CN114469863B - 甾醇脂质体作为牙髓和牙本质药物传递系统的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于口腔药物传递系统领域，涉及甾醇脂质体作为牙髓和牙本质药物传递系统的应用，具体提供了甾醇脂质体在制备用于治疗牙髓疾病和牙体硬组织疾病的药物传递系统中的应用。本发明所述的阳离子甾醇脂质体具有抗菌活性和可以有效穿通牙本质小管到达髓腔内部等优点，适合作为新型的药物递送系统。此外，阴离子甾醇脂质体同样具备穿通牙本质小管的能力。上述两类甾醇脂质体的内部具有中空的亲水核和脂质双分子层围成的疏水壳，可分别负载亲水性和疏水性药物，因此在递送不同药物时具有独特优势。

Description

甾醇脂质体作为牙髓和牙本质药物传递系统的应用
技术领域
本发明属于口腔药物传递系统领域，涉及甾醇脂质体作为牙髓和牙本质药物传递系统的应用，具体涉及甾醇脂质体在制备用于治疗牙髓疾病和牙体硬组织疾病的药物传递系统中的应用。
背景技术
牙体组织包括釉质、牙本质、牙骨质三种硬组织和一种软组织——牙髓。其中由牙本质小管和细胞间质所构成的牙本质是牙齿硬组织的主体部分。牙本质中央形成髓腔。牙髓作为牙体唯一的软组织，即位于髓腔内。牙髓通过伸入到牙本质小管内的成牙本质细胞突起与外界有着密切联系。牙本质表面受到的任何物理或化学刺激，都会导致相应的牙髓组织发生反应，继而出现牙本质过敏症状甚至是牙髓损伤。虽然损伤的牙髓有修复再生的能力，但其修复再生能力是有限的。目前的临床认知认为，当牙髓受到非感染性的较轻损伤时，修复一般是良好的。大致过程为牙髓内的未分化间充质细胞分化为成牙本质细胞，并形成修复性牙本质。当牙髓发生感染性炎症时，会出现进一步的病理改变甚至是坏死，在这种情况下完全的修复性再生是困难的。由于健康牙髓担负着牙本质形成、营养、感觉、防御以及修复的功能，因此在牙髓疾病的治疗过程中，如何抑制细菌的生长和繁殖，同时促进受损牙髓和牙本质的修复是亟待解决的问题。
目前临床医生在牙髓治疗过程中干预在体牙髓组织的手段有限，常通过直接暴露牙髓组织或采用间接盖髓术的方法达到干预的目的。其中，暴露牙髓的方式会导致牙髓组织因机械刺激和口腔微生物感染而出现不同程度的炎症甚至是坏死，所以常作为不可复性牙髓炎的治疗方案。而针对未完全暴露的可复性牙髓炎，临床上采取的治疗方案多为间接盖髓术，即将盖髓材料放置在接近牙髓的余留牙本质表面，通过在局部维持一个碱性的环境，起到抑菌作用，同时可以通过释放Ca2+，促进成牙本质细胞形成修复性牙本质。但这些盖髓材料渗透性差，不能有效渗透牙本质小管，且抑菌作用并不明显，无法有效激活修复性牙本质的形成。
口腔牙髓治疗的药物存在三点明显的不足：(1)作用机理单一，无法根据患者具体情况施药；(2)牙本质小管存在表面张力和内液压，极大程度限制药物通过牙本质小管进入牙髓，降低材料的有效性；(3)药物不具备生物活性，无法有效调动机体内在的防御和修复机制。因此，有必要开发能穿通牙本质小管和个性化搭载药物的，可用于治疗牙髓疾病和牙体硬组织疾病的药物传递系统，以提高牙髓炎症过程中牙髓保存的成功率。
发明内容
本发明的目的在于提供一种甾醇脂质体的新应用。
本发明提供了甾醇脂质体在制备用于治疗和辅助治疗牙体硬组织疾病、牙髓及根尖周疾病的药物传递系统中的应用。
优选地，所述牙体硬组织疾病包括：龋病、牙本质过敏症、牙外伤和楔状缺损。
根据本发明所述的应用的进一步特征，所述甾醇脂质体是由单链双亲小分子和甾醇分子在水溶液中自组装形成的纳米药物载体。
优选地，所述单链双亲小分子包括但不限于：氯化十六烷基吡啶，棕榈酸，十八胺，十八酸，硬脂酰磷脂，溴化十六烷基三甲基铵等。
优选地，所述甾醇分子包括但不限于：胆固醇，硫酸胆固醇，二氢胆固醇，7-脱氢胆固醇，豆甾烷醇，豆甾醇，麦角甾醇等。
根据本发明所述的应用的进一步特征，所述甾醇脂质体是通过以下方法制备的：单链双亲小分子和甾醇分子以5:5到3:7的摩尔浓度比溶解于体积比为9：1的苯/甲醇溶液中，液氮冷冻后冻干16h去除有机溶剂，将冻干粉于70℃水浴和液氮冷冻循环5次水合后机械挤出获得甾醇脂质体，其表面可带有正电，负电或呈现电中性。
优选地，所述甾醇脂质体包括但不限于：阳离子甾醇脂质体(CPC/Chol脂质体)，阴离子甾醇脂质体(PA/Chol脂质体)，电中性甾醇脂质体等。
根据本发明所述的应用的进一步特征，所述药物传递系统所传递的药物是选自：小分子药物、多肽、蛋白质和核酸。
发明人通过实验表明，本发明所述的阳离子甾醇脂质体具有抗菌活性和可以有效穿通牙本质小管到达髓腔内部等优点，适合作为新型的药物递送系统。此外，阴离子甾醇脂质体同样具备穿通牙本质小管的能力。上述两类甾醇脂质体的内部具有中空的亲水核和脂质双分子层围成的疏水壳，可分别负载亲水性和疏水性药物，因此在递送不同药物时具有独特优势。
本发明将有助于开发用于治疗牙髓疾病和牙体硬组织疾病的药物传递系统，医生可通过该药物递送系统将特定的物质递送至牙髓组织，从而达到治疗牙髓疾病和牙体硬组织疾病的目的。
附图说明
图1是梯度浓度的阳离子甾醇脂质体作用不同口腔致病菌后细菌细胞活力检测结果。
图2是梯度浓度的阳离子甾醇脂质体抑制不同口腔致病菌增殖结果图(注：绿色代表活菌，红色代表死菌)。
图3是梯度浓度的阳离子甾醇脂质体清除不同的成熟口腔致病菌生物膜结果图(注：绿色代表活菌，红色代表死菌)。
图4是阳离子甾醇脂质体体外处理牙本质片不同时长后黄色荧光在牙本质小管中的分布状况图(注：黄色代表包裹有罗丹明B的阳离子甾醇脂质体)。
图5是阴离子甾醇脂质体体外处理牙本质片7d后绿色荧光在牙本质小管中的分布状况图(注：绿色代表包裹有钙黄绿素的阴离子甾醇脂质体)。
图6是阳离子甾醇脂质体抑制牙本质小管内细菌生存的结果图(注：绿色代表活菌，红色代表死菌)。
图7是包裹有罗丹明B的阳离子甾醇脂质体放置于大鼠牙本质表面不同时长后髓腔内荧光分布结果图(注：黄色代表包裹有罗丹明B的阳离子甾醇脂质体)。图8是包裹有钙黄绿素的阴离子甾醇脂质体放置于大鼠牙本质表面2d后髓腔内荧光分布结果图(注：绿色代表包裹有钙黄绿素的阴离子甾醇脂质体)。
图9是人牙髓细胞摄取DiD标记的阳离子甾醇脂质体的流式结果图和共聚焦显微镜结果图(注：绿色代表细胞骨架，蓝色代表细胞核，红色代表DiD标记的阳离子甾醇脂质体)。
具体实施方式
实施例一：本发明所述的甾醇脂质体的制备
原料：氯化十六烷基吡啶(CPC，分析纯，Sigma-Aldrich)、棕榈酸(PA，分析纯，Sigam-Aldrich)、胆固醇(Chol，分析纯，Sigma-Aldrich)
制备方法：氯化十六烷基吡啶和胆固醇等摩尔浓度溶解于体积比为9：1的苯/甲醇溶液中，液氮冷冻后冻干16h去除有机溶剂，将冻干粉于70℃水浴和液氮冷冻循环5次水合后机械挤出获得CPC/Chol阳离子甾醇脂质体。此外，棕榈酸和胆固醇以3：7的摩尔浓度比溶解于体积比为9：1的苯/甲醇溶液中，其余制备步骤同上述阳离子甾醇脂质体，最终得到PA/Chol阴离子甾醇脂质体。
包裹罗丹明B的阳离子甾醇脂质体
将2mg冻干粉末用溶解了2mM罗丹明B的Tris-buffer(50mM Tris，140mM NaCl，pH＝7.4)溶解，并进行70℃水浴和液氮冷冻循环5次水合处理后机械挤出，制得包裹罗丹明B的阳离子甾醇脂质体。
包钙黄绿素的阴离子甾醇脂质体
将2mg冻干粉末用溶解了2mM钙黄绿素的Tris-buffer(50mM Tris，140mM NaCl，pH＝7.4)溶解，并进行70℃水浴和液氮冷冻循环5次水合处理后机械挤出，制得包裹钙黄绿素的阴离子甾醇脂质体。
DiD标记的阳离子甾醇脂质体
将脂质粉末与DiD以1000：1质量比溶解于苯/甲醇溶液中，液氮冷冻后冻干，将所得粉末溶解于上述Tris-buffer，并于70℃水浴和液氮冷冻循环5次水合后机械挤出，从而制得DiD标记的阳离子甾醇脂质体。
实施例二：本发明所述的阳离子甾醇脂质体最小抑菌浓度测定
细菌：粪肠球菌(E.faecalis)、变形链球菌(S.mutans)、具核梭杆菌(F.nucleatum)、牙龈卟啉单胞菌(P.gingivalis)，均购自ATCC。
培养基：根据ATCC产品说明书配制培养基，具体配制方法如下文所述
粪肠球菌和变形链球菌用脑心浸出液肉汤(BHI)培养，具核梭杆菌和牙龈卟啉单胞菌用含500mg/L L-半胱氨酸盐酸盐、5mg/L氯化血红素以及1mg/mL维生素K的大豆胰酶肉汤(TSB)培养。以上细菌均置于37℃厌氧缸内培养(80％N2,10％H2,10％CO2)。
采用肉汤微量稀释法检测阳离子甾醇脂质体最小抑菌浓度。使用PBS将阳离子甾醇脂质体倍比稀释成终浓度为256、128、64、32、16、8、4、2μg/mL细菌混悬液。粪肠球菌和变形链球菌终浓度为106CFU/mL，培养24h，具核梭杆菌和牙龈卟啉单胞菌终浓度为107CFU/mL，培养48h，并作空白和阳性对照。通过肉眼判读观察其生长情况，记录菌株的最小抑菌浓度值。
实验结果如表1所示，可见阳离子甾醇脂质体对粪肠球菌以及变形链球菌的最小抑菌浓度为4μg/mL，而对具核梭杆菌以及牙龈卟啉单胞菌的最小抑菌浓度为8μg/mL，说明该材料对于口腔疾病常见致病菌具有较好的抑菌效果。
表1最小抑菌浓度
细菌种类 MIC(μg/mL)
革兰氏阳性菌
E.faecalis ATCC29212 4
S.mutans ATCC25175 4
革兰氏阴性菌
F.nucleatum ATCC25586 8
P.gingivalis ATCC3327 8
实施例三：本发明所述的阳离子甾醇脂质体对不同口腔致病菌的抑菌实验
采用检测活细胞ATP含量法测定不同浓度(2、4、8、16和32μg/mL)的阳离子甾醇脂质体作用于粪肠球菌或变形链球菌，以及作用于具核梭杆菌或具核梭杆菌-牙龈卟啉单胞菌混合培养体系后细菌生存状况。使用BHIS(含1％蔗糖的BHI肉汤培养基)将粪肠球菌或变形链球菌悬液浓度调整为2×106CFU/mL。此外，使用TSB肉汤将具核梭杆菌悬液浓度调整为2×107CFU/mL，或者是将具核梭杆菌和牙龈卟啉单胞菌等浓度混合后，使用TSB肉汤将具核梭杆菌和牙龈卟啉单胞菌各自的浓度调整为2×107CFU/mL。
首先在96孔板上用PBS将脂质体稀释至不同浓度，接着分别加入等体积上述配制的菌悬液，使最终总体积为100μL/孔。设立不加入任何药物的阴性对照组和仅有培养基的空白对照组。在37℃、厌氧环境中培养6h或24h。根据试剂盒的操作手册，每孔加入100μL反应液，室温孵育后检测荧光值。
实验结果如图1所示，8μg/mL的阳离子甾醇脂质体即可在较短时间内(6h)明显抑制细菌的生长代谢，而对于革兰阴性菌，则需要较高的浓度(16μg/mL)处理24h，说明该材料可以抑制不同致病菌的生长代谢，其中对革兰阳性菌具有较好的效果。
实施例四：本发明所述的阳离子甾醇脂质体抑制不同口腔致病菌增殖的实验
使用Live/Dead BacLight Bacterial Viability Kit对活细胞和死细胞进行染色以评估阳离子甾醇脂质体对粪肠球菌、变形链球菌或具核梭杆菌单一微生物生物膜以及具核梭杆菌和牙龈卟啉单胞菌混合微生物生物膜形成的影响。使用BHIS或TSB肉汤将粪肠球菌或变形链球菌悬液浓度调整为1×106CFU/mL。此外，使用TSB肉汤将具核梭杆菌悬液浓度调整为1×107CFU/mL，或者是将具核梭杆菌和牙龈卟啉单胞菌等浓度混合后，使用TSB肉汤将具核梭杆菌和牙龈卟啉单胞菌各自的浓度调整为1×107CFU/mL。
首先在96孔板上用PBS将阳离子甾醇脂质体稀释至不同浓度，接着分别加入等体积上述配制的菌悬液，使最终总体积为200μL/孔，阳离子甾醇脂质体终浓度分别为2、4、8、16、32和64μg/mL。设立不加入任何药物的阴性对照组和仅有培养基的空白对照组。每组设立三个复孔。在37℃厌氧环境中培养24h。根据试剂盒的操作手册，将生物膜进行SYTO9和PI的染色后，于倒置荧光显微镜下观察生物膜。
实验结果如图2所示，使用8μg/mL阳离子甾醇脂质体处理革兰阳性细菌24h后，可见代表活菌的绿色荧光强度明显减少，即生物膜形成受到明显抑制。当阳离子甾醇脂质体浓度达16μg/mL时，则也可以抑制具核梭杆菌以及牙龈卟啉单胞菌生物膜的形成。
实施例五：阳离子甾醇脂质体清除不同口腔致病菌成熟的生物膜实验
将粪肠球菌、变形链球菌或具核梭杆菌的单一细菌的菌悬液以及具核梭杆菌和牙龈卟啉单胞菌混合细菌的菌悬液接种在96孔板中，其中革兰阳性菌单一菌悬液细菌终浓度为1×106CFU/mL，革兰阴性菌单一菌悬液细菌终浓度为1×107CFU/mL，混合菌悬液中具核梭杆菌和牙龈卟啉单胞菌的终浓度均为1×107CFU/mL。37℃厌氧培养24h后，去除未黏附的细菌，然后每孔加入100μL不同浓度的脂质体，使脂质体最终浓度为2、4、8、16、32和64μg/mL。对照组不加脂质体。每组设立三个复孔，在37℃厌氧环境中培养24h后，根据试剂盒的操作手册，使用SYTO9和PI进行生物膜染色，于倒置荧光显微镜下观察生物膜。
实验结果如图3所示，随着阳离子甾醇脂质体浓度的增加，代表活菌的绿色荧光强度逐渐下降，而代表死菌的红色荧光强度逐渐增加。可得知阳离子甾醇脂质体清除成熟的革兰阳性菌和革兰阴性菌生物膜所需浓度分别为16和64μg/mL，说明该材料具有良好的抗菌功能。
实施例六：本发明所述的甾醇脂质体的体外穿通牙本质小管实验
临床收集无龋坏的人单根前磨牙，于釉牙本质界下方1mm去除解剖牙冠。磨除颊侧与舌侧的牙体组织，使得剩余牙体组织形成两牙本质片。用抛光钻头打磨牙骨质面，去除表面牙骨质和部分牙本质，直至形成4×3×1.5mm(长×宽×高)大小的牙本质片。将牙本质片牙髓侧朝下后用流动树脂固定于1.5mL微量离心管中，并确保离心管内壁与牙本质片之间无缝隙存在。通过往微量离心管内添加超纯水，观察是否有液体渗入离心管底部以判断牙本质密封情况。将通过牙本质密封测试的仅用PBS处理的牙本质片设为对照组(n＝3)，另取牙本质片18片随机分为2组，分别为EDTA处理-阳离子甾醇脂质体组和EDTA未处理-阳离子甾醇脂质体组。前者牙本质片用超纯水漂洗两次并吹干后，加入100μL包裹有罗丹明B的阳离子甾醇脂质体。后者用超纯水漂洗两次并吹干后，用17％的EDTA处理牙本质片1min，而后重新漂洗吹干后用5.25％的次氯酸钠处理牙本质片1min，最后使用超纯水漂洗两次并干燥后加入100μL包裹有罗丹明B的浓度为64μg/mL的阳离子甾醇脂质体。分别于2h，2d以及7d(n＝3)的时间点使用骨凿沿中线劈开牙本质片后置于倒置共聚焦下观察黄色荧光在牙本质小管中的分布状况。另取牙本质片6片随机分为2组，即EDTA处理-阴离子甾醇脂质体组和EDTA未处理-阴离子甾醇脂质体组。具体操作步骤同阳离子甾醇脂质体组，牙本质片处理完毕后加入包裹有钙黄绿素的阴离子甾醇脂质体，于7d的时间点观察绿色荧光在牙本质小管中的分布状况。
实验结果如图4所示，无论是否去除玷污层，均可在第2天的时候观察到黄色荧光到达牙本质片的下层，即阳离子甾醇脂质体可在第2天的时候贯穿人牙本质片全程，即从牙本质片的牙骨质侧到达牙髓侧。而如图5所示，在第7天的时候可以看到绿色荧光从牙本质片上表面延申至牙本质小管深部，即阴离子甾醇脂质体同样具备良好的穿通牙本质小管的能力。
实施例七：本发明所述的阳离子甾醇脂质体清除牙本质小管内细菌实验
使用紫外灯照射通过牙本质密封测试的牙本质片30min后，同前所述使用17％EDTA和5.25％NaClO处理牙本质片后，使用BHI培养基漂洗一次。使用BHI培养基稀释粪肠球菌至浓度为3×106CFU/ml，取200μL的菌液加入牙本质片上层，分别以1400g，2000g，3600g，5600g的转速进行梯度离心，每次离心5min，梯度离心重复两次，每次离心更换为新鲜的菌液。随后加入400μL的BHI培养基，37℃厌氧培养24h。使用超纯水将上述牙本质片漂洗两次，并使用EDTA处理1min，吹干后随机分成PBS组和阳离子甾醇脂质体组(400μL，64μg/mL阳离子甾醇脂质体)，每组样本数为4。7d后使用生理盐水进行漂洗，取出并劈开牙本质小管。生理盐水再次漂洗2次，最后根据试剂盒的操作手册，使用SYTO9和PI进行生物膜的染色。激光共聚焦显微镜下观察染色结果。
实验结果如图6所示，阳离子甾醇脂质体组的牙本质小管内死菌数目(红色荧光)明显较PBS组的多，说明在牙本质小管内，该抑菌材料可以正常发挥抑菌功能。
实施例八：本发明所述的阳离子甾醇脂质体的体内实验
雄性Wistar大鼠27只，体重约250g，戊巴比妥麻醉后随机分为阴性对照组，罗丹明B处理组和阳离子甾醇脂质体处理组。于大鼠第一磨牙颌面近中窝磨除釉质并暴露牙本质，使用17％EDTA溶液处理牙面1min后，PBS清洗窝洞并吹干，而后分别于窝洞内加入含PBS的凝胶海绵、含溶于PBS的罗丹明B的凝胶海绵或含包裹有罗丹明B的阳离子甾醇脂质体的凝胶海绵。术后2h、2d或7d，处死大鼠并取其第一磨牙，置于4％多聚甲醛固定24h。甲基丙烯酸甲酯包埋后使用硬组织切片机制成15μm厚的切片，倒置激光共聚焦显微镜下观察各组髓腔内荧光分布情况。
实验结果如图7所示，在第7天的时候，包裹有罗丹明B的阳离子甾醇脂质体(黄色荧光)可贯穿经EDTA处理的牙本质，到达髓腔并扩散至大部分牙髓(图7A)。此外，PBS组以及罗丹明溶液组髓腔内均无荧光显像(图7B)。
实施例九：本发明所述的阴离子甾醇脂质体的体内实验
雄性Wistar大鼠27只，体重约250g，戊巴比妥麻醉后随机分为阴性对照组，钙黄绿素处理组和阴离子甾醇脂质体处理组。于大鼠第一磨牙颌面近中窝磨除釉质并暴露牙本质，使用17％EDTA溶液处理牙面1min后，PBS清洗窝洞并吹干，而后分别于窝洞内加入含PBS的凝胶海绵、含溶于PBS的钙黄绿素的凝胶海绵或含包裹有钙黄绿素的阴离子甾醇脂质体的凝胶海绵。术后2h、2d或7d，处死大鼠并取其第一磨牙，置于4％多聚甲醛固定24h。甲基丙烯酸甲酯包埋后使用硬组织切片机制成15μm厚的切片，倒置激光共聚焦显微镜下观察各组髓腔内荧光分布情况。
实验结果如图8所示，包裹有钙黄绿素的阴离子甾醇脂质体(绿色荧光)可在第2天的时候贯穿经EDTA处理的牙本质，到达髓腔并扩散至大部分牙髓。此外，PBS组以及钙黄绿素溶液组髓腔内均无荧光显像。
实施例十：人牙髓细胞摄取阳离子甾醇脂质体能力检测取临床上因正畸需求所拔牙齿样本，取出牙髓组织后用无菌眼科剪将组织尽可能剪碎后，使用2mg/mL I型胶原酶于37℃消化1h。将组织块置于60-mm直径的培养皿中，使用含10％胎牛血清(FBS)以及1％三抗的DMEM培养基进行培养。取2-4代细胞于六孔板和15-mm孔径共聚焦皿内进行培养，当细胞汇合度达到50～60％且细胞状态良好时，使用含5μg/mlDiD标记的阳离子甾醇脂质体作用细胞2、4和6h后，进行流式细胞术检测。其中共聚焦皿内的细胞在脂质体处理4h后进行固定以及鬼笔环肽和DAPI染色，共聚焦显微镜下观察拍摄。
实验结果如图7所示，人牙髓细胞在短时间内摄取率大于90％。显微镜下可见牙髓细胞形态类似成纤维细胞，呈长梭形(图7B)，通过鬼笔环肽和DAPI染色确定细胞骨架(绿色)和细胞核(蓝色)的位置，可见DiD标记的脂质体(红色)被牙髓细胞所摄取。
实施例十一：本发明所述的甾醇脂质体用于药物传递的研究
根据有关实验，本发明所述的甾醇脂质体能利用其中空的亲水核和脂质双分子层围成的疏水壳，分别负载亲水性和疏水性药物，包括但不限于：小分子药物、多肽、蛋白质和核酸等。其中小分子药物包括但不限于抗生素、脱敏剂等，蛋白类包括但不限于BMP2、BMP4、BMP7、Col I等，核酸类包括但不限于miRNA、siRNA、circRNA、cDNA等。
前述实施例中，罗丹明B以及钙黄绿素为小分子模型药物，由此可以证明本发明所述的甾醇脂质体能用于传递小分子药物，通过穿通牙本质小管到达髓腔内部，调控细胞的生物学行为，达到治疗的目的。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (2)

1.甾醇脂质体在制备用于穿透牙本质小管的治疗和辅助治疗牙体硬组织疾病、牙髓及根尖周疾病的药物传递系统中的应用，其特征在于，所述甾醇脂质体是通过以下方法制备的：单链双亲小分子和甾醇分子以5:5到3:7的摩尔浓度比溶解于体积比为9：1的苯/甲醇溶液中，液氮冷冻后冻干16h去除有机溶剂，将冻干粉于70℃水浴和液氮冷冻循环5次水合后机械挤出获得甾醇脂质体，其表面带有正电或负电；所述单链双亲小分子为氯化十六烷基吡啶或棕榈酸；所述甾醇分子为胆固醇；所述药物传递系统中的药物为小分子药物。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述牙体硬组织疾病选自龋病、牙本质过敏症、牙外伤和楔状缺损。
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