CN107019687B - N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺类化合物的用途 - Google Patents
N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺类化合物的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一类N‑(4‑氯苯基)‑3‑羟基‑2‑萘甲酰胺类化合物及其用途。具体地,本发明涉及一类具有下述结构通式的N‑(4‑氯苯基)‑3‑羟基‑2‑萘甲酰胺类化合物,在制备预防和/或治疗破骨细胞活性异常导致的疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于生物制药领域,具体涉及一类N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺类化合物在制备预防和/或治疗破骨细胞活性异常导致的疾病的药物中的用途。
背景技术
破骨细胞来源于骨髓造血干细胞中的单核前体细胞,在细胞因子如巨噬细胞集落刺激因子和核因子κB受体活化因子配体的调节下分化形成活化的破骨细胞,行使骨吸收的功能。破骨细胞活性异常将导致多种疾病如癌症骨转移、骨质疏松症、类风湿性关节炎、牙周炎、牙齿脱落、Paget’s骨病、佝偻病、骨巨细胞瘤以及骨髓瘤骨病造成的骨破坏。
绝大部分乳腺癌、前列腺癌骨转移表现为溶骨性缺损,转移的癌细胞分泌大量刺激破骨细胞活化的因子,促进破骨细胞的骨吸收作用,破坏骨的形成与吸收之间的平衡从而表现为溶骨性骨缺损。可以通过抑制破骨细胞活性,阻断病理性骨溶解而起治疗作用。目前临床上用于治疗乳腺癌骨转移的药物主要是双磷酸盐及RANKL抗体药物,如帕米膦酸二钠等,其机制是因为可以抑制破骨细胞分化以及促进破骨细胞及癌细胞的凋亡,但用药不便,使用后还会出现额骨坏死现象,并抑制骨形成;抗体药物RANKL抑制剂Denosumab 2010年已经于美国上市,批准用于骨质疏松症的治疗和乳腺癌骨转移瘤治疗的临床研究,但抗体药物因价格昂贵等因素临床应用受到一定限制。
骨质疏松患者骨组织的破骨细胞形成远远多于常人,从而导致骨吸收作用过度活跃,这是骨质疏松的重要病理机制之一临床上有多种抑制破骨细胞形成的骨质疏松治疗药物,但多数药物对骨质疏松的作用依然有限,而且部分药物毒副作用较大,不良反应较多。如双膦酸盐类生物副作用如前所述;雌激素及选择性雌激素受体调节剂主要针对绝经初期的女性,且具有增加深静脉血栓形成的风险等;降钙素类似物可能导致过敏反应。因此寻找更高效特异的破骨细胞抑制剂用于治疗破骨细胞异常导致的相关疾病具有重要意义。
发明内容
本发明提供了一类N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺类化合物在制备预防和/或治疗破骨细胞活性异常导致的疾病的药物中的用途;所述N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺类化合物具有如下结构:
其中,R1不存在或R1为萘环上的一个或多个独立选自如下的取代基:卤素、羟基、C1~C6烷基、C1~C4烷氧基、氰基;R2不存在或R2为苯环上的一个或多个独立选自如下的取代基:卤素、羟基、C1~C6烷基、C1~C4烷氧基、氰基;
优选地,R1不存在或为萘环上的一个或多个独立选自如下的取代基:羟基、C1~C6烷基、C1~C4烷氧基、氰基;R2不存在或R2为苯环上的一个或多个选自如下的取代基:卤素、羟基、C1~C6烷基、C1~C4烷氧基;
更优选地,R1不存在或为萘环上的1~2个独立选自如下的取代基:羟基、甲基、乙基、甲氧基、氰基;R2不存在或R2为苯环上的1~2个独立选自如下的取代基:卤素、羟基、甲基、甲氧基;
本发明中所述卤素为氟、氯、溴或碘;优选为氯;
进一步优选地,N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺类化合物选自如下具体的化合物:
所述N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺类化合物可以参考德国专利公开号为DE573723的专利进行制备。
所述N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺类化合物也可以按照如下方法进行制备:将化合物a溶解到二氯亚砜中,加热回流1~2h,将二氯亚砜旋干后,用二氯甲烷溶解,再加入化合物b和三乙胺,室温搅拌4~6小时后,过滤得到本发明所述N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺类化合物(即式I所示化合物),反应式如下:
其中,R1和R2的定义如前所述。
附图说明
图1为不同浓度(1μM,5μM,10μM)的N-(4-氯苯基)--3-羟基-2-萘甲酰胺(化合物1)(简称nAS-E)干预骨髓破骨前体细胞破骨分化后,通过TRAP对破骨细胞进行染色的结果;
图2为不同浓度(1μM,5μM,10μM)的N-(4-氯苯基)--3-羟基-2-萘甲酰胺(化合物1)干预骨髓破骨前体细胞破骨分化后,通过甲苯胺蓝对骨片进行染色,并统计骨吸收的面积。
图3为不同浓度(5μM,10μM)的N-(4-氯苯基)--3-羟基-2-萘甲酰胺(化合物1)对破骨分化及破骨行使功能时关键基因NFATc1,TRAP,V-ATPase2,Cathepsin K的mRNA表达水平的影响。
M-CSF和RANKL是破骨细胞形成的关键因子,分别为:巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulatingfactor,M-CSF)和核因子κB受体活化因子配体(ReceptorActivator for NuclearFactor-κB Ligand,RANKL)。
***代表显著性差异。
具体实施方式
以下实施例对本发明做进一步的描述,但该实施例并非用于限制本发明的保护范围。
制备实施例
实施例1化合物1~8
化合物1~8均为现有技术中已知的化合物,可通过购买或参照现有文献制备得到。其中:化合物1,CAS号为:92-78-4,购买自TCI;化合物2参照中国专利公开CN105461583A制备;化合物3参照德国专利公开DE573723制备;化合物4参照专利公开WO2010/48302A1制备;化合物5参照论文India Journal of Chemistry-Section B Organic and MedicinalChemistry,2008,vol.47,1587-1590制备;化合物6参照德国专利公开DE573723制备;化合物7和化合物8参照论文Analytical Chemistry,1994,vol.66,1347-1353制备。
实施例2N-(4-氯苯基)-4-氰基-3-羟基-2-萘甲酰胺(化合物9)
将4-氰基-3-羟基-2-萘甲酸(213mg,1mmol)溶解到二氯亚砜(2mL)中,加热回流1小时,将二氯亚砜旋干后,用二氯甲烷溶解,再加入4-氯苯胺(140mg,1.1mmol)和三乙胺(1mL),室温搅拌4小时后,过滤得产物321mg(产率99%)。
熔点:256-257℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),8.91(s,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.82(t,J=7.2Hz,1H),7.79(d,J=8.8Hz,2H),7.57(t,J=7.2Hz,1H),7.50(d,J=8.8Hz,2H);13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.5,136.7,135.2,134.7,131.3,130.1,128.8,128.4,125.3,124.8,122.8,122.4,119.6,116.0,93.0.
实施例3N-(4-氯苯基)-4-羟基-3-羟基-2-萘甲酰胺(化合物10)
合成方法参照实施例2,将“4-氰基-3-羟基-2-萘甲酸(1mmol)”替换为“3,4-二羟基-2-萘甲酸(1mmol)”,收率17%。
熔点:165-166℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),10.78(s,1H),9.42(s,1H),8.09(s,1H),8.05(d,J=8.4Hz,1H),7.86(d,J=8.4Hz,1H),7.80(d,J=8.8Hz,2H),7.50(t,J=8.0Hz,1H),7.47(d,J=8.8Hz,2H),7.37(t,J=8.0Hz,1H);13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.8,140.7,138.7,137.1,128.7,128.6,128.0,126.9,126.8,126.6,124.0,122.6,120.9,119.8,119.2.
实施例4N-(4-氯苯基)-4-羟基-3-乙基-2-萘甲酰胺(化合物11)
合成方法参照实施例2,将“4-氰基-3-羟基-2-萘甲酸(1mmol)”替换为“3-羟基-4乙基-2-萘甲酸(1mmol)”,收率59%。
熔点:156-157℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.39(s,1H),8.16(s,1H),7.98(s,1H),7.95(d,J=8.8Hz,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),7.56(td,J=8.4,1.2Hz,1H),7.40(d,J=8.8Hz,2H),7.35(t,J=8.0Hz,1H),3.14(q,J=7.6Hz,2H),1.28(t,J=7.6Hz,3H);13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ168.2,152.9,135.0,134.8,130.1,129.0,128.8,128.2,126.4,125.2,124.4,123.2,122.5,121.9,116.2,17.6,13.5.
测试实施例抑制破骨细胞形成方面的作用
1、材料:
1)细胞株:骨髓破骨前体细胞取自C57BL/6小鼠股骨与胫骨髓腔;骨髓间充质干细胞mMSC、成骨细胞细胞株MC3T3购自上海中科院细胞库。
2)液体培养基:α-MEM培养基(Gibco,USA);胎牛血清(兰州民海生物工程有限公司);、DMSO、甲苯胺蓝(Sigma公司);抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色试剂盒(碧云天生物技术有限公司);RNAiso Reagent、反转录和PCR试剂盒(大连TaKaRa公司)。主要仪器:CO2培养箱(Heraeus,德国);锯式切片机(LEICA SP 1600德国);倒置荧光显微镜(Olympus,日本);超声波清洗机(上海新芝生物技术研究所)。
2、实验方法:
1)受试细胞株的制备:
C57BL/6小鼠断颈处死,75%酒精浸泡消毒,无菌条件下剥离四肢长骨(股骨、胫骨),去除附着的软组织,纵向切开长骨,轻刮骨髓腔,用培养液(α-MEM培养基+10%胎牛血清)反复冲洗骨髓腔内表面,使细胞彻底脱落,细胞悬液用200目细胞筛过滤,细胞定量后接种于24孔培养板内(1mL/孔),于5%CO2和饱和湿度条件下培养过夜,次日换含1×10-8mol·L-新鲜培养液(α-MEM培养基+10%胎牛血清)。
2)N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺类化合物破骨细胞Trap活性测试:
破骨细胞前体细胞以每孔5000个的浓度接种到96孔板,每孔100μL,培养过夜。将N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺类化合物(化合物1~11)分别以培养基(含30ng/mL M-CSF和50ng/mL RANKL)配制成浓度10μmol/L,每孔加入100μL,阴性对照组每孔加入等量培养基(含30ng/mL M-CSF和50ng/mL RANKL)。骨髓破骨前体细胞培养5天后弃培养液,PBS轻洗3次,然后按照TRAP酶活性检测试剂盒说明书进行操作,在530nm处测定吸光度值,最后换算出酶活力。以96孔培养板的1孔细胞在37℃与底物作用,1min产生1nmol的游离酚表示1个酶活力单位。
选取N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺类化合物中的N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺(化合物1)进一步活性测试:
3)MTT法检测N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺(化合物1)对骨髓破骨前体细胞存活率的影响:
破骨细胞前体细胞以每孔5000个的浓度接种到96孔板,每孔100μL,培养过夜。设置实验组和阴性对照组;其中,实验组:将N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺(化合物1)以培养基(含30ng/mL M-CSF和50ng/mL RANKL)配分别制成浓度1、5和10μmol/L,每孔加入100μL;阴性对照组:每孔加入等量培养基(含30ng/mL M-CSF和50ng/mL RANKL)。培养48h后,每孔加入MTT(5g·L-1)20μL,反应2h后,小心甩去培养液,每孔加入100μL DMSO,震荡10分钟充分溶解,酶标仪在492nm波长检测吸光度值,计算细胞存活率,存活率(PR%)=A实验组/A阴性对照组×100%。
4)N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺(化合物1)破骨细胞Trap活性测试:
骨髓破骨前体细胞培养5天后弃培养液,PBS轻洗3次,然后按照TRAP酶活性检测试剂盒说明书进行操作,在530nm处测定吸光度值,最后换算出酶活力。以96孔培养板的1孔细胞在37℃与底物作用,1min产生1nmol的游离酚表示1个酶活力单位。
5)N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺(化合物1)破骨细胞Trap染色:
将骨髓单核细胞以每孔5000个的浓度接种到96孔板,每孔100μL,加入N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺(化合物1)使其终浓度分别为1、5、10μmol·L-1,置于5%CO2,37℃孵育箱中预孵育4天,每隔2天换液(吸掉旧培养基,补充100μL含相同浓度药物新培养基)。4天后破骨细胞出泡,PBS洗2次,10%多聚甲醛固定5分钟,然后用PBS洗1次,晾干。在含有0.8mol L-1pH5.0醋酸钠缓冲液,0.1g L-1萘酚AS-BI磷酸盐,0.6g L-1坚牢石榴红GBC盐,0.2mo l L-1酒石酸溶液中反应15分钟,经乙醇梯度脱水,以≥3个细胞核为破骨细胞样细胞计数。
6)MTT法检测N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺(化合物1)对成骨细胞存活率的影响:
成骨细胞MC3T3以每孔5000个的浓度接种到96孔板,每孔100μL,培养过夜。设置实验组和阴性对照组;实验组:化合物以培养基(含30ng/mLM-CSF和50ng/mL RANKL)配制成浓度1、5和10μmol/L,每孔加入100μL;阴性对照组:每孔加入等量培养基(含30ng/mL M-CSF和50ng/mLRANKL)。培养48h后,每孔加入MTT(5g·L-1)20μL,反应2h后,小心甩去培养液,每孔加入100μL DMSO,震荡10分钟充分溶解,酶标仪在492nm波长检测吸光度值,计算细胞存活率,存活率(PR%)=A实验组/A阴性对照组×100%。
7)N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺(化合物1)破骨细胞Real-time RT-PCR分析:
将骨髓单核细胞以每孔8×104个的浓度接种到6孔板,每孔2mL,实验组加入N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺(化合物1)使其终浓度分别为1、5、10μmol·L-1,阴性对照组每孔加入等量培养基(含30ng/mLM-CSF和50ng/mLRANKL),空白组每孔加入等量培养基(含30ng/mLM-CSF,不含RANKL),置于5%CO2,37℃孵育箱中预孵育4天,每隔2天换液。于药物培养3天后提取总RNA,Real-time RT-PCR法检测TRAP、NFATC1、c-fos、mmp-9和CTSK的表达水平。引物由TaKaRa公司合成。总RNA的提取采用Trizol一步法进行,紫外分光光度计检测纯度并调整浓度至50ng·μL-1,反转录体系、PCR扩增体系及反应条件均参照试剂盒说明书设定,经内参校正,求得目的基因的相对表达量。
8)N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺(化合物1)破骨细胞骨陷窝分析:
骨片的制备与预处理:取新鲜牛股骨,剥离附着的软组织,用锯式切片机将皮质部切成20μm厚的骨片,修剪成0.5cm×0.5cm大小,超声波清洗,75%酒精浸泡,紫外灯照射备用。
培养7天后弃培养液,2.5%戊二醛固定骨片7min,在0.25mol·L-1氢氧化氨中超声清洗5分钟,共3次,酒精脱水,自然晾干,1%甲苯胺蓝染液室温染色3分钟,蒸馏水清洗,镜下观察。用Image Pro Plus 6.0软件(USA Media Cybernetics公司)分析整张骨片上骨陷窝的数量及面积。
3、结果:
1)本发明的N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺类化合物对破骨细胞分化的TRAP活性的抑制作用研究
通过M-CSF和mRANKL对骨髓破骨前体细胞进行破骨分化的诱导,检测N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺类化合物在10μM对分化过程中TRAP活性的影响。如表1所示,结果表明:本发明的N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺类化合物在10μM对骨髓破骨细胞分化过程中的TRAP活性有着非常好的抑制作用。
表1.N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺类化合物对骨髓破骨前体细胞分化TRAP活性的抑制作用
2)本发明的N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺(化合物1,nAS-E)对骨髓破骨前体细胞的毒性作用研究
本发明的N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺(nAS-E)对骨髓破骨前体细胞的毒性结果见表2。试验结果表明:本发明的nAS-E在10μM浓度及以下对骨髓破骨前体细胞无明显毒性。
表2nAS-E对破骨细胞存活的影响
3)本发明的N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺(化合物1,nAS-E)对破骨细胞分化的TRAP活性的抑制作用研究
上述毒性试验结果表明nAS-E对骨髓破骨前体细胞无明显毒性。通过M-CSF和mRANKL对骨髓破骨前体细胞进行破骨分化的诱导,检测nAS-E对分化过程中TRAP活性的影响。如表3所示,结果表明:本发明的nAS-E对骨髓破骨细胞分化过程中的TRAP活性有着非常好的抑制作用,其中在10μM抑制率达到97.5%。
表3.nAS-E对骨髓破骨前体细胞分化TRAP活性的抑制作用
4)本发明的N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺(化合物1,nAS-E)对破骨细胞形成的影响
选取不同浓度的nAS-E干预骨髓破骨前体细胞破骨分化,分化结束后通过TRAP对破骨细胞进行染色,并以≧3个细胞核为破骨细胞样细胞计数,如图1和表4所示,试验结果表明:本发明的N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺类化合物nAS-E能有效浓度依赖性地抑制破骨细胞的形成。
表4.nAS-E对破骨细胞形成数量的影响
5)本发明的N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺(化合物1,nAS-E)对成骨细胞的毒性作用研究
为了研究nAS-E是否对成骨细胞的存活有影响,我们选取不同浓度的nAS-E与MC3T3-E1成骨细胞进行共孵育,并通过MTT对存活细胞进行检测,结果如表5所示。试验结果表明:本发明的nAS-E在10μM浓度及以下对成骨细胞无明显毒性。
表5nAS-E对成骨细胞存活的影响
6)本发明的N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺(化合物1,nAS-E)对破骨细胞骨吸收功能的影响结果
选取不同浓度的nAS-E,干预骨髓破骨前体细胞破骨分化时对牛骨骨片的骨吸收作用。分化结束后通过甲苯胺蓝对骨片进行染色,并统计骨吸收的面积。如图2所示,试验结果表明:本发明的nAS-E能浓度依赖性地抑制破骨细胞骨吸收的功能。
7)本发明的N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺(化合物1,nAS-E)对破骨细胞特异性mRNA表达的影响结果。
选取不同浓度的nAS-E,干预骨髓破骨前体细胞破骨分化,研究nAS-E对破骨分化及破骨行使功能时关键基因mRNA表达水平的影响。如图3所示,试验结果表明:本发明的nAS-E能浓度依赖性地抑制破骨细胞分化及骨吸收关键基因如NFATc1,TRAP,V-ATPase2,Cathepsin K的表达。
Claims (3)
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于:R1不存在或为萘环上的1~2个独立选自如下的取代基:羟基、甲基、乙基、甲氧基、氰基;R2不存在或R2为苯环上的1~2个独立选自如下的取代基:卤素、羟基、甲基、甲氧基。
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