DD255339A5 - Verfahren zur herstellung von 5-byrimidincarbonsaeure-verbindungen - Google Patents

Abstract

Beschrieben ist ein Verfahren zur Herstellung von 5-Pyrimidincarbonsaeure-Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Reste die im Erfindungsanspruch angegebene Bedeutung haben, und ihre pharmakologisch vertraeglichen Salze. Diese Verbindungen sind Arzneistoffe mit blutdrucksenkender Wirkung. Formel (I)

Description

"Aryl-(CH₂) _m-C-0- bedeutet, Y₂ eine Cycloalkyl-, Aryl-, Heterocyclo-, Carbamoyl-, (sub-

0 0

stituierte Amino)-C-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkyl-C-,

0 0

11 H

Aryl-(CH₉) -C- oder Heterocyclo-(CH_n) -C- bedeutet,

Y₃ eine Hydroxyl-, Alkoxy-, Aryl-(CH₃)_m~0-, Mercapto-, Alkyl-

0 0

thio-, Aryl-(CH₂)_m-S-, Alkyl-C-0-, Aryl-(CH₂)_m~C-0-, Amino-

oder substituierte Aminogruppe bedeutet,

q den Wert 0,1, 2 oder 3 hat,

m den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 6 ist, η den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 ist und ρ eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 ist.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel zur Bekämpfung von insbesondere Hochdruck.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Veröffentlichungen, die der vorliegenden Erfindung als Stand der Technik zugrunde liegen, sind zur Zeit nicht bekannt.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe zur Bekämpfung von Hochdruck bereitzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffe zur Bekämpfung von Hochdruck bereitzustellen, nämlich erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung von 5-Pyrimidincarbonsäure-Verbindungen der allgemeinen Formel I

RR₁N-C-N

und ihrer pharmakologisch verträglichen Salze, in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl· oder Arylalkylrest ist und Ri ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heterocyclorest, eine Gruppe der allgemeinen Formel

i , i ³

-y- (C«-> )-Y,, -C-(CE.) -Y, oder ein halogensubstituierter J^ ^ — - j 2 ρ 3

Alkylrest ist, oder R und R₁ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Azepinyl-,4-Morpholinyl-,4-Thiamorpholinyl-, i-Piperazinyl-.-i-Alkyl-i-piperazinyl-^-Arylalkyl-i-piperazinyl-^-Diarylalkyl-ipiperazinyl- oder 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 1-Azeipinylgruppe bedeuten, die durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy substituiert ist, R₂ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest, eine Gruppe der allgemeinen Formel

-C-(CH₂J_n-Y_{1 oc}j_{er e}j__n halogensubstituierter Alkylrest ist,

^R6 R₃ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heterocyclorest, eine Gruppe der allgemeinen Formel

^R5 * ^R5

f \

-C-(CH₂ )_η-^γ ₂' "ί" ^^CH2"^p~^Y3' oder ein halogensubstituierter - ^R6 ^ά5

.Alkylrest ist,

:R₄ ein Heterocyclorest oder Arylrest ist, vorzugsweise eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu Halogenatomen, Alkyl-, Nitro-, Cyano-, Amino-, Dialkylamino-, Trifluormethyl-, lsothiocyanato- oder lsocyanatogruppen, R₅ und R₆ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkyl-, -(CH₂)_q-aryl- oder-(CH₂)_q-cycloalkylreste sind, Y₁ ein Cycloalkyl-, Aryl-, Heterocyclo-, Hydroxyl-, Alkoxy-, Aryl-(CH₂)_m-O-, Mercapto-, Alkylthio-, Aryl-(CH₂)_m-S-, Amino-, substituierte Amino-, Carbamoyl-,

O 0

11 »

(substituierte Amino)-C-, Heterocyclo-(CH₂)_m~C-, Carboxyl-,

0 0.0

Il M Il

Alkoxycarbonyl-, Alkyl-C-, Aryl-(CH₂) -C-, Alkyl-C-0- oder

Aryl-(CH₃) -C-O- bedeutet,

Y₂ eine Cycloalkyl-, Aryl-, Heterocyclo-, Carbamoyl-, (sub-

O -O

Il M

stituierte Amino)-C-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkyl-C-, O O

Il H

Aryl-(CH₂)_m-C- oder Heterocyclo-(CH₂)_m~C- bedeutet,

Y₃ eine Hydroxyl-, Alkoxy-, Aryl-(CH₂)_m~0-, Mercapto-, Alkyl-

0 0

thio-, Aryl-(CH₂)_m-S-, Alky1-C-O-, Aryl-(CH₂) -C-O-, Amino- oder substituierte Aminogruppe bedeutet,

q den Wert 0,1,2 oder 3 hat,

m den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 6 ist,

η den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 ist und

ρ eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 ist.

Nachstehend werden Definitionen verschiedener Ausdrücke gegeben, um die Verbindungen der Erfindung zu beschreiben.

Diese Definitionen treffen für die Ausdrücke zu, wie sie in der Beschreibung verwendet werden, sofern sie nicht in bestimmten Fällen anders definiert werden, entweder einzeln oder als Teil einer größeren Gruppe.

Die Ausdrücke „Alkyl" und „Alkoxy" beziehen sich auf unverzweigte und verzweigte Reste. Gruppen mit 1 bis 8

Kohlenstoffatomen sind bevorzugt. ·

Der Ausdruck „halogensubstituierter Alkylrest" bedeutet Alkylreste der vorstehend beschriebenen Art, in denen eines oder mehrere Wasserstoffatome durch Chlor-, Brom- oder Fluorätome substituiert sind. Typische Beispiele sind die Trifluormethylgruppe, die bevorzugt ist, die Pentafluoräthyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Chlormethyl- oder Brommethylgruppe.

Der Ausdruck „Arylrest" bedeutet eine Phenyl-und substituierte Phenylgruppe. Beispiele für substituierte Phenylgruppen sind Phenylgruppen, die durch 1 bis 3 Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen, Halogenatome, Nitro-, Cyano-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Trifluormethyl-, lsothiocyanato-, lsocyanato- oder Difluormethoxygruppen substituiert sind.

Die Ausdrücke „Alkenyl-" und „Alkynyl-" bedeuten unverzweigte und verzweigte Reste. Reste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt.

Der Ausdruck „Cycloalkyl" bedeutet Reste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.

Der Ausdruck „Halogen" bedeutet Chlor, Brom, Fluor und Jod. Der Ausdruck „Heterocyclo bedeutet vollständig gesättigte oder ungesättigte Ringe mit 5 oder 6 Atomen, die eines oder zwei Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein bis vier Stickstoffatomeenthalten, mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl der Heteroatome im Ring höchstens 4 ist. Der Heterocycloring wird durch ein verfügbares Kohlenstoffatom gebunden. Bevorzugte monocyclische Heterocyclogruppen sind die 2- und 3-Thienyl-, 2- und 3-Furyl-, 2- und 3-Pyrrolyl-, 2-, 3- und 4-Pyridyl-, 2-, 4- und 5-lmidazolyl-, 2- und 3-Pyrrolidinyl-, 2-, 3- und 4-Piperidinyl-und 2-, 3-und 4-Azepinylgruppe.

Der Ausdruck „Heterocyclo" umfaßt auch bicyelische Ringe, bei denen ein 5- oder 6-gliedriger Ring mit Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen der vorstehend beschriebenen Art an einen Benzolring kondensiert ist und der bicyelische Ring durch ein verfügbares Kohlenstoffatom im Benzolring gebunden ist. Bevorzugte bicyelische Heterocyclogruppen sind die 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl-, 4-, 5-, 6- oder 7-lsoindolyl-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolinyl-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolinyl-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzimidazolyl-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxadiazolyl- und 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofurazanylgruppe.

Der Ausdruck „Heterocyclo" umfaßt auch monocyclische und bicyelische Ringe der vorstehend beschriebenen Art, die durch mindestens einen Alkyl-, Arylalkyl-, Diarylalkyl-, Alkylthio- oder Alkoxyrest, Halogenatome, Nitro-, Oxo-, Cyano-, Hydroxyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Trifluormethyl-, lsocyanato-, lsothiocyanato- oder Difluormethoxygruppen substituiert

Der Ausdruck „substituierte Aminogruppe" bedeutet eine Gruppe der allgemeinen Formel -NZiZ₂, in der Z₁ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Aryl-(CH₂)_m-Rest und Z₂ ein Alkyl- oder Aryl-(CH₂)_m^Rest ist, oder Z₁ und Z₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Azepinyl-, 4-Morpholinyl-, 4-Thiamorpholinyl-, 1-Piperazinyl-, 4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4-Arylalkyl-1-piperazinyl-, 4-Diarylalkyl-1-piperazinylgruppe oder eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 1-Azepinylgruppe bedeuten, die durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxyl substituiert sind.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formell, in der R₄ eine Heterocyclo-, Phenyl- oder durch 1 bis 3 Alkylreste, Halogenatome, Nitro-, Cyano-, Amino-, Dialkylamino-, Trifluormethyl-, lsothiocyanato- oder Isocyanatogruppen substituierte Phenylgruppe bedeutet, sind neu und bilden als solche einen integralen Teil der Erfindung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze sind kardiovaskuläre Stoffe. Sie blockieren den Calciumeintritt und wirken gefäßerweiternd und sind insbesondere brauchbar zur Behandlung von Hochdruck.

Die Verbindungen der Erfindung können sich auch eignen als Antiarrhytmika, Mittel gegen Angina, Ischämie und Herzflimmern, zur Behandlung von Asthma und Myokardinfarkt.

Zur Behandlung von Hochdruck können sie zusammen mit einem Diuretikum oder einem /3-adrenergen Arzneistoff oder einem Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor formuliert werden. Geeignete Diuretika sind die Thiazid-Diuretika, wie Hydrochlorothiazid und Bendroflumethiazid. Ein Beispiel für einen geeigneten /3-adrenergen Stoff ist Nadolol und ein Beispiel für ein Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor ist Captopril.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom bedeutet, können durch Umsetzung eines Ketoesters der allgemeinen Formel Il

II»

O mit einem S-(Phenylmethyl)-thiopseudoharnstoff der allgemeinen Formel III

NH

oder dessen Salz hergestellt werden. In der allgemeinen Formel II! und in der Beschreibung bedeutet Z₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe. Das Reaktionsgemisch wird in Gegenwart von Natriumacetat erhitzt. Es bildet sich ein tautomeres Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formel IV

-0-R

-O-R-

Die Umsetzung des tautomeren Gemisches der allgemeinen Formel IV mit Phosgen in Gegenwart einer organischen Base und anschließende Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel V

RR₁NH · (V)

wobei weder R noch R-, ein Wasserstoffatom ist, liefert die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel Vl

R,

RR₁N-C-N-

-OR.

in der weder R noch Ri ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Vl, in der einer oder beide Reste R und Ri Wasserstoffatome bedeuten, können durch Umsetzung des automeren Gemisches der allgemeinen Formel IV mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel VII

R₁-N=C=O

hergestellt werden.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl, in der Z₃ ein Wasserstoffatom bedeutet, kann zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom bedeutet, durch Behandlung mit Bromtrimethylsilan umgesetzt werden. Eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl, in der Z₃ eine Methoxygruppe bedeutet, kann durch Behandlung mit Trifluoressigsäure und Äthanthiol zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, in der X ein Schwefelatom bedeutet.

Verbindungen der allgemeinen Formel IV können in nicht-razemischer Form folgendermaßen hergestellt werden:

Eine Verbindung der allgemeinen Formel IV wird mit Phosgen und einem razemischen Alkohol (*-0H) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

umgesetzt, in der R* der Rest eines chiralen Alkohols ist. Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit Bromtrimethylsilan (wenn Z₃ ein Wasserstoffatom bedeutet) oder mit Trifluoressigsäure und Äthanthiol (wenn Z₃ eine Methoxygruppe bedeutet) liefert die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel IX

^R4

_R*„Q-C-N

Die Diastereomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII und IX können durch Umkristallisation oder Chromatographie getrennt werden.

Die Behandlung der gereinigten Diastereomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel IXmitNatriummethoxid und anschließend p-Methoxybenzylchlorid liefert die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel IV in nicht-razemischer Form. Diese nicht-razemischen Verbindungen können auf die vorstehend beschriebene Weise zu den nicht-razemischen Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, in der X ein Schwefelatom ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, können durch Erhitzen eines Ketoesters der allgemeinen Formel. Il mit O-Methylpseudoharnstoff

(CH₃-O-C

^XN

oder dessen Salz in Gegenwart von Natriumacetat oder Natriumbicarbonat hergestellt werden. Es wird ein tautomeres Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formeln X erhalten.

Die Umsetzung des tautomeren Gemisches der allgemeinen Formel X mit Phosgen in Gegenwart einer organischen Base und anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel V (R und R₁ haben ihre breiteste Bedeutung) liefert die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel Xl.

RR₁N-C-N

-OR.

Alternativ können die Verbindungen der Verbindungen der allgemeinen Formel Xl, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Umsetzung eines tautomeren Gemisches der allgemeinen Formel X mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel VII hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Xl können durch Behandlung mit Salzsäure in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet.

Alternativ kann ein tautomeres Gemisch der Verbindungen der Formel X mit Chlorameisensäure-p-nitrophenylester in Gegenwart einer organischen Base zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XII umgesetzt werden.

Die Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel XII mit einer Säure und anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel V (R und R₁ haben ihre breiteste Bedeutung) liefert die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Die nicht-razemische Form einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, kann hergestellt werden durch Bildung eines Diastereomerengemisches einer Verbindung der allgemeinen Formel Xl unter Verwendung eines optisch aktiven Amins (ζ. B. Methylbenzylamin). Die Diastereomeren können nach üblichen Methoden getrennt werden, z. B. Chromatographie oder Kristallisation. Die gespaltenen Diastereomeren können in die nicht-razemische Form einer Verbindung der allgemeinen Formel X durch Behandlung mit Natriummethoxid umgewandelt werden. Die nicht-razemische Form einer Verbindung der allgemeinen Formel X kann zur Herstellung der entsprechenden nicht-razemischen Form einer Verbindung der allgemeinen Formel I über die nicht-razemische Form eines Zwischenprodukts der allgemeinen Formel Xl hergestellt werden. Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet und R und R₁ sich von optisch aktiven Aminen ableiten, können die Diastereomeren der allgemeinen Formel Xl auch in Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt werden. Die optisch aktiven Verbindungen können durch Chromatographie oder Kristallisation getrennt werden.

Die nicht-razemische Form einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, kann auch zunächst so hergestellt werden, daß man eine nicht razemische Verbindung der allgemeinen Formel IV in die entsprechende nichtrazemische Verbindung der allgemeinen Formel Vl nach den vorstehend beschriebenen Verfahren umwandelt. Eine nicht-

razemische Verbindung der allgemeinen Formel Vl kann mit einem Oxidationsmittel, wie m-Chlorperbenzoesäure, zu einer nicht-razemischen Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet. Ein Alternativverfahren zur Herstellung der nicht-razemischen Form einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom und R und Ri jeweils Wasserstoffatome bedeuten, besteht in der Umsetzung der entsprechenden nichtrazemischen Verbindung der allgemeinen Formel I₁ in der R₁ ein Wasserstoffatom und R eine 1-Phenyläthylgruppe ist, mit Bromwasserstoff und Essigsäure oder mit Trifluoressigsäure. Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I (einschließlich ihrer gespaltenen Enantiomeren), in der X ein Schwefelatom bedeutet, können auch so hergestellt werden, daß man zunächst ein Methoxygruppen enthaltendes Zwischenprodukt der allgemeinen Formel X (razemisch oder nicht-razemisch) in das entsprechende Thio-Zwischenprodukt (razemisch oder nicht-razemisch) der Verbindung der allgemeinen Formel IV überführt und sodann auf die vorstehend beschriebene Weise weiter verarbeitet.

Sofern die vorstehend beschriebenen Reaktionsteilnehmer reaktionsfähige Substituenten enthalten, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, kann es erforderlich sein, diese funktionellen Gruppen zunächst zu schützen, sodann die Umsetzung durchzuführen und anschließend die Schutzgruppe abzuspalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die eine basische oder saure Gruppe enthalten, bilden mit den verschiedensten anorganischen und organischen Säuren und Basen Salze.

Die pharmakologisch verträglichen Salze sind bevorzugt, doch sind auch andere Salze geeignet zur Abtrennung oder Reinigung des Produkts. Spezielle Beispiele für die zur Herstellung von pharmakologisch verträglichen Salzen geeigneten Säuren sind Salzsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Essigsäure und Maieinsäure. Spezielle Beispiele für pharmakologisch verträgliche Salze mit Basen sind die Alkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze, und Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze. Die Salze können auch durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer äquivalenten Menge der Säure in einem Medium hergestellt werden, in welchem das Salz ausfällt.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind solche, in denen R₂ einen Alkylrest, insbesondere eine Methylgruppe, R3 einen Alkylrest, insbesondere eine Isopropylgruppe und R₄ eine 3-Nitrophenylgruppe bedeutet. R und R₁ sind jeweils Wasserstoffatome oder einer der Reste R und R₁ ist ein Wasserstoffatom und der andere eine (S)-I-Phenyläthylgruppe.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

3-nitrophenyl)-2-thioxo-5-pyrimidincarbonsäuremethylester A) S-(4-Methoxybenzyl)-thiopseudoharnstoff-hydrochlorid

Eine Suspension von 38g (50,OmMoI) Thioharnstoff in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Argon als Schutzgas auf 0⁰C abgekühlt und tropfenweise mit 8,0g (50,0 mMol) 4-Methoxybenzylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Kältebad entfernt und das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch 4 Stunden auf 60 bis 65⁰C erhitzt. Es bildet sich eine farblose voluminöse Fällung. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Der Feststoff wird abfiltriert und mit wasserfreiem Diäthyläther gewaschen. Ausbeute 10,92g der Titelverbindung vom F. 161 bis 163,5°C.

C9H12N2OS-HCI;	C	H	N	S	Cl
ber.:	46,45 .	5,63	12,04	13,78	15,23
gef.:	46,48	5,64	12,25	13,74	15,31

B) 1,4-Dihydro-2-[[(4-methoxyphenyl)-methyl]-thio]-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-pyrimidincarbonsäure-methylester Eine Lösung von 5,0g (0,02 Mol) 2-[(3-Nitrophenyl)-methylen]-3-oxobutansäuremethylester in 20ml Dimethylformamid wird unter Argon als Schutzgas bei Raumtemperatur mit 4,65g (0,02 Mol) S-(4-Methoxybenzyl)-thiopseudoharnstoff-hydrochlorid und 1,64g (0,02 Mol) Natriumacetat versetzt. Sodann wird das Gemisch 3 Stunden auf 65 ± 5°C erhitzt. Nachdem Abkühlen wird Äthylacetat zugegeben und eine geringe Menge Feststoffe wird abfiltriert. Das Filtrat wird zweimal mit Wasser, sodann mit wäßriger Bicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrigen Waschlösungen werden mit frischem Äthylacetat extrahiert. Die Filtrate und Waschlösungen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden etwa 9g Rohprodukt erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Acetat/ Isopropyläther werden 6,8g der Titelverbindung vom F. 125 bis 127,5°C erhalten. Bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit Äthylacetat/Hexan (1:1) beträgt der R_rWert 0,48.

C21H21N3O5S;	C	H	N	S
ber.:	59,00	4,95	9,83	7,50
gef.:	58,86	4,82	9,51	7,25.

C) 1-[(Äthylamino)-carbonyl]-1,6-dihydro-2-[[(4-methoxy-phenyl)-methyl]-thio]-4-methyl-6-(3-nitrophenyl)-5-pyrimidincarbonsäuremethylester

Eine Lösung von 1,5g (3,5mMol) 1,4-Dihydro-2-[[(4-methoxy-phenyl)-methyl]-thio]-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-pyrimidincarbonsäuremethylester in Aceton wird unter Argon als Schutzgas bei Raumtemperatur mitO,_#5ml (0,45g, 6,3mMol) Äthylisocyanat sowie 50 mg (0,36mMol) pulverisiertem Kaliumcarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dünnschichtchromatographisch untersucht (Dichlormethan/Methanol, 95:5). Es zeigt sich ein neuer Fleck bei einem höheren Rf-Wert, der nach 1 bis 2 Stunden nicht weiter zunahm. Flüchtige Stoffe wurden unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser, 1 N Salzsäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrigen Fraktionen wurden mit frischem Äthylacetat rückextrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 1,6g Rohprodukt.

Durch Chromatographie an 250 ml Kieselgel und Eluieren mit Dichlormethan/Hexan (2:1 bis 3:1) und anschließend mit Dichlormethan/Methanol (99,5:0,5) werden 0,94g der Titelverbindung erhalten.

D) S-CfÄthylaminol-carbonyn-i^^^-tetrahydro-e-methyl^-O-nitrophenyD^-thioxo-S-pyrimidin-carbonsäuremethylester 0,94g (1,89mMol) 1-[(Äthylamino)-carbonyl]-1,6-dihydro-2-[[(4-methoxyphenyl)-methyl]-thio]-4-methyl-6-(3-nitrophenyl)-5-pyrimidincarbonsäuremethylester in 10 ml wasserfreiem Dichlormethan werden unter Argon als Schutzgas bei Raumtemperatur mit 0,5ml (0,74g, 6,5mMol) Trifluoressigsäure sowie 0,35ml (0,29g,-4,67mMol) Äthanthiol versetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden gerührt. Danach werden flüchtige Stoffe unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Isopropyläther digeriert. Es werden 0,59g der Titelverbindung vom F. 244 bis 246°C erhalten.

C16H18N4O5S;	C	H	N	S
ber.:	50,79	4,79	14,81	8,47
gef.:	50,82	4,86	14,54	8,54

Beispiel 2 S-CCDimethylaminol-carbonyU-I^.SAtetrahydro-e-methyl^^S-nitrophenyO^-oxo-S-pyriinidin-carbonsäure-i-

methyläthylester

A) 1,4-Dihydro-2-methoxy-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-pyrimidincarbonsäure-1 -methyläthylester

Ein Gemisch aus 10,0g (36,OmMoI) 2-[(3-Nitrophenyl)-methylen]-3-oxobutansäure-1-methyläthylester, 8,40g (108mMol) Natriumbicarbonat und 8,06g (46,8mMol) O-Methylpseudoharnstoffhydrogensulfat in 54ml Dimethylformamid wird unter Argon als Schutzgas etwa 272 Tage auf 60°C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird sechsmal mit Wasser und danach mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch eine kurze Kieselgelsäule geleitet und auf Isopropyläther/Hexan umkristallisiert. Es werden 9,04g der Titelverbindung in gelben Kristallen erhalten.

B) 1-[(Dimethylamino)-carbonyl]-1,6-dihydro-2-methoxy-4-methyl-6-(3-nitrophenyl)-5-pyrimidin-carbonsäure-1-methyläthylester

Eine Lösung von 3,34g (10,OmMoI) i^-Dihydro^-methoxy-e-methyl^-O-nitrophenyD-S-pyrimidincarbonsäure-imethyläthylester und 6,3 ml (45 mMol) destilliertes Triethylamin in 10 ml Dichlormethan in einem Eisbad wird unter Argon als Schutzgas tropfenweise mit einer Spritze mit 9,2ml (12 mMol) einer 1,3 molaren Lösung von Phosgen in Benzol innerhalb 3 bis 5 Minuten versetzt. Nach 90minütigem Rühren bei 0°C wird das Reaktionsgemisch mit 3,3ml (15mMol) 40%iger wäßriger Dimethylaminlösung versetzt, mit einem Septum verschlossen und etwa 2V2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Es werden 4,75g der rohen Titelverbindung als braunes Öl erhalten.

C) 3-[{Dimethylamino)-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-2-oxo-5-pyrimidin-carbonsäure-1-methyläthylester

Eine Lösung von 2,27g des Rohprodukts von Stufe B) in 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Methanol wird mit 3,0 ml 5 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und 1 Stunde bei Raumtemperaturgerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Dichlormethan und Isopropyläther umkristallisiert. Es werden 1,55g der Titelverbindung als farblose Kristalle vom F. 165 bis 166⁰C erhalten.

C18H22N4O8;	C	H	N
ber.:	55,38	5,68	14,35
gef.:	55,44	5,70	14,27

Beispiel 3 S-tCDimethylaminoi-carbonyll-I^.S^-tetrahydro-e-methyl^-tS-nitrophenyll^-thioxo-S-pyrimidin-carbonsäureäthylester

A) 1,4-Dihydro-2-[[(4-methoxyphenyl)-methyl]-thio]-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-pyrimidincarbonsäureäthylester

Ein Gemisch von 13,58g 2-[(3-Nitrophenyl)-methylen]-3-oxobutansäureäthylester, 12,0g S-[(4-Methoxyphenyl)-methyl]-thiopseudohamstoff-hydrochlorid und 4,18g (0,051 Mol) Natriumacetat in 90ml Dimethylformamid wird 4 Stunden auf 7O⁰C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther versetzt und mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Danach wird die Ätherlösung getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein Öl, das mit Diäthyläther digeriert wird. Es werden 18,8 g eines cremefarbenen Feststoffs vom F. 95 bis97°C erhalten.

B) 1,6-Dihydro-2-[[(4-methoxyphenyl)-methyl]-thio]-4-methyl-1-[(dimethylamino)-carbonyl]-6-(3-nitrophenyl)-5-pyrimidincarbonsäureäthylester

Eine Lösung von 0,5g (1,1 mMol) des Produkts von Stufe A) in 10ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Argon als Schutzgas bei 0 bis5°Cmit 1,0ml (12,6mMol) Pyridin und sodann mit 1,16ml einer 12,5%igen Lösung von Phosgen in Benzol (1,47mMol) versetzt. Nach 30minütiger Umsetzung beiO bis 5⁰C wird 1 ml einer 40%igen wäßrigen Dimethylaminlösung zugegeben. Die Umsetzung ist innerhalb 30 Minuten beendet. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat verdünnt und mit 1 N Salzsäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrigen Waschlösungen werden mit frischem Äthylacetat rückextrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 0,6g eines praktisch homogenen Produkts erhalten.

C) e-[(Dimethylamino)-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-2-thioxo-5-pyrimidincarbonsäureäthylester Eine Lösung von 1,26g (2,46 mMol) des Produkts von Stufe B) in wasserfreiem Dichformethan wird unter Argon als Schutzgas bei Raumtemperatur mit 0,55ml (0,82g, 7,18mMol) Trifluoressigsäure und 0,36ml (0,30g, 4,78mMol) Äthanthiol versetzt. Die Umsetzung ist innerhalb 2 Stunden beendet. Flüchtige Verbindungen werden unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird mit heißem Isopropyläther digeriert. Es werden 0,82g eines Produkts erhalten. Dieses Produkt wird in Chloroform gelöst und von dunklen unlöslichen Substanzen abfiltriert. Schließlich wird das Produkt mit Isopropyläther digeriert. Es werden 0,80g homogenes Produkt erhalten.

C17H20N4O5S;	C	H	N	S
ber.:	52,03	5,14	14,28	8,17
gef.:	52,01	5,19	14,23	7,93

Beispiel 4

1,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-3-[[methyi-(phenylmethyl)-amino]-carbonyl]-4-(3-nitrophenyl)-2-oxo-5-pyrimidincarbonsäure-1-methyläthylester

A) 1,6-Dihydro-1-[[methyl-(phenylmethyl)-amino]-carbonyl]-2-methoxy-4-methyl-6-(3-nitrophenyl)-5-pyrimidincarbonsäure-1 -methyläthylester

Eine Lösung von 3,34g (1OmMoI) der Verbindung von Beispiel 2A) und 6,3ml (45mMol)Triäthylamin in 1OmI Dichlormethan wird in einem Eisbad unter Argon als Schutzgas tropfenweise mittels einer Spritze mit 9,2 ml einer 1,3molaren Lösung von Phosgen in Benzol (12 mMol) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 20 Stunden in dem Bad gerührt. Nach dem Abkühlen auf O⁰C mit einem frischen Eisbad wird das Gemisch mit 1,95ml (15mMol)Benzylmethylamin versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch eine kurze Kieselgelsäule gegeben und mit 20% Aceton/Hexan eluiert. Die Fraktionen werden vereinigt und eingedampft und der Rückstand wird mit Isopropyjäther digeriert. Es werden 4,11 g weiße Kristalle vom F. 145 bis 146⁰C (Erweichungspunkt 140°C) erhalten.

B) !,a.S^-Tetrahydro-e-methyl-S-tlmethyl-tphenylmethyD-amino-carbonyn-A-O-nitrophenyD-a-oxo-S-pyrimidin-carbonsäure-1-methyläthylester

Eine Suspension von 1,81 g (3,92 mMol) der Verbindung von Stufe A) in 40 ml Tetrahydrofuran und 40 ml Methanol wird mit 40 ml 5 N Salzsäure versetzt. Die erhaltene Lösung wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, sodann teilweise eingedampft und der Rückstand zwischen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Dichlormethan/Isopropyläther umkristallisiert. Es werden 1,684g weiße Kristalle vom F. 159 bis 161⁰C erhalten. Die Dünnschichtchromatographie mit 7% Methanol/Dichlormethan liefert einen einzigen längeren Fleck mit einem Rf-Wert von 0,54.

C24H26N4O6;	C	H	N
ber.:	61,79	5,62	12,01
gef.:	61,95 ,	5,64	11,91

Beispiel 5 I^.S^-Tetrahydro-e-methyl-S-tfmethylaminol-carbonyll^-CS-nitrophenyO^-oxo-S-pyrimidin-carbonsäure-i-methyläthylester Eine Lösung von 5,00g (15,OmMoI) der Verbindung von Beispiel 2A) und 5,9ml (45 mMol) wasserfreiem Triäthylamiri in 45ml destilliertem Dichlormethan wird bei OX unter Argon als Schutzgas tropfenweise mittels einer Spritze mit 15,0 ml einer 1,2 molaren Lösung von Phosgen in Benzol (18,OmMoI) versetzt. Nach 3¹/2Stündigem Rühren bei 0⁰C wird das Reaktionsgemisch mit 1,94ml (22,5 mMol) einer 40%igen wäßrigen Methylaminlösung versetzt. Nach 45 Minuten wird die Umsetzung durch Zusatz von 15ml 1 N Salzsäure (pH 1) abgebrochen, und das Reaktionsgemisch teilweise eingedampft. Der Rückstand wird mit 50ml Tetrahydrofuran und 25ml Methanol verdünnt und nochmals mit 15ml Tetrahydrofuran und 25ml Methanol verdünnt und nochmals mit 15 ml 1 N Salzsäure versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch teilweise eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird aus warmem Äthylacetat/Hexan umkristallisiert. Es werden 3,47 g weiße Kristalle erhalten. Dieses Material wird nochmals aus Dichlormethan/ Isopropyläther umkristallisiert. Es werden 3,29g farblose Kristalle vom F. 204 bis 205⁰C erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat/Hexan werden 2,588g farblose Kristalle vom F. 205 bis 206⁰C erhalten. Die Dünnschichtchromatographie mit 5% Methanol/Dichlormethan liefert einen einzigen Fleck mit einem R_f-Wert von 0,45 nach Sichtbarmachung mit Vanillin und Erwärmen.

C17H20N4O6;	C	H	N
ber.:	54,25	5,36	14,89
gef.:	54,40	5,23	14,72.

Beispiel 6 3-(Aminocarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-4-(4-nitrophenyl)-2-oxo-5-pyrimidincarbonsäure-1-methyläthylester

A) 1 -Carbamoyl-1 ,e-dihydro^-methoxy^-methyl-e-lS-nitrophenyO-S-pyrimidincarbonsäure-i -methyläthylester

Eine Lösung von 5,00 g (15,0 mMol) der Verbindung von Beispiel 2 A und 5,88g (45,0 mMol) Triäthylamin in 45 ml Dichlormethan wird bei 0⁰C unter Argon als Schutzgas mittels einer Spritze mit 15,0 ml einer 1,2molaren Lösung von Phosgen in Benzol (18,OmMoI) versetzt. Nach 3V2stündigem Rühren bei O⁰C wird das Reaktionsgemisch mit 1,52ml (22,5mMol) konzentrierter Ammoniaklösung versetzt. Nach weiteren 2 Stunden bei Raumtemperaturwird das Reaktionsgemisch nochmals mit0,5ml (7,5 mMol) konzentrierter Ammoniaklösung versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird eingedampft und Chromatographien. Es werden schließlich 2,83g der Titelverbindung als spröder gelber Schaum erhalten.

B) 3-(Aminocarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-2-oxo-5-pyrimidincarbonsäure-1-methyläthylester Eine Lösung von 2,82 g (7,49 mMol) der Verbindung von Stufe A) in 30 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Methanol wird mit 10 ml 1 N Salzsäure (pH 1) versetzt und 2 Stunden be*Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Umsetzung mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung abgebrochen und das Gemisch teilweise eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 1,44g farblose Kristalle erhalten. Durch Umkristallisation aus Äthylacetat kann die

Verunreinigung nicht entfernt werden. Nach Umkristailisation aus Acetonitril wird die Verunreinigung entfernt, die Ausbeute ist jedoch schlecht (0,58g). Die Umkristallisationsansätze werden vereinigt und mit 15% Aceton/Dichlormethanchromatographiert. Nach dem Digerieren mit Diäthyläther werden 1,242 g der Titelverbindung als farblose Kristalle von F. 206 bis 207⁰C erhalten. Die Dünnschichtchromatographie mit 15% Aceton/Dichlormethan hat einen einzigen Fleck mit einem RrWert von 0,50. Die Dünnschichtchromatographie mit Methanol/Dichlormethan liefert einen einzigen Fleck mit einem RrWert von 0,39.

C15H18N4O6;	C	H	N
ber.:	53,04	5,01	15,46
gef.:	52,78	4,90	15,24

Beispiel 7 I^.S^-Tetrahydro-e-methyl^-O-nitrophenyD^-oxo-S-d-piperidinylcarbonyD-S-pyrimidincarbonsäure-i-methyläthylester 3,50g (10,5mMol) der Verbindung von Beispiel 2A) und 4,39ml (31,5mMol)Triäthylamin in 33ml Dichlormethan wird bei 0°C unter Argon als Schutzgas mittels einer Spritze mit 10,5ml einer 1,2molaren Lösung von Phosgen in Benzol (12,5mMol) versetzt. Nach 3V2Stündigem Rühren bei 0°C wird das Reaktionsgemisch mit 1,56ml (15,7mMol) Piperidin versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon als Schutzgas gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert. Es werden 4,94g des gewünschten Zwischenprodukts als gelber Schaum erhalten. Dieser Schaum wird in 50 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Methanol aufgenommen und mit 15 ml 1 N Salzsäure behandelt. Nach 2¹/2Stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch teilweise eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat verdünnt und mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Dichlormethan/Isopropyläther umkristallisiert. Es werden 4,12 g eines hellgelben Feststoffs erhalten. Dieses Material wird nochmals umkristallisiert. Es werden 2,75g der Titelverbindung als farblose Kristalle vom F. 164-165⁰C erhalten. Die Dünnschichtchrömatographie mit 15% Aceton/Dichlormethan liefert einen einzigen Fleck mit einem R_rWert von 0,45.

C21H26N4O6;	C	H	N
ber.:	58,60	6,09	13,02
gef.:	58,61	6,00	12,91

Beispiel 8

1,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-3-[[(1-methyläthyl)-amino]-carbonyl]-4-(3-nitrophenyl)-2-oxo-5-pyrimidincarbonsäure-1-methyläthylester

Eine Lösung von 2,10g (6,3mMol) der Verbindung von Beispiel 2A) und 2,64ml (19mMol) Triethylamin in 19ml Dichlormethan wird bei O⁰C unter Argon als Schutzgas mittels einer Spritze mit 6,3 ml einer 1,2molaren Lösung von Phosgen in Benzol (7,6 mMol) versetzt. Nach 3V₂stündigem Rühren bei O⁰C wird das Reaktionsgemisch mit 0,81 ml (9,5mMol) Isopropylamin versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon als Schutzgas gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 18ml Tetrahydrofuran und 18ml Methanol aufgenommen, mit 10ml 1 N Salzsäure versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch teilweise eingedampft und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropyläther/Hexan urnjsristallisiert. Es werden 2,16g (85% d. Th.) gelbe Kristalle erhalten. Dieses Material wird aus Dichlormethan/Isopropyläther umffrtstallisiert. Es werden 1,759g farblose Kristalle vom F. 145 bis 146°C erhalten. Die Dünnschichtchromatographie mit 5% Äthylacetat/Dichlormethan liefert einen einzigen Fleck mit einem Rf-Wert von 0,49.

C19H24N4O6;	C	H	N
ber.:	56,43	5,98	13,85
gef.:	56,18	5,89	13,45.

Beispiel 9

!^,S^-Tetrahydro-e-methyl^-O-nitrophenyil^-oxo-S-tKphenylmethyO-aminol-carbonyll-S-pyrimidincarbonsäure-imethyläthylester

A) i.e-Dihydro^-methoxy^methyl-e^S-nitrophenyll-i-inphenylrnethyO-arninol-carbonyll-S-pyrimidincarbonsäure-imethyläthylester

Eine Lösung von 5,00g (15,OmMoI) der Verbindung von Beispiel 2 A und 6,27 ml (45 mMol) wasserfreiem Triäthylamin in 45 ml Dichlormethan wird in einem Eisbad unter Argon als Schutzgas mit 15,0 ml einer 1,2 molaren Lösung von Phosgen in Benzol (18,OmMoI) mittels einer Spritze versetzt, nach 4stündigem Rühren bei O⁰C wird das Reaktipnsgemisch mit 2,46ml (22,5 mMol) Benzylamin versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird eingedampft und mit 3% Äthylacetat in Dichlormethan chromatographiert. Es werden 6,20g der Titelverbindung als gelber Schaum erhalten. Die Dünnschichtchromatographie mit 5% Äthylacetat/Dichlormethan liefert einen Hauptfleck mit einem RrWert von 0,70.

B) I^S^-Tetrahydro-e-methyl^-IS-nitrophenyO^-oxo-S-CttphenylmethyO-aminol-carbonyn-S-pyrimidincarbonsäure-imethyläthylester

Eine Lösung von 3,00g (6,45mMol) der in A) erhaltenen Verbindung in einem Gemisch aus 50ml Tetrahydrofuran und 25ml Methanol wird mit 6,0ml 1 N Salzsäure versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Umsetzung mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung abgebrochen und das Reaktionsgemisch teilweise eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Chloroform und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Dichlormethan/Isopropyläther umkristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden nochmals umkristallisiert. Es werden 1,84g der Titelverbindung als farbloser, elektrostatischer Feststoff vom F. 184 bis 185⁰C erhalten. Die Dünnschichtchromatographie mit 5% Äthylacetat/Dichlormethan liefert einen einzigen Fleck mit einem R_t-Wert von 0,39.

C23H24N4O6;	C	H	N
ber.:	61,05	5,35	12,38
gef.:	60,97	5,36	12,33

Beispiel 10 3-[(Äthylamino)-carbonyl]-1_<2,3_>4-tetrahydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-2-oxo-5-pYrimidin-carbonsäure-1-methyläthylester Eine Lösung von 2,00g (6,00 mMol) der Verbindung von Beispiel 2A) und 2,5 ml (18,0 mMoOTriäthylamin in 12 ml Acetonitril wird in einem Eisbad unter Argon als Schutzgas mittels einer Spritze mit einer 1,3molaren Lösung von Phosgen in Toluol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei O⁰C gerührt und sodann mit 0,36ml (9,0mMol) einer 70%igen wäßrigen Lösung von Äthylamin versetzt. Nach 3stündigem Rühren in einem Eisband wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 24ml Tetrahydrofuran und 24ml Methanol aufgenommen und mit 4,0 ml 5 N Salzsäure versetzt. Nach Tstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch teilweise eingedampft und sodann mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung versetzt. Die wäßrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Chromatographie mit 5% Äthylacetat in Dichlormethan und dem Umkristallisieren aus Dichlormethan/Isopropyläther werden 1,22 g farblose Kristalle vom F. 153 bis 155⁰C erhalten. Die Dünnschichtchromatographie mit5%Äthylacetat/Dichlormethan liefert einen einzigen Fleck mit einem RrWert von 0,26.

C18H22N4O6;	C	H	N
ber.:	55,37	5,68	14,35
gef.:	55,33	5,66	14,31

Beispiel 11 3-[(Dimethylamino)-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-2-oxo-5-pyrimidincarbonsäure

A) i^-Dihydro^-methoxy-e-methyl^-P-nitrophenyO-S^yrimidincarbonsäure-tert.-butylester

Ein Gemisch aus 6,80g (23,3mMol)2-[(3-Nitrophenyl)-methylen]-3-oxobutansäure-tert.-butylester, 5,22g (30,3mMol) O-Methylisoharnstoff-hydrogensulfat und 5,87g (69,9mMol) Natriumbicarbonatin35ml Dimethylformamid wird 12 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon als Schutzgas gerührt. Nach weiteren 23 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch 5V2 Stunden in einem Ölbad auf 6O⁰C erhitzt. Danach wird es zwischen Äthylacetat und 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird mehrmals mit Wasser und anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, und über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Eindampfen werden 9,93g der Titelverbindung als Rohprodukt in Form eines hellbraunen Öls verhalten.

B) S-llDimethylaminol-carbonyll-i^^^-tetrahydro-e-methyl^-O-nitrophenyO^-oxo-B-pyrimidincarbonsäure-tert.-butylester

Eine Lösung von 1,30 g (3,05 mMol) der Verbindung von Stufe A) und 1,27 ml (9,15 mMol) wasserfreiem Triäthylamin in 10 ml Dichlormethan wird in einem Eisbad unter Argon als Schutzgas mittels einer Spritze mit 3,05 ml einer 1,2molaren Lösung von Phosgen in Benzol (3,66mMol) versetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden gerührt, danach auf O⁰C abgekühlt und mit 0,40 ml (4,57 mMol) einer 40%igen wäßrigen Dimethylaminlösung versetzt. Sodann wird das gelbe Bad entfernt und das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft. Die Chromatographie mit 3% Äthylacetat/Dichlormethan liefert 0,50g des gewünschten Zwischenproduktes als gelben Schaum. Das Produkt wird in einem Gemisch aus 6ml Tetrahydrofuran und 6ml Methanol aufgenommen und mit 2,0 ml 1 N Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropyläther/Dichlormethan umkristallisiert. Es werden 265 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle vom F. 187 bis 188⁰C erhalten.

C) S-tlDimethylaminol-carbonyn-i^^^-tetrahydro-e-methyl^-O-nitrophenyO^-oxo-S-pyrimidincarbonsäure

Eine Lösung von 230 mg (0,59 mMol) der Verbindung von Stufe B) in 4,0 ml Chloroform wird mit 1,2 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur unter Argon als Schutzgas versetzt. Nach 2V2stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch eingedampft, nochmals mit Toluol eingedampft und der Rückstand aus Äthanol/Diäthyläther umkristallisiert. Es werden 134mg der Titelverbindung als farblose Kristalle vom F. 193 bis 195⁰C erhalten. Die Dünnschichtchromatographie mit 5% Methanol/ Dichlormethan liefert einen einzigen Fleck mit einem R_rWertvon 0,21.

Ci5H16N4O6;	C	H	N
ber.:	51,72	4,63	16,08
gef.:	51,41	4,57	15,73

Beispiel 12

S-lAminocarbonyll-I^.S^-tetrahydro-e-methyl^-O-nitrophenyD^-oxo-S-pyrimidincarbonsäure-äthylester A) i^-Dihydro^-methoxy-e-methyi^-O-nitrophenyD-S-pyrimidincarbonsäureäthylester Ein Gemisch aus 16,46g (62,6mMol) 2-[(3-Nitrophenyl)-methylen]-3-oxobutansäureäthylester, 14,0g (81,4mMol) O-Methylisoharnstoff-hydrogensulfatund 15,8g (18,8mMol) Natriumdicarbonat in 9,4ml Dimethylformamid wird 12 Stunden auf 70⁰C in einem Ölbad unter Argon als Schutzgas erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mehrmals mit Wasser, sodann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch eine kurze Kieselgelsäule gegeben und aus Isopropyläther/Hexan umkristallisiert. Danach wird mit 50 ml 60%igem Isopropyläther/Hexan digeriert. Es werden 12,32g der Titelverbindung als hellgelbe Kristalle vom F. 101 bis 103⁰C erhalten.

B) S-tAniiinocarbonyD-I^.S^tetrahydro-e-methyl-^O-nitrophenyD-a-oxo-B-pyrinidincarbonsäureäthylester Eine Lösung von etwa 19,8mMol der Verbindung von Stufe A) und 11,1 ml (8OmMoI) wasserfreiem Triäthylamin in 40 ml Acetonitril wird in einem Eisbad unter Argon als Schutzgas mittels einer Spritze mit 20 ml einer 1,2molaren Lösung von Phosgen in Toluol (24 mMol) versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei O⁰C wird das Reaktionsgemisch mit46ml (32mMol) einer 0,7molaren Lösung von Ammoniak in Tetrahydrofuran versetzt und 1,3 Stunden bei 0⁰C gerührt. Durch das Reaktionsgemisch wird Stickstoff geleitet und es wird teilweise eingedampft. Der Rückstand wird mit 100ml Tetrahydrofuran und 50ml Methanol verdünnt und mit 40 rhi 1 N Salzsäure versetzt. Nach 1 stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung versetzt. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Dichlormethan/Isopropyläther umkristallisiert. Es werden 2,7 g gelbe Kristalle erhalten. Der Feststoff wird mit Acetonitril gründlich digeriert. Es werden 2,254g der Titelverbindung als farblose Kristalle vom F. 213 bis 215°C erhalten. Die Dünnschichtchromatographie mit 40% Aceton/Hexan liefert einen einzigen Fleck mit einem RrWert von 0,42.

C15H16N4O6;	C	H	N
ber.:	51,72	4,63	16,08
gef.:	51,78	4,67	15,95

Beispiel 13 3-(Aminocarbonyl)-1_>2,3,4-tetrahydro-6-methyl-2-oxo-4-[2-(trifluormethyl)-phenyl]-5-pyrimidihcarbonsäure-äthyiester

A) 1,4-Dihydro-2-methoxy-6-methyl-4-[(2-trifluormethyl)-phenyl]-5-pyrimidincarbonsäureäthylester

Eine Lösung von 2,86g (10,OmMoI) 2-[[2-(Trifluormethyl)-phenyl]-methylen]-3-oxobutansäureäthylester in 10ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Argon mit 2,10g (12,2 mMol) O-Methylisoharnstoff-hydrogensulfat und 2,0g (12,2 mMol) Natriumacetat versetzt. Die erhaltene Suspension wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann 6 Stunden auf 55⁰C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, filtriert und das Filtrat mit Wasser, gesättigter Natriurhbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Anschließend wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und sodann eingedampft. Es wird ein gelber Schaum erhalten, der durch Chromatographie mit 5% Äthylacetat in Methylenchlorid gereinigt wird. Es werden 2,17 g der Titelverbindung als farbloses dickes Öl erhalten, das sich beim Stehen verfestigt. Das Produkt wird in die nächste Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt.

B) S-tAininocarbonyll-I^.S^-tetrahydro-e-methyl-Z-oxo^-^-Urifluormethyll-phenyll-S-pyrimidin-carbonsäureäthylester Eine Lösung von 2,85g (8,63 mMol) der Verbindung von Stufe A) und 4,81 ml (34,5 mMol) wasserfreiem Triäthylamin in 20 ml Acetonitril wird bei 0⁰C unter Argon als Schutzgas mittels einer Spritze mit 8,6 ml einer 1,2molaren Lösung von Phosgen in Toluol (10,3 mMol) versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei 0⁰C wird das Reaktionsgemisch mit 19,7ml 13,8mMol) einer 0,7molaren Lösung von Ammoniak in Tetrahydrofuran versetzt und 90 Minuten bei 0⁰C gerührt. Durch das Gemisch wird Stickstoff geleitet und das Gemisch teilweise eingedampft. Der Rückstand wird mit 40ml Tetrahydrofuran und 20ml Methanol verdünnt und mit 20ml 1 N Salzsäure versetzt, nach 90minütigem Rühren wird das Gemisch mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung versetzt und teilweise eingedampft. Die wäßrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft. Das Rohprodukt wird mit 5 bis 15% Aceton/ Dichlormethan Chromatographien und zweimal mit Diäthyläther digeriert. Es werden 790 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten. Die KRistalle schrumpfen im Bereich von 105 bis 115°C und schmelzen dann langsam bei 155 bis 160⁰C: Die Dünnschichtchromatographie mit 3% Aceton in Diäthyläther liefert einen einzigen Fleck mit einem RrWert von 0,61.

C16H16F3N3O4;	C	H	N	F
ber.:	51,75	4,34	11,32	15,35
gef.:	52,05	4,50	10,99	15,64

Beispiel 14

^(SH-I^.S^-Tetrahydro-e-methyM-IS-nitrophenyll-Z-oxo-S-^i-phenyläthyll-aminol-carbonyll-S-pyrimidincarbonsäure-imethyläthylester, Isomere A und B

Eine Lösung von 2,0g (6,OmMoI) der Verbindung von Beispiel 2A) in 10ml Dichlormethan und 4,2 ml Triäthylamin wird auf 0⁰C abgekühlt und unter Argon als Schutzgas tropfenweise mit 6 ml einer 1,3molaren Lösung von Phosgen in Toluol versetzt. Es bildet sich eine farblose dicke Fällung. Die Umsetzung wird weitere 30 Minuten bei 0⁰C inter Rühren fortgesetzt. Danach wird das Gemisch tropfenweise mit 800 mg (6,6 mMol) (S)-(-)a-Methylbenzylamin versetzt. Das Eisbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in 10 ml eines 1:1-Gemisches von Methanol und Tetrahydrofuran aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird mit 2 ml 2 N Salzsäure versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand an einer kurzen Kieselgelsäule mit 5% Äthylacetat in Dichlormethan Chromatographien. Das Produkt wird aus Dichlormethan/Isopropyläther umkristallisiert. Es werden 819mg farblose Kristalle des Isomers B erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittelsystem wird das Isomer B) analytisch rein vom F. 197,5 bis 198,5⁰C erhalten. [a]_D = 139°C (1 % Chloroform). Die Mutterlauge der ersten Umkristallisation wird eingedampft und der Rückstand nochmals aus Dichlormethan/Isopropyläther umkristallisiert. Es werden 301 mg eines Gemisches der Isomeren A und B erhalten. Die erhaltene Mutterlauge wird eingedampft und aus Diäthyläther/Hexan umkristallisiert. Es werden 501 mg reines Isomer A vom F. 94 bis 97°C erhalten [a]_D = -232°C (1 %, Chloroform).

C24H26N4O6;	C	H	N	(Isomer A)
ber.:	61,79	5,62	12,01	(Isomer B)
gef.:	61,94	5,54	11,97
gef.:	61,90	5,57	11,99

Beispiel 15

[SIRll-I^S^-Tetrahydro-e-methvl^-O-nitrophenyD-Z-oxo-S-tfd-phenyläthyD-aminol-carbonyll-B-pyrimidincarbonsäure-imethyläthylester, isomere A und B

Eine Lösung von 2,0g (6,0 mMol) der Verbindung von Beispiel 2 A) in 10 ml Dichlormethan und 4,2 ml Triäthylamin wird auf 0⁰C abgekühlt und unter Argon als Schutzgas tropfenweise mit 6 ml einer 1,3molaren Lösung von Phosgen in Toluol versetzt. Es bildet sich einefarblose dicke Fällung. Die Umsetzung wird weitere 30 Minuten bei 0⁰C unter Rühren fortgesetzt. Danach werden 800mg 6,6mMol) (R)-(+)-a-Methylbenzylamin tropfenweise zugegeben. Das Eisbad wird entfernt und das Reakfionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in 10ml eines 1:1 Gemisches aus Methanol und Tetrahydrofuran aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird mit 2 ml 2 N Salzsäure versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand an einer kurzen Kieselgelsäule mit 5% Äthylacetat und Dichlormethan chromatographieit. Das Produkt wird aus Dichlormethan/Isopropyläther umkristallisiert. Es werden 530mg farblose Kristalle des Isomers B erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittelsystem werden 380mg analytisch reines Isomer B vom F. 187 bis 188°C erhalten. [a]_D = -125° (1 %, Chloroform). Die Mutterlauge der ersten Kristallisation wird eingedampft und der Rückstand nochmals aus Dichlormethal/Isopropyläther umkristallisiert. Es werden 380 mg eines Gemisches der Isomeren A und B erhalten. Die erhaltene Mutterlauge wird eingedampft und aus Diäthyläther/Hexan umkristallisiert. Es werden 325 mg Isomer A vom F. 145 bis 149°C erhalten. [a]_D = +236° (1%, Chloroform).

C24H26N4O6;	C	H	N	(Isomer A)
ber.:	61,79	5,62	12,02	(Isomer B)
gef.:	61,84	5,53	12,00
gef.:	61,90	5,57	11,99

Beispiel 16

3-(Aminocarbonyl)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-2-oxo-5-pyrimidin-carbonsäure-1-methyläthylester

A) 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2-methoxy-6-methyl-5-pyrimidincarbonsäure-1-methyläthylester

Ein Gemisch aus 2,04g (7,43mMol) 2-[(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-methylen]-3-oxobutansäure-1-methyläthylester, 1,87g (22,3mMol) Natriumbicarbonat und 1,66g (9,66mMol) 0-Methylisoharnstoff-hydrogensulfatin7,5ml Dimethylformamid wird 12 Stunden unter Argon als Schutzgas in einem Ölbad auf 65⁰C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mehrmals mit Wasser und sodann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 400ml Kieselgel (Merck) mit 10% Äthylacetat in Dichlormethan Chromatographien. Es werden 0,6g (24% d. Th.) der Titelverbindung als dunkler Feststoff erhalten. Die Dünnschichtchromatographie mit 10% Äthylacetat in Dichlormethan liefert einen einzigen Fleck mit einem RrWert von 0,17.

B) 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-3,5-pyrimidindicarbonsäure-5-(1-methyläthyl)-3-(4-nitrophenyl)ester

Eine Lösung von 0,60g (1,82 mMol) der Verbindung von Stufe A) und 0,88 ml (10,9 mMol) Pyridin in 10 ml Dichlormethan wird in einem Eisbad unter Argon als Schutzgas tropfenweise mit einer Lösung von 4,0 mg (2,OmMoI) Chlorameisensäure-4-nitrophenylester in 10 ml Dichlormethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 0⁰C gerührt und danach eingedampft. Der Rückstand wird in 20ml Tetrahydrofuran und 10 ml Methanol aufgenommen und mit 2 ml 3 N Salzsäure versetzt. Nach 45minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch nahezu zur Trockne eingedampft, in einem Eisbad abgekühlt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt. Dieses Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Es werden 0,63g (74% d. Th. der Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten. Die Dünnschichtchromatographie mit 40% Aceton in Hexan liefert einen Hauptfleck mit einem R_rWert von 0,33.

C) 3-(Aminocarbonyl)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-2-oxo-5-pyrimidin-carbonsäure-1-methyläthylester

Eine Lösung von 0,63g (1,35mMol) der Verbindung von Stufe B) in 14ml destilliertem Tetrahydrofuran wird in einem Eisbad unter Argon als Schutzgas mit 2,5 ml einer 0,7molaren Lösung von Ammoniak in Tetrahydrofuran (1,75 mMol) versetzt und 1 Stunde bei 0°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand an 150 ml Kieselgel (Merck) mit 40% Äthylacetat in Hexan Chromatographien. Es werden 109 mg eines gelben Schaums erhalten. Nachdem Umkristallisieren aus Isopropyläther/Dichlormethan werden 141 mg (37% d. Th.) derTitelverbindung als freifließender gelber Feststoff vom F. 207 bis 208⁰C erhalten. Die Dünnschichtchromatographie mit 4% Methanol in Dichlormethan liefert einen einzigen Fleck mit einem Rf-Wert von 0,27.

Beispiel 17 I^.S^-Tetrahydro-e-methyl-S-IEli-methyläthyll-aminol-carbonyll^-fS-nitrophenyO^-oxo-S-pyrimidin-carbonsäure-iS)-!-

methyl-2-[methyl-(phenyl-methyl)-amino]-äthylester-hydrocblorid

A) i^-Dihydro^-methoxy-e-methyl^-tS-nitrophenyO-S-pyrimidincarbonsäure-tSJ-i-methyl^-Imethyl-tphenylmethyl)-

aminol-äthylester

Ein Gemisch von 7,4g (18,8mMol) 2-[(3-Nitrophenyl)-methylen]-3-oxobutansäure-(S)-1-methyl-2-[methyl-(phenylmethyl)-aminol-äthylester, 3,88g (22,5mMol) O-Methylisoharnstoff-hydrogensulfat und 7,89g (94mMol) Natriumbicarbonat in 19ml Dimethylformamid wird 12 Stunden unter Argon als Schutzgas auf 65°C im Ölbad erhitzt. Danach wird das Gemisch zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mehrmals mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Dicke rotgefärbte Rückstand wird an Kieselgel (Merck) mit 5 bis 20%

Aceton in Dichlormethan chromatographiert. Es werden 3,77 g (44% d. Th.) der Titelverbindung als dickes dunkles Öl erhalten. Die Dünnschichtchromatographie mit 20% Aceton in Dichlormethan liefert zwei Flecke mit einem Rf-Wert von 0,34 bzw. 0,47.

B) S^-Dihydro-e-methyl^-O-nitrophenyll^-oxo-S.S-pyrimidin-dicarbonsäure-SHSl-i-methyl^-Emethyl-fphenylmethyl)-amino)-äthyl]-3-(4-nitrophenyl)-ester

Eine Lösung von 2,20 (4,87 mMol) der Verbindung von Stufe A) und 2,36 ml (29,2 mMol) Pyridin in 20 ml Dichlormethan wird in einem Eisbad unter Argon als Schutzgas tropfenweise mit einer Lösung von 1,08g (5,36 mMol) Chlorameisensäure-4-nitrophenylester in 20ml Dichlormethan versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch im Eisbad 15 Minuten gerührt und sodann eingedampft. Der Rückstand wird nochmals mit Methanol eingedampft um restliches Pyridin zu entfernen. Danach wird der Rückstand in 50 ml Tetrahydrofuran und 28 ml Methanol aufgenommen und mit 5,0 ml 3 N Salzsäure versetzt. Nach 90minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in eiskalte gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung eingegossen. Das Gemisch wird nahezu zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Es werden 2,38g (83% d. Th.) der Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten. Die Dünnschichtchromatographie mit 10% Aceton in Dichlormethan liefert zwei Hauptflecke mit einem Rf-Wert von 0,25 bzw. 0,39.

C) 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-3-[[(1-methyläthyl)-amino]-carbonyl]-4-(3-nitrophenyl)-2-oxo-5-pyrimidincarbonsäure(S)-1-methyl-2-[methyl-(phenylmethyl)-amino -äthylester-hydrochlorid

Ein Gemisch aus 2,38g (0,404mMol) der Verbindung von Stufe B) und 0,34ml (4,04mMol) Isopropylamin in 8 ml Acetonitril wird 12 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon als Schutzgas gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, dreimal mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und sodann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 300ml Kieselgel (Merck) mit 5% Aceton/ Dichlormethan chromatographiert. Es werden 0,84g eines gelben Schaums erhalten. Der Schaum wird in Diäthyläther aufgenommen und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther behandelt. Es werden 672 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung in Form von elektrostatischen gelben Kristallen vom F. 110 bis 13O⁰C (Zers.) erhalten. Die Dünnschichtchromatographie mit 10% Aceton in Dichlormethan liefert zwei Flecken mit einem Rf-Wert von 0,38 bzw. 0,46.

Beispiel 18

1,2,3,4-Tetrahydro-3-[[[(S)-2-äthoxy-2-oxo-1-(phenylmethyl)-äthyl]-amino]-carbonyl]-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-2-oxo-5-pyrimidincarbonsäure-1-methyläthylester

Ein Gemisch von 4,0g (12,0 mMol) der Verbindung von Beispiel 2 A und 6,69 ml (48,0 mMol) Triäthylamin in 48 ml Acetonitril wird in einem Eisbad unter Argon als Schutzgas tropfenweise mittels einer Spritze mit 12,0 ml einer 1,3molaren Lösung von Phosgen in Toluol (15,6mMol) versetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei O⁰C wird das Reaktionsgemisch mit 3,31g (14,4mMol) L- ~

Phenylalaninäthylester-hydrochlorid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit einer Mischung von 100ml Tetrahydrofuran und 100ml Methanol verdünnt und mit 15ml (45mMol) 3N Salzsäure versetzt. Anschließend wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, sodann in einem Eisbad abgekühlt und mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung versetzt. Das erhaltene Gemisch wird teilweise eingedampft und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand wird an 600 ml Kieselgel (Merck) mit5%Äthylacetat/Dichlormethan chromatographiert. Dieses Verfahren liefert 2,5 g eines Gemisches der beiden Isomeren sowie ein langsam wanderndes Isomer jeweils als gelber Schaum. Das langsam wandernde Isomer B wird aus Dichlormethan/Isopropyläther umkristallisiert. Es werden 1,30g gelblich/weiße Kristalle vom F. 132 bis 133⁰C erhalten. Die Mutterlauge wird mit dem Gemisch der beiden Isomeren vereinigt und aus Dichlormethan/ Isopropyläther umkristallisiert. Es werden weitere 0,60g langsam wanderndes Isomer als farblose Kristalle erhalten. Das Filtrat wird teilweise eingedampft. Es werden zwei Kristallausbeuten von 2,45g und 1,39g des rasch wandernden Isomers A erhalten. Diese beiden Kristallmengen werden vereinigt und umkristallisiert. Es werden 1,34g (21 % d. Th.) des rasch wandernden Isomers in Form heller elektrostatischer Nadeln vom F. 122 bis 124⁰C erhalten. Die Dünnschichtchromatographie mit 10% Äthylacetat in Dichlormethan liefert einen einzigen Fleck mit einem R_rWert von 0,59. [a]_D - +165° (1% Chloroform).

Die entsprechenden langsam wandernden Anteile an Isomer B werden vereinigt und umkristallisiert. Es werden 1,57g (24% d. Th.) farblose, mäßig elektrostatische Nadeln vom F. 134 bis 135°C erhalten. Die Dünnschichtchromatographie mit 10% Äthylacetat in Dichlormethan liefert einen einzigen Fleck mit einem R_rWertvon 0,43 [a]_D = -155° (1%, Chloroform).

C27H30N4O8;	C	H	N	(rasches Isomer)
ber.:	60,21	5,61	10,41	(langsames Isomer)
gef.:	60,24	5,66	10,37
	60,17	5,60	10,34

Beispiel 19

1,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-3-[[[2-[methyl-(phenylmethyl)-amino]-äthyl]-amino]-carbonyl]-4-(3-nitrophenyl)-2-oxo-5-pyrimidincarbonsäure-1-methyläthylester

Eine Lösung von 2,0g (6,OmMoI) der Verbindung von Beispiel 2A) und 1,25 ml (9,OmMoI) Triäthylamin in 18ml Acetonitril wird in einem Eisbad unter Argon als Schutzgas mittels einer Spritze mit 6,0ml (7,8mMol) einer 1,3molaren Lösung von Phosgen in Toluol versetzt. Nach 3stündigem Rühren bei O⁰C wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 1,25ml (9,OmMoI) Triäthylamin und 1,523g (9,OmMoI) N-Benzyl-N-methylaminoäthylamin in 12ml wasserfreiem Tetrahydrofurap unter Argon als Schutzgas versetzt. Die Umsetzung wird 90 Minuten bei 0⁰C durchgeführt. Danach wird mit 24ml Tetrahydrofuran und 24ml Methanol verdünnt und das Gemisch wird mit 30 ml 1 N Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung versetzt. Das erhaltene Gemisch wird teilweise eingedampft und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 3,12g eines gelben Schaums erhalten, der mit 2% Methanol in Dichlormethan chromatographiert wird. Das Produkt wird aus Diäthyläther/Isopropyläther umkristallisiert. Es werden 1,64g (54% d. Th.) farblose Kristalle vom F. 133 bis 135⁰C erhalten. Die Dünnschichtchromatographie mit 2% Methanol in Dichlormethan liefert einen einzigen Fleck mit einem Rf-Wert von 0,17.

C26H31N6O6	C	H	N
ber.	61,28	6,13	13,74
gef.	61,33	6,19	13,49

Beispiel 20

W-S-EtDimethylaminoJ-carbonyll-I^.S^-tetrahydro-e-methyl^-O-nitrophenyO-Z-oxo-B-pyrimidincarbonsaure-imethyläthylester

A) S.A-Dihydro^-tEt^methoxyphenyll-methyU-thiol-e-methYlwl^S-nitrophenyO-S.S-pyrimidindicarbonsäure-S-t äthyl)-ester, 3-[1 -[1,1 -dimethyläthoxyl-carbonyU-SISMmethoxycarbonyO-SIRl-pyrrolidinyll-ester

Eine Lösung von 1,4-Dihydro-2-[[(4-methoxyphenyl)-methyl]-thio]-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-pyrimidincarbonsäure-1-methyläthylester in 44 ml Pyridin wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff als Schutzgas mit 22 ml einer 1,3 molaren Lösung von Phosgen in Toluol (1,3 Äquivalente) versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt und sodann tropfenweise mit einer Lösung von 8,6g (35,2mMol) HdJ-Dimethyläthoxyl-carbonylM-itrans-hydroxyi-L-prolinmethylester in 20ml Pyridin versetzt. Nach 24stündigem Rühren bei Raumtemperatur zeigt die Dünnschichtchromatographie in einem 1:2-Gemisch aus Äthylacetat und Hexan, das die Umsetzung unvollständig ist. Das Gemisch wird mit weiteren 5,4g (22mMol) der Prolinverbindung in 15ml Pyridin versetzt und die Umsetzung weitere 24 Stunden durchgeführt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Äthylacetat verdünnt. Die organische Phase wird zweimal mit 50 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit 50 ml Natriumdihydrogenphosphatlösung und zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Schaum wird an 1000g Kieselgel mit einem 1:2-Gemisch aus Äthylacetat und Hexan chromatographiert. Es werden 9,3g (58%d.Th.) der Titelverbindung als gelber Schaum erhalten.

B) I^S^-Tetrahydro-e-methyl^-O-nitrophenyO-a-thioxo-S.B-pyrimidincarbonsäure-S-d-methyläthyD-ester, 3-[5(S)-methoxycarbonyl)-3(R)-pyrrolidinyl]-ester

9,3g (12,8mMol) der Verbindung von Stufe A) in 11 ml Dichlormethan werden bei 0⁰C unter Stickstoff als Schutzgas in ein Gemisch aus 26ml Trifluoressigsäure und 2,6ml Anisol eingetropft. Das Gemisch wird 90 Minuten bei O⁰C gerührt. Danach wird die Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gelbe Rückstand wird in 100 ml Dichlormethan aufgenommen. Die organische Lösung wird mit 50 ml Wasser und zweimal mit 50 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in einem 80:20:1-Gemisch aus Äthylacetat, Hexan und Methanol aufgenommen, auf—78°C abgekühlt und mit 1 Äquivalent einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Der hellgelbe Feststoff wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 6,0g (86 d. Th.(eines Gemisches der Diastereomeren erhalten. Die freie Base des Gemisches wird unmittelbar vor der chromatographischen Trennung durch Behandlung der Dichlormethanlösung mit Natronlauge und Äbsorptiorfrder organischen Phase an Celitein Freiheit gesetzt. Die Chromatographie an 1000g Kieselgel und 60:40:1 Gemisch aus Äthylacetat, Hexan und Methanol und sodann mit einem 80:20:1-Gemisch dergleichen Lösungsmittel ermöglicht die Trennung in die beiden Isomeren A und B. Sämtliche Fraktionen werden mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther angesäuert. Ausbeute 2,01 g Isomer A (57% d. Th.); Ausbeute an Isomer B 2,04g (58% d. Th.).

C) (-)-1,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-2-thioxo-5-pyrimidincarbonsäure-1-methyläthylester

Eine Lösung von 2,01 g (3,7 mMol) des in Stufe B) erhaltenen Isomers A in 4ml Methanol wird mit einer Lösung von Natriummethoxid in Methanol (2 Äquivalente) versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 16 Stunden wird der pH-Wert mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther auf pH 2 eingestellt und danach das Gemisch auf -78°C abgekühlt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert. Aus den Mutterlaugen werden drei weitere Kristallmengen gewonnen. Gesamtausbeute 1,0g (79% d. Th.). Ia]₀ = -90,1" (c = 1,DMSO).

D) (-)-1,4-Dihydro-2-[[(4-methoxyphenyl)-methyl]-thio]-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-pyrimidincarbonsäure-1-methyläthylester

884mg (2,6 mMol) der Verbindung von Stufe C) werden in wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung wird auf 0⁰C abgekühlt und tropfenweise mit 393 μΙ (1,1 Äquiv., 32,9 mMol) 4-Methoxybenzylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Bad entfernt und das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch 16 Stunden auf 65⁰C erhitzt. Die Dünnschichtchromatographie mit einem 35:65-Gemisch aus Aceton und Hexan zeigt eine unvollständige Umsetzung. Deshalb werden nochmals 393μ,14-Methoxybenzylchlorid zugegeben. Nach 7stündiger Umsetzung bei 65°C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und mit Diäthyläther verdünnt. Bei Abkühlen auf O⁰C bildet sich ein weißer Feststoff, der abgesaugt, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet wird. Ausbeute: 636 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung alsHydrochlorid.

E) (-)-3,4-ΟϊΚγαΓθ-3-[(αΪΓηβίΙινΐ3Γηϊπο)-ο3ΛοηνΙ]-2-[[(4-ηΊβίΗοχγρΗβηγΙ)-πιβίήγΙ]-ίΙιϊο]-6-ΓηβίΗγΙ-4-(3-η^ΓορΙιβηγΙ)-5-pyrimidincarbonsäure-i-methyläthylester

Die freie Base der in Stufe D) erhaltenen Verbindung wird durch Waschen einer Dichlormethanlösung mit Natriumbicarbonat hergestellt. Die organische Phase wird betrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird ein grün gefärbter Schaum erhalten. 754mg (1,66mMol) des Schaumes werden in 8,3ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und mit 1,2 ml (8,3 mMol, 5Äquiv.) versetzt. Sodann wird das Gemisch bei O⁰C mit 2,0ml (2,66mMol, 1,6Äquiv.) einer 1,3molaren Lösung von Phosgen in Toluol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Bad entfernt und das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt. Nach 30 Minuten werden 1,66ml (Überschuß) Dimethylamin zugegeben, und das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Äthylacetat verdünnt, zweimal mit 1 N Salzsäure und zweimal mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 586mg eines Öls. Das Öl wird an 40g Kieselgel mit einem 1:2-Gemisch an Äthylacetat und Hexan chromatographiert. Ausbeute 355 mg (41%d.Th.) reine Titelverbindung als Öl.

F) (-)-3-[(Dimethylamino)-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-2-oxo-5-pyrimidin-carbonsäure-1-methyläthylester

eine Lösung der in Stufe E) erhaltenen Verbindung in 6,7 ml wasserfreiem Dichlormethan wird bei 0⁰C unter Stickstoff als Schutzgas mit 349mg (2,OmMoI, 3 Äquiv.) 3-Chlorperbenzoesäure versetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dabei bildet sich eine Fällung. Das Gemisch wird mit 15 ml Äthylacetat verdünnt und zweimal mit 1 N Salzsäure sowie zweimal mit 1 N Natronlauge und danach mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet,

filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 390mg eines Öls. Dieses Öl wird an 39g Kieselgel mit einem 2:1-Gemisch aus Äthylacetat und Hexan chromatographiert. Es hinterbleibt ein Öl, das in Diäthyläther48 Stunden stehengelassen und danach digeriert wird. Es werden 144mg (55%d. Th.) weiße Kristalle vom F. 152 bis 153⁰C erhalten. Mo = -128,6° (c = 1,2, Chloroform).

C18H22N4O6;	C	H	N
ber.:	55,38	5,68	14,35
gef.:	55,41	5,68	14,17

Beispiel 21

(+)-3-[(Dimethylamino)-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-2-oxo-5-pyrimidin-carbonsäure-1-methyläthylester

A) (+)-1,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-2-thioxo-5-pyrimidincarbonsäure-1-methyläthylester

Eine Lösung von 2,04g (3,7mMol) des in Beispiel 20B) erhaltenen IsomersB in 18ml Methanol wird mit 1,6ml (7,5mMol,2 Äquiv.) Natriummethoxid in Methanol versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird der pH-Wert mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther auf pH 2 eingestellt und das Gemisch 6 Stunden auf 0⁰C abgekühlt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert. Aus den Mutterlaugen werden weitere drei Kristallausbeuten gewonnen. Gesamtausbeute 1,12g (89% d. Th.). Mo = +85° (c = 0,5, Dimethylsulfoxid).

B) (+)-1_/4-dihydro-2-[[(4-tnethoxyphenyl)-methyl]-thio]-6-methyl-4-(3-nitrophenyi)-5-pyrimidin-carbonsäure-1-methyläthylester

884mg (2,6mMol) der Verbindung von Stufe A) werden in wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit 393μ\ (32,9mMol, 1,1 Äquiv.) 4-Methoxybenzylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Bad entfernt und das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch 16 Stunden auf 65°C erhitzt. Die Dünnschichtchromatographie mit einem 35:65-Gemisch von Aceton und Hexan zeigte eine unvollständige Umsetzung. Deshalb werden weitere 176μ.Ι (0,5 Äquiv.) 4-Methoxybenzylchlorid zugegeben. Nach 7stündiger Umsetzung bei 65⁰C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und mit Diäthyläther verdünnt. Danach wird das Gemisch auf 0⁰C abgekühlt. Die entstandenen weißen Kristalle werden abgesaugt, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 493 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung als Hydrochlorid.

C) (+)-3,4-Dihydro-3-[(dimethylamino)-carbonyl]-2-[[(4-methoxyphenyl)-methyl]-thio]-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-pyrimidincarbonsäure-1-methyläthylester

Die freie Base der in Stufe B) erhaltenen Verbindung wird durch Waschen einer Dichlormethanlösung mit Natrium jicarbonat hergestellt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein grüner Schaum. 431 mg (0,95 mMol) des Schaums werden in 4,8ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und mit 4,75 mMol (5 Äquiv.) Triäthylamin versetzt. Sodann wird das Gemisch bei O⁰C tropfenweise mit 662μ,Ι (1,5mMol, 1,6Äquiv.) einer 1,3molaren Lösung von Phosgen in Toluol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Bad entfernt und das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt. Nach 30 Minuten werden 0,95ml (Überschuß) Dimethylamin zugegeben, und das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Anschließend werden 50 ml Äthylacetat zugegeben, und die Lösung wird zweimal mit1 N Salzsäure und zweimal mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein Öl, das an 40g Kieselgel mit einem 1:2-Gemisch aus Äthylacetat und Hexan chromatographiert wird. Ausbeute 431 mg (68%d.Th.) der reinen Titelverbindung als Öl.

D) (+)-3-[(Dimethylamino)-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-2-oxo-5-pyrimidin-carbonsäure-1-methyläthylester

Eine Lösung der in Stufe C) erhaltenen Verbindung in 8,2ml wasserfreiem Dichlormethan wird bei 0⁰C unter Stickstoff als Schutzgas mit 424mg (2,5mMol, 3 Äquiv.) 3-Chlorperbenzoesäure versetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es bildet sich eine Fällung. Das Gemisch wird mit 15 ml Äthylacetat verdünnt und zweimal mit 1 N Salzsäure, zweimal mit 1 N Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 390 mg eines Öls. Das Öl wird an 39 g Kieselgel mit einem 2:1-Gemisch aus Äthylacetat und Hexan chromatographiert. Es werden 433 mg eines Öls erhalten. Das Öl wird in Diäthyläther 48 Stunden stehengelassen und danach digeriert. Es werden 254mg (67% d. Th.) weiße Kristalle von F. 153 bis 155⁰C erhalten. Md = +112,5° (c = 1,1, Chloroform).

C18H22N4O6;	C	H	N
ber.:	55,38	5,68	14,35
gef.:	55,32	5,76	14,00

Beispiel 22 S-IAminocarbonyO-i^^^-tetrahydro-e-methyl^-fS-nitrophenyO^-oxo-S-pyrimidincarbonsäure-i-methyläthylester,!+)-

Isomer

Eine Lösung von 1,7g (3,65mMol) des Isomers von Beispiel 14 in 10ml Trifluoressigsäure werden 4 Stunden auf 75°C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Danach wird die Äthylacetatlösung über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein gelber Schaum, der aus einem Gemisch von Isopropylätherund Diäthyläther umkristallisiert wird. Ausbeute 1,12 g farbloser Feststoff. Nach Umkristallisation aus Isopropyläther/Dichlormethan werden 870mg der reinen Titelverbindung vom F. 160 bis 161⁰C erhalten. Md = +153° (1%, Methanol).

C₁₆H₁₈N₄O₆; C H N

ber.: 53,03 5,01 15,47

gef.: 53,06 5,01 15,47

Beispiel 23 S-IAminocarbonyll-i^^^-tetrahydro-e-methyl-^O-nitrophenyO^-oxo-S-pyrimidincarbonsäure-i-methyläthylester,!-)-

Isomer

Eine Lösung von 60 mg (0,13mMol) des Isomers Avon Beispiel i'4in lOmlTrifluoressigsäure wird 4 Stunden auf 75 ⁰C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Danach wird die Äthylacetatlösung über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein gelber Schaum, der aus Isopropyllther/Dichlormethan umkristallisiert wird. Ausbeute 27 mg der Titelverbindung vom F. 160 bis 161 °C. [a]₀ = -149° (1%, Methanol).

C16H18N4O6;	C	H	N
ber.:	53,03	5,01	15,47
gef.:	53,20	5,12	15,11

Weitere erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen sind:

4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-3-[[(methyl)-(phenylmethyl)-amino]-carbonyl]-2-oxo-5-pyrimidincarbonsäureäthylester,

1,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-2-oxo-3-[[(4-(phenylmethyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]-5-pyrimidincarbonsäureäthylester,

!^,S^-Tetrahydro-e-methyl-S-iN-morpholinyl-carbonyll^-O-nitrophenyD^-oxo-ö-pyrimidin-carbonsäure^-Kmethyl)-(phenylmethyl)-amino]-äthylester,

4-(7-Benzofurazanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-2-oxo-3-[[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]-5-pyrimidincarbonsäureäthylester,

1,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-4-[2-(methylthio)-3-pyridinyl]-3-[[[(methyl)-[2-[(methyl-(phenylmethyl)-amino]-äthyl]]-amino]-carbonyl]-2-oxo-5-pyrimidin-carbonsäureäthylester,

3-[[(Cyclohexyl)-(methyl)-amino]-carbonyl]-1,2,3,4-tetra-hydro-6-methyl-2-oxo-4-[2-(trifluormethyl)-phenyl]-5-pyrimidincarbonsäureäthylester,

!^,S^-Tetrahydro-e-methyl-S-tKmethyll-lphenyö-aminol-carbonyll^-O-nitrophenyll^-oxo-S-pyrimidincarbonsäure-i-(phenylmethyl)-4-piperidinylester,

4-(2-Chlor-3-nitrophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-3-[[(methyl)-(1-methyläthyl)-amino]-carbonyl]-2-oxo-5-pyrimidincarbonsäure-i-diphenylmethyM-piperidinylester,

4-(2,3-Dichiorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-3-[[(methyl)-(Phenylmethyl)-amino]-carbonyl]-2-thioxo-5-pyrimidincarbonsäureäthylester,

!^,S^-Tetrahydro-e-methyl^-O-nitrophenyll-S-li-piperidinylcarbonyO^-thioxo-ö-pyrimidin-carbonsäure-i-methyläthylester,

1,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-3-[[(4-(phenylmethyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]-2-thioxo-5-pyrimidincarbonsäureäthylester,

!^,S^-Tetrahydro-e-methyl-S-IN-morpholinylcarbonyD^-fS-nitrophenyO^-thioxo-S-pyrimidin-carbonsäure^-Kmethyl)-(phenylmethyl)-amino]-äthylester,

4-(7-Benzofurazanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-3-[[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]-2-thioxo-5-pyrimidincarbonsäureäthylester,

1,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-4-[2-(methylthio)-3-pyridinyl]-3-[[[(methyl)-[2-[(methyl)-(phenylmethyl)-amino]-äthyl]]-amino]-carbonyl]-2-thioxo-5-pyrimidincarbonsäureäthylester,

3-[[(Cyclohexyl)-(methyl)-amino]-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-2-thioxo-4-[2-(trifluormethyl)-phenyl]-5-pyrimidincarbonsäureäthylester,

1,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-3-[[(methyl)-(phenyl)-amino]-carbonyl]-4-[3-nitrophenyl)-2-thioxo-5-pyrimidincarbonsäure-1-(phenylmethyl)-4-piperidinylester,

1-(2-Chlor-3-nitrophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-3-[[(methyl)-(1-methyläthyl)-amino]-carbonyl]-2-thioxo-5-pyrimidincarbonsäure-i-diphenylmethyl^-piperidinylester.

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung von 5-Pyrimidincarbonsäure-Verbindungen der allgemeinen Formel I

   RR₁N-C-N

   und ihrer pharmakologisch verträglichen Salze, gekennzeichnet dadurch, daß man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel Vl oder Xl

   O
   RR₁N-C-N j] C-OR_{3 (VI)}

   oder

   (Xl)

   die Schutzgruppe abspaltet, wobei X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist und R₁ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heterocyclorest, eine Gruppe der allgemeinen Formel

   -C-(CH₂)--^' "Υ" ('*~"2 ^d""3 oder ein halogens.ubstituierter

   Alkylrest ist, oder R und R₁ zusammen·mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Azepinyl-, 4-Morpholinyl-, 4-Thiamorpholinyl-, 1-Piperazinyl-, 4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4-Arylalkyl-1-piperazinyl-, 4-Diarylalkyl-1-piperazinyl- oder 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 1-Azepinylgruppe bedeuten, die durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy substituiert ist,

   R₂ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Cycloalkyl- oder Aryl rest, eine Gruppe, der allgemeinen Formel

   h

   -C-(CH₇) -Y₁ oder ein halogensubstituierter Alkylrest ist,

   R₃ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heterocyclorest, eine Gruppe der allgemeinen Formel

   R- R_c

   ι 5 (5

   -C-(CH ) -Y ,-C-(CH ) -Γ oder ein halogensubstituierter

   *₅ ⁿ *6 ^P ;

   Alkyl rest ist,

   R₄ ein Aryl- oder Heterocyclorest ist,

   R₅ und R₆ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkyl-, -(CH₂)q-aryl- oder -{CH₂)_qcycloalkylrestesind,

   Y₁ ein Cycloalkyl-, Aryl-, Heterocyclo-, Hydroxyl-, Alkoxy-, ArYl-(CH₂Im-O-, Mercapto-, Alkylthio-, Aryl-(CH₂)_m-S-, Amino-, substituierte Amino-, Carbamoyl-,

   O O

   Il

   (substituierte Amino)-C-, Heterocyclo-(CH₉) -C-, Carboxyl-,

   ο ο ο

   Il Il Il

   Alkoxycarbonyl-, Alkyl-C-, Aryl-(CH₂) -C-, Alkyl-C-0- oder