CN104418797A - 哌甲酯、右哌甲酯的制备方法、其中间体及制备方法 - Google Patents

哌甲酯、右哌甲酯的制备方法、其中间体及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了哌甲酯、右哌甲酯的制备方法、其中间体及制备方法。本发明提供了一种哌甲酯的制备方法，其为如下任一方法：方法1，其包括以下步骤：在溶剂中，将化合物4与氨基脱保护试剂进行脱除氨基保护基的反应，得到哌甲酯5即可；方法2，其包括以下步骤：在碱的作用下，将化合物11进行分子内亲核取代反应得到哌甲酯5即可；方法3，其包括以下步骤：在密闭体系中，溶剂中，钯碳或者氢氧化钯碳催化的条件下，将化合物9与氢气进行反应，得到哌甲酯5即可。本发明的合成方法，步骤较短，原料廉价易得，产品收率高，手性纯度好，生产成本低，原子经济性好，适合于工业化生产。

Description

哌甲酯、右哌甲酯的制备方法、其中间体及制备方法
技术领域
哌甲酯、右哌甲酯的制备方法、其中间体及制备方法。
背景技术
哌甲酯(Methylphenidate)，又称利他林(Ritalin)，是一种人工合成药，其化学结构与交感胺类药物苯丙胺相似，具有兴奋精神、减轻疲乏、活跃情绪、消除困意及缓解抑郁症状的作用。
哌甲酯类化合物是一类中枢神经系统兴奋剂，其药用价值却主要在于治疗儿童注意力缺乏或者多动综合征(Attention-deficit hyperactivity disorder,ADHD)。（Deutsch,H.M.;Shi,Q.;Gruszecka-Kowalik,E.;Schweri,M.M.Journal of Medicinal Chemistry1996,39,1201.）此外也有报道哌甲酯的某些衍生物可以有效治疗注意力障碍以及其他一些神经疾病。（Jerome B.Zeldis,H.F.,Vikram Khetani US64861772001.）
哌甲酯类化合物分子内含有2个手性中心，因此存在4种异构体(1-4)
临床研究表明，只有threo-构型的一对对映异构体1，2对上述的疾病有治疗作用，而其中(2R,2’R-(+)-哌甲酯，d-threo-methylphenidate)在临床表现为其对映异构体5～38倍。因此，单一地合成或者分离到特定的这一种单体，对于这种药物的推广和应用具有重要意义。
据报道，在美国哌甲酯类药物是应用最广泛的面向儿童的治疗精神异常的药物。（Axten,J.M.;Krim,L.;Kung,H.F.;Winkler,J.D.The Journal ofOrganic Chemistry1998,63,9628.）药物盐酸右哌甲酯由Celgene公司研制,授权给诺华(Novartis)制药公司，并于2002年1月首次在美国上市，商品名为Focalin。2008年，FDA批准了诺华制药公司(Novartis)出品的盐酸右哌甲酯缓释胶囊(Focalin XR)上市，其起效时间更短(30min)，控制症状时间更长(12h)，将这类药物的发展推向了一个新的高度。综上，盐酸右哌甲酯作为一种高效的中枢神经药物具有广阔的发展前景和巨大的商业价值，但目前其专利权属在外国大型制药公司名下。
哌甲酯化合物最早是由Panizzon等人在1944年合成得到（Panizzon,L.Helvetica Chimica Acta1944,27,1748.），但当时只是得到了四种异构体[(±)-erythro/(±)-threo]的混合物，并于1950年以商品名Ritalin在美国上市，目前此类药物销售额仍为世界前列。
自从美国食品与药品安全局(FDA)提出凡是存在对映异构体的药物在其批准上市前，需要申报每一组异构体临床表现的完整数据之后，人们开始更为关注如何手性合成单一光学纯的药物分子，针对d-threo-哌甲酯的合成与拆分的研究也逐渐丰富起来，分析它们的优缺点对于新工艺路线的设计和评估具有重要意义。制备d-threo-哌甲酯单体的方法主要分为两大类：拆分方法和非拆分方法。
1拆分方法
1.1用酒石酸及其衍生物的进行化学拆分的方法
美国celgene公司最早研究并以专利的形式报道了工业化生产d-threo-哌甲盐酸盐的方法（Ramaswamy,S.k.,V.US59657341999.和Ramaswamy,S.WO99/614251999.），在其合成路线中，原料量可达百克级别，具体合成路线见Scheme1。
原料2-氯吡啶和苯乙腈在强碱作用下发生取代反应得到吡啶取代的苯乙腈，水解氰基成酰胺，二氧化铂催化氢化后重结晶得到dl-erythro的一对对映异构体，用D(-)酒石酸拆分得到l-erythro单体，在强碱作用下2’-C处发生构型翻转，最后经过酯化和成盐得到目标产物，路线总产率为14.7%。。这条路线存在着明显的局限性：首先，催化氢化步骤的立体选择性不佳，导致得到对映体的理论产率仅为60%，对映体又经过酒石酸拆分步骤，理论产率仅为50%，仅这两步就使整条路线的产率降低了约60%；其次，另外在反应和后处理过程中，大量用到了强酸强碱，不可控性和危险性增加；最后，工艺整体上来看过于冗长，反应步骤过多。
1.2用酶拆分对映异构体的方法
Mahavir小组（Prashad,M.;Har,D.;Repic,O.;Blacklock,T.J.;Giannousis,P.Tetrahedron:Asymmetry1998,9,2133.）和Zeitlin（Stirling,A.L.Z.a.D.I.US57337561996.）小组分别报道了用不同的酶对已合成的对映异构体混合物进行了拆分的方法，具体合成路线见Scheme2。
这种生物拆分的方法不可控因素较多，重复性差，成本较高，不适合工业化生产。
2不涉及拆分的方法
这一类的方法主要是在合成的过程中对产物的手性中心进行控制。
2.1利用手性辅助基团控制新手性中心的方法
4-位带有手性基团的噁唑啉酮类化合物是一种很常用的手性辅助基团，在不对称合成中有着广泛的应用。Yoshihiro小组由N-酰化的哌啶出发，经过2-位甲氧基化、上手性辅助基团、脱手性辅助基团，脱N-保护基等步骤，实现了手性控制地合成哌甲酯的方法，产率中等偏上。Maharvir（Prashad,M.;Kim,H.-Y.;Lu,Y.;Liu,Y.;Har,D.;Repic,O.;Blacklock,T.J.;Giannousis,P.The Journal of Organic Chemistry1999,64,1750.）和Pilli（Pilli,R.A.;Bckelmann,M.A.;Alves,C.d.F.Journal of the Brazilian Chemical Society2001,12,634.）等研究组也用噁唑啉酮类结构作为手性助剂对哌甲酯类化合物进行了类似的不对称合成。具体合成路线见Scheme3。（Matsumura,Y.;Kanda,Y.;Shirai,K.;Onomura,O.;Maki,T.Organic Letters1999,1,175。Matsumura,Y.;Kanda,Y.;Shirai,K.;Onomura,O.;Maki,T.Tetrahedron2000,56,7411.）此路线，利用电化学氧化、手性助剂等方法，导致操作复杂、成本高不适合工业生产。
孙韶光等人在2011年报道了用手性的亚硫酰胺作为手性助剂不对称合成哌甲酯及其类似物的方法，具体合成路线见Scheme4。（SUN,S.CN1021342082011.）
从5-氯戊醛出发，与手性的亚硫酰胺生成亚胺，在连接苯乙酸甲酯片段的过程中原手性基团实现了对新生成的两个手性中心的控制，脱去手性诱导基团后氯与胺关环形成哌啶环从而得到目标产物。
通过手性辅助基团诱导生成特定的光学异构体的方法其局限性很明显。第一，手性辅助试剂的价格高、用量大、不可重复利用，非常不利于成本控制；第二，手性辅助基团的添加和去除是必须的两个反应步骤，使得整个工艺路线或与冗长，总收率降低。
2.2利用金属试剂不对称合成d-threo单体的方法
过渡金属-手性配体催化体系也是不对称合成中的一种重要策略，同样可以应用于手性合成右哌甲酯的实例中，1999年，Davies小组从N-Boc哌啶出发，在Rh试剂和手性配体的催化下，通过不对称卡宾插入反应和脱简单的脱保护基反应合成了目标产物单体，具体合成路线见Scheme5。（Davies,H.M.L.;Hansen,T.;Hopper,D.W.;Panaro,S.A.Journal of the AmericanChemical Society1999,121,6509.）
所用的手性配体是作者所在的研究小组的系列工作之一。（Davies,H.M.L.;Panaro,S.A.Tetrahedron Letters1999,40,5287.）
虽然这种方法可以从工业品N-Boc哌啶出发，通过一步反应不对称合成d-threo-哌甲酯目标产物，但是Rh试剂的价格昂贵，配体的合成难度较大，反应步骤较多，从成本和效率的角度考虑不宜用作工业生产的路线。
3合成方法小结
以上所列举的合成方法中都存在着各种不同的缺点，例如：现有拆分方法原子经济性差，不环保；贵重金属不对称催化方法反应成本高；有些合成方法则路线太长，收率低，且原料不易得到。因此开发一条新颖的不需要拆分的手性合成路线，同时控制催化剂和配体的成本，是十分必要的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，为了克服现有d-threo单体（即右哌甲酯）合成路线较长，反应步骤繁琐，反应原子经济性差，产率低，手性纯度差，生产成本高，不适合工业化生产等缺陷，而提供了一种哌甲酯、右哌甲酯的制备方法、其中间体及制备方法。本发明的合成方法，步骤较短，原料廉价易得，产品收率高，手性纯度好，生产成本低，原子经济性好，适合于工业化生产。
本发明提供了一种哌甲酯5的制备方法，其为如下任一方法：
方法1，其包括以下步骤：在溶剂中，将化合物4与氨基脱保护试剂进行脱除氨基保护基的反应，得到哌甲酯5即可；
方法2，其包括以下步骤：在碱的作用下，将化合物11进行分子内亲核取代反应得到哌甲酯5即可；
方法3，其包括以下步骤：在密闭体系中，溶剂中，钯碳或者氢氧化钯碳催化的条件下，将化合物9与氢气进行反应，得到哌甲酯5即可；
制备哌甲酯5的方法1可以为本领域中该类脱除氨基保护基的常规反应，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备哌甲酯5的方法1中，所述的溶剂优选卤代烃类溶剂、醇类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷；所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。
在制备哌甲酯5的方法1中，所述的溶剂与所述的化合物4的体积质量比优选1mL/g～50mL/g，进一步优选5mL/g～20mL/g。
在制备哌甲酯5的方法1中，所述的氨基脱保护试剂优选钯碳与氢气组合试剂、甲磺酸、三氟乙酸和三氟甲磺酸中的一种或多种，进一步优选钯碳与氢气组合试剂或甲磺酸。所述的钯碳优选本领域中常规市售钯碳试剂，通常为质量百分比为5%或10%的钯碳，所述的质量百分比是指钯的质量占钯碳试剂总质量的百分比。
在制备哌甲酯5的方法1中，所述的氨基脱保护试剂与所述的化合物4的摩尔比优选1:1～20:1，进一步优选1:1～5:1。
在制备哌甲酯5的方法1中，所述的脱除氨基保护基的反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～30℃。
在制备哌甲酯5的方法1中，所述的脱除氨基保护基的反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，一般以化合物4消失时为反应终点，反应时间优选10min～6h，进一步优选20min～1h。
在制备哌甲酯5的方法1中，当使用钯碳与氢气组合试剂做氨基脱保护试剂时，是指在钯碳催化的条件下，将氢气与化合物4进行脱除氨基保护基的反应。
在制备哌甲酯5的方法1中，当采用钯碳与氢气组合试剂做氨基脱保护试剂时，所述的钯碳与所述的化合物4的质量比优选0.01:1～0.5:1，进一步优选0.01:1～0.15:1。
在制备哌甲酯5的方法1中，当采用钯碳与氢气组合试剂做氨基脱保护试剂时，所述的脱除氨基保护基的反应的压强优选0.1MPa～1MPa，进一步优选0.1MPa～0.3MPa。
在制备哌甲酯5的方法1中，当采用钯碳与氢气组合试剂做氨基脱保护试剂时，所述的脱除氨基保护基的反应优选包括以下后处理步骤：反应结束后，加入盐酸水溶液萃取，水相加碱调节pH8～9，萃取，得到所述的哌甲酯5；萃取所用的溶剂优选卤代烃类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的盐酸水溶液的摩尔浓度优选1N，即1mol/L，1L的盐酸水溶液中含有氯化氢1mol。所述的碱优选无机碱，所述的无机碱优选氢氧化钠和/或氢氧化钾。所述的碱的摩尔浓度优选2N，即2mol/L，1L的碱的水溶液中含有碱2mol。
在制备哌甲酯5的方法1中，所述的化合物4可以采用下述任一方法制备：
方法一，其包括以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，将化合物9进行分子内亲核取代反应，得到化合物4；
方法二，其包括以下步骤：在溶剂中，将化合物12与三氟化硼乙醚和三乙基硅烷进行反应，得到化合物4；
再按照所述的制备哌甲酯5的方法1制得哌甲酯5即可。
制备化合物4的方法一可以为本领域中该类分子内亲核取代反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物4的方法一中，所述的溶剂优选醚类溶剂、卤代烃类溶剂、亚砜类溶剂、腈类溶剂、芳烃类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种，进一步优选醚类溶剂；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷；所述的亚砜类溶剂优选二甲亚砜；所述的腈类溶剂优选乙腈；所述的芳烃类溶剂优选甲苯；所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺。
在制备化合物4的方法一中，所述的溶剂与所述的化合物9的体积质量比优选1mL/g～50mL/g，进一步优选5mL/g～20mL/g。
在制备化合物4的方法一中，所述的碱优选无机碱；所述的无机碱优选氢化钠、碳酸钾、叔丁醇钾、碳酸铯、氟化铯、甲醇钠和碳酸钠中的一种或多种，进一步优选氢化钠；所述的氢化钠优选常规市售氢化钠试剂，所述的市售氢化钠试剂优选质量百分比为5%～95%的氢化钠试剂，进一步优选质量百分比为40%～80%的氢化钠试剂；所述的质量百分比是指氢化钠的质量占氢化钠试剂总质量的百分比。
在制备化合物4的方法一中，所述的碱与所述的化合物9的摩尔比优选1:1～5:1，进一步优选1:1～3:1。
在制备化合物4的方法一中，所述的分子内亲核取代反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～30℃。
在制备化合物4的方法一中，所述的分子内亲核取代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，一般以化合物9消失时为反应终点，反应时间优选1h～10h，进一步优选3h～6h。
在制备化合物4的方法一中，或者制备哌甲酯5的方法3中，所述的化合物9可以采用下述方法制备：在溶剂中，碱存在的条件下，将化合物3与甲基磺酰氯进行酯化反应，得到化合物9；
再按照所述的制备化合物4的方法一制得化合物4；所述的制备哌甲酯5的方法1制得哌甲酯5即可；或者制备哌甲酯5的方法3制得哌甲酯5即可。
制备化合物9的方法可以为本领域中该类酯化反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物9的方法中，所述的溶剂优选卤代烃类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、芳烃类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种，进一步优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷和/或三氯甲烷；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯；所述的醚类溶剂优选乙醚和/或四氢呋喃；所述的芳烃类溶剂优选甲苯；所述的酮类溶剂优选丙酮。
在制备化合物9的方法中，所述的溶剂与所述的化合物3的体积质量比优选1mL/g～50mL/g，进一步优选15mL/g～30mL/g。
在制备化合物9的方法中，所述的碱优选有机碱；所述的有机碱优选三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的一种或多种。
在制备化合物9的方法中，所述的碱与所述的化合物3的摩尔比优选1:1～5:1，进一步优选1:1～2:1。
在制备化合物9的方法中，所述的甲磺酰氯与所述的化合物3的摩尔比优选1:1～5:1，进一步优选1:1～2:1。
在制备化合物9的方法中，所述的酯化反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～30℃。
在制备化合物9的方法中，所述的酯化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，一般以化合物3消失时为反应终点，反应时间优选1h～10h，进一步优选2h～6h。
制备化合物9的方法也可以在催化剂存在的条件下进行，所述的催化剂优选4-二甲氨基吡啶。
制得化合物9之后，优选不经进一步纯化直接进行制备化合物4的反应。所述的进一步纯化是指重结晶、柱色谱分离等复杂纯化步骤。
制备化合物4的方法二可以为本领域中该类反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物4的方法二中，所述的溶剂优选腈类溶剂；所述的腈类溶剂优选乙腈。
在制备化合物4的方法二中，所述的溶剂与所述的化合物12的体积质量比优选1mL/g～50mL/g，进一步优选5mL/g～20mL/g。
在制备化合物4的方法二中，所述的三氟化硼乙醚与所述的化合物12的摩尔比优选1:1～5:1，进一步优选1:1～2:1。
在制备化合物4的方法二中，所述的三乙基硅烷与所述的化合物12的摩尔比优选1:1～5:1，进一步优选1:1～2:1。
在制备化合物4的方法二中，所述的反应的温度优选0℃～30℃，进一步优选0℃～10℃。
在制备化合物4的方法二中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，一般以化合物12消失时为反应终点，反应时间优选10min～3h，进一步优选10min～50min。
制备化合物4的方法二优选在吸水剂存在的条件下进行，所述的吸水剂优选分子筛或无水硫酸镁；所述的分子筛优选4型分子筛。
在制备化合物4的方法二中，所述的化合物12可以通过下述方法制备：在溶剂中，氧化剂的作用下，将化合物3进行氧化反应，得到化合物12；
再按照所述的制备化合物4的方法二制得化合物4；所述的制备哌甲酯5的方法1制得哌甲酯5即可。
制备化合物12的方法可以为本领域中该类氧化反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物12的方法中，所述的溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在制备化合物12的方法中，所述的溶剂与所述的化合物3的体积质量比优选1mL/g～50mL/g，进一步优选20mL/g～40mL/g。
在制备化合物12的方法中，所述的氧化剂优选氯铬酸吡啶嗡盐（PCC，CAS:26299-14-9）或重铬酸吡啶盐（PDC，CAS：20039-37-6）。
在制备化合物12的方法中，所述的氧化剂与所述的化合物3的摩尔比优选1:1～5:1，进一步优选1:1～2:1。
在制备化合物12的方法中，所述的氧化反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～30℃。
在制备化合物12的方法中，所述的氧化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，一般以化合物12消失时为反应终点，反应时间优选10min～3h，进一步优选20min～50min。
制得化合物12后，优选不经进一步纯化，直接进行制备化合物4的反应。所述的进一步纯化是指重结晶、柱色谱分离等复杂纯化步骤。
制备哌甲酯5的方法2可以为本领域中该类分子内亲核取代反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备哌甲酯5的方法2中，所述的溶剂优选酯类溶剂和/或卤代烃类溶剂；所述的酯类溶剂优选乙酸异丙酯和/或乙酸乙酯；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在制备哌甲酯5的方法2中，所述的溶剂与所述的化合物11的体积质量比优选1mL/g～50mL/g，进一步优选5mL/g～20mL/g。
在制备哌甲酯5的方法2中，所述的碱优选无机碱；所述的无机碱优选氢氧化钠和/或氢氧化钾，进一步优选氢氧化钠；所述的碱优选以水溶液的形式参与反应，当所述的碱以水溶液的形式参与反应时，碱的水溶液的摩尔浓度优选1N～10N，进一步优选3N～6N；所述的摩尔浓度是指碱的摩尔数与碱的水溶液的体积的比值。
在制备哌甲酯5的方法2中，所述的碱与所述的化合物11的摩尔比优选1:1～5:1，进一步优选1:1～2:1。
在制备哌甲酯5的方法2中，所述的分子内亲核取代反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～30℃。
在制备哌甲酯5的方法2中，所述的分子内亲核取代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，一般以化合物11消失时为反应终点，反应时间优选5h～20h，进一步优选8h～15h。
在制备哌甲酯5的方法2中所述的化合物11可以通过以下方法制备：在溶剂中，将化合物10与氯化试剂进行亲核取代反应，得到化合物11；
再按照所述的制备哌甲酯5的方法2制得哌甲酯5即可。
制备化合物11的方法可以为本领域中该类亲核取代反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物11的方法中，所述的溶剂优选酯类溶剂和/或卤代烃类溶剂；所述的酯类溶剂优选乙酸异丙酯和/或乙酸乙酯；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在制备化合物11的方法中，所述的溶剂与所述的化合物10的体积质量比优选1mL/g～50mL/g，进一步优选5mL/g～20mL/g。
在制备化合物11的方法中，所述的氯化试剂优选二氯亚砜、草酰氯或三氯氧磷。
在制备化合物11的方法中，所述的氯化试剂与所述的化合物10的摩尔比优选1:1～5:1，进一步优选1:1～2:1。
在制备化合物11的方法中，所述的亲核取代反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～30℃。
在制备化合物11的方法中，所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，一般以化合物10消失时为反应终点，反应时间优选20h～30h，进一步优选22h～26h。
在制备化合物11的方法中，所述的化合物10可以采用下述方法制备：在密闭体系中，钯碳或氢氧化钯碳催化的条件下，将化合物3与氢气进行还原反应，得到化合物10；
再按照所述的制备化合物11的方法制得化合物11，所述的制备哌甲酯5的方法2制得哌甲酯5即可。
制备化合物10的方法可以为本领域中该类还原反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物10的方法中，所述的溶剂优选醇类溶剂；所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇。
在制备化合物10的方法中，所述的溶剂与所述的化合物3的体积质量比优选1mL/g～50mL/g，进一步优选5mL/g～20mL/g。
在制备化合物10的方法中，所述的钯碳优选本领域中常规市售钯碳试剂，通常为质量百分比为5%或10%的钯碳，所述的质量百分比是指钯的质量占钯碳试剂总质量的百分比。所述的氢氧化钯碳优选常规市售氢氧化钯碳试剂，所述的氢氧化钯碳试剂的质量百分比优选10%～20%，所述的质量百分比是指氢氧化钯的质量占氢氧化钯碳试剂总质量的百分比。
在制备化合物10的方法中，所述的钯碳的质量或氢氧化钯碳的质量与所述的化合物3的质量比值优选0.01～0.3，进一步优选0.05～0.15；所述的质量比值为钯碳试剂的质量或氢氧化钯碳试剂的质量与化合物3的质量的比值。
在制备化合物10的方法中，所述的还原反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～30℃。
在制备化合物10的方法中，所述的还原反应的压强优选0.1MPa～1MPa，进一步优选0.1MPa～0.3MPa。
在制备化合物10的方法中，所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，一般以化合物3消失时为反应终点，反应时间优选10min～5h，进一步优选20min～3h。
在制备化合物10的方法中，优选制得化合物10后不经进一步纯化，直接进行制备化合物11的反应。所述的进一步纯化是指重结晶、柱色谱分离等复杂纯化步骤。
制备哌甲酯5的方法3可以为本领域中该类反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备哌甲酯5的方法3中，所述的溶剂优选醇类溶剂；所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇。
在制备哌甲酯5的方法3中，所述的溶剂与所述的化合物9的体积质量比优选1mL/g～50mL/g，进一步优选5mL/g～20mL/g。
在制备哌甲酯5的方法3中，所述的钯碳优选本领域中常规市售钯碳试剂，通常为质量百分比为5%或10%的钯碳，所述的质量百分比是指钯的质量占钯碳试剂总质量的百分比。所述的氢氧化钯碳优选常规市售氢氧化钯碳试剂，所述的氢氧化钯碳试剂的质量百分比优选10%～20%，所述的质量百分比是指氢氧化钯的质量占氢氧化钯碳试剂总质量的百分比。
在制备哌甲酯5的方法3中，所述的钯碳的质量或氢氧化钯碳的质量与所述的化合物9的质量比值优选0.01～0.3，进一步优选0.05～0.15；所述的质量比值为钯碳试剂的质量或氢氧化钯碳试剂的质量，与化合物10的质量的比值。
在制备哌甲酯5的方法3中，所述的反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～30℃。
在制备哌甲酯5的方法3中，所述的反应的压强优选0.1MPa～1MPa，进一步优选0.1MPa～0.3MPa。
在制备哌甲酯5的方法3中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，一般以化合物9消失时为反应终点，反应时间优选10min～5h，进一步优选20min～3h。
在制备化合物9、10或12的方法中，所述的化合物3可以采用下述方法制备：在溶剂中，路易斯酸催化的条件下，将化合物2与硅基醇醚6进行亲核取代反应，得到化合物3；
再按照所述的制备化合物9、10或12的方法制得化合物9、10或12；所述的制备化合物4的方法制得的化合物4或者所述的制备化合物11的方法制得的化合物11；所述的制备哌甲酯5的方法制得的哌甲酯5即可。
制备化合物3的方法可以为本领域中该类亲核取代反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物3的方法中，所述的溶剂优选卤代烃类溶剂、腈类溶剂、芳烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种。所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷；所述的腈类溶剂优选乙腈；所述的芳烃类溶剂优选甲苯；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。
在制备化合物3的方法中，所述的溶剂与所述的化合物2的体积质量比优选1mL/g～50mL/g，进一步优选10mL/g～30mL/g。
在制备化合物3的方法中，所述的路易斯酸优选三氟甲磺酸三甲基硅酯（TMSOTf）、三氟甲磺酸（TfOH）、三甲基氯化硅-氯酸银（TMSCl-AgClO4）或氯化锡-氯酸银（SnCl4-AgClO4），进一步优选三氟甲磺酸三甲基硅酯（TMSOTf）。
在制备化合物3的方法中，所述的化合物2与所述的路易斯酸的摩尔比优选50:1～100:1，进一步优选70:1～90:1。
在制备化合物3的方法中，所述的硅基醇醚6与所述的化合物2的摩尔比优选1:1～10:1，进一步优选1:1～2:1。
在制备化合物3的方法中，所述的亲核取代反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～30℃。
在制备化合物3的方法中，所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，一般以化合物2消失时为反应终点，反应时间优选5h～15h，进一步优选7h～10h。
制备化合物3的方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后，萃取，有机相柱色谱分离得到化合物3；所述的柱色谱分离可以采用本领域中的常规方法，柱色谱分离所用的溶剂优选石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂和/或正己烷与乙酸乙酯的混合溶剂；所述的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂中，石油醚与乙酸乙酯的体积比优选5:1～1:1，进一步优选1:1～3:1；所述的正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂中，正己烷与乙酸乙酯的体积比优选5:1～1:1，进一步优选1:1～3:1。
在制备化合物3的方法中，所述的化合物2可以采用下述方法制备：在溶剂中，酸催化的条件下，将二氢吡喃1与氨基甲酸苄酯进行加成反应，得到化合物2；
再按照所述的制备化合物3的方法制得化合物3；所述的制备化合物9、10或12的方法制得化合物9、10或12；所述的制备化合物4的方法制得化合物4或者所述的制备化合物11的方法制得化合物11；所述的制备哌甲酯5的方法制得的哌甲酯5即可。
制备化合物2的方法可以为本领域中该类加成反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备化合物2的方法中，所述的溶剂优选卤代烃类溶剂、醚类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷；所述的醚类溶剂优选1,4-二氧六环；所述的芳烃类溶剂优选甲苯。
在制备化合物2的方法中，所述的溶剂与所述的二氢吡喃1的体积质量比优选1mL/g～50mL/g，进一步优选5mL/g～15mL/g。
在制备化合物2的方法中，所述的酸优选路易斯酸；所述的路易斯酸优选对甲苯磺酸、四氯化锡、三氟乙酸和三氟化硼乙醚中的一种或多种。
在制备化合物2的方法中，所述的酸与所述的二氢吡喃1的摩尔比优选0.01:1～1:1，进一步优选0.01:1～0.2:1。
在制备化合物2的方法中，所述的二氢吡喃1与所述的氨基甲酸苄酯的摩尔比优选1:1～5:1，进一步优选1:1～2:1。
在制备化合物2的方法中，所述的加成反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～30℃。
在制备化合物2的方法中，所述的加成反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，一般以氨基甲酸苄酯消失时为反应终点，反应时间优选1h～10h，进一步优选2h～5h。
制备化合物2的方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后，萃取，有机浓缩后重结晶得到化合物2；重结晶所用的溶剂优选甲苯与正己烷的混合溶剂；所述的甲苯与正己烷的混合溶剂中甲苯与正己烷的体积比优选1:10～10:1。
在制备化合物3的方法中所述的硅基醇醚6可以采用下述方法制备：在惰性气体保护下，溶剂中，碱和催化剂存在的条件下，将苯甲酸乙酯与三甲基氯硅烷进行亲核取代反应，得到硅基醇醚6；
再按照所述的制备化合物3的方法制得化合物3；所述的制备化合物9、10或12的方法制得化合物9、10或12；所述的制备化合物4的方法制得的化合物4或者所述的制备化合物11的方法制得的化合物11；所述的制备哌甲酯5的方法制得的哌甲酯5即可。
制备硅基醇醚6的方法可以为本领域中该类亲核取代反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备硅基醇醚6的方法中，所述的惰性气体优选氮气和/或氩气。
在制备硅基醇醚6的方法中，所述的溶剂优选醚类溶剂，所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。
在制备硅基醇醚6的方法中，所述的溶剂与所述的苯甲酸乙酯的体积质量比优选1mL/g～50mL/g，进一步优选1mL/g～10mL/g。
在制备硅基醇醚6的方法中，所述的碱优选有机碱；所述的有机碱优选二异丙基胺锂；所述的二异丙基胺锂优选采用二异丙基胺与正丁基锂反应制得。
当所述的二异丙基胺锂采用二异丙基胺与正丁基锂反应制得时，所述的二异丙基胺与正丁基锂的摩尔比优选2:1～5:1，进一步优选2:1～3:1。
在制备硅基醇醚6的方法中，所述的碱与所述的苯甲酸乙酯的摩尔比优选1:1～3:1，进一步优选1:1～1.5:1。
在制备硅基醇醚6的方法中，所述的亲核取代反应的温度优选-78℃～40℃，进一步优选-78℃～30℃。
在制备硅基醇醚6的方法中，所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，一般以苯甲酸乙酯消失时为反应终点，反应时间优选1h～30h，进一步优选10h～20h。
制备硅基醇醚6的方法优选采用以下步骤：惰性气体保护下，向THF和二异丙基胺的混合溶液冷却至0℃，滴加正丁基锂，滴完保持0℃反应10分钟，保持-78℃左右滴入苯甲酸乙酯，滴加完成后，-78℃下搅拌1h，保持-78℃左右滴入三甲基氯硅烷，滴加完成后将反应液温度自然升至室温，反应。
制备硅基醇醚6的方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，加入正己烷溶解，硅藻土滤去不溶物，减压除去溶剂，得硅基醇醚6。
本发明还提供了化合物3的制备方法：在溶剂中，路易斯酸催化的条件下，将化合物2与硅基醇醚6进行亲核取代反应，得到化合物3即可；
在制备化合物3的方法中，所述的化合物2可以采用下述方法制备：在溶剂中，酸催化的条件下，将二氢吡喃1与氨基甲酸苄酯进行加成反应，得到化合物2；
再按照所述的制备化合物3的方法制得化合物3即可；
在制备化合物3的方法中所述的硅基醇醚6可以采用下述方法制备：在惰性气体保护下，溶剂中，碱和催化剂存在的条件下，将苯甲酸乙酯与三甲基氯硅烷进行亲核取代反应，得到硅基醇醚6；
再按照所述的制备化合物3的方法制得化合物3即可；
其中，由化合物2制备化合物3的反应条件，由化合物1制备化合物2的反应条件以及由苯甲酸乙酯与三甲基氯硅烷制备硅基醇醚6的反应条件均如前所述。
本发明还提供了化合物4的制备方法，其为下述任一方法：
方法一，其包括以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，将化合物9进行分子内亲核取代反应，得到化合物4即可；
方法二，其包括以下步骤：在溶剂中，将化合物12与三氟化硼乙醚和三乙基硅烷进行反应，得到化合物4即可；
在制备化合物4的方法一中，所述的化合物9可以采用下述方法制备：在溶剂中，碱存在的条件下，将化合物3与甲基磺酰氯进行酯化反应，得到化合物9；
在制备化合物4的方法二中，所述的化合物12可以通过下述方法制备：在溶剂中，氧化剂的作用下，将化合物3进行氧化反应，得到化合物12；
再按照所述的制备化合物4的方法制得化合物4即可；
在制备化合物9或12的方法中所述的化合物3可以采用下述方法制备：在溶剂中，路易斯酸催化的条件下，将化合物2与硅基醇醚6进行亲核取代反应，得到化合物3；
再按照所述的制备化合物9或12的方法制得化合物9或12，所述的制备化合物4的方法制得化合物4即可；
在制备化合物3的方法中所述的化合物2可以采用下述方法制备：在溶剂中，酸催化的条件下，将二氢吡喃1与氨基甲酸苄酯进行加成反应，得到化合物2；
再按照所述的制备化合物3的方法制得化合物3，所述的制备化合物9或12的方法制得化合物9或12，所述的制备化合物4的方法制得化合物4即可；
在制备化合物3的方法中所述的硅基醇醚6可以采用下述方法制备：在惰性气体保护下，溶剂中，碱和催化剂存在的条件下，将苯甲酸乙酯与三甲基氯硅烷进行亲核取代反应，得到硅基醇醚6；
再按照所述的制备化合物3的方法制得化合物3，所述的制备化合物9或12的方法制得化合物9或12，所述的制备化合物4的方法制得化合物4即可；
其中，由化合物9制备化合物4的反应条件，由化合物12制备化合物4的反应条件，由化合物3制备化合物9的反应条件，由化合物3制备化合物12的反应条件，由化合物2制备化合物3的反应条件，由化合物1制备化合物2的反应条件，以及由苯甲酸乙酯与三甲基氯硅烷制备硅基醇醚6的反应条件均如前所述。
本发明还提供了化合物9的制备方法：在溶剂中，碱存在的条件下，将化合物3与甲基磺酰氯进行酯化反应，得到化合物9即可；
在制备化合物9的方法中所述的化合物3可以采用下述方法制备：在溶剂中，路易斯酸催化的条件下，将化合物2与硅基醇醚6进行亲核取代反应，得到化合物3；
再按照所述的制备化合物9的方法制得化合物9即可；
在制备化合物3的方法中所述的化合物2可以采用下述方法制备：在溶剂中，酸催化的条件下，将二氢吡喃1与氨基甲酸苄酯进行加成反应，得到化合物2；
再按照所述的制备化合物3的方法制得化合物3；所述的制备化合物9的方法制得化合物9即可；
在制备化合物3的方法中所述的硅基醇醚6可以采用下述方法制备：在惰性气体保护下，溶剂中，碱和催化剂存在的条件下，将苯甲酸乙酯与三甲基氯硅烷进行亲核取代反应，得到硅基醇醚6；
再按照所述的制备化合物3的方法制得化合物3；所述的制备化合物9的方法制得化合物9即可；
其中，由化合物3制备化合物9的反应条件，由化合物2制备化合物3的反应条件，由化合物1制备化合物2的反应条件，以及由苯甲酸乙酯与三甲基氯硅烷制备硅基醇醚6的反应条件均如前所述。
本发明还提供了化合物10的制备方法：在密闭体系中，钯碳或氢氧化钯碳催化的条件下，将化合物3与氢气进行还原反应，得到化合物10即可；
在制备化合物10的方法中，所述的化合物3可以采用下述方法制备：在溶剂中，路易斯酸催化的条件下，将化合物2与硅基醇醚6进行亲核取代反应，得到化合物3；
再按照所述的制备化合物10的方法制得化合物10即可；
在制备化合物3的方法中，所述的化合物2可以采用下述方法制备：在溶剂中，酸催化的条件下，将二氢吡喃1与氨基甲酸苄酯进行加成反应，得到化合物2；
再按照所述的制备化合物3的方法制得化合物3；所述的制备化合物10的方法制得化合物10即可；
在制备化合物3的方法中，所述的硅基醇醚6可以采用下述方法制备：在惰性气体保护下，溶剂中，碱和催化剂存在的条件下，将苯甲酸乙酯与三甲基氯硅烷进行亲核取代反应，得到硅基醇醚6；
再按照所述的制备化合物3的方法制得化合物3；所述的制备化合物10的方法制得化合物10即可；
其中，由化合物3制备化合物10的反应条件，由化合物2制备化合物3的反应条件，由化合物1制备化合物2的反应条件，以及由苯甲酸乙酯与三甲基氯硅烷制备硅基醇醚6的反应条件均如前所述。
本发明还提供了化合物11的制备方法：在溶剂中，将化合物10与氯化试剂进行亲核取代反应，得到化合物11即可；
在制备化合物11的方法中，所述的化合物10可以采用下述方法制备：在密闭体系中，钯碳或氢氧化钯碳催化的条件下，将化合物3与氢气进行还原反应，得到化合物10；
再按照所述的制备化合物11的方法制得化合物11即可；
在制备化合物10的方法中，所述的化合物3可以采用下述方法制备：在溶剂中，路易斯酸催化的条件下，将化合物2与硅基醇醚6进行亲核取代反应，得到化合物3；
再按照所述的制备化合物10的方法制得化合物10；所述的制备化合物11的方法制得化合物11即可；
在制备化合物3的方法中，所述的化合物2可以采用下述方法制备：在溶剂中，酸催化的条件下，将二氢吡喃1与氨基甲酸苄酯进行加成反应，得到化合物2；
再按照所述的制备化合物3的方法制得化合物3；所述的制备化合物10的方法制得化合物10；所述的制备化合物11的方法制得化合物11即可；
在制备化合物3的方法中，所述的硅基醇醚6可以采用下述方法制备：在惰性气体保护下，溶剂中，碱和催化剂存在的条件下，将苯甲酸乙酯与三甲基氯硅烷进行亲核取代反应，得到硅基醇醚6；
再按照所述的制备化合物3的方法制得化合物3；所述的制备化合物10的方法制得化合物10；所述的制备化合物11的方法制得化合物11即可；
其中，由化合物10制备化合物11的反应条件，由化合物3制备化合物10的反应条件，由化合物2制备化合物3的反应条件，由化合物1制备化合物2的反应条件，以及由苯甲酸乙酯与三甲基氯硅烷制备硅基醇醚6的反应条件均如前所述。
本发明还提供了化合物12的制备方法：在溶剂中，氧化剂的作用下，将化合物3进行氧化反应，得到化合物12即可；
在制备化合物12的方法中，所述的化合物3可以采用下述方法制备：在溶剂中，路易斯酸催化的条件下，将化合物2与硅基醇醚6进行亲核取代反应，得到化合物3；
再按照所述的制备化合物12的方法制得化合物12即可；
在制备化合物3的方法中，所述的化合物2可以采用下述方法制备：在溶剂中，酸催化的条件下，将二氢吡喃1与氨基甲酸苄酯进行加成反应，得到化合物2；
再按照所述的制备化合物3的方法制得化合物3；所述的制备化合物12的方法制得化合物12即可；
在制备化合物3的方法中，所述的硅基醇醚6可以采用下述方法制备：在惰性气体保护下，溶剂中，碱和催化剂存在的条件下，将苯甲酸乙酯与三甲基氯硅烷进行亲核取代反应，得到硅基醇醚6；
再按照所述的制备化合物3的方法制得化合物3；所述的制备化合物12的方法制得化合物12即可；
其中，由化合物3制备化合物12的反应条件，由化合物2制备化合物3的反应条件，由化合物1制备化合物2的反应条件，以及由苯甲酸乙酯与三甲基氯硅烷制备硅基醇醚6的反应条件均如前所述。
本发明中所述的哌甲酯的制备方法优选如下所示的反应路线：
本发明还提供了右哌甲酯的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1）在溶剂中，碱存在的条件下，将哌甲酯5进行差向异构化，得到dl-苏型-哌甲酯（dl-threo哌甲酯）；所述的溶剂为水，或者水与醇类溶剂形成的混合溶剂；
步骤2）将步骤1）制得的dl-苏型-哌甲酯（dl-threo哌甲酯）与右旋二苯甲酰酒石酸进行成盐反应，结晶拆分，得到右哌甲酯的右旋二苯甲酰酒石酸盐；
步骤3）在溶剂中，将步骤2）制得的右哌甲酯的右旋二苯甲酰酒石酸盐与碱进行中和反应，得到右哌甲酯即可；
制备右哌甲酯的步骤1）可以为本领域中该类差向异构化反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备右哌甲酯的步骤1）中，所述的水与醇类溶剂形成的混合溶剂中，所述的醇类溶剂优选甲醇。
在制备右哌甲酯的步骤1）中，所述的溶剂与所述的哌甲酯5的体积质量比优选1mL/g～50mL/g，进一步优选25mL/g～50mL/g。
在制备右哌甲酯的步骤1）中，所述的碱优选无机碱；所述的无机碱优选氢氧化钾和/或氢氧化钠；所述的碱优选以水溶液的形式参与反应；当所述的碱以其水溶液的形式参与反应时，碱的水溶液的质量百分浓度优选10%～95%，进一步优选10%～60%，再进一步优选50%～60%；所述的质量百分浓度是指碱的质量占碱的水溶液的总质量的百分比。
在制备右哌甲酯的步骤1）中，所述的哌甲酯5优选通过所述的制备哌甲酯5的方法制得。
在制备右哌甲酯的步骤1）中，所述的碱与所述的哌甲酯5的摩尔比优选1:1～20:1，进一步优选1:1～10:1。
在制备右哌甲酯的步骤1）中，所述的差向异构化反应的温度优选40℃～110℃，进一步优选60℃～90℃。
在制备右哌甲酯的步骤1）中，所述的差向异构化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，反应时间优选10h～72h，进一步优选12h～20h。
在制备右哌甲酯的步骤1）中，可以将差向异构化反应过程中除右哌甲酯之外的其他三种构型的哌甲酯，按照步骤1）至步骤3)循环反应，重复利用。这样可以提高反应的产率，产率可达到45%～76%。具体循环利用的步骤如下式所示：
制备右哌甲酯的步骤2）可以为本领域中该类成盐反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备右哌甲酯的步骤2）中，所述的溶剂优选醇类溶剂，所述的醇类类溶剂优选甲醇和/或乙醇。
在制备右哌甲酯的步骤2）中，所述的溶剂与所述的dl-苏型-哌甲酯（dl-threo哌甲酯）的体积质量比优选1mL/g～50mL/g，进一步优选1mL/g～10mL/g。
在制备右哌甲酯的步骤2）中，所述的dl-苏型-哌甲酯（dl-threo哌甲酯）与所述的右旋二苯甲酰酒石酸的摩尔比优选1:1～5:1，进一步优选1:1～3:1。
在制备右哌甲酯的步骤2）中，所述的成盐反应的温度优选20℃～80℃，进一步优选30℃～50℃。
在制备右哌甲酯的步骤2）中，所述的成盐反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，反应时间优选1h～5h，进一步优选1h～3h。
制备右哌甲酯的步骤2）优选在催化剂存在的条件下进行，所述的催化剂优选N-甲基吗菲啉。
制备右哌甲酯的步骤2）优选采用以下后处理方式：反应结束后，优选采用加入晶种的方式进行析晶。所述的加入晶种的方式进行析晶是指，反应结束后，向反应混合液中，加入右旋哌甲酯的右旋二苯甲酰酒石酸的晶种，使得右旋哌甲酯的右旋二苯甲酰酒石酸盐晶体在反应液中达到过饱和状态，而析出的方法。
制备右哌甲酯的步骤3）可以为本领域中该类中和反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备右哌甲酯的步骤3）中，所述的溶剂优选醇类溶剂，所述的醇类类溶剂优选甲醇。
在制备右哌甲酯的步骤3）中，所述的溶剂与所述的右哌甲酯的右旋二苯甲酰酒石酸盐的体积质量比优选1mL/g～15mL/g，进一步优选4mL/g～10mL/g。
在制备右哌甲酯的步骤3）中，所述的碱优选无机碱；所述的无机碱优选氢氧化钠和/或请氧化钾，进一步优选氢氧化钠；所述的碱优选以水溶液的形式参与反应，当所述的碱以水溶液的形式参与反应时碱的水溶液的质量百分浓度优选1%～95%，进一步优选5%～15%；所述的质量百分比是指碱的质量与碱的水溶液的总质量的百分比。
在制备右哌甲酯的步骤3）中，所述的碱与所述的右哌甲酯的右旋二苯甲酰酒石酸盐的摩尔比优选1:1～5:1，进一步优选1.5:1～2:1。
在制备右哌甲酯的步骤3）中，所述的中和反应的温度优选-10℃～30℃，进一步优选0℃～10℃。
在制备右哌甲酯的步骤3）中，所述的中和反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，反应时间优选5h～20h，进一步优选8h～15h。
制备右哌甲酯的步骤3）优选包括以下后处理步骤：反应结束后，萃取，浓缩，得到右哌甲酯。所述的萃取所有的溶剂优选酯类溶剂；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。
本发明还提供了右哌甲酯盐酸盐的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂，将上述制得的右哌甲酯与氯化氢进行反应，得到右哌甲酯的盐酸盐。
制备右哌甲酯盐酸盐的方法可以为本领域中该类中和反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在制备右哌甲酯盐酸盐的方法中，所述的有机溶剂优选醚类溶剂；所述的醚类溶剂优选甲基叔丁基醚。
在制备右哌甲酯盐酸盐的方法中，所述的氯化氢可以为氯化氢气体、氯化氢与有机溶剂形成的溶液或者氯化氢的水溶液；所述的氯化氢与有机溶剂形成的溶液中，所述的有机溶剂优选酯类溶剂，所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。
在制备右哌甲酯盐酸盐的方法中，所述的氯化氢与所述的右哌甲酯的摩尔比优选1:1～20:1，进一步优选5:1～10:1。
在制备右哌甲酯盐酸盐的方法中，所述的溶剂与所述的右哌甲酯的体积质量比优选1mL/g～20mL/g，进一步优选5mL/g～10mL/g。
在制备右哌甲酯盐酸盐的方法中，所述的中和反应的温度优选-10℃～40℃，进一步优选0℃～10℃。
在制备右哌甲酯盐酸盐的方法中，所述的中和反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC或HPLC）进行监控，反应时间优选1h～10h，进一步优选1h～5h。
本发明还提供了一种化合物3、化合物9、化合物10、化合物11或化合物12，其结构式如下所示：
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中所述的密闭体系是指与周围环境只有能量交换没有物质交换的体系。
本发明的积极进步效果在于：本发明的合成方法，步骤较短，原料廉价易得，产品收率高，手性纯度好，生产成本低，原子经济性好，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1化合物2的制备
向二氢吡喃1（2.016g，24mmol）的二氯甲烷（20mL）溶液中加入氨基甲酸苄酯（3.020g，20mmol），对甲苯磺酸（0.038g，0.2mmol），室温搅拌6hr，TLC监测反应完全。向反应混合物中加入饱和NaHCO3溶液淬灭，乙酸乙酯（3×25mL），合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。减压蒸干有机相，甲苯/正己烷，重结晶得到3.8g白色固体化合物2，收率82%，mp:79℃～81℃，HPLC纯度97%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38-7.33(m,4H),7.32(d,J=5.7,1H),5.29(br,1H),5.11(q,J=12.3Hz,2H),4.89(t,J=10.2Hz,1H),3.97(d,J=11.7Hz,1H),3.70-3.44(m,1H),1.94-1.74(m,2H),1.69-1.44(m,4H),1.35(m,1H).ES-MS m/z192.0[M+H+]。
二氢吡喃制备化合物2的反应条件优化见表1和表2。
表1室温条件下，二氢吡喃制备化合物2的反应中酸和溶剂的优化表
表2二氢吡喃制备化合物2的反应
编号 二氢吡喃1 氨基甲酸苄酯 反应条件 收率（%）
1 2.166g,24mmol 3.02g,20mmol TsOH(0.01eq),DCM,rt,4h 82
2 2.166g,24mmol 3.02g,20mmol TsOH(0.01eq),toluene,rt,4h 80
3 12.6g，150mmol 15.1g，100mmol TsOH(0.01eq),DCM,rt,4h 71
实施例2硅醚的合成
向干燥的100mL三颈烧瓶中加入干燥的THF(50mL)，二异丙基胺(7.0mL,48mmol)，两个恒压滴液漏斗中分别加入苯甲酸乙酯(6.0g,40mmol)，三甲基氯硅烷(6.66mL.50mmol)，通入N2，将体系冷却至0℃，用注射器缓慢注入正丁基锂(18.4mL,22mmol)，注入完成后保持0℃反应10分钟，将体系冷却至-78℃度，滴入苯甲酸乙酯，保持温度在-70℃以下；滴加完成后，-78℃下搅拌1h，缓慢滴入三甲基氯硅烷，滴加完成后将反应液温度自然升至室温，反应15h；反应结束后，加入300mL正己烷溶解，硅藻土滤去不溶物，减压除去溶剂，得淡黄色液体(8.9g，收率100%)，HPLC纯度98%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42(d,J=7.8Hz,2H),7.32(dd,J=12.3,6.6Hz,1H),7.22(d,J=7.9Hz,1H),7.01(t,J=6.6Hz,1H),4.59(s,1H),3.68(s,3H),0.28(s,9H)。
制备硅醚6的反应见表3。
表3制备硅醚6的反应
实施例3化合物3的制备
化合物2与硅醚6制备化合物3的反应条件优化见表4。
表4化合物2与硅醚6制备化合物3的反应条件优化表
向N,O缩醛2（3.920g，16.7mmol）的二氯甲烷（70mL）溶液中加入硅基醇醚（4.440g，20mmol），三氟甲磺酸三甲基硅酯（TMSOTf）（0.62mL，0.2mmol），室温搅拌8h，TLC监测反应完全。向反应混合液中加入饱和NaHCO3水溶液淬灭，乙酸乙酯（3×25mL），合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。减压蒸干有机相，柱层析（石油醚/乙酸乙酯=2:1）得到5.6g化合物3，收率88%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47-7.22(m,10H),5.07-4.96(m,2H),4.15-4.09(m,1H),3.82-3.78(m,1H),3.60(m,3H),3.59-3.58(m,2H),1.53(br,6H)，非对映异构体混合物。
实施例4由化合物4制备哌甲酯
脱氨基保护基的反应条件优化见表5。
表5脱氨基保护基的反应条件优化表
1)Pd/C催化加氢方法:
将化合物4(120mg,0.33mmol)溶于干燥的甲醇(2mL)中，向体系中通入N2排除空气后，加入Pd/C(12mg,质量比为0.1，所述的质量比是Pd/C的质量与底物的质量的比例；所用Pd/C的质量百分比为10%，所述的质量百分比时指Pd的质量占Pd/C试剂总质量的百分比)，通入H2(1atm)，室温搅拌1h。TLC监测反应完全，硅藻土过滤，甲醇洗(3×10mL)，蒸干甲醇加入二氯甲烷(10mL)溶解，1N HCl水溶液萃取(3×10mL)合并水层，冰水浴条件下2N NaOH调PH至碱性，二氯甲烷萃取(3×10mL)合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得到哌甲酯5(72mg，收率95%)，HPLC纯度97%。
2)甲磺酸法：
向25mL烧瓶中加入原料化合物4(184mg,0.5mmol)，将反应体系冷却至0℃，缓慢加入甲磺酸(5mL)，室温反应0.5h，TLC监测反应完全后，冰浴下滴入水（10mL），用二氯甲烷（DCM）洗涤水相(2×20mL)，向水相中加入50%NaOH溶液至pH=13，二氯甲烷（DCM）萃取(2×15mL)，无水Na2SO4干燥，蒸干，得无色油状物5(109mg，收率95%)，HPLC纯度98%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45-7.26(m,5H),3.65(s,3H),3.45(dd,J=9.9,2.7Hz,2H),3.19-3.00(m,2H),2.92(d,J=11.1Hz,1H),2.69(td,J=11.7,3.0Hz,1H),2.56-2.44(m,1H),1.81-0.94(m,12H),非对映异构体混合物。
实施例5化合物4的制备
将化合物3（518mg,1.5mmol）溶解在CH2Cl2（15mL）中，加入4A分子筛（600mg），PCC（810mg,3.75mmol）室温搅拌，30分钟反应完全。向反应混合液中加入硅藻土和乙酸乙酯，短的硅胶柱过滤掉固体残渣，乙酸乙酯洗脱，蒸干反应液，得到化合物12。将得到的化合物12溶解在5mL乙腈（MeCN）中，0℃下加入三乙基硅烷(0.495mL,3mmol)，三氟化硼乙醚（0.39mL,3mmol），30min反应完全。加入饱和NaHCO3（7mL）淬灭反应，乙酸乙酯萃取（3×15mL），饱和食盐水洗，无水NaSO4干燥，蒸干柱层析（PE：EtOAc=2:1,V/V），得到290mg产物化合物4,收率52%，HPLC纯度95%。
实施例6哌甲酯5的制备
将化合物3，（5.058g,13mmol）的二氯甲烷溶液中加入三乙胺（3.66mL26mmol），甲基磺酰氯（MsCl）（19.5mmol），室温搅拌4h，TLC监测反应完全。向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液淬灭，二氯甲烷（3×25mL），合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。减压蒸干有机相得到化合物9粗产物直接投入下一步使用。将化合物9粗产物溶解在干燥的THF（130mL）中，0℃条件下分批加入NaH（39mmol，1.572g，NaH的质量百分比为60%，分散在矿物油中；所述的质量百分比时指氢化钠的质量占氢化钠试剂总质量的百分比）时间超过20分钟。加完后升至室温搅拌4h，TLC监测反应完全，加入饱和NaHCO3淬灭反应，水层乙酸乙酯（3×40mL）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。蒸干有机相得到化合物4粗产物直接投入下一步使用。
将化合物4（4.250g,11mmol）溶于干燥的甲醇（22mL）中，向体系中通入N2排除空气后，加入Pd/C（0.425g,质量比为0.1，所述的质量比是Pd/C的质量与底物的质量的比例；所用Pd/C的质量百分比为10%，所述的质量百分比时指Pd的质量占Pd/C试剂总质量的百分比)，通入氢气，室温搅拌5h。TLC监测反应完全，硅藻土过滤，甲醇洗（5×25mL），蒸干甲醇加入二氯甲烷（50mL）溶解，1M HCl水溶液萃取（3×25mL）合并水层，冰水浴条件下2N NaOH调PH至碱性，二氯甲烷萃取（3×25mL）合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。蒸干得到2.3g哌甲酯5，三步产率75%。
化合物9制备化合物4的反应条件优化见表6。
表6化合物9制备化合物4的反应条件优化表
实施例7哌甲酯5的制备
将化合物3（385mg,1mmol）的二氯甲烷(8mL)溶液中加入三乙胺（0.278mL,2mmol），MsCl（0.116mL,1.5mmol）,室温搅拌2h，TLC监测反应完全。向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液淬灭，二氯甲烷（3×15mL），合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。减压蒸干有机相得到化合物9粗产物直接投入下一步使用。将化合物9溶于干燥的甲醇（5mL）中,向体系中通入N2排除空气后，加入Pd/C（47mg,质量比为0.1，所述的质量比是Pd/C的质量与底物的质量的比例；所用Pd/C的质量百分比为10%，所述的质量百分比时指Pd的质量占Pd/C试剂总质量的百分比)，通入氢气(1atm)，室温搅拌6h。硅藻土过滤，甲醇洗（3×10mL），蒸干甲醇加入二氯甲烷（20mL）溶解，1N HCl水溶液萃取（3×10mL）合并水层，冰水浴条件下2N NaOH调PH至碱性，二氯甲烷萃取（3×10mL）合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。蒸干得到95mg哌甲酯5，2步反应总产率41%，HPLC纯度97%。
化合物3制备化合物9的反应条件优化见表7。
表7化合物3制备化合物9的反应条件优化表
实施例8哌甲酯5的制备
将化合物3（120mg,0.3mmol）溶于甲醇(2mL)中，充N2排除空气后加入Pd/C(12mg,质量比为0.1，所述的质量比是Pd/C的质量与底物的质量的比例；所用Pd/C的质量百分比为10%，所述的质量百分比时指Pd的质量占Pd/C试剂总质量的百分比)，随后通入H2（1atm）,室温反应1h,滤除Pd/C，蒸干得到化合物10，(71mg,收率95%)，HPLC纯度95%。
将化合物10（251mg,1mmol）溶解在iPrOAc(6mL)中，向混合液中滴加SOCl2(0.149mL,2mmol)的iPrOAc（2mL）溶液，滴加时间超过0.5h，室温反应24h，得到化合物11。随后加入5N NaOH，室温环合12h，乙酸乙酯（EtOAc）萃取（3×15mL），合并有机相，饱和食盐水洗，无水NaSO4干燥。蒸干柱层析（PE：EtOAc=2:1,V/V），得到158mg哌甲酯5，收率64%，HPLC纯度97%。
实施例9哌甲酯5的制备
将化合物3（518mg,1.5mmol）溶解在CH2Cl2（15mL）中，加入4A分子筛（518mg，1:1,w/w），氯铬酸吡啶嗡盐（PCC）（810mg,3.75mmol）室温搅拌，0.5h TCL监测反应完全。向反应混合液中加入硅藻土和乙酸乙酯，短的硅胶柱过滤掉固体残渣，乙酸乙酯洗脱，蒸干反应液得到化合物12。将化合物12溶解在5mL乙腈（MeCN）中，0℃下加入三乙基硅烷(0.495mL,3mmol)，三氟化硼乙醚（0.39mL,3mmol），0.5h反应完全。加入饱和NaHCO3（7mL）淬灭反应，乙酸乙酯萃取（3×15mL），饱和食盐水洗，无水NaSO4干燥，蒸干柱层析（PE：EtOAc=2:1,V/V），得到290mg化合物4，收率52%，HPLC纯度95%。
将化合物4（290mg,0.79mmol）溶解在MeOH(5mL)中,向体系中通入N2排除空气后，加入Pd/C（29mg,质量比为0.1，所述的质量比是Pd/C的质量与底物的质量的比例；所用Pd/C的质量百分比为10%，所述的质量百分比时指Pd的质量占Pd/C试剂总质量的百分比)，通入氢气，室温搅拌1h。TLC监测反应完全，硅藻土过滤，甲醇洗（3×10mL），蒸干甲醇加入二氯甲烷（10mL）溶解，1M HCl水溶液萃取（3×10mL）合并水层，冰水浴条件下2N NaOH调PH至碱性，二氯甲烷萃取（3×10mL）合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。蒸干得到175m哌甲酯5，三步总产率49%，HPLC纯度98%。
实施例10差向异构化制备dl-苏型哌甲酯
差向异构后处理方法的优化及成酯产率见表8。
表8差向异构后处理方法的优化及成酯产率
方法1）：将哌甲酯5（2.0g,8.6mmol）溶于50%KOH aq（50mL），回流3天，分液漏斗分取上层油，溶解在甲醇（48mL）中，加入浓盐酸（5mL），蒸干得到固体。将固体与甲醇（48mL）、二氯亚砜（SOCl2）(3.2mL,43mmol)混合，室温搅拌24h。反应完全后蒸干，加入水（85mL）溶解，冰水浴下10%NaOH调PH至12，乙酸乙酯萃取（3×30mL），水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得到粗产物1.634g,收率82%。
方法2）：将哌甲酯5(1.16g,5mmol)溶于50mL甲醇中，加入NaOH(2.0g，50mmol)，回流12h。反应结束后，将反应液蒸干，加入水(10mL)，加入conc.HCl调至pH=1，蒸干，用甲醇(30mL)溶解，滤掉不溶物,滤液蒸干溶于甲醇(20mL)，加入SOCl2(1.8mL,25mmol)，室温搅拌24h。反应完全后蒸干，加入水(50mL)溶解，冰水浴下10%NaOH调PH至12，乙酸乙酯萃取(3×15mL)，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得到粗产物0.87g,收率75%。
方法3）：将哌甲酯5(1.16g,5mmol)溶于50mL甲醇中，加入NaOH(2.0g，50mmol)，回流12h。反应结束后，将反应液蒸干，加入MeOH（20mL）后通入HCl，蒸干，用甲醇(30mL)溶解，滤掉不溶物，滤液蒸干溶于甲醇(20mL)，加入SOCl2(1.8mL,25mmol)，室温搅拌24h。反应完全后蒸干，加入水(50mL)溶解，冰水浴下10%NaOH调PH至12，乙酸乙酯萃取(3×15mL)，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得到粗产物0.638g,收率55%。
实施例11循环法提高差向异构化产率具体方法和步骤：
1）差向异构化及成酯：哌甲酯5a粗品（1:1(threo:erythro)by LC-MS）（2.0g,8.6mmol）溶于50%KOH aq（50mL），回流3天，分液漏斗分取上层油，溶解在甲醇（48mL）中，加入浓盐酸（5mL），蒸干得到固体。将固体与甲醇（48mL）、SOCl2混合，室温搅拌24h。反应完全后蒸干，加入水（85mL）溶解，冰水浴下10%NaOH调PH至12，乙酸乙酯萃取（3×30mL），水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得到1.634g粗产物5b,（4:1(threo:erythro)by LC-MS），收率82%。
2）成盐初步提纯产物：将粗产物溶于甲基叔丁基醚（MBTE）（16mL）中，通入干燥HCl气体成盐得到1.70g产物5c,（4:1(threo:erythro)by LC-MS）,y=90%。
3）甲醇重结晶纯化得到单体：5c用甲醇（1mL）重结晶，得到白色固体5d(threo(100:0)by LC-MS),1.04g，收率60%。一次循环后，1),2),3)步总产率为45%。
4）将回收原料循环进入下一次差向异构化循环中：甲醇重结晶母液蒸干得到5e(1:1(threo:erythro)by LC-MS),550mg,回收率5a→5e为27%。这27%的5e投入到下一个差向异构循环中，循环3次后产率达67%。随着循环次数的增加，差向异构化的产率也逐渐增加。
m.p.220-222℃.1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.49-7.35(m,3H),7.34-7.26(m,2H),3.90-3.76(m,2H),3.73(s,3H),3.43(d,J=12.6Hz,1H),3.12(m,1H),1.91-1.66(m,3H),1.55-1.34(m,3H)。
实施例12酒石酸拆分（按照文献Prashad,M.;Har,D.;Repic,O.;Blacklock,T.J.;Giannousis,P.Tetrahedron:Asymmetry1999,10,3111-3116，报道的方法制备）
将哌甲酯5(dl-threo)（0.538g,2mmol）和二苯甲酰-D-(+)-酒石酸（0.717,2mmol）与甲醇（2.6mL）混合室温搅拌，向反应液中加入N-甲基吗啡啉（0.22mL，2mmol）控制内部温度29℃-31℃，升高温度至40℃-45℃，向反应液中加入水（1.3mL），并加入二苯甲酰-D-(+)-酒石酸晶种，室温搅拌2小时。之后0-5℃搅拌2小时。抽滤收集固体，用冷却的MeOH/H2O(2:1v/v)洗（3×1mL），干燥后得到酒石酸盐391mg。将酒石酸盐与乙酸乙酯（25mL）混合，冰水浴下向其中加入质量百分比为10%NaOH（所述的质量百分比是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比）使固体全部溶解，分离有机相，乙酸乙酯萃取（2×25mL），合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干后得到产物145mg，将产物溶解在甲基叔丁基醚中，通入HCl气体成盐，得到盐酸右哌甲酯166mg，收率31%，HPLC纯度98%。
m.p.223-224.
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.46-7.33(m,3H),7.30(m,2H),3.93-3.77(m,2H),3.73(s,3H),3.36(d,J=13.5Hz,1H),3.11(td,J=12.6,2.7Hz,1H),1.82(dt,J=22.4,13.2Hz,2H),1.73-1.59(m,1H),1.51-1.34(m,3H).ES-MSm/z233.9[M+H+].[α]D=+84.0(c=1,MeOH)。

Claims (27)

1.一种哌甲酯5的制备方法，其特征在于为如下任一方法：
方法1，其包括以下步骤：在溶剂中，将化合物4与氨基脱保护试剂进行脱除氨基保护基的反应，得到哌甲酯5即可；
方法2，其包括以下步骤：在碱的作用下，将化合物11进行分子内亲核取代反应得到哌甲酯5即可；
方法3，其包括以下步骤：在密闭体系中，溶剂中，钯碳或者氢氧化钯碳催化的条件下，将化合物9与氢气进行反应，得到哌甲酯5即可；
2.如权利要求1所述的哌甲酯5的制备方法，其特征在于：在制备哌甲酯5的方法1中，所述的溶剂为卤代烃类溶剂、醇类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种；所述的氨基脱保护试剂为钯碳与氢气组合试剂、甲磺酸、三氟乙酸和三氟甲磺酸中的一种或多种；所述的氨基脱保护试剂与所述的化合物4的摩尔比为1:1～20:1；所述的脱除氨基保护基的反应的温度为0℃～40℃；
在制备哌甲酯5的方法1中，当采用钯碳与氢气组合试剂做氨基脱保护试剂时，所述的钯碳与所述的化合物4的质量比为0.01:1～0.5:1；所述的脱除氨基保护基的反应的压强为0.1MPa～1MPa。
3.如权利要求2所述的哌甲酯5的制备方法，其特征在于：在制备哌甲酯5的方法1中，所述的化合物4采用下述任一方法制备：
方法一，其包括以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，将化合物9进行分子内亲核取代反应，得到化合物4；
方法二，其包括以下步骤：在溶剂中，将化合物12与三氟化硼乙醚和三乙基硅烷进行反应，得到化合物4；
再按照权利要求1所述的方法1制备哌甲酯5即可。
4.如权利要求3所述的哌甲酯5的制备方法，其特征在于：在制备化合物4的方法一中，所述的溶剂为醚类溶剂、卤代烃类溶剂、亚砜类溶剂、腈类溶剂、芳烃类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种；所述的碱为无机碱；所述的无机碱为氢化钠、碳酸钾、叔丁醇钾、碳酸铯、氟化铯、甲醇钠和碳酸钠中的一种或多种；所述的碱与所述的化合物9的摩尔比为1:1～5:1；所述的分子内亲核取代反应的温度为0℃～40℃。
5.如权利要求1或4所述的哌甲酯5的制备方法，其特征在于：在制备化合物4的方法一中，或者制备哌甲酯5的方法3中，所述的化合物9采用下述方法制备：在溶剂中，碱存在的条件下，将化合物3与甲基磺酰氯进行酯化反应，得到化合物9；
再按照权利要求3所述的制备化合物4的方法一，制得哌甲酯5；或者权利要求1所述的制备哌甲酯5的方法3，制得哌甲酯5即可。
6.如权利要求5所述的哌甲酯5的制备方法，其特征在于：在制备化合物9的方法中，所述的溶剂为卤代烃类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、芳烃类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种；所述的碱为有机碱；所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的一种或多种；所述的碱与所述的化合物3的摩尔比为1:1～5:1；所述的甲磺酰氯与所述的化合物3的摩尔比为1:1～5:1；所述的酯化反应的温度为0℃～40℃；
和/或，
制备化合物9的方法在催化剂存在的条件下进行，所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶；
和/或，
制得化合物9之后，不经进一步纯化直接进行制备化合物4的反应。
7.如权利要求3所述的哌甲酯5的制备方法，其特征在于：
在制备化合物4的方法二中，所述的溶剂为腈类溶剂；
所述的三氟化硼乙醚与所述的化合物12的摩尔比为1:1～5:1，所述的三乙基硅烷与所述的化合物12的摩尔比为1:1～5:1；所述的反应的温度为0℃～30℃；
和/或，
制备化合物4的方法二在吸水剂存在的条件下进行，所述的吸水剂为分子筛或无水硫酸镁。
8.如权利要求3所述的哌甲酯的制备方法，其特征在于：在制备化合物4的方法二中，所述的化合物12通过下述方法制备：在溶剂中，氧化剂的作用下，将化合物3进行氧化反应，得到化合物12；
再按照权利要求3所述的制备化合物4的方法二，制得哌甲酯5即可。
9.如权利要求8所述的哌甲酯5的制备方法，其特征在于：
在制备化合物12的方法中，所述的溶剂为卤代烃类溶剂；所述的氧化剂为氯铬酸吡啶嗡盐或重铬酸吡啶盐；所述的氧化剂与所述的化合物3的摩尔比为1:1～5:1；所述的氧化反应的温度为0℃～40℃；
和/或，
制得化合物12后，不经进一步纯化，直接进行制备化合物4的反应。
10.如权利要求1所述的哌甲酯5的制备方法，其特征在于：
在制备哌甲酯5的方法2中，所述的溶剂为酯类溶剂和/或卤代烃类溶剂；所述的碱为无机碱；所述的无机碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾；所述的碱与所述的化合物11的摩尔比为1:1～5:1；所述的分子内亲核取代反应的温度为0℃～40℃。
11.如权利要求10所述的哌甲酯5的制备方法，其特征在于：在制备哌甲酯5的方法2中所述的化合物11通过以下方法制备：在溶剂中，将化合物10与氯化试剂进行亲核取代反应，得到化合物11；
再按照权利要求1所述的方法2制得哌甲酯5即可。
12.如权利要求11所述的哌甲酯5的制备方法，其特征在于：在制备化合物11的方法中，所述的溶剂为酯类溶剂和/或卤代烃类溶剂；所述的氯化试剂为二氯亚砜、草酰氯或三氯氧磷；所述的氯化试剂与所述的化合物10的摩尔比为1:1～5:1；所述的亲核取代反应的温度为0℃～40℃。
13.如权利要求12所述的哌甲酯的制备方法，其特征在于：在制备化合物11的方法中，所述的化合物10采用下述方法制备：在密闭体系中，钯碳或氢氧化钯碳催化的条件下，将化合物3与氢气进行还原反应，得到化合物10；
再按照权利要求11所述的方法制得哌甲酯5即可。
14.如权利要求13所述的哌甲酯5的制备方法，其特征在于：在制备化合物10的方法中，所述的溶剂为醇类溶剂；所述的钯碳或氢氧化钯碳与所述的化合物3的质量比值为0.01～0.3，所述的还原反应的温度为0℃～40℃；所述的还原反应的压强为0.1MPa～1MPa；
和/或，
在制备化合物10的方法中，制得化合物10后不经进一步纯化，直接进行制备化合物11的反应。
15.如权利要求1所述的哌甲酯5的制备方法，其特征在于：在制备哌甲酯5的方法3中，所述的溶剂为醇类溶剂；所述的钯碳的质量或氢氧化钯碳的质量与所述的化合物9的质量比值为0.01～0.3；所述的反应的温度为0℃～40℃；所述的反应的压强为0.1MPa～1MPa。
16.如权利要求5、6、8、9、13或14所述的哌甲酯的制备方法，其特征在于：在制备化合物9、10或12的方法中，所述的化合物3采用下述方法制备：在溶剂中，路易斯酸催化的条件下，将化合物2与硅基醇醚6进行亲核取代反应，得到化合物3；
再按照权利要求5、6、8、9、13或14所述的方法制得哌甲酯5即可。
17.如权利要求16所述的哌甲酯5的制备方法，其特征在于：在制备化合物3的方法中，所述的溶剂为卤代烃类溶剂、腈类溶剂、芳烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；所述的路易斯酸为三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氟甲磺酸、三甲基氯化硅-氯酸银或氯化锡-氯酸银；所述的化合物2与所述的路易斯酸的摩尔比为50:1～100:1；所述的硅基醇醚6与所述的化合物2的摩尔比为1:1～10:1；所述的亲核取代反应的温度为0℃～40℃。
18.一种化合物3的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在溶剂中，路易斯酸催化的条件下，将化合物2与硅基醇醚6进行亲核取代反应，得到化合物3即可；
其中，反应条件如权利要求16或17所述。
19.一种化合物4的制备方法，其特征在于为下述任一方法：方法一、在溶剂中，在碱的作用下，将化合物9进行分子内亲核取代反应，得到化合物4即可；
方法二、在溶剂中，将化合物12与三氟化硼乙醚和三乙基硅烷进行反应，得到化合物4即可；
其中，反应条件如权利要求3、4、5、6、7、8、9、16或17所述。
20.一种化合物9的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在溶剂中，碱存在的条件下，将化合物3与甲基磺酰氯进行酯化反应，得到化合物9即可；
其中，反应条件如权利要求5、6、16或17所述。
21.一种化合物10的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在密闭体系中，钯碳或氢氧化钯碳催化的条件下，将化合物3与氢气进行还原反应，得到化合物10即可；
其中，反应条件如权利要求13、14、16或17所述。
22.一种化合物11的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在溶剂中，将化合物10与氯化试剂进行亲核取代反应，得到化合物11即可；
其中，反应条件如权利要求11、12、13、14、16或17所述。
23.一种化合物12的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在溶剂中，氧化剂的作用下，将化合物3进行氧化反应，得到化合物12即可；
其中，反应条件如权利要求8、9、16或17所述。
24.一种右哌甲酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：步骤1）在溶剂中，碱存在的条件下，将哌甲酯5进行差向异构化反应，得到dl-苏型哌甲酯；所述的溶剂为水，或者水与醇类溶剂形成的混合溶剂；
步骤2）将步骤1）制得的dl-苏型-哌甲酯与右旋二苯甲酰酒石酸进行成盐反应，结晶拆分，得到右哌甲酯的右旋二苯甲酰酒石酸盐；
步骤3）在溶剂中，将步骤2）制得的右哌甲酯的右旋二苯甲酰酒石酸盐与碱进行中和反应，得到右哌甲酯即可；
步骤1）中，所述的水与醇类溶剂形成的混合溶剂中，所述的醇类溶剂为甲醇；所述的碱为无机碱；所述的无机碱为氢氧化钾和/或氢氧化钠；所述的碱与所述的哌甲酯5的摩尔比为1:1～20:1；所述的差向异构化反应的温度为40℃～110℃。
25.如权利要求24所述的右哌甲酯的制备方法，其特征在于：步骤1）中，所述的碱以水溶液的形式参与反应，且碱的水溶液的质量百分浓度为10%～95%；所述的质量百分浓度是指碱的质量占碱的水溶液的总质量的百分比。
26.如权利要求24或25所述的右哌甲酯的制备方法，其特征在于：所述的哌甲酯5按照权利要求1～17任一项所述的方法制备；
和/或，
在制备右哌甲酯的步骤1）中，当所述的碱以其水溶液的形式参与反应时，碱的水溶液的质量百分浓度为10%～60%。
27.一种化合物3、化合物9、化合物10、化合物11或化合物12，其结构式如下：
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