CN102617585A - 一类呋喃香豆素类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物学领域，涉及一类以呋喃香豆素为母核的具有下结构式I所示的一类杂环化合物，其制备方法以及其在制备治疗痛风病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型呋喃香豆素类衍生物、包含该衍生物的药物组合物、其制备方法和应用。具体而言，本发明涉及一种以呋喃香豆素为骨架，通过设计不同的取代基而合成的新型化合物、包括该类化合物的药物组合物、该类化合物的制备方法以及在作为黄嘌呤氧化酶抑制剂的用途和用于制备治疗痛风药物中的用途。
背景技术
痛风症是一种因嘌呤代谢紊乱导致尿酸生成异常的常见病，已被联合国列为21世纪20大顽症之一，是仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。近年来，我国痛风病患者数急剧增多，这主要是由于人民生活水平的提高和饮食结构的改变导致的。痛风主要是由于人体内血尿酸浓度长期过高造成的，而嘌呤是生成尿酸的主要原料。随着人们生活水平的提高，海鲜、鱼类、动物内脏，特别是心、脑、肝、肾等，都成了百姓餐桌上的常见食物。而每100g这些食物中嘌呤含量大多高于150毫克，是白面大米中嘌呤含量的八倍以上，以致痛风这一“富贵病”发病率不断上升。
黄嘌呤氧化酶是次黄嘌呤转化为黄嘌呤和黄嘌呤转化为尿酸所必需的酶，治疗痛风的一条有效途径是抑制黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)活性，从而抑制尿酸的形成。
黄嘌呤氧化酶是一种黄素蛋白酶，存在于各种生物体中，可催化体内的嘌呤底物形成尿酸。黄嘌呤氧化酶的晶体结构已经被解析，它由1330氨基酸构成，其氨基酸序列在鼠和人之间具有90％的同源性，是由两个完全对称的结构单元构成。每一个结构单元为145ku，其催化中心包括一个钼蝶呤(molybdopterin，Mo.Pt)中心、两个铁-硫中心(iron.sulfur centers，Fe-S)和一个黄素腺嘌呤二核苷酸(flavin adenine dinucleotide，FAD)，其中钼蝶呤中心是黄嘌呤氧化酶催化黄嘌呤生成尿酸的关键位点。关于其抑制剂的报道不多，基本上为嘌呤和非嘌呤两类化合物。
目前XO抑制剂作为抗痛风的上市药物，使用最为广泛的是别嘌呤醇(结构式A)，其作用机理是与黄嘌呤竞争性抑制，但其活性较低，体外酶水平活性IC50仅为1μM，且副作用较大，在使用过程中可发生发热、过敏性皮疹、腹疼、白细胞及血小板减少和肝功能损害等副作用。
非布索坦(Febuxostat，结构式B)(Osada，Y.，M.Tsuchimoto，et al.(1993).″Hypouricemic effect of the novel xanthine oxidase inhibitor，TEI-6720，inrodents.″European Journal of Pharmacology 241(2-3)：183-188.)是近年来唯一在欧美上市的黄嘌呤氧化酶抑制剂。其对牛乳、小鼠及大鼠肝细胞黄嘌呤氧化酶的IC50分别达到了1.4，1.8和2.2nM。
目前仍处于研究阶段的黄嘌呤氧化酶抑制剂包括：Astellas制药公司的AS1924601-00和AS1919293-00(结构式C、D)，其体外酶水平的IC50分别为0.35nM和0.38nM(Miyata，J.，et al.Triarylacarboxylic acid derivatives as novelxanthine oxidase inhibitors.in Summary of the American Chemical Society-240thNational Meeting & Exposition.2010.Boston，MA，USA.)；Topiroxostat(结构式E)是由Fuji Yakuhin Kogyo公司研发的，其体外酶水平IC50达到了5.3nM(Sato，T.，N.Ashizawa，et al.(2009).″Discovery of3-(3-cyano-4-pyridyl)-5-(4-pyridyl)-1，2，4-triazole，FYX-051-a xanthineoxidoreductase inhibitor for the treatment of hyperuricemia.″Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters 19(21)：6225-6229.)，目前已进入二期临床阶段；Kisseig制药公司研制的XOB-3951(结构式F)，体外酶水平IC50为3.6nM(WO2007043400-A1；JP2007539887-X)，目前仍处于临床前阶段。
相较于目前用于临床的药物，或仍处于研发阶段的其他活性化合物，呋喃香豆素类衍生物具有较高的抑制黄嘌呤氧化酶活性，且其母核结构是全新的骨架，易于合成，具有良好的发展前景。
为了快速、高效得合成此类化合物，我们发展了一类合成方法(Cheng，G.and Y.Hu(2007).″One-pot synthesis of furocoumarins through cascadeaddition-cyclization-oxidation.″Chemical Communications(31)：3285-3287.；Cheng，G.and Y.Hu(2008).″Two Efficient Cascade Reactions to SynthesizeSubstituted Furocoumarins.″The Journal of Organic Chemistry 73(12)：4732-4735.)。此方法采用3-炔基色酮为原料，通过串联-环合-氧化反应法来构建呋喃并香豆素，包括质子酸和Lewis酸催化条件。该方法具有极好的区域选择性，产率高、简便、原料易得，易于引入取代基和实现多样化合成等优点。
发明内容
本发明的一个目的是提供下述结构通式I所示的一类以黄嘌呤氧化酶为靶点，作为治疗痛风的药物的新型呋喃香豆素类化合物或其生理上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供上述的呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐的制备方法。
本发明的又一个目的是提供上述的呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐在制备黄嘌呤氧化酶抑制剂，从而治疗痛风的药物中的用途。
本发明的再一目的是提供一种用于治疗痛风的药物组合物。
本发明的还一目的是提供一种治疗痛风的方法。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种如下通式I所示的呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐：
其中，
R1、R2、R3和R4各自独立为：氢、卤素、未取代或取代的C1-C10烃基、未取代或取代的C3-C10环烃基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羧基、羟基、巯基、-ORa、酰基-CORa、酯基-CO2Ra、-NRaRb、-SRa、亚砜基-SORa、砜基-SO2Ra、取代或未取代的C6-C20芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
R5、R6、R7、R8和R9各自独立为：氢、羧基-CO2H、酯基-CO2Ra、氰基或四氮唑基；
X和Y各自独立地为：氧原子或硫原子；
其中，Ra和Rb各自独立地为：氢、取代或未取代的C1-C10烃基、取代或未取代的C3-C10环烃基、取代或未取代的C6-C20芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
所述取代的取代基选自：C1-C10烃基、C1-C10烃氧基、卤素、羟基、硝基、羧基、芳基、氨基、杂环基或三氟甲基；
所述杂芳基为3元～12元的单环或二环的杂芳基，含有1～4个选自N、O或S的杂原子；
所述杂环基为3元～7元的单环或8元的二环，含有1～4个选自N、O或S的杂原子，且所述杂环基非必需地被硫代或氧代。
在本发明的一个优选的实施方式中，所述R1、R2、R3和R4各自独立为：氢、卤素、未取代或取代的C1-C5烷基、未取代或取代的C3-C10环烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羧基、羟基、巯基、-ORa、酰基-CORa、酯基-CO2Ra、-NRaRb、-SRa、亚砜基-SORa、砜基-SO2Ra、或者取代或未取代的苯基；
所述R5、R6、R7、R8和R9各自独立为：氢、羧基-CO2H、酯基-CO2Ra、氰基或四氮唑基；
其中，Ra和Rb各自独立地为：氢、取代或未取代的C1-C5烷基、或者取代或未取代的C3-C10环烷基；
所述取代的取代基选自：C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤素、羟基、硝基、羧基、氨基、杂环基或三氟甲基；
所述杂环基为5元～7元的单环或8元的二环，含有1～4个选自N、O或S的杂原子，且所述杂环基非必需地被硫代或氧代；
X和Y定义如前。
在本发明的另一个优选的实施方式中，为如通式II所示的呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐：
其中，
R1、R2、R3和R4各自独立为：氢、卤素、未取代或取代的C1-C5烷基、未取代或取代的C3-C6环烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羧基、羟基、巯基、-ORa、酰基-CORa、酯基-CO2Ra、-NRaRb、-SRa、亚砜基-SORa、砜基-SO2Ra、或者取代或未取代的苯基；
R7为：羧基-CO2H、酯基-CO2Ra、氰基或四氮唑基；
其中，Ra和Rb各自独立地为：氢、取代或未取代的C1-C5烷基、或者取代或未取代的C3-C6环烷基；
所述取代的取代基选自：C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤素、羟基、硝基、羧基、氨基、或三氟甲基；
X和Y定义如前。
在本发明的又一个优选的实施方式中，在通式II中，所述R1、R2、R3和R4各自独立为：氢、卤素、C1-C5烷基、C3-C6环烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羧基、羟基、巯基、-ORa、酰基-CORa、酯基-CO2Ra、-NRaRb、-SRa、亚砜基-SORa、砜基-SO2Ra或者苯基；
所述R7为：羧基-CO2H、酯基-CO2Ra、氰基或四氮唑基；
其中，Ra和Rb各自独立地为：氢或C1-C5烷基；
X和Y定义如前。
在本发明的又一个优选的实施方式中，本发明的呋喃香豆素类衍生物最优选选自下列呋喃香豆素类衍生物之一：
根据本发明的另一方面，本发明提供了一种制备呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐的方法，包括如下方法：
方法一：
【反应式1】
包括如下步骤：
(a)将通式1的化合物与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)缩合，获得通式2的化合物；
(b)将通式2的化合物与碘及碱发生碘关环反应，得到通式10的化合物；
(c)将通式3的化合物与炔烃经Sonogashira偶联反应，得到通式4的化合物；
(d)将通式4的化合物通过酸催化的关环-氧化偶联反应得到通式5的化合物；
其中，R1～R9的定义如前。
上述步骤(a)中，所述通式1的化合物与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)缩合，获得通式2的化合物，该反应的实验条件为本领域技术人员的常规选择。一般而言，该缩合反应可在碱性或中性条件下进行。所述碱为本领域技术人员所公知的，例如可为碳酸钾、吡啶、三乙胺等。
上述步骤(b)中，所述通式2的化合物与碘及碱发生碘关环反应，该反应的实验条件为本领域技术人员的常规选择。一般而言，该反应可在碱性或中性条件下在加热进行。所述碱为本领域技术人员所公知的，例如可为碳酸钾、吡啶、三乙胺等。所述加热条件可采用本领域技术人员所公知的加热方法，例如可以加热至75-110℃或者用微波加热。
上述步骤(c)中，所述通式3的化合物与炔烃进行Sonogashira偶联反应，该反应的实验条件为本领域技术人员的常规选择。一般而言，该反应可在碱和金属钯催化剂存在下在加热条件下进行。所述碱为本领域技术人员所公知的，例如可为Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KF、K3PO4等。所述金属钯催化剂为本领域技术人员所公知的，例如可为钯碳催化、四(三苯基)膦钯、二(三苯基)二氯化钯等。所述加热条件采用本领域技术人员所公知的加热方法，例如可以加热至回流或者用微波加热。
上述步骤(d)中，所述通式4的化合物通过酸催化的关环-氧化偶联反应，一般而言，该反应可在质子酸和路易斯酸存在下在加热条件下，在氧气或空气中进行。所述质子酸为本领域技术人员所公知的，例如可为对甲基苯磺酸、盐酸、硫酸盐等。所述路易斯酸为本领域技术人员所公知的，例如可为碘化亚铜、氯化亚铜、氯化铜等。所述加热条件采用本领域技术人员所公知的加热方法，例如可以加热至回流或者用微波加热。
方法二：通过如下面反应式所示的反应途径而制备呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐：
【反应式2】
包括如下步骤：
(a)将通式6的化合物与丙烯酸在碱性条件下，发生亲核取代，获得通式7的化合物；
(b)将通式7的化合物和多聚磷酸加热条件下，发生环合反应，获得通式8的化合物；
(c)将通式8的化合物和N-氯代丁二酰亚胺发生反应，生成通式9的化合物；
(d)将通式9的化合物与碘和硝酸铈铵加热条件下，发生碘代反应，生成通式10的化合物；
(e)将通式10的化合物与炔烃经Sonogashira偶联反应，得到通式11的化合物；
(f)将通式11的化合物通过酸催化的关环-氧化偶联反应得到通式12的化合物；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的定义如前。
上述步骤(a)中，所述通式6的化合物与丙烯酸在碱性条件下，发生亲核取代，获得通式14的化合物，该反应的实验条件为本领域技术人员的常规选择。一般而言，该缩合反应可在碱性或中性条件下进行。所述碱为本领域技术人员所公知的，例如可为碳酸钾、吡啶、三乙胺等。
上述步骤(b)中，所述通式7的化合物和多聚磷酸加热条件下，发生环合反应，获得通式8的化合物，该反应的实验条件为本领域技术人员的常规选择。一般而言，所述加热条件为本领域技术人员所公知的，例如可以加热至70-150℃或者用微波加热。
上述步骤(c)中，所述通式8的化合物和N-氯代丁二酰亚胺发生反应，生成通式9的化合物，该反应的实验条件为本领域技术人员的常规选择。一般而言，所述N-氯代丁二酰亚胺也可由N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、液溴等代替，为本领域技术人员所公知的。
上述步骤(d)中，所述通式9的化合物与碘和硝酸铈铵加热条件下，发生碘代反应，生成通式10的化合物，该反应的实验条件为本领域技术人员的常规选择，一般而言，硝酸铈铵也可由醋酸银、三氟醋酸银等所代替，为本领域技术人员所公知的。
上述步骤(e)中，所述通式10的化合物与炔烃进行Sonogashira偶联反应，该反应的实验条件为本领域技术人员的常规选择。一般而言，该反应可在碱和金属钯催化剂存在下在加热条件下进行。所述碱为本领域技术人员所公知的，例如可为Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KF、K3PO4等。所述金属钯催化剂为本领域技术人员所公知的，例如可为钯碳催化、四(三苯基)膦钯、二(三苯基)二氯化钯等。所述加热条件可采用本领域技术人员所公知的加热方法，例如可以加热至回流或者用微波加热。
上述步骤(f)中，所述通式11的化合物通过酸催化的关环-氧化偶联反应，一般而言，该反应可在质子酸和路易斯酸存在下在加热条件下，在氧气或空气中进行。所述质子酸为本领域技术人员所公知的，例如可为对甲基苯磺酸、盐酸、硫酸盐等。所述路易斯酸为本领域技术人员所公知的，例如可为碘化亚铜、氯化亚铜、氯化铜等。所述加热条件可采用本领域技术人员所公知的加热方法，例如可以加热至回流或者用微波加热。
方法三：通过如下面反应式所示的反应途径而制备呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐：
【反应式3】
包括如下步骤：即通式4的化合物与Lawesson试剂发生氧硫交换-关环-氧化串联反应，生成通式13的化合物。
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的定义如前。
上述步骤(11)中，所述通式4的化合物与Lawesson试剂发生氧硫交换-关环-氧化串联反应，该反应的实验条件为本领域技术人员的常规选择。
方法四：通过如下面反应式所示的反应途径而制备呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐：
【反应式4】
包括如下步骤：将根据方法一得到的通式15的化合物，直接通过酸或碱催化的水解反应，获得通式16的化合物，或通过酸或碱催化的水解反应，将苯环上的酯和香豆素结构中的内酯同时水解，再经过酸或碱催化的酯化反应关环，获得通式16的化合物。
其中，其中，X、Y、R1、R2、R3和R4的定义如前。
上述步骤中，所述通式15的化合物进行的水解反应或水解-酯化关环反应的实验条件为本领域技术人员的常规选择。一般而言，水解或酯化反应可在碱性或酸性条件下进行。所述碱或酸为本领域技术人员所公知的，例如可为碳酸钾、叔丁醇钠、三乙胺、盐酸、硫酸等。
方法五：通过如下面反应式所示的反应途径而制备呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐：
【反应式5】
包括如下步骤：将根据方法一得到的通式17的化合物，通过与叠氮化合物加热反应获得通式18的化合物。
其中，R1、R2、R3和R4的定义如前。
上述步骤中，所述通式17的化合物与叠氮化合物获得通式18化合物的反应条件为本领域技术人员的常规选择。一般而言，反应可在加热60-120℃下进行。所述叠氮化合物为本领域技术人员所公知的，例如可为叠氮化钠、叠氮化钾、叠氮基三甲基硅烷等。
根据本发明的再一方面，本发明还提供了一种作为治疗痛风的药物组合物，其含有治疗有效量的通式I所示的呋喃香豆素类衍生物和药学上可接受的载体及辅料。
上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂，如水等；填充剂，如淀粉、蔗糖等；粘合剂，如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇；吸附载体，如高岭土和皂粘土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙和硬脂酸镁、和聚乙二醇等。另外，还可以在组合物中加入其它辅剂，如香味剂和甜味剂等。
本发明的呋喃香豆素类衍生物可以以组合物的形式通过口服、直肠或肠外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可以将其制成常规的固体制剂，如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，或制成液体制剂，如水或油悬浮剂，或其它液体制剂，如糖浆等；用于肠外给药时，可将其制成注射用于的溶液、水或油性悬浮剂等。
本发明的呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐经过对牛乳黄嘌呤氧化酶抑制活性的生物实验表明，具有非常强的抑制活性，因此，本发明还提供了呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐在制备黄嘌呤氧化酶抑制剂中的用途，以及其在制备治疗痛风的药物中的用途
此外，本发明还提供了一种治疗痛风的方法，其包括向痛风患者单独给予或以联合给药方式给予治疗有效量的根据本发明的呋喃香豆素类衍生物和/或其生理上可接受的盐。
具体实施方式
下面的实施例用于具体地说明本发明化合物的制备，以及其作为抑制黄嘌呤氧化酶的生物学活性，但本发明并不局限于这些实施例。
核磁共振氢谱用BrukerAMX-400型、Gemini-300型或AMX-600型核磁共振仪记录，化学位移δ的单位为ppm。比旋光由Perkin-Elmer241型自动旋光仪测定，所用微波为CEM-discovery微波反应器。所有反应溶剂均按照常规方法进行纯化。柱层析用硅胶(200-300目)为青岛海洋化工分厂生产。薄层层析使用GF254高效板，为烟台化工研究所生产。制备型薄层层析板由自己制备，固定相采用GF254(HG/T2354-92)硅胶和羧甲基纤维素钠(800-1200)制备，分别为青岛海洋化工有限公司和中国医药(集团)上海化学试剂公司生产。所有溶剂均为分析纯试剂，所用试剂均购自国药集团化学试剂有限公司。采用碘、紫外荧光等方法显色。减压蒸除有机溶剂在旋转蒸发仪中进行。
制备实施例：
实施例1化合物Yhhu-2130的制备(如反应式1所示)
步骤一：2-羟基-5-氯苯乙酮10.0g(58.62mmol)与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)10.48g(87.93mmol)在90℃下反应3小时，反应完全。冷却，反应液固化，抽滤，并以50ml乙酸乙酯洗涤，获得中间产物2：12.1g(产率：91.51％)；
步骤二：将中间产物2：10.0g(44.31mmol)与碘22.49g(88.62mmol)及吡啶3.51g(44.31mmol)加至100ml氯仿中反应6小时，反应完成。冷却后，加入100ml亚硫酸钠饱和溶液除去多余的碘，分别用150ml乙酸乙酯提取三次，合并有机层并蒸干，得中间体3粗产物11.50g(产率：85.7％)；
步骤三：将中间体3：10.0g(32.63mmol)、4-甲氧羰基苯乙炔5.75g(35.89mmol)、二氯二(三苯基膦)钯687.05mg(978.84μmol)和碘化亚铜372.84mg(1.96mmol)溶于100ml乙腈中。氮气保护下，室温下，滴加二异丙基乙基胺16.87g(130.51mmol)，室温搅拌8小时，反应完全。过滤反应混悬液。以50ml乙酸乙酯洗涤固体，得中间体4粗产物9.45g(产率：85.5％)；
步骤四：将中间体4：5g(14.76mmol)、氯化亚铜292.26mg(2.95mmol)和水2.66g(147.61mmol)加至50ml DMF中。空气中，加热至90℃，反应12小时，反应完全。蒸干溶剂，经过柱层析，获得纯目标产物Yhhu-21304.15g(产率：79.3％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
ppm 4.02(s，3H)6.83(s，1H)7.29(dd，J＝8.96，0.55Hz，1H)7.49-7.58(m，3H)8.07(dd，J＝2.32，0.49Hz，1H)8.23-8.28(m，2H)
实施例2化合物Yhhu-0788的制备
除了使用2-羟基-5-溴苯乙酮代替2-羟基-5-氯苯乙酮以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)
ppm 3.97(s，3H)7.32(s，1H)7.36(d，J＝8.53Hz，1H)7.64(d，J＝9.63Hz，1H)7.89(m，J＝8.53Hz，2H)8.16(m，J＝8.25Hz，2H)
实施例3化合物Yhhu-0789的制备
除了使用4-氰基苯乙炔代替4-甲氧羰基苯乙炔，2-羟基-5-溴苯乙酮代替2-羟基-5-氯苯乙酮以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
ppm 7.51(d，J＝8.50Hz，1H)7.78(d，J＝8.50Hz，1H)7.90-8.02(m，3H)8.20(d，J＝8.21Hz，2H)8.37(s，1H)
实施例4化合物Yhhu-1873的制备(如反应式4所示)
将5g(12.53mmol)Yhhu-0788溶于30ml四氢呋喃和15ml水的混合溶液中，加入1.50g(37.58mmol)氢氧化钠，40℃下反应8小时，反应完全。蒸干反应液。加入50ml四氢呋喃，形成悬浊液。0℃下滴加二氯亚砜11.92g(100.20mmol)，回流反应6小时，反应完全。蒸干溶液，以50ml水及50ml二氯甲烷洗涤，得目标产物Yhhu-18733.9g(产率：80.8％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
ppm 7.52(d，J＝9.09Hz，1H)7.79(dd，J＝8.80，2.35Hz，1H)7.85(s，1H)8.01-8.07(m，2H)8.13-8.18(m，2H)8.36(d，J＝2.35Hz，1H)
实施例5化合物Yhhu-1874的制备(如反应式5所示)
将5g(13.66mmol)Yhhu-0789溶于40ml DMF中，加入2.92g(54.62mmol)氯化铵及3.55g(54.62mmol)叠氮化钠，90℃下反应16小时，反应完全。加入40ml水，析出固体，过滤。再以20ml水及20ml丙酮洗涤固体，获得目标产物Yhhu-18742.8g(产率：50.1％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
ppm 7.53(d，J＝8.80Hz，1H)7.79(dd，J＝8.65，2.49Hz，1H)7.86(s，1H)8.13-8.20(m，2H)8.23-8.30(m，2H)8.38(d，J＝2.35Hz，1H)
实施例6化合物Yhhu-2131的制备
除了使用2-羟基-4-氟苯乙酮代替2-羟基-5-氯苯乙酮以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)ppm 3.97(s，3H)7.12-7.22(m，2H)7.31(s.，1H)7.88(d，J＝8.80Hz，2H)7.95-8.03(m，1H)8.16(d，J＝7.70Hz，2H)
实施例7化合物Yhhu-2132的制备
除了使用2-羟基-5-甲氧基苯乙酮代替2-羟基-5-氯苯乙酮以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)
ppm 4.10(s.，6H)7.23-7.33(m，1H)7.47(s.，1H)7.50-7.57(m，2H)8.03(d，J＝9.63Hz，2H)8.29(d，J＝7.15Hz，2H)
实施例8化合物Yhhu-2177的制备
除了使用2-羟基-4，5-二甲氧基苯乙酮代替2-羟基-5-氯苯乙酮以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)
ppm 3.96(s，3H)3.98(s，3H)4.05(s，3H)6.99(s，1H)7.23(d，J＝3.30Hz，1H)7.31(d，J＝5.23Hz，1H)7.88(d，J＝7.98Hz，2H)8.14(d，J＝8.53Hz，2H)
实施例9化合物Yhhu-2178的制备
除了使用2-羟基-3，5-二甲基苯乙酮代替2-羟基-5-氯苯乙酮以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
ppm 2.19-2.21(m，6H)4.02(s，3H)6.85(s，1H)7.01-7.04(m，J＝2.79，1.38，1.38，0.70，0.70Hz，1H)7.53-7.58(m，2H)7.61-7.63(m，1H)8.23-8.28(m，2H)
实施例10化合物Yhhu-2179的制备
除了使用2-羟基-5-氟苯乙酮代替2-羟基-5-氯苯乙酮以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 3.96(s，3H)7.29(d，J＝2.75Hz，1H)7.32(s，1H)7.45(dd，J＝9.08，4.40Hz，1H)7.65(dd，J＝7.70，3.03Hz，1H)7.88(d，J＝8.80Hz，2H)8.15(d，J＝8.53Hz，2H)
实施例11化合物Yhhu-2180的制备
除了使用2-羟基4-甲氧基苯乙酮代替2-羟基-5-氯苯乙酮以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)
ppm 3.91(s，3H)3.95(s，3H)6.94-7.02(m，2H)7.81-7.92(m，3H)8.13(d，J＝7.70Hz，2H)
实施例12化合物Yhhu-2181的制备
除了使用2-羟基4-溴苯乙酮代替2-羟基-5-氯苯乙酮以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)
ppm 3.81(s.，4H)7.39(d，J＝9.63Hz，1H)7.51(s，1H)7.72(t，J＝7.43Hz，3H)8.00(d，J＝7.98Hz，2H)
实施例13化合物Yhhu-2182的制备
除了使用2-羟基-5-甲基苯乙酮代替2-羟基-5-氯苯乙酮以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)
ppm 2.50(s，3H)3.97(s，3H)7.31(s，1H)7.37(s，2H)7.78(s，1H)7.89(m，J＝8.53Hz，2H)8.15(m，J＝7.98Hz，2H)
实施例14化合物Yhhu-2183的制备
除了使用2，4-二羟基苯乙酮代替2-羟基-5-氯苯乙酮以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
ppm 4.02(s，3H)6.85(s，1H)7.01(dt，J＝1.83，0.61Hz，1H)7.02-7.06(m，1H)7.53-7.58(m，2H)7.72-7.76(m，1H)8.23-8.28(m，2H)
实施例15化合物Yhhu-2202的制备
除了使用临羟基苯乙酮代替2-羟基-5-氯苯乙酮以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)
ppm 3.96(s，3H)7.33(s，1H)7.41(t，J＝7.56Hz，1H)7.45-7.50(m，1H)7.53-7.61(m，1H)7.89(m，J＝8.53Hz，2H)8.00(d，J＝7.98Hz，1H)8.15(m，J＝8.25Hz，2H)
实施例16化合物Yhhu-2230的制备
除了使用2-羟基-5-甲氧基苯乙酮代替2-羟基-5-氯苯乙酮以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 3.96(s，3H)3.99(s，3H)7.11(dd，J＝9.21，2.89Hz，1H)7.27(s，1H)7.39(dd，J＝5.91，3.16Hz，2H)7.56(t，J＝7.84Hz，1H)7.98(d，J＝7.98Hz，1H)8.06(d，J＝7.70Hz，1H)8.49(s，1H)
实施例17化合物Yhhu-2231的制备
除了使用2-羟基-5-溴苯乙酮代替2-羟基-5-氯苯乙酮以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 3.83(s，3H)3.89(s，3H)7.06-7.12(m，2H)7.24(d，J＝3.03Hz，1H)7.38(d，J＝9.08Hz，1H)7.51(t，J＝7.43Hz，1H)7.61(t，J＝7.56Hz，1H)7.67-7.74(m，1H)7.84(d，J＝7.70Hz，1H)
实施例18化合物Yhhu-2233的制备
除了使用Yhhu-2132代替Yhhu-0788以外，以与实施例4相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)ppm 3.95(s，3H)7.15(d，J＝9.35Hz，1H)7.32-7.45(m，3H)7.95(d，J＝8.80Hz，2H)8.23(d，J＝7.43Hz，2H)
实施例19化合物yhhu-3001的制备(如反应式2所示)
步骤一：4-甲氧基苯硫酚5g(35mmol)和三乙胺3.97g(39mmol)溶于THF 50mL中，与0℃下滴加丙烯酸2.83g(39mmol)，搅拌1小时，升至室温过夜。TLC显示反应完成。用2M HCl调节pH为4，用乙酸乙酯100mL萃取两次，过滤，旋干得粗品7：6.7g(白色固体，产率：88.5％)。
步骤二：化合物7：6.7g(35mmol)和PPA 50mL在100℃搅拌1小时。TLC显示反应完成。把反应液倒入200mL冰水中，用2M NaOH调节pH为7，用乙酸乙酯150mL萃取两次，过滤，柱层析，旋干得产物8：4.0g(黄色液体，产率：69％)。
步骤三：化合物8：4g(21mmol)溶于二氯甲烷50mL中，与0℃下加NCS 2.75g(21mmol)，搅拌1小时，升至室温过夜。TLC显示反应完成。用二氯甲烷50mL萃取两次，过滤，柱层析，旋干得产物9：3.2g(白色固体，产率：81％)。
步骤四：化合物9：3.2g(17mmol)，碘5g(20mmol)和硝酸铈铵11g(20mmol)于乙腈200mL中于70℃搅拌16小时。TLC显示反应完成。用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，乙酸乙酯150mL萃取提取两次，过滤，柱层析，旋干得产物10：2.0g(白色固体，产率：42％)。
步骤五：
将中间体10：300mg(0.63mmol)、4-乙炔基苯甲酸甲酯111mg(0.69mmol)、二氯二(三苯基膦)钯18mg(0.025mmol)和碘化亚铜10mg(0.05mmol)溶于15ml乙腈中。氮气保护下，室温下，滴加二异丙基乙基胺244mg(1.89mmol，3eq.)，室温搅拌1小时，反应完全。过滤反应混悬液。以10ml乙酸乙酯洗涤固体，得中间体11粗产物190mg(产率：86.3％)；
步骤六：
将中间体11：190mg(0.54mmol)、氯化亚铜11mg(0.11mmol)和水98mg(5.4mmol)加至5ml DMF中。空气中，加热至100℃，反应16小时，反应完全。蒸干溶剂，经过柱层析，获得纯目标产物yhhu-3001 146mg(产率：76.8％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)
ppm 3.89(s，3H)3.92(s，3H)7.11(s，1H)7.28(d，J＝8.06Hz，2H)7.34 7.43-7.48(m，1H)7.63(dd，J＝6.27，1.47Hz，1H)7.99(d，J＝9.01Hz，2H)8.19(dd，J＝8.22，1.22Hz，1H)
实施例20化合物yhhu-3002的制备
除了使用苯硫酚代替4-甲氧基苯硫酚以外，以与实施例19相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
ppm 4.02(s，3H)6.11(s，1H)7.50-7.59(m，3H)7.61-7.67(m，1H)7.78-7.82(m，1H)7.87-7.91(m，1H)8.32-8.37(m，2H)
实施例21化合物yhhu-3003的制备
除了使用4-氯苯硫酚代替4-甲氧基苯硫酚以外，以与实施例19相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm 4.02(s，3H)6.09(s，1H)7.37(dd，J＝9.01，2.06Hz，1H)7.54-7.59(m，3H)7.64(dd，J＝8.97，0.52Hz，1H)8.32-8.37(m，2H)
实施例22化合物yhhu-3004的制备
除了使用3-氟苯硫酚代替4-甲氧基苯硫酚以外，以与实施例19相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
ppm 4.02(s，3H)6.11(s，1H)6.96-7.02(m，1H)7.07(td，J＝8.60，1.72Hz，1H)7.54-7.63(m，3H)8.32-8.37(m，2H)
实施例23化合物yhhu-3005的制备
除了使用4-氟苯硫酚代替4-甲氧基苯硫酚以外，以与实施例19相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
ppm 4.02(s，3H)6.12(s，1H)7.09-7.16(m，1H)7.47-7.52(m，1H)7.54-7.59(m，2H)7.89-7.94(m，1H)8.32-8.37(m，2H)
实施例24化合物yhhu-3006的制备
除了使用4-甲基苯硫酚代替4-甲氧基苯硫酚以外，以与实施例19相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
ppm 2.35(s，3H)4.02(s，3H)6.11(s，1H)7.23-7.27(m，1H)7.54-7.59(m，2H)7.75-7.79(m，1H)7.85-7.88(m，1H)8.32-8.37(m，2H)
实施例25化合物yhhu-3007的制备
除了使用3-甲氧基苯硫酚代替4-甲氧基苯硫酚以外，以与实施例19相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
ppm 3.76(s，3H)4.02(s，3H)6.11(s，1H)7.09-7.13(m，1H)7.32-7.34(m，1H)7.54-7.59(m，2H)7.81(dd，J＝8.39，0.48Hz，1H)8.32-8.37(m，2H)
实施例26化合物yhhu-3008的制备
除了使用3-溴苯硫酚代替4-甲氧基苯硫酚以外，以与实施例19相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm 4.02(s，3H)6.11(s，1H)7.54-7.59(m，2H)7.63-7.67(m，1H)7.73(dd，J＝2.27，0.55Hz，1H)7.81(dd，J＝8.18，0.55Hz，1H)8.32-8.37(m，2H)
实施例27化合物yhhu-3009的制备
除了使用4-溴苯硫酚代替4-甲氧基苯硫酚以外，以与实施例19相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
ppm 4.02(s，3H)6.02(s，1H)7.54-7.59(m，2H)7.69-7.73(m，2H)7.76-7.80(m，1H)8.32-8.37(m，2H)
实施例28化合物yhhu-3010的制备(如反应式4所示)
将5g(13.65mmol)Yhhu-3001溶于30ml四氢呋喃和15ml水的混合溶液中，加入655.00mg(16.38mmol)氢氧化钠，40℃下反应8小时，反应完全。加入75ml二氯甲烷，形成悬浊液。加入50ml水及10ml2M盐酸，调节pH值。以50ml二氯甲烷萃取三次，蒸干有机层，柱层析分离，得目标产物Yhhu-18734.25g(产率：80.4％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
ppm 3.84(s，3H)5.96(s，1H)7.17-7.21(m，1H)7.37-7.39(m，1H)7.63-7.68(m，2H)7.72(dd，J＝8.39，0.48Hz，1H)8.52-8.57(m，2H)
实施例29化合物yhhu-3011的制备
除了使用yhhu-3009代替yhhu-3001以外，以与实施例28相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm 5.92(s，1H)7.63-7.68(m，2H)7.69-7.73(m，2H)7.76-7.80(m，1H)8.52-8.57(m，2H)
实施例30化合物yhhu-3012的制备(如反应式3所示)
3-((4-甲氧羰基)-苯乙炔基)-6-甲氧基色酮100mg(0.3mmol)和Lawsson’s试剂73mg，(0.18mmol)在甲苯中于100℃搅拌16h。TLC显示反应完成。蒸干溶剂，经过柱层析，获得纯目标产物yhhu-3012 52mg(产率：50％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)
ppm 3.91(s，3H)3.95(s，3H)7.09(s，1H)7.30-7.34(d，J＝8.06Hz，2H)7.43-7.48(m，1H)7.51(dd，J＝7.08，1.47Hz，1H)7.70(d，J＝8.06Hz，2H)7.95(dd，J＝7.82，1.22Hz，1H)
实施例31化合物yhhu-3013的制备
除了使用3-((4-甲氧羰基)-苯乙炔基)色酮代替3-((4-甲氧羰基)-苯乙炔基)-6-甲氧基色酮以外，以与实施例30相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 4.02(s，2H)7.09-7.13(m，1H)7.32-7.38(m，2H)7.49-7.62(m，2H)7.65(s，1H)8.17-8.25(m，3H)
实施例32化合物yhhu-3014的制备
除了使用3-((4-甲氧羰基)-苯乙炔基)色酮代替3-((4-甲氧羰基)-6-氯苯乙炔基)-6-甲氧基色酮以外，以与实施例30相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
ppm 4.02(s，3H)7.28-7.32(m，1H)7.32-7.38(m，2H)7.40-7.45(m，1H)7.63(s，1H)8.17-8.22(m，3H)
实施例33化合物yhhu-3015的制备
除了使用3-((4-甲氧羰基)-苯乙炔基)色酮代替3-((4-甲氧羰基)-7-氟苯乙炔基)-6-甲氧基色酮以外，以与实施例30相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
ppm 4.02(s，3H)7.11-7.19(m，1H)7.32-7.38(m，2H)7.43-7.48(m，1H)7.65(s，1H)8.17-8.27(m，3H)
实施例34化合物yhhu-3016的制备
除了使用3-((4-甲氧羰基)-苯乙炔基)色酮代替3-((4-甲氧羰基)-6-氟苯乙炔基)-6-甲氧基色酮以外，以与实施例30相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
ppm 4.02(s，3H)7.10-7.16(m，1H)7.32-7.38(m，2H)7.43-7.49(m，1H)7.66(s，1H)7.92-7.97(m，1H)8.17-8.22(m，2H)
实施例35化合物yhhu-3017的制备
除了使用3-((4-甲氧羰基)-苯乙炔基)色酮代替3-((4-甲氧羰基)-6-甲基苯乙炔基)-6-甲氧基色酮以外，以与实施例30相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)
ppm 2.40(s，3H)4.02(s，3H)7.27-7.32(m，1H)7.32-7.38(m，2H)7.42-7.46(m，1H)7.65(s，1H)7.97-8.00(m，1H)8.17-8.22(m，2H)
实施例36化合物yhhu-3018的制备
除了使用3-((4-甲氧羰基)-苯乙炔基)色酮代替3-((4-甲氧羰基)-7-甲氧基苯乙炔基)-6-甲氧基色酮以外，以与实施例30相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)
ppm 3.88(s，3H)4.02(s，3H)6.87-6.89(m，1H)7.00-7.05(m，1H)7.32-7.38(m，2H)7.65(s，1H)8.17-8.22(m，2H)8.27(dd，J＝8.36，0.52Hz，1H)
实施例37化合物yhhu-3019的制备
除了使用3-((4-甲氧羰基)-苯乙炔基)色酮代替3-((4-甲氧羰基)-7-溴苯乙炔基)-6-甲氧基色酮以外，以与实施例30相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm 4.02(s，3H)7.32-7.38(m，2H)7.40(dd，J＝2.03，0.52Hz，1H)7.50(dd，J＝8.15，2.03Hz，1H)7.65(s，1H)7.88(dd，J＝8.18，0.55Hz，1H)8.17-8.22(m，2H)
实施例38化合物yhhu-3020的制备
除了使用3-((4-甲氧羰基)-苯乙炔基)色酮代替3-((4-甲氧羰基)-6-溴苯乙炔基)-6-甲氧基色酮以外，以与实施例30相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
ppm 4.02(s，3H)7.30(dd，J＝8.70，0.52Hz，1H)7.32-7.38(m，2H)7.51(dd，J＝8.70，2.51Hz，1H)7.56(s，1H)8.16(dd，J＝2.54，0.55Hz，1H)8.17-8.22(m，2H)
实施例39化合物yhhu-3021的制备
除了使用Yhhu-3012代替Yhhu-0788以外，以与实施例20相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm 3.85(s，3H)6.95-7.00(m，1H)7.34(dd，J＝9.25，0.52Hz，1H)7.41-7.47(m，2H)7.50(s，1H)7.89-7.91(m，1H)8.37-8.42(m，2H)
实施例40化合物yhhu-3022的制备
除了使用Yhhu-3020代替Yhhu-0788以外，以与实施例20相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
ppm 7.30(dd，J＝8.70，0.52Hz，1H)7.41-7.47(m，3H)7.51(dd，J＝8.70，2.51Hz，1H)8.16(dd，J＝2.54，0.55Hz，1H)8.37-8.42(m，2H)
实验例本发明的呋喃香豆素类衍生物对黄嘌呤氧化酶的抑制活性
在体外，黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶的催化下生成尿酸和超氧离子，本实验通过测定尿酸的生成量来观察检测样品对黄嘌呤氧化酶的抑制作用。首先将上述制备实施例制备的被检测样品分别用二甲基亚砜配成100mM母液，检测时用磷酸缓冲液(PBS，pH 7.2)稀释成待检测浓度的20倍溶液。底物黄嘌呤(国药集团化学试剂)用PBS配成0.5mM，黄嘌呤氧化酶(sigma X1875)用PBS稀释成约0.07mg/ml，然后在96孔石英板(德国Hellma)中，按下表1依次加入试剂(μL)，
表1：
每孔共计200μL，混合均匀，使用FlexStation 3多功能酶标仪每隔2分钟测定292nm处吸收值(OD)，共测定20min。根据在292nm下的吸光度计算受试样品对黄嘌呤氧化酶的抑制率(％)，并将酶活性抑制率(％)达到50％时受试样品的浓度测定为IC50值。抑制率(％)可以根据下式进行：
[1-(测定组OD20min-测定组OD0min)/(对照组OD20min-对照组OD0min)]×100
上述制备实施例制得的呋喃香豆素类衍生物对黄嘌呤氧化酶的抑制活性的测试结果列在表2中。
表2：
| 编号 | IC50(μM) | 编号 | IC50(μM) |
| Yhhu-0788 | 7 | Yhhu-3003 | 6.0 |
| Yhhu-0789 | 10 | Yhhu-3004 | 5.6 |
| Yhhu-1873 | 0.007 | Yhhu-3005 | 9.8 |
| Yhhu-1874 | 0.015 | Yhhu-3006 | ＞10 |
| Yhhu-2130 | 7.7 | Yhhu-3007 | ＞10 |
| Yhhu-2131 | 4.3 | Yhhu-3008 | ＞10 |
| Yhhu-2132 | 1.5 | Yhhu-3009 | 3.0 |
| Yhhu-2177 | ＞10 | Yhhu-3010 | 0.008 |
| Yhhu-2178 | ＞10 | Yhhu-3011 | 0.008 |
| Yhhu-2179 | ＞10 | Yhhu-3012 | 8.9 |
| Yhhu-2180 | ＞10 | Yhhu-3013 | ＞10 |
| Yhhu-2181 | 7.3 | Yhhu-3014 | ＞10 |
| Yhhu-2182 | ＞10 | Yhhu-3015 | 8.7 |
| Yhhu-2183 | ＞10 | Yhhu-3016 | ＞10 |
| Yhhu-2202 | ＞10 | Yhhu-3017 | ＞10 |
| Yhhu-2230 | ＞10 | Yhhu-3018 | ＞10 |
| Yhhu-2231 | ＞10 | Yhhu-3019 | 5.6 |
| Yhhu-2233 | 0.004 | Yhhu-3020 | 4.3 |
| Yhhu-3001 | 1.0 | Yhhu-3021 | 0.012 |
| Yhhu-3002 | ＞10 | Yhhu-3022 | 0.009 |
试验结果表明，本发明的化合物具有较强的黄嘌呤氧化酶抑制活性。因此，根据本发明的呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐能有效抑制黄嘌呤氧化酶的活性，可应用于制备治疗痛风等疾病的优良药物。
Claims (14)
1.结构通式I所示的一类呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐：
其中，
R1、R2、R3和R4各自独立为：氢、卤素、未取代或取代的C1-C10烃基、未取代或取代的C3-C10环烃基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羧基、羟基、巯基、-ORa、酰基-CORa、酯基-CO2Ra、-NRaRb、-SRa、亚砜基-SORa、砜基-SO2Ra、取代或未取代的C6-C20芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
R5、R6、R7、R8和R9各自独立为：氢、羧基-CO2H、酯基-CO2Ra、氰基或四氮唑基；
X和Y各自独立地为：氧原子或硫原子；
其中，Ra和Rb各自独立地为：氢、取代或未取代的C1-C10烃基、取代或未取代的C3-C10环烃基、取代或未取代的C6-C20芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
所述取代的取代基选自：C1-C10烃基、C1-C10烃氧基、卤素、羟基、硝基、羧基、芳基、氨基、杂环基或三氟甲基；
所述杂芳基为3元～12元的单环或二环的杂芳基，含有1～4个选自N、O或S的杂原子；
所述杂环基为3元～7元的单环或8元的二环，含有1～4个选自N、O或S的杂原子，且所述杂环基非必需地被硫代或氧代。
2.根据权利要求1所述的结构通式I所示的呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐，其特征在于，通式I中：
所述R1、R2、R3和R4各自独立为：氢、卤素、未取代或取代的C1-C5烷基、未取代或取代的C3-C10环烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羧基、羟基、巯基、-ORa、酰基-CORa、酯基-CO2Ra、-NRaRb、-SRa、亚砜基-SORa、砜基-SO2Ra、或者取代或未取代的苯基；
所述R5、R6、R7、R8和R9各自独立为：氢、羧基-CO2H、酯基-CO2Ra、氰基或四氮唑基；
其中，Ra和Rb各自独立地为：氢、取代或未取代的C1-C5烷基、或者取代或未取代的C3-C10环烷基；
所述取代的取代基选自：C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤素、羟基、硝基、羧基、氨基、杂环基或三氟甲基；
所述杂环基为5元～7元的单环或8元的二环，含有1～4个选自N、O或S的杂原子，且所述杂环基非必需地被硫代或氧代。
3.根据权利要求1或2所述的结构通式I所示的呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐，其特征在于，如结构通式II所示，
其中，
R1、R2、R3和R4各自独立为：氢、卤素、未取代或取代的C1-C5烷基、未取代或取代的C3-C6环烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羧基、羟基、巯基、-ORa、酰基-CORa、酯基-CO2Ra、-NRaRb、-SRa、亚砜基-SORa、砜基-SO2Ra、或者取代或未取代的苯基；
R7为：羧基-CO2H、酯基-CO2Ra、氰基或四氮唑基；
其中，Ra和Rb各自独立地为：氢、取代或未取代的C1-C5烷基、或者取代或未取代的C3-C6环烷基；
所述取代的取代基选自：C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤素、羟基、硝基、羧基、氨基或三氟甲基；
X和Y定义如权利要求1。
4.根据权利要求3所述的结构通式I所示的呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐，其特征在于，其中，
所述R1、R2、R3和R4各自独立为：氢、卤素、C1-C5烷基、C3-C6环烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羧基、羟基、巯基、-ORa、酰基-CORa、酯基-CO2Ra、-NRaRb、-SRa、亚砜基-SORa、砜基-SO2Ra或者苯基；
所述R7为：羧基-CO2H、酯基-CO2Ra、氰基或四氮唑基；
其中，Ra和Rb各自独立地为：氢或C1-C5烷基。
5.根据权利要求1所述的结构通式I所示的呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐，其中，所述呋喃香豆素类衍生物为下列化合物之一：
6.一种制备呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐的方法，其特征在于，所述方法通过如下面所示的反应进行：
包括如下步骤：
(a)将通式1的化合物与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛缩合，获得通式2的化合物；
(b)将通式2的化合物与碘及碱发生碘关环反应，得到通式3的化合物；
(c)将通式3的化合物与炔烃经Sonogashira偶联反应，得到通式4的化合物；
(d)将通式4的化合物通过酸催化的关环-氧化偶联反应得到通式5的化合物；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的定义与权利要求1相同。
7.一种制备呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐的方法，其特征在于，所述方法通过如下面所示的反应进行：
包括如下步骤：
(a)将通式6的化合物与丙烯酸在碱性条件下，发生亲核取代，获得通式7的化合物；
(b)将通式7的化合物和多聚磷酸加热条件下，发生环合反应，获得通式8的化合物；
(c)将通式8的化合物和N-氯代丁二酰亚胺发生反应，生成通式9的化合物；
(d)将通式9的化合物与碘和硝酸铈铵加热条件下，发生碘代反应，生成通式10的化合物；
(e)将通式10的化合物与炔烃经Sonogashira偶联反应，得到通式11的化合物；
(f)将通式11的化合物通过酸催化的关环-氧化偶联反应得到通式12的化合物；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的定义与权利要求1相同。
8.一种制备呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐的方法，其特征在于，所述方法通过如下面所示的反应进行：
包括如下步骤，即通式4的化合物与Lawesson试剂发生氧硫交换-关环-氧化串联反应，生成通式13的化合物；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的定义与权利要求1相同。
9.一种制备呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐方法，其特征在于，所述方法通过如下面所示的反应进行：
包括如下步骤，即将通式15的化合物，直接通过酸或碱催化的水解反应，获得通式16的化合物，或通过酸或碱催化的水解反应，将苯环上的酯和香豆素结构中的内酯同时水解，再经过酸或碱催化的酯化反应，获得通式16的化合物；
其中，X、Y、R1、R2、R3和R4的定义与权利要求1相同。
10.一种制备呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐的方法，其特征在于，所述方法通过如下面所示的反应进行：
包括如下步骤，即将通式17的化合物，通过与叠氮化合物加热反应获得通式18的化合物；
其中，R1、R2、R3和R4的定义与权利要求1相同。
11.一种作为黄嘌呤氧化酶抑制剂的药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-5中任一项所述的呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐作为有效成分，并含有药学上可接受的载体及辅料。
12.根据权利要求1-5任一项所述的呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐在制备黄嘌呤氧化酶抑制剂中的用途。
13.根据权利要求1-5任一项所述的呋喃香豆素类衍生物或其生理上可接受的盐在制备治疗痛风的药物中的用途。
14.一种治疗痛风的方法，其包括向痛风患者单独给予或以联合给药方式给予治疗有效量的根据权利要求1-5所述的呋喃香豆素类衍生物和/或其生理上可接受的盐。
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