CN107721874A - 一种采用微流场反应技术制备硝酸酯类化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种采用微流场反应技术制备硝酸酯类化合物的方法，将噁唑类化合物和亚硝酸叔丁酯溶于有机溶剂中得到混合溶液，将所得混合溶液泵入微通道模块化反应装置中进行反应，制备得到硝酸酯类化合物，所述的微通道模块化反应装置包括通过管道依次相连的微结构混合器、微结构反应器和产品收集器，通过微换热器控制所述微结构反应器中的温度。本发明提供的方法改变了传统制备硝酸酯类化合物的硝化方法，避免了浓硫酸和浓硝酸的使用，具有生产装置简单，过程易控制，废水易处理等优点。

Description

一种采用微流场反应技术制备硝酸酯类化合物的方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种采用微流场反应技术制备硝酸酯类化合物的方法。
背景技术
硝酸酯类化合物可以通过释放一氧化氮刺激内源性一氧化氮的生成一氧化氮合成酶和细胞色素P450的底物，该作用机制奠定了硝酸酯类化合物在药学界的重要地位。硝酸酯类化合物主要有消炎镇痛和扩张血管的作用，具有消炎镇痛作用的硝酸酯类化合物主要有NO-吲哚美辛，NO-布洛芬以及NO-乙酰水杨酸等，而在治疗心血管疾病方面，比较重要的药物则主要有硝化甘油，消心痛和尼可地尔等。
目前制备硝酸酯类化合物一般有两种办法。如路线1所示的第一种方法常用于工业化生产，即采用发烟硝酸或硝酸和硫酸组成的硝化混合物直接酯化合适的醇，该方法常常需要用到显著化学计量过量的硝酸，增加了工业生产中的危险性和难操作性，而且过量的酸性溶液会对后处理和环境保护的要求增高，后处理相对繁琐，环境污染严重。路线2为文献中广泛描述的合成路线，是使用硝酸银与卤化物进行亲核取代反应得到硝酸酯产物(其中X代表卤素原子，R可为H、直链烷基链、支链烷基链、芳香族类取代基或多元杂环)，由于该方法中硝酸银的高成本以及处理反应混合物和废水需要用到特殊的方法，因此非常不适合应用于工业应用。
为了寻找适用于工业化生产的合成路线，人们在不断地改善和控制硝酸酯类化合物的合成方法：
江西苏克尔新材料有限公司在公开号为CN 106518686A的中国专利中公开了一种制备硝酸酯的方法及其装置，该方法将醇、硝酸和硫酸在反应器中反应生成初产品，将该产品通过分离器分离获得初产品，初产品通过膜处理后，获得第一级硝酸酯产品，在该专利的权利要求书中提及反应器为管道反应器。该方法解决了分离以及安全的问题，但并未在根本方法上解决硝酸酯的合成问题。
隆萨有限公司在公开号为CN 102083786A的中国专利中公开了一种制备有机硝酸酯的方法，该方法涉及具有至少一个硝酰氧基和至少一个羟基基团的有机硝酸酯的制备工艺。该方法解决了过度硝化以抑制副产物等问题。但是仍然需要硝酸的存在且底物受到极大的限制。
普罗克斯股份公司在公开号为CN103370301A的中国专利中公开了一种制备尼可地尔的方法，尼可地尔属于硝酸酯化合物的其中一类，其中的方法为在乙酸酐存在的作用下用硝酸硝化来合成尼可地尔。该方法解决了产率和质量的问题，但在该方法中仍然涉及强酸，且反应液处理和废水处理极其困难。
噁唑类化合物(如式I所示)为一种含氮和氧的多元杂环，是农药以及药物结构中的重要基本结构基序，根据氮原子和氧原子以及双键位置或者是否有无的不同，可以分为噁唑啉、噁唑烷、噁唑酮以及苯并噁唑等。噁唑类化合物的合成方法简单，可以从氰基化合物和醇胺一步法合成(路线3)。
式I化合物：
目前，以噁唑类化合物为底物合成硝酸酯类化合物的方法未见文献报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种采用微流场反应技术制备硝酸酯类化合物的方法，以解决现有技术存在的反应难分离、酸废水难处理、反应效率低、工业无法放大以及设备投资贵等问题，在不使用强酸和高成本催化剂的情况下，高产率、高选择性的实现硝酸酯类化合物的合成。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种采用微流场反应技术制备硝酸酯类化合物的方法，包括如下步骤：
(1)将噁唑类化合物I和亚硝酸叔丁酯溶于有机溶剂中得到混合溶液；
(2)将步骤(1)所得混合溶液泵入微通道模块化反应装置中进行反应；
(3)将步骤(2)微通道模块化反应装置流出的反应液后处理得到硝酸酯类化合物II；
其中：
R1选自氢、取代或非取代的直链烷基、芳香族类取代基或多元杂环基；
R2选自取代或非取代的直链烷基链、取代或非取代的支链烷基链，所述的取代的直链烷基链为芳香族类取代基取代的直链烷基链，所述的取代的支链烷基链为芳香族类取代基取代的支链烷基链。
优选地，R1选自氢、取代或非取代的C1-6直链烷基、取代或非取代C6-12芳基、含1个或多个N、O或S的杂原子的3-9元杂环基。
进一步优选地，所述的取代或非取代的C1-6直链烷基为甲基、乙基、丙基；所述的取代C6-12芳基为烷基取代C6-12芳基、卤素取代C6-12芳基、三卤甲基取代C6-12芳基；所述的含1个或多个N、O或S的杂原子的3-9元杂环基为含1个或多个N、O或S的杂原子的3-9元杂芳基。
更进一步优选地，所述的烷基取代C6-12芳基为对甲基苯基；所述的卤素取代C6-12芳基为对氯苯基；所述的三卤甲基取代C6-12芳基为对三氟甲基苯基；所述的含1个或多个N、O或S的杂原子的3-9元杂芳基为噻吩-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
优选地，R2选自取代或非取代的C1-6直链烷基链、取代或非取代的C1-6支链烷基链，所述的取代的C1-6直链烷基链为取代或非取代C6-12芳基取代的直链烷基链，所述的取代的C1-6支链烷基链为取代或非取代C6-12芳基取代的支链烷基链。
本文所使用的术语“取代或非取代的直链烷基”指取代或非取代的直链烷烃去掉一个氢原子得到的基团。其典型地为取代或非取代的C1-20直链烷基，例如取代或非取代的C1-6直链烷基。
本文所使用的术语“取代或非取代的直链烷基链”指取代或非取代的直链烷烃去掉两个氢原子(两个氢原子的位置不同)得到的基团。非取代的直链烷基链的分子式为-(CH2)n-，其中n为大于等于1的整数。当被取代时，取代基为一个或多个。
本文所使用的术语“取代或非取代的支链烷基链”指取代或非取代的支链烷烃去掉两个氢原子(两个氢原子的位置不同)得到的基团。
本文所使用的术语“杂环基”指含1个或多个N、O或S的杂原子的单环或稠和的脂杂环或杂芳环。杂环基可以是非取代的，也可以被一个或多个取代基取代。
本文所使用的术语“杂芳基”指5至12个环原子的单环或稠和环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的Π电子系统。未取代的杂芳基非限制性的实例有呋喃、吡咯、喹啉、噻吩、吡啶、噻吩并吡啶等。杂芳基可以是非取代的，也可以被一个或多个取代基取代。
步骤(1)中，噁唑类化合物I和亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1：0.25～1：8，优选为1：2～1：3。
步骤(1)中，所述的有机溶剂为C2-8的酯、C1-3直链或支链烷醇、脂族醚、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙酸、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷、甲苯、氯苯中的一种或几种。
优选地，所述的C2-8的酯为乙酸乙酯；所述的C1-3直链或支链烷醇为甲醇；所述的脂族醚为四甲基叔丁基醚、乙醚中的一种或几种。
步骤(2)中，反应温度为25～100℃，优选为60～90℃；反应停留时间为0.5～12h，优选为2～10h。
步骤(2)中，步骤(1)中所得的混合溶液在微反应装置中的流速为0.06～2mL/min，优选为0.06～1mL。
步骤(3)中，所述的后处理为将反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液或饱和硫酸钠溶液中，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，纯化得到式(II)化合物。
优选地，所述的纯化方法为以乙醇、水、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或几种为溶剂对所述粗品进行重结晶，或者将所述粗品快速柱层析。
对粗品进行快速柱层析是本领域常用的纯化手段，大多数的化合物均能够通过快速柱层析的方式得到纯品，本发明制备得到的硝酸酯类化合物也适用于快速纸层析的纯化方式。本发明进行快速柱层析的条件可以是采用200～300目硅胶，洗脱剂比例为乙酸乙酯:石油醚＝1:4。
本发明通过使用微通道反应器装置使得产率大幅提高，副产物减少，使得反应液的粘度大幅降低，易于进行后处理，并且微通道反应器装置中的反应液处理完可以直接重结晶得到纯产品，适于工业化生产，而不使用微通道反应器装置的反应液则需要柱层析分离得到纯产品，不适于工业化生产。
本发明所述的微通道模块化反应装置包括通过管道依次顺序连接的微结构混合器、微换热器、微结构反应器和产品收集器，通过微换热器控制所述微结构反应器中的温度。
本发明所述微结构混合器型号为silt plate mixer LH25(Hastelloy C)；微结构反应器型号为meander reactor HC、sandwich reactor HC或fixed bed meander reactorHC，优选为sandwich reactor HC；微换热器型号为coaxial heat exchanger(HastelloyC)。
本发明的反应原料和产物通过精确且低脉动的泵(如HPLC泵或注射泵)实现输入或输出。
有益效果：
本发明提供了一种新的合成硝酸酯类化合物的方法，首次以噁唑类化合物为底物，通过使用微反应技术制备硝酸酯类化合物，实现了连续过程。该方法避免使用酸性原料以及高价的金属，提高了硝酸酯类化合物的产率，缩短了反应时间，降低了副产物的含量，易于进行后处理，避免使用柱层析，适于工业化生产。微反应技术的应用具有生产装置简单，易拆装，便于移动的特点，大大提高了反应的安全性，具有环境友好的特点。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
反应式如下：
实施例1
将2-苯基-4，5-二氢噁唑(2mmol，1.0eq)，TBN(6mmol，3.0eq)分别溶于20mL1,4-二氧六环中。取所配溶剂中并装载在注射器中，泵入微通道模块化反应装置中。将反应液在80℃条件下进行反应，反应时间为2h。将微通道模块化反应装置流出的反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用乙醇重结晶即可得纯品，收率95％。
对比例1
将2-苯基-4，5-二氢噁唑(2mmol，1.0eq)，TBN(6mmol，3.0eq)分别溶于20mL1,4-二氧六环中并加入100mL茄形瓶中。将该茄形瓶置于80℃条件下反应36h后将反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用通过快速柱层析分离即可得到纯品，收率78％。
实施例2
将2-(对甲基苯基)-4，5-二氢噁唑(2mmol，1.0eq)，TBN(6mmol，3.0eq)分别溶于20mL 1,4-二氧六环中。取所配溶剂中并装载在注射器中，泵入微通道模块化反应装置中。将反应液在80℃条件下进行反应，反应时间为2h。将微通道模块化反应装置流出的反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用乙醇重结晶得到纯品，收率91％。
对比例2
将2-(对甲基苯基)-4，5-二氢噁唑(2mmol，1.0eq)，TBN(6mmol，3.0eq)分别溶于20mL 1,4-二氧六环中并加入100mL茄形瓶中。将该茄形瓶置于80℃条件下反应36h后将反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品通过快速柱层析分离即可得到产品，收率54％。
实施例3
将2-(4-氯苯基)-4，5-二氢噁唑(2mmol，1.0eq)，TBN(6mmol，3.0eq)分别溶于20mL1,4-二氧六环中。取所配溶剂中并装载在注射器中，泵入微通道模块化反应装置中。将反应液在80℃条件下进行反应，反应时间为2h。将微通道模块化反应装置流出的反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用乙醇重结晶/快速柱层析即可得到纯品，收率85％。
对比例3
将2-(4-氯苯基)-4，5-二氢噁唑(2mmol，1.0eq)，TBN(6mmol，3.0eq)分别溶于20mL1,4-二氧六环中并加入100mL茄形瓶中。将该茄形瓶置于80℃条件下反应36h后将反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品通过快速柱层析分离即可得到纯品，收率71％。
实施例4
将2-(4-叔丁基苯基)-4，5-二氢噁唑(2mmol，1.0eq)，TBN(6mmol，3.0eq)分别溶于20mL 1,4-二氧六环中。取所配溶剂中并装载在注射器中，泵入微通道模块化反应装置中。将反应液在80℃条件下进行反应，反应时间为2h。将微通道模块化反应装置流出的反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用乙醇重结晶/快速柱层析即可得到产品，收率92％。
对比例4
将2-(4-叔丁基苯基)-4，5-二氢噁唑(2mmol，1.0eq)，TBN(6mmol，3.0eq)分别溶于20mL 1,4-二氧六环中并加入100mL茄形瓶中。将该茄形瓶置于80℃条件下反应36h后将反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品通过快速柱层析分离即可得到产品，收率80％。
实施例5
将2-(萘-2-苯基)-4，5-二氢噁唑(2mmol，1.0eq)，TBN(6mmol，3.0eq)分别溶于20mL 1,4-二氧六环中。取所配溶剂中并装载在注射器中，泵入微通道模块化反应装置中。将反应液在80℃条件下进行反应，反应时间为2h。将微通道模块化反应装置流出的反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用乙醇重结晶/快速柱层析即可得到产品，收率95％。
对比例5
将2-(萘-2-苯基)-4，5-二氢噁唑(2mmol，1.0eq)，TBN(6mmol，3.0eq)分别溶于20mL 1,4-二氧六环中并加入100mL茄形瓶中。将该茄形瓶置于80℃条件下反应36h后将反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品通过快速柱层析分离即可得到产品，收率56％。
实施例6
将2-(对三氟甲基苯基)-4，5-二氢噁唑(2mmol，1.0eq)，TBN(6mmol，3.0eq)分别溶于20mL 1,4-二氧六环中。取所配溶剂中并装载在注射器中，泵入微通道模块化反应装置中。将反应液在80℃条件下进行反应，反应时间为2h。将微通道模块化反应装置流出的反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用乙醇重结晶/快速柱层析即可得到产品，收率94％。
对比例6
将2-(对三氟甲基苯基)-4，5-二氢噁唑(2mmol，1.0eq)，TBN(6mmol，3.0eq)分别溶于20mL 1,4-二氧六环中并加入100mL茄形瓶中。将该茄形瓶置于80℃条件下反应36h后将反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品通过快速柱层析分离即可得到产品，收率43％。
实施例7
将2-(吡啶-3-苯基)-4，5-二氢噁唑(2mmol，1.0eq)，TBN(4mmol，2.0eq)分别溶于20mL 1,4-二氧六环中。取所配溶剂中并装载在注射器中，泵入微通道模块化反应装置中。将反应液在80℃条件下进行反应，反应时间为2h。将微通道模块化反应装置流出的反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用乙醇重结晶/快速柱层析即可得到产品，收率95％。
对比例7
将2-(吡啶-3-苯基)-4，5-二氢噁唑(2mmol，1.0eq)，TBN(4mmol，2.0eq)分别溶于20mL 1,4-二氧六环中并加入100mL茄形瓶中。将该茄形瓶置于80℃条件下反应36h后将反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品通过快速柱层析分离即可得到产品，收率56％。
实施例8
将2-(吡啶-4-苯基)-4，5-二氢噁唑(2mmol，1.0eq)，TBN(4mmol，2.0eq)分别溶于20mL 1,4-二氧六环中。取所配溶剂中并装载在注射器中，泵入微通道模块化反应装置中。将反应液在80℃条件下进行反应，反应时间为2h。将微通道模块化反应装置流出的反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用乙醇重结晶/快速柱层析即可得到产品，收率93％。
对比例8
将2-(吡啶-4-苯基)-4，5-二氢噁唑(2mmol，1.0eq)，TBN(6mmol，2.0eq)分别溶于20mL 1,4-二氧六环中并加入100mL茄形瓶中。将该茄形瓶置于80℃条件下反应36h后将反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品通过快速柱层析分离即可得到产品，收率67％。
实施例9
将2-苯基-5，6-二氢-1，3-噁嗪(2mmol，1.0eq)，TBN(6mmol，3.0eq)分别溶于20mL1,4-二氧六环中。取所配溶剂中并装载在注射器中，泵入微通道模块化反应装置中。将反应液在80℃条件下进行反应，反应时间为2h。将微通道模块化反应装置流出的反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用乙醇重结晶/快速柱层析即可得到产品，收率89％。
对比例9
将2-苯基-5，6-二氢-1，3-噁嗪(2mmol，1.0eq)，TBN(6mmol，3.0eq)分别溶于20mL1,4-二氧六环中并加入100mL茄形瓶中。将该茄形瓶置于80℃条件下反应36h后将反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品通过快速柱层析分离即可得到产品，收率76％。
实施例10
将2-(噻吩-2-基)-4，5-二氢噁唑(2mmol，1.0eq)，TBN(6mmol，3.0eq)分别溶于20mL 1,4-二氧六环中。取所配溶剂中并装载在注射器中，泵入微通道模块化反应装置中。将反应液在80℃条件下进行反应，反应时间为2h。将微通道模块化反应装置流出的反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用乙醇重结晶/快速柱层析即可得到产品，收率88％。
对比例10
将2-(噻吩-2-基)-4，5-二氢噁唑(2mmol，1.0eq)，TBN(6mmol，3.0eq)分别溶于20mL 1,4-二氧六环中并加入100mL茄形瓶中。将该茄形瓶置于80℃条件下反应36h后将反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品通过快速柱层析分离即可得到产品，收率54％。
实施例11
将2-(吡啶-3-苯基)-4，5-二氢噁唑(2mmol，1.0eq)，TBN(1mmol，0.5eq)分别溶于20mL二甲基亚砜中。取所配溶剂中并装载在注射器中，泵入微通道模块化反应装置中。将反应液在60℃条件下进行反应，反应时间为2h。将微通道模块化反应装置流出的反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用乙醇重结晶/快速柱层析即可得到产品，收率90％。
对比例11
将2-(吡啶-3-苯基)-4，5-二氢噁唑(2mmol，1.0eq)，TBN(1mmol，0.5eq)分别溶于20mL二甲基亚砜中并加入100mL茄形瓶中。将该茄形瓶置于60℃条件下反应36h后将反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品通过快速柱层析分离即可得到产品，收率65％。
实施例12
将2-(4-溴苯基)-4，5-二氢噁唑(2mmol，1.0eq)，TBN(16mmol，8eq)分别溶于20mL氯苯中。取所配溶剂中并装载在注射器中，泵入微通道模块化反应装置中。将反应液在25℃条件下进行反应，反应时间为2h。将微通道模块化反应装置流出的反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用乙醇重结晶即可得纯品，收率97％。
对比例12
将2-(4-溴苯基)-4，5-二氢噁唑(2mmol，1.0eq)，TBN(16mmol，8eq)分别溶于20mL氯苯中并加入100mL茄形瓶中。将该茄形瓶置于25℃条件下反应36h后将反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用通过快速柱层析分离即可得到纯品，收率77％。
实施例13
将2-(呋喃-2-甲酰氨基)乙基硝酸酯(2mmol，1.0eq)，TBN(1mmol，0.5eq)分别溶于20mL乙酸乙酯中。取所配溶剂中并装载在注射器中，泵入微通道模块化反应装置中。将反应液在100℃条件下进行反应，反应时间为2h。将微通道模块化反应装置流出的反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用乙醇重结晶即可得纯品，收率79％。
对比例13
将2-(呋喃-2-甲酰氨基)乙基硝酸酯(2mmol，1.0eq)，TBN(1mmol，0.5eq)分别溶于20mL乙酸乙酯中并加入100mL茄形瓶中。将该茄形瓶置于100℃条件下反应36h后将反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用通过快速柱层析分离即可得到纯品，收率58％。
实施例14
将2-(3-氯苯基)-4，5-二氢噁唑(2mmol，1.0eq)，TBN(2mmol，1.0eq)分别溶于20mL乙腈中。取所配溶剂中并装载在注射器中，泵入微通道模块化反应装置中。将反应液在80℃条件下进行反应，反应时间为0.5h。将微通道模块化反应装置流出的反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用乙醇重结晶即可得纯品，收率89％。
对比例14
将2-(3-氯苯基)-4，5-二氢噁唑(2mmol，1.0eq)，TBN(2mmol，1.0eq)分别溶于20mL乙腈中并加入100mL茄形瓶中。将该茄形瓶置于80℃条件下反应36h后将反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，将粗品用通过快速柱层析分离即可得到纯品，收率76％。
将实施例1-14的反应结果以图示评价，结果见表1。
表1

Claims (12)

1.一种采用微流场反应技术制备硝酸酯类化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将噁唑类化合物I和亚硝酸叔丁酯溶于有机溶剂中得到混合溶液；
(2)将步骤(1)所得混合溶液泵入微通道模块化反应装置中进行反应；
(3)将步骤(2)微通道模块化反应装置流出的反应液后处理得到硝酸酯类化合物II；
其中：
R1选自氢、取代或非取代的直链烷基、芳香族类取代基或多元杂环基；
R2选自取代或非取代的直链烷基链、取代或非取代的支链烷基链，所述的取代的直链烷基链为芳香族类取代基取代的直链烷基链，所述的取代的支链烷基链为芳香族类取代基取代的支链烷基链。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R1选自氢、取代或非取代的C1-6直链烷基、取代或非取代C6-12芳基、含1个或多个N、O或S的杂原子的3-9元杂环基。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的取代或非取代的C1-6直链烷基为甲基、乙基、丙基；所述的取代C6-12芳基为烷基取代C6-12芳基、卤素取代C6-12芳基、三卤甲基取代C6-12芳基；所述的含1个或多个N、O或S的杂原子的3-9元杂环基为含1个或多个N、O或S的杂原子的3-9元杂芳基。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R2选自取代或非取代的C1-6直链烷基链、取代或非取代的C1-6支链烷基链，所述的取代的C1-6直链烷基链为取代或非取代C6-12芳基取代的直链烷基链，所述的取代的C1-6支链烷基链为取代或非取代C6-12芳基取代的支链烷基链。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，噁唑类化合物I和亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1：0.25～1：8。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机溶剂为C2-8的酯、C1-3直链或支链烷醇、脂族醚、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙酸、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷、甲苯、氯苯中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的C2-8的酯为乙酸乙酯；所述的C1-3直链或支链烷醇为甲醇；所述的脂族醚为四甲基叔丁基醚、乙醚中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为25～100℃，反应停留时间为0.5～12h。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，步骤(1)中所得的混合溶液在微反应装置中的流速为0.06～2mL/min。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的后处理为将反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液或饱和硫酸钠溶液中，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，过滤，真空蒸发溶剂得到粗品，纯化得到式(II)化合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述的纯化方法为以乙醇、水、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或几种为溶剂对所述粗品进行重结晶，或者将所述粗品快速柱层析。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的微通道模块化反应装置包括通过管道依次顺序连接的微结构混合器、微换热器、微结构反应器和产品收集器，通过微换热器控制所述微结构反应器中的温度。
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