CN108195953A - 制备匹多莫德所得杂质及其质量检测方法 - Google Patents

制备匹多莫德所得杂质及其质量检测方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108195953A
CN108195953A CN201711291298.6A CN201711291298A CN108195953A CN 108195953 A CN108195953 A CN 108195953A CN 201711291298 A CN201711291298 A CN 201711291298A CN 108195953 A CN108195953 A CN 108195953A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pidotimod
compound
formula
determining method
preparing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201711291298.6A
Other languages
English (en)
Inventor
韩加齐
刘会丽
王娟娟
孙园园
沙成扬
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CHANGZHOU YINSHENG PHARMACEUTICAL CO LTD
Original Assignee
CHANGZHOU YINSHENG PHARMACEUTICAL CO LTD
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CHANGZHOU YINSHENG PHARMACEUTICAL CO LTD filed Critical CHANGZHOU YINSHENG PHARMACEUTICAL CO LTD
Priority to CN201711291298.6A priority Critical patent/CN108195953A/zh
Publication of CN108195953A publication Critical patent/CN108195953A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G01N30/06—Preparation
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G01N30/06—Preparation
    • G01N2030/067—Preparation by reaction, e.g. derivatising the sample

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)

Abstract

本发明涉及一种制备匹多莫德的质量检测方法，用L‑硫代脯氨酸乙酯盐酸盐和L‑焦谷氨酸为反应物，依次通过游离、缩合、水解反应制得含匹多莫德的反应产物，其特征在于：所述反应产物通过高效液相色谱法测得所含化合物A的峰面积不大于0.1%且所含化合物B的峰面积不大于0.1%；化合物A具有如式Ⅴ所示的结构，化合物B具有如式Ⅵ所示的结构。本发明的制备匹多莫德的质量检测方法有利于生产过程中对药品质量进行控制。

Description

制备匹多莫德所得杂质及其质量检测方法
技术领域
本发明提供一种制备匹多莫德时产生的杂质，以及使用这种杂质应用于质量分析的方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
匹多莫德(Pidotimod)是20世纪80年代由意大利Poli industria chimca S.P.A公司研发，于1993年获准上市用于临床，是一种人工合成的免疫促进剂，其结构类似于二肽，其化学名称为(R)-3-(S)-[(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]-四氢-4-羧酸。它具有快速分布、排泄，在体内没有蓄积，耐受性好等优点，既能促进非特异性免疫反应，又可促进特异性免疫反应。目前，已在亚洲、欧洲、美洲等诸多个国家上市，主要用于通过对机体免疫功能的促进发挥显著的治疗细菌(肺炎球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌等)及病毒(流感病毒、单纯疱疹病毒、心肌炎病毒和门哥病毒等)感染的治疗；与抗菌药合用用于细胞免疫浓度受抑制反复发作的呼吸道感染、耳鼻喉科感染、泌尿系统感染等的治疗。其结构式如下：
合成匹多莫德通常采用的工艺方法是以L-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐和L-焦谷氨酸为起始原料，经DCC缩合得到匹多莫德乙酯，最后水解得匹多莫德。该方法合成路线短，反应合理、操作简便，能耗低，反应溶剂易于回收，所用试剂成本低廉，收率为60％至64％，适用于工业化生产。通过上述工艺方法合成匹多莫德时，不可避免的会产生一些杂质。
任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究是药品研发的一项重要内容，它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。这一研究贯穿于药品研发的整个过程，药品的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。按照其来源，杂质可以分为工艺杂质(包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等)、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。按照其毒性分类，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。杂质还可以按照其化学结构分类，如甾体、生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解杂质等，可能是已知杂质的或未知的、挥发性的或非挥发性的。由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常有可称之为有关物质。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，提供一种有利于生产过程中对药品质量进行控制的制备匹多莫德所得杂质，以及制备匹多莫德的质量检测方法。
本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种制备匹多莫德的质量检测方法，用L-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐和L-焦谷氨酸为反应物，依次通过游离、缩合、水解反应制得含匹多莫德的反应产物，其特征在于：所述反应产物通过高效液相色谱法测得所含化合物A的峰面积不大于0.1％且所含化合物B的峰面积不大于0.1％；
所述化合物A具有如式Ⅴ所示的结构：
所述化合物B具有如式Ⅵ所示的结构：
如式Ⅰ所示的L-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐和如式Ⅱ所示的L-焦谷氨酸，在二氯甲烷中，滴加氢氧化钠溶液进行游离反应，再加入缩合剂进行酰胺缩合反应生成如式Ⅲ所示的匹多莫德乙酯，然后通过在二氯甲烷中、滴加碱进行水解反应制得含如式Ⅳ所示的匹多莫德的反应产物，反应式如下：
上述缩合剂是二环己基碳二亚胺、N，N’-二异丙基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
上述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾；
上述高效液相色谱法的固定相以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为磷酸二氢钠磷酸溶液和甲醇，检测波长为210nm，柱温为30℃，按面积归一化计算。
上述磷酸二氢钠磷酸溶液和甲醇的pH值为2.5～3.5，其中甲醇与磷酸的体积比为98:2～45:55。
上述磷酸二氢钠磷酸溶液和甲醇的pH值为3.0，其中甲醇与磷酸的体积比为70:30。
本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种制备匹多莫德所得的杂质，包括化合物A和化合物B；
所述化合物A具有如式Ⅴ所示的结构：
所述化合物B具有如式Ⅵ所示的结构：
本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种上述的制备匹多莫德所得的杂质作为杂质对照品用于制备匹多莫德的质量检测的应用。
本发明具有积极的效果：本发明的制备匹多莫德的质量检测方法选择反应生成的新的化合物A和化合物B联合作为杂质对照品，用于制备匹多莫德的质量分析，可以为工艺条件的选择提供更好的参考，有利于生产过程中药品质量的控制。本发明采用高效液相色谱法进行分离、检测，选用流动相合适，结果准确高效。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。
实施例1
本实施例的制备匹多莫德的质量检测方法，将L-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐(500g，2.53mol)和二氯甲烷1500g悬浊液冷却到0～5℃，滴加浓度为20％的氢氧化钠溶液(531.16g，2.66mol)，滴加完毕继续搅拌5min，分相，有机相中加入L-焦谷氨酸(326.56g，2.53mol)，冷却至0～5℃，滴加二环己基碳二亚胺(521.88g，2.53mol)和二氯甲烷1000g的混合溶液，滴加过程中保持温度0～10℃，滴完后搅拌0.5～1h，过滤，用500g二氯甲烷淋洗滤饼，将含匹多莫德乙酯的二氯甲烷溶液，冷却至0～5℃，滴加浓度为7.5％的氢氧化钠溶液(1281.53g，2.41mol)，滴加时始终保持内温0～5℃，滴加完毕，pH值为9～10，保持内温继续搅拌1h，分相，再用二氯甲烷萃取水相，合并二氯甲烷相，浓缩此二氯甲烷相，得油状物。反应式如下：
油状物，含有主要两个杂质为化合物A和化合物B。质谱检测结果为：化合物A：[M+H]+291.6，化合物B：[M+H]+273.4。
化合物A的结构如下：
化合物B的结构如下：
采用高效液相色谱法对油状物进行检测，检测条件为固定相以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为磷酸二氢钠磷酸溶液和甲醇pH值为3.0，其中甲醇与磷酸的体积比为70:30，检测波长为210nm，柱温为30℃，理论板数按匹多莫德计算应不小于2000，化合物A的峰面积为0.0845％,化合物B的峰面积为0.0713％，符合要求。
实施例2
本实施例的制备匹多莫德的质量检测方法，其余部分与实施例1相同，不同之处在于：二环己基碳二亚胺采用等摩尔量的N，N’-二异丙基碳二亚胺代替，磷酸二氢钠磷酸溶液和甲醇的pH值为2.5，其中甲醇与磷酸的体积比为60:40。反应产物采用高效液相色谱法进行检测，化合物A的峰面积为0.0793％,化合物B的峰面积为0.0862％，符合要求。
实施例3
本实施例的制备匹多莫德的质量检测方法，其余部分与实施例1相同，不同之处在于：二环己基碳二亚胺采用等摩尔量的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐代替，磷酸二氢钠磷酸溶液和甲醇的pH值为3.5，其中甲醇与磷酸的体积比为80:20。反应产物采用高效液相色谱法进行检测，化合物A的峰面积为0.0882％,化合物B的峰面积为0.0906％，符合要求。
本发明中所用试剂如无特殊说明均为外购品，浓度均为化学纯。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims (9)

1.一种制备匹多莫德的质量检测方法，其特征在于：用L-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐和L-焦谷氨酸为反应物，依次通过游离、缩合、水解反应制得含匹多莫德的反应产物，其特征在于：所述反应产物通过高效液相色谱法测得所含化合物A的峰面积不大于0.1％且所含化合物B的峰面积不大于0.1％；
所述化合物A具有如式Ⅴ所示的结构：
所述化合物B具有如式Ⅵ所示的结构：
2.根据权利要求1所述的制备匹多莫德的质量检测方法，其特征在于：如式Ⅰ所示的L-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐和如式Ⅱ所示的L-焦谷氨酸，在二氯甲烷中，滴加氢氧化钠溶液进行游离反应，再加入缩合剂进行酰胺缩合反应生成如式Ⅲ所示的匹多莫德乙酯，然后通过在二氯甲烷中、滴加碱进行水解反应制得含如式Ⅳ所示的匹多莫德的反应产物，反应式如下：
3.根据权利要求2所述的制备匹多莫德的质量检测方法，其特征在于：所述缩合剂是二环己基碳二亚胺、N，N’-二异丙基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
4.根据权利要求2所述的制备匹多莫德的质量检测方法，其特征在于：所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
5.根据权利要求1所述的制备匹多莫德的质量检测方法，其特征在于：所述高效液相色谱法的固定相以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为磷酸二氢钠磷酸溶液和甲醇，检测波长为210nm，柱温为30℃，按面积归一化计算。
6.根据权利要求5所述的制备匹多莫德的质量检测方法，其特征在于：所述磷酸二氢钠磷酸溶液和甲醇的pH值为2.5～3.5，其中甲醇与磷酸的体积比为98:2～45:55。
7.根据权利要求6所述的制备匹多莫德的质量检测方法，其特征在于：所述磷酸二氢钠磷酸溶液和甲醇的pH值为3.0，其中甲醇与磷酸的体积比为70:30。
8.一种制备匹多莫德所得的杂质，其特征在于：包括化合物A和化合物B；
所述化合物A具有如式Ⅴ所示的结构：
所述化合物B具有如式Ⅵ所示的结构：
9.一种如权利要求8所述的制备匹多莫德所得的杂质作为杂质对照品用于制备匹多莫德的质量检测的应用。
CN201711291298.6A 2017-12-08 2017-12-08 制备匹多莫德所得杂质及其质量检测方法 Pending CN108195953A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711291298.6A CN108195953A (zh) 2017-12-08 2017-12-08 制备匹多莫德所得杂质及其质量检测方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711291298.6A CN108195953A (zh) 2017-12-08 2017-12-08 制备匹多莫德所得杂质及其质量检测方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108195953A true CN108195953A (zh) 2018-06-22

Family

ID=62573690

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711291298.6A Pending CN108195953A (zh) 2017-12-08 2017-12-08 制备匹多莫德所得杂质及其质量检测方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108195953A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111233854A (zh) * 2019-12-30 2020-06-05 常州寅盛药业有限公司 一种匹多莫德杂质的制备方法
CN112505174A (zh) * 2020-11-18 2021-03-16 李晓茵 一种免疫调节类儿童保健食品中匹多莫德的检测方法
CN113063882A (zh) * 2021-04-15 2021-07-02 安徽万邦医药科技股份有限公司 一种匹多莫德口服溶液有关物质分析方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111233854A (zh) * 2019-12-30 2020-06-05 常州寅盛药业有限公司 一种匹多莫德杂质的制备方法
CN112505174A (zh) * 2020-11-18 2021-03-16 李晓茵 一种免疫调节类儿童保健食品中匹多莫德的检测方法
CN113063882A (zh) * 2021-04-15 2021-07-02 安徽万邦医药科技股份有限公司 一种匹多莫德口服溶液有关物质分析方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108195953A (zh) 制备匹多莫德所得杂质及其质量检测方法
CN106046012B (zh) 一种香豆素类生物硫醇荧光探针及其制备方法
CN110092779B (zh) 一种取代的苯基化合物及其应用
US10383956B2 (en) Fluorescent probe for detecting dipeptidyl peptidase IV
Zhang et al. A lysosome-targetable fluorescent probe for the simultaneous sensing of Cys/Hcy and GSH from different emission channels
CN101863948A (zh) 高纯度(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-雄甾烷-3,17-二醇或其组合物及其制备方法
CN111233962A (zh) 一种流感病毒神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用
CN109053724A (zh) 一种制备他达拉非过程中的杂质及该杂质的制备方法和他达拉非的纯化方法以及用途
CN108088936A (zh) 制备匹多莫德乙酯所得杂质及其质量检测方法
US20230010367A1 (en) Related substance of linagliptin intermediate and synthesis method thereof
EP1923397B1 (en) Fluorinated amino acids and peptides
CN108424389A (zh) 一种伊伐布雷定杂质的制备方法
CN103864646A (zh) 甲磺酸雷沙吉兰的杂质制备及分析方法
Xu et al. Total synthesis of hirsutellide A
CN110759897A (zh) 含三氮唑基的疏水金刚烷类选择性雄激素受体降解剂及其制备方法
US20150141696A1 (en) Process for the preparation of adapalene and related compounds
CN108794489A (zh) 一种衍生化试剂及其制备方法与应用
US20230303592A1 (en) Manufacturing of dimeric contrast agents
CN105367478B (zh) 扎鲁司特的制备工艺
CN110146639B (zh) 一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂有关物质的分析方法
Zhang et al. A novel glutathione-triggered theranostic prodrug for anticancer and imaging in living cells
Ferioli et al. Stereoselective synthesis of bis (α-amino acid) derivatives isosteric of cysteine. Part 4
CN109879904A (zh) 一种培南类药物中间体4-aa前体及中间体4-aa的制备方法
Terzani et al. Synthesis and biological evaluation of selective Pepstatin based trifluoromethylated inhibitors of Cathepsin D
CN113999228B (zh) 一种他达拉非的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20180622

RJ01 Rejection of invention patent application after publication