CN110759897A - 含三氮唑基的疏水金刚烷类选择性雄激素受体降解剂及其制备方法 - Google Patents

含三氮唑基的疏水金刚烷类选择性雄激素受体降解剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类含三氮唑基的金刚烷类嵌合分子及其制备方法和作为选择性雄激素受体（AR）降解剂在抗与雄激素受体高表达有关的癌症领域的应用，属于药物化学领域，其结构通式（I、II）如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
本发明通过使用连接臂将AR蛋白小分子拮抗剂和疏水标签配体金刚烷基连接获得双功能小分子,是一种选择性雄激素受体降解剂（SARD），能够选择性诱导AR蛋白降解。本发明涉及的双功能小分子和其药物组合在治疗前列腺癌、晚期前列腺癌、去势难治性前列腺癌或胃癌、乳腺癌、其他高雄激素皮肤病、肯尼迪病、肌肉萎缩性侧索硬化（ALS）中有广泛的用途。

Description

含三氮唑基的疏水金刚烷类选择性雄激素受体降解剂及其制 备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类含三氮唑基的金刚烷类嵌合分子及其作为选择性雄激素受体(AR)降解剂在抗与雄激素受体高表达有关的癌症领域的应用。
背景技术
目前，前列腺癌内分泌治疗是晚期前列腺癌主要治疗方法，内分泌治疗的初始阶段，各种雄激素剥夺疗法(ADT)是有效的，但经过中位时间14-30个月后，几乎所有的患者病变都将由雄激素依赖性前列腺癌(HDPC)逐渐发展成为雄激素非依赖性前列腺癌(HIPC)，也称去势抵抗性前列腺癌 (castration-resistant prostate cancer，CRPC)，中位生存期小于20个月，从而导致内分泌治疗的失败。如何逆转或者减缓这一过程进展，成为晚期前列腺癌治疗所要解决的迫在眉睫问题。
治疗CRPC进展最主要的障碍是通过LBD起作用的AR信号传导拮抗剂(如比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿比特龙)无法抑制通过N端域(NTD)依赖性组成活性AR-SV驱动的生长。CRPC患者目前尚无有效的治疗方法，尽管其发生发展的相关分子生物学机制还未完全明确，但大量的研究显示在80％的晚期 CRPC中AR存在高表达。降解剂分子通过直接靶向降解AR，从而在AR水平真正阻断这一通路，可能是治疗CRPC一种潜在的替代策略。
疏水标签技术(hydrophoboc tags,HyT)是将疏水性片段或基团经连接臂与目标蛋白(POI)可结合的配体经共价键连接组成双功能小分子。嵌合分子由三部分组成：一边是和目标蛋白(POI)有很高亲和力的配体靶头，一边是疏水基团，比如Boc保护的精氨酸或者金刚烷基等，中间通过Linker连接形成双功能分子；其作用原理是连接疏水标签的配体片段特异性地与POI结合，暴露出疏水片段与蛋白的疏水部位结合，从而使目标蛋白发生错误折叠，构象改变，在分子伴侣蛋白的参与下被体内的蛋白酶体降解。
2011年，Crews课题组首次提出小分子疏水标记诱导HaloTag融合蛋白的降解(Nature Chemical Biology 2011,7,538-543.)。2012年证明了Boc3-Arg诱导蛋白降解的能力，通过共价抑制剂etacrynic acid与Boc3-Arg连接靶向降解谷胱甘肽-S-转移酶α1(GST-α1)。类似地，使用微摩尔浓度的与Boc3-Arg偶联的非共价抑制剂甲氧苄氨嘧啶(trimethoprim)可以降解二氢叶酸还原酶。
利用点击化学将1,2,3-三氮唑活性片段引入到疏水标签嵌合分子中，合成新型含三氮唑的金刚烷基疏水标签化合物，研究新型嵌合分子对AR的降解活性及其抗肿瘤活性，对进一步研究与AR高表达有关的抗肿瘤新化学实体，开发具有自主知识产权的创新药物具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型含三氮唑基的疏水金刚烷类化合物及其制备方法；另一目的在于提供其作为制备抗与雄激素受体高表达有关的癌症先导药物的应用。
本发明所述一类含疏水金刚烷基的化合物的具体通式如I和II：
Figure BDA0002263809930000021
R为C0-10直链烷基，苯基；
m＝1-6；
W为O或者S原子。
m'＝1-2，n'＝1-5
通式I和II中优选：m'＝1或2，n'＝1-5，R为C0-3直链烷基，苯基；m 为1或2；W为O或者S原子。
优选如下化合物：
Figure BDA0002263809930000022
Figure BDA0002263809930000031
本发明所述的一类含三氮唑基的疏水金刚烷基类化合物主要通过下列方法制备：
1、通式III和IV化合物的制备方法
如下通式III和IV化合物为合成通式I和II化合物的中间体，R为苯基或者直链烷基；m可为1,2,3等；W为O或者S原子；
Figure BDA0002263809930000032
其反应路线如下：
Figure BDA0002263809930000041
Figure BDA0002263809930000051
步骤a：4-氟-2-三氟甲基苯腈和5,5-二甲基海因反应得到化合物1。
步骤b：化合物1与二溴烷烃反应得到化合物2
步骤c：化合物2与叠氮钠反应得到中间体L-1。
步骤d：化合物1分别与对苄溴叠氮和1-溴烷基炔反应得到中间体L-2 和L-3。
步骤e：2-氨基异丁酸甲酯盐酸盐依次与溴代烷基醇和叠氮钠反应得到中间体3；2-氨基异丁酸甲酯盐酸盐分别与对苄溴叠氮和溴丙炔反应得到中间体 4和5。
步骤f：4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈分别与中间体3、4和5反应得到中间体L-4、L-5和L-6。
2、通式V和VI化合物的制备方法
如下通式V和VI化合物为合成通式I和II化合物的中间体；式中m'＝1,2； n'＝1,2,3,4,5
Figure BDA0002263809930000052
其反应路线如下：
Figure BDA0002263809930000061
步骤g：不同链长的聚乙二醇或丙二醇与溴丙炔反应得到中间体6。
步骤h：化合物6与1-金刚烷乙酸反应得到中间体V。
步骤i：1-金刚烷乙酸与不同链长的聚乙二醇或丙二醇反应得到中间体7。
步骤j,k：化合物7依次与对甲基苯磺酰氯和叠氮钠反应得到中间体VI。
3、通式I和II化合物的制备方法
有机溶剂中，化合物III和化合物V或化合物IV和化合物VI在CuSO4/抗坏血酸钠、CuI/有机碱或Cu/CuSO4条件下发生1,3-环加成反应，所用的碱为二异丙基乙基胺，三乙胺；所用的有机溶剂为乙腈，四氢呋喃/水，叔丁醇/水，N,N- 二甲基甲酰胺/水，甲醇/水等；反应温度在0-120℃之间，通常在室温下进行。所得产物经重结晶或者柱层析等提纯得到纯产品。重结晶所用溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的一种或者两种混合物。
本发明所述化合物的制备方法通过以下反应路线合成：
Figure BDA0002263809930000062
本发明创新点及优点：通过使用连接臂将AR蛋白小分子拮抗剂和疏水标签配体金刚烷基连接获得双功能小分子。本发明设计的双功能小分子是一种选择性雄激素受体降解剂(SARD)，可以对AR蛋白进行疏水标记，能够选择性诱导 AR蛋白降解，抗肿瘤效果优于AR拮抗剂。通常拮抗AR蛋白往往需要药物长期维持在较高浓度，容易造成耐药或严重的毒副作用，而诱导蛋白降解类似于催化反应，只需要少量的药物就可以，所以使用嵌合分子可以降低药物使用量，减轻毒副作用。本发明涉及的双功能小分子或其药物组合在治疗前列腺癌、晚期前列腺癌、去势难治性前列腺癌、胃癌、乳腺癌及其他高雄激素皮肤病、肯尼迪病、肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)药物中应用具有良好的活性效果。
附图说明
图1为本发明化合物I-22在LNCaP细胞中对AR蛋白表达的western blot图；
图2为本发明化合物I-22在LNCaP细胞中对AR蛋白表达影响的柱状图。
具体实施方式
不需要进一步，认为本领域熟练技术人员借助前面的描述，可以最大程度的利用本发明。因此，下面提供的实施例仅是进一步阐明本发明而已，并不意味着以任何方式限制本发明范围。
原料可以从商业途径获得，或者通过本领域已知的方法制备，或者根据本文提供的方法制备。
化合物结构通过核磁共振(1H-NMR，13C-NMR)和质谱(LC-MS)来确定。1H-NMR和13C-NMR使用DPX-400型核磁共振仪测定(德国Bruker)；高分辨质谱由赛默飞世尔公司的Q-Exactive质谱仪测定；柱层析使用200-300目的硅胶(青岛海洋化工生产)。
实施例1 中间体L-1的制备
(1)中间1的制备
称取5,5-二甲基海因508mg置于茄形瓶中，在搅拌的情况下加入5mLDMF 将其完全溶解，随后加入220mg的K2CO3(1eq)，45℃下搅拌半个小时，使它们充分混匀，最后缓慢加入4-氟-2-三氟甲基苯腈(300mg)的DMF溶液，加热下搅拌5h，充分反应完全后，冷却至室温，加30mL乙酸乙酯稀释，用20mL饱和氯化铵水溶液萃取3次，饱和食盐水萃取1次，有机层用无水硫酸镁干燥6h，抽滤，浓缩，最后过200～300目的柱层析，得330mg的白色固体，产率79％。
中间体1，白色固体：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.30(d,J ＝8.4Hz,1H),8.19(d,J＝1.6Hz,1H),8.04(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),1.43(s,6H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ175.72,152.94,136.98,135.98,131.19,130.87, 129.93,124.04,123.99,123.60,120.88,115.20,106.55,57.94,24.56.
(2)中间体2的制备
称取50mg NaH(3eq)置于二口烧瓶，用N2将二口烧瓶空气置换3-4次，冰浴下使用恒压滴液漏斗缓慢滴加干燥DMF溶解的中间体1(200mg)，搅拌 30min后，用2倍DMF稀释的二溴丙烷(2eq)缓慢滴加，室温下搅拌2h，充分反应完全后，加入30mL乙酸乙酯稀释，用20mL饱和氯化铵水溶液萃取3 次，饱和食盐水萃取2次，有机层用无水硫酸镁干燥5h，抽滤，浓缩，最后用 200～300目的柱层析，得到230mg无色液体，产率85％。
中间体2，无色液体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),8.00(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),3.65(t,J＝6.0Hz,2H),3.57–3.45(m, 2H),2.36–2.16(m,2H),1.56(d,J＝2.5Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ 172.67,155.80,139.03,138.78,132.19,130.87,129.93,125.14,123.59,123.60, 121.88,114.32,106.55,57.63,44.06,30.02,30.07,23.56.
(3)中间体L-1的制备
称取200mg中间体2，完全溶于3mL丙酮溶液中，室温搅拌下缓慢滴加1 mL水溶解的NaN3(87mg)，在80℃下回流6h，反应结束后蒸干丙酮，用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水反萃一次，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩后用柱色谱的方法进行纯化，得到中间体L-1的无色液体210mg，产率90％。
中间体L-1，无色液体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00–7.93(m,1H),7.92 (s,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),3.78(dd,J＝17.0,8.7Hz,2H),3.48(t,J＝6.2Hz, 2H),2.14(d,J＝5.8Hz,2H),1.68(s,J＝64.4Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3) δ178.64,175.09,137.12,135.19,133.82,132.83,132.16,130.11,127.08,126.94, 126.02,123.29,120.57,114.89,109.89,49.11,41.71,27.47,23.04.
实施例2 中间体L-2的制备
称量对甲基苯胺加入烧瓶后，依次加入1mL浓盐酸，1mL水，室温下搅拌半个小时，然后冰浴至零度以下，体系液面以下迅速加入用1mL冰水溶解的 NaNO2(1.1eq)溶液，搅拌30min后，冰盐浴至零下4℃左右，然后逐滴加入用1.5mL水溶解的NaN3(3.0eq)溶液，搅拌4～8h，直至TLC监测反应完全，在冰浴搅拌条件下，缓慢加入中和量的碳酸钠中和体系，随后用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤2遍，低温旋干，既得苯叠氮产品，随后取NBS，AIBN，在CCl4回流得到苄溴叠氮中间体，最后称量中间体1，同中间体2的合成步骤，得到 L-2棕黄色固体180mg，产率65％。
中间体L-2，棕黄色固体：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝8.4Hz, 1H),8.26(s,1H),8.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.10(d,J＝8.3 Hz,2H),4.62(s,2H),1.41(s,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ174.55,153.06, 138.34,136.83,135.97,134.86,131.51,131.19,130.87,130.55,129.99,129.38, 126.31,124.07,124.02,123.59,120.87,118.98,115.16,106.73,106.71,61.92,41.91, 22.62.
实施例3 中间体L-3的制备
N2保护下，称量54mg NaH(3eq)溶于5mL干燥的DMF溶液里，用恒压滴液漏斗缓慢滴加DMF溶解的中间体1，冰盐浴搅拌半个小时，随后用一倍 DMF稀释的溴丙炔溶液缓慢滴加入体系，室温搅拌2h，经TLC(PE:EA＝2:1) 检测反应完全后，取下，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用二氯甲烷(30mL x3) 萃取，饱和食盐水萃取两次，合并有机层，加入无水硫酸镁干燥，抽滤，低温旋干，得到中间体L-3直接投下一步。
实施例6 中间体L-4的制备
称量2-氨基异丁酸甲酯盐酸盐(200mg)与溴丙醇(1.2eq)反应得到中间体3后，再与毒性较低的苯代异硫酸氰酯反应可以得到高收率的3a，随后3a与 TsCl(1.5eq)和DABCO(2eq)反应得到中间体3b，最后与NaN3(3eq)在 80℃下回流6h，反应结束后蒸干丙酮，用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水反萃一次，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩后用柱色谱的方法进行纯化，得到配体L-4白色固体210mg，产率90％。
中间体3a，无色油状液体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.3 Hz,1H),7.90(d,J＝1.4Hz,1H),7.78(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),3.96–3.87(m,2H), 3.75(s,2H),2.30(s,1H),2.06(dt,J＝12.2,6.0Hz,2H),1.61(s,6H).13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ182.68,175.73,138.23,135.26,132.96,130.64,123.67,117.98, 116.93,105.07,66.74,59.56,44.25,33.14,24.53.
中间体3b，无色油状物，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(t,J＝8.0Hz, 1H),7.88(d,J＝12.3Hz,1H),7.77(t,J＝11.1Hz,3H),7.34(t,J＝9.8Hz,2H),4.30 –4.11(m,6H),3.81(dd,J＝21.2,13.3Hz,2H),2.44(d,J＝8.8Hz,3H),2.25(dt,J ＝15.2,6.0Hz,2H),2.04(p,J＝6.0Hz,2H),1.58(d,J＝12.5Hz,6H).13C NMR (101MHz,CDCl3)δ171.71,79.63,74.58,70.62,70.52,70.46,69.25,69.09,62.96, 58.39,48.82,42.33,36.73,32.76,28.61.
中间体L-4，白色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00–7.93(m,1H), 7.92(s,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),3.78(dd,J＝17.0,8.7Hz,2H),3.48(t,J＝6.2 Hz,2H),2.14(d,J＝5.8Hz,2H),1.68(s,J＝64.4Hz,6H).13C NMR(101MHz, CDCl3)δ178.64,175.09,137.12,135.19,133.82,133.49,133.16,132.83,132.16, 130.11,127.08,127.04,126.99,126.94,126.02,123.29,120.57,117.84,114.89, 109.89,65.22,49.11,41.71,27.47,23.04.
实施例5 中间体L-5的制备
称量2-氨基异丁酸甲酯盐酸盐(200mg)与对苄溴叠氮(1.2eq)在乙腈为溶剂，碳酸钾为碱的条件反应得到中间体4，再与毒性较低的苯代异硫酸氰酯反应可以得到140mg的中间体L-5，产率75％。
中间体L-5，棕黄色固体：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝8.4Hz, 1H),8.26(s,1H),8.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.10(d,J＝8.3 Hz,2H),4.62(s,2H),1.41(s,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ174.55,153.06, 138.34,136.83,135.97,134.86,131.51,131.19,130.87,130.55,129.99,129.38, 126.31,124.07,124.02,123.59,120.87,118.98,115.16,106.73,106.71,61.92,41.91, 22.62.
实施例6 中间体L-6的制备
依据前面中间体3的制备方法，称量2-氨基异丁酸甲酯盐酸盐(500mg) 完全溶于乙腈溶液中，随后加入86mg K2CO3，室温搅拌30min，加入1倍乙腈稀释的溴丙炔(1.5eq)溶液，50℃下搅拌过夜，经LC-MS检测反应完全后，旋干乙腈，加入乙酸乙酯(30ml x3)萃取，饱和食盐水萃取1次，加入无水硫酸镁干燥7h，抽滤减压浓缩后得470mg中间体5；随后称量苯代异硫酸氰酯500mg 置于烧瓶中，加入4ml四氢呋喃溶解，缓慢滴加5的THF溶液，最后加入1ml的三乙胺溶液，室温搅拌5h，经TLC(PE:EA＝3:1)检测反应完全后，加入20ml 饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(30ml x3)萃取，饱和食盐水萃取一次，加入无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，减压浓缩柱用柱色谱的方法纯化，得到420mg 中间体L-6，直接投下一步。
实施例7 H-1化合物的制备
(1)中间体6的制备
称取叔丁醇钾64mg(1.2eq)溶于干燥的THF溶液中，N2环境下加入不同长度的聚乙二醇链200mg(1eq)，冰盐浴下搅拌30min，随后用恒压滴液漏斗滴加一倍THF稀释的溴丙炔溶液，室温下搅拌过夜，充分反应完全，最后用抽滤漏斗抽去不溶物，低温旋去THF，减压浓缩后用柱层析纯化，得到黄色液体6，产率38％。
(2)中间体H-1的制备
称取200mg 1-金刚烷乙酸，用3mL二氯甲烷溶解，冰浴下先后加入DCC、 DMAP，冰浴下搅拌30min，加入156mg中间体6，室温下反应5h，经LC-MS 检测反应完全后，过滤除去不溶物，加入二氯甲烷(20mL x3)，饱和碳酸氢钠 20mL萃取两次，加入无水MgSO4干燥5h，抽滤，减压浓缩柱层析纯化得到180 mg中间体H-1。
中间体H-1，无色透明油状物：
H-1a(二乙二醇)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.26–4.22(m,2H),4.22– 4.20(m,2H),3.78–3.61(m,6H),2.44(t,J＝2.3Hz,1H),2.10(s,2H),1.97(s,3H), 1.82–1.62(m,12H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.76,79.59,74.57,70.35, 69.30,69.24,62.94,58.46,48.85,42.63,36.79,32.79,28.70,28.63,28.62,26.21, 25.47,25.40,24.75.
H-1b(三乙二醇)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.24–4.21(m,2H),4.21(d,J ＝2.3Hz,2H),3.72–3.64(m,10H),2.45(t,J＝2.4Hz,1H),2.10(s,2H),1.97(s, 3H),1.74–1.58(m,12H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.71,79.63,74.58, 70.62,70.52,70.46,69.25,69.09,62.96,58.39,48.82,42.33,36.73,32.76,28.61.
H-1c(四乙二醇)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.41–4.11(m,5H),3.88– 3.46(m,12H),2.11(d,J＝9.0Hz,2H),2.08(s,1H),1.97(s,3H),1.75–1.58(m, 12H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.71,79.63,74.58,70.62,70.52,70.46,69.25, 69.09,62.96,58.39,48.82,42.33,36.73,32.76,28.61.
实施例8 中间体H-2的制备
称量1-金刚烷乙酸500mg置于烧瓶中，冰浴下加入EDCI、DMAP和不同长度的聚乙二醇链，室温下反应3h得到中间体7，预处理后直接投入下一步，加入TsCl、DABCO溶于二氯甲烷溶液中，室温下搅拌2h得到中间体8，经TLC 检测反应完毕后，加入30ml二氯甲烷溶液，饱和食盐水萃取2次，加入无水 MgSO4干燥5h，抽滤，浓缩，无需纯化直接投下一步，加入5ml DMF溶解中间体8，室温搅拌下滴加1ml NaN3水溶液，随后置于85℃加热搅拌8h，经 LC-MS检测反应完全后，加入20ml饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入乙酸乙酯(30ml x3)萃取，饱和食盐水萃取2次，加入无水MgSO4干燥5h，抽滤，减压浓缩后柱层析纯化，得到中间体H-2。
实施例9 通式(I)所示，制备3-((1-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基) 苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基) 甲氧基)丙基-2-((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)乙酸酯(I-1)。
称取120mg的中间体H系列炔基化合物，加入4mL的THF完全溶解后加入2eq的L系列叠氮297mg，然后加入45mg的CuSO4和62mg的VcNa，最后缓慢滴加1.5mL的H2O，室温搅拌5～10h直至反应完全，用硅藻土抽滤除去不溶物，40℃下旋转蒸发除去THF，加入乙酸乙酯(30mL x2)稀释溶液，以及25mL饱和食盐水水溶液萃取2次，合并有机层，加入无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩用柱层析纯化，得无色透明液体70mg，产率76％。棕色油状物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.97(d,J＝10.5Hz,1H),7.84(d,J＝8.2 Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),5.18(s,1H),4.71(d,J＝ 9.2Hz,1H),4.18(t,J＝6.4Hz,1H),3.67(t,J＝6.2Hz,2H),2.05(s,2H),1.97(dd,J ＝12.6,6.1Hz,5H),1.69(d,J＝11.8Hz,5H),1.60(d,J＝12.7Hz,7H),1.51(s,6H). 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.32,171.13,168.53,167.01,165.82,156.54, 153.38,136.64,136.20,135.39,133.74,133.44,128.07,123.08,123.03,119.11, 117.08,115.92,114.98,108.44,77.25,66.45,66.08,64.37,62.12,49.13,47.81,37.62, 31.40,29.87,29.20,23.37,23.34,22.64.ESI-HRMS:m/z cacld.For C38H41F3N6O5 [M+H]+:719.7782,found 719.7762.
实施例10：制备2-(2-((1-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基) -5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基) 乙氧基)乙基-2-((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)乙酸酯(I-2)。
合成步骤同实施例9，棕色油状物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s, 1H),7.99(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(d,J＝1.3Hz,1H),7.85(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H), 7.77(d,J＝8.5Hz,2H),7.64–7.57(m,2H),5.19(s,2H),4.78(s,2H),4.27–4.18 (m,2H),3.75(dd,J＝5.9,3.1Hz,2H),3.70(dd,J＝9.6,4.7Hz,4H),2.08(s,2H), 1.94(s,3H),1.71–1.59(m,12H),1.51(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 174.32,171.13,168.53,167.01,165.82,156.54,153.38,136.64,136.20,135.39, 133.74,133.44,128.07,123.08,123.03,119.11,117.08,115.92,114.98,108.44, 77.25,66.45,66.08,64.37,62.12,49.13,47.81,37.62,31.40,29.87,29.20,23.37, 23.34,22.64.ESI-HRMS:m/z cacld.For C39H43F3N6O6[M+H]+:749.8042,found 749.8046.
实施例11：制备2-(2-(2-((1-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙基-2-((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)乙酸酯(I-3)。
合成步骤同实施例9，棕色油状物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s, 1H),7.99(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(d,J＝1.4Hz,1H),5.18(s,2H),4.78(s,2H),4.25 –4.16(m,2H),3.84–3.63(m,14H),2.07(s,2H),1.93(d,J＝15.2Hz,3H),1.73– 1.59(m,12H),1.51(s,6H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ174.32,171.13,168.53, 167.01,165.82,156.54,153.38,136.64,136.20,135.39,133.74,133.44,128.07, 123.08,123.03,119.11,117.08,115.92,114.98,108.44,77.25,66.45,66.08,64.37, 62.12,49.13,47.81,37.62,31.40,29.87,29.20,23.37,23.34,22.64.ESI-HRMS:m/z cacld.For C41H47F3N6O7[M+H]+:793.8572,found 793.8576.
实施例12：制备2-(2-((1-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基) -5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基)乙基-2-((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)乙酸酯(I-4)。
合成步骤同实施例9，棕色油状物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s, 1H),7.99(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(d,J＝1.3Hz,1H),7.85(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H), 7.77(d,J＝8.5Hz,2H),7.64–7.57(m,2H),5.19(s,2H),4.78(s,2H),4.27–4.18 (m,2H),3.75(dd,J＝5.9,3.1Hz,2H),3.70(dd,J＝9.6,4.7Hz,4H),2.08(s,2H), 1.94(s,3H),1.71–1.59(m,12H),1.51(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.32,171.13,168.53,167.01,165.82,156.54,153.38,136.64,136.20,135.39, 133.74,133.44,128.07,123.08,123.03,119.11,117.08,115.92,114.98,108.44, 77.25,66.45,66.08,64.37,62.12,49.13,47.81,37.62,31.40,29.87,29.20,23.37, 23.34,22.64.ESI-HRMS:m/z cacld.For C39H43F3N6O5S[M+H]+:765.8652,found 765.8649.
实施例13：制备1-(1-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5- 二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,5,8,11,14- 五氧杂十六烷-16-基2-((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)乙酸酯(I-5)。
合成步骤同实施9，棕色油状物，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H), 8.01–7.94(m,2H),7.84(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J ＝8.4Hz,2H),5.18(s,2H),4.78(s,2H),4.25–4.14(m,2H),3.76(dd,J＝5.9,3.2 Hz,2H),3.72–3.62(m,16H),2.08(s,2H),1.96(s,3H),1.73–1.59(m,12H),1.51 (s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.42,171.63,165.94,153.35,142.17, 136.48,135.33,130.30,129.96,127.98,127.90,123.36,123.01,122.97,120.63, 115.00,108.31,69.24,69.04,64.22,62.87,62.24,48.79,43.39,42.33,36.70,32.76, 28.58,23.63.ESI-HRMS:m/z cacld.ForC45H55F3N6O8S[M+H]+:898.0242,found 898.0246.
实施例14：制备3-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基 -2,4-二氧代咪唑烷-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基-2-((3R,5R,7R)- 金刚烷-1-基)乙酸酯(I-6)。
合成步骤同实施9，棕色油状物，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H), 7.93(d,J＝8.2Hz,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(s,1H),4.60(s,2H),4.36(d,J ＝6.8Hz,2H),3.98(s,2H),2.19(s,2H),1.99(s,2H),1.89(s,3H),1.58(dd,J＝36.9, 14.7Hz,12H),1.48(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.66,165.91,142.76, 130.18,129.98,129.01,69.27,69.06,64.16,62.87,48.78,42.33,36.72,32.76,32.17, 28.59,24.53.ESI-HRMS:m/zcacld.For C31H35F3N6O4[M+H]+:653.6542,found 653.6538.
实施例15：制备2-(2-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5- 二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)甲基)-1H-1,2,3-((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基) 乙酸-3-三唑-1-基)乙氧基)乙酯(I-7)。
合成步骤同实施例9，棕色油状物，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d, J＝1.4Hz,1H),8.02(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(s,1H), 4.69(s,2H),4.52(t,J＝5.0Hz,2H),4.23–4.12(m,2H),3.86(t,J＝5.0Hz,2H), 3.69–3.58(m,2H),2.06(s,2H),1.95(s,3H),1.65(dd,J＝38.7,12.3Hz,12H),1.55 (s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.42,171.63,165.94,153.35,142.17, 136.48,135.33,130.30,129.96,127.98,127.90,123.36,123.01,122.97,120.63, 115.00,108.31,69.24,69.04,64.22,62.87,62.24,48.79,43.39,42.33,36.70,32.76, 28.58,23.63.ESI-HRMS:m/z cacld.ForC32H37F3N6O5[M+H]+:643.6802,found 643.6812.
实施例16：制备2-(2-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5- 二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙基 2-((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)乙酸酯(I-8)。
合成步骤实施例9，无色油状物，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H), 7.96(d,J＝8.3Hz,1H),7.91(d,J＝1.7Hz,1H),7.78(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),5.08 (s,2H),4.53(t,J＝5.0Hz,2H),4.23–4.13(m,2H),3.86(dd,J＝13.5,8.5Hz,2H), 3.70–3.58(m,2H),2.08(s,2H),1.95(s,3H),1.74–1.62(m,12H),1.59(d,J＝2.1 Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ181.71,175.73,174.45,152.18,138.23, 135.26,132.96,130.64,123.67,119.87,117.98,116.93,105.07,70.38,68.70,66.92, 62.23,50.72,47.25,40.92,38.78,37.44,31.96,29.47,24.53.ESI-HRMS:m/z cacld. For C32H37F3N6O4S[M+H]+:659.7412,found659.7410.
实施例17：制备2-(2-(2-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5- 二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基) 乙基-2-((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)乙酸酯(I-9)。
合成步骤实施例9，无色油状物，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J ＝1.5Hz,1H),8.01(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(s,1H), 4.69(s,2H),4.53(t,J＝5.1Hz,2H),4.25–4.15(m,2H),3.87(t,J＝5.1Hz,2H), 3.71–3.63(m,2H),3.60(s,4H),2.07(s,2H),1.95(s,3H),1.74–1.59(m,12H), 1.55(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.58,171.62,152.79,142.93,136.45, 135.27,127.83,124.55,122.94,122.89,114.98,108.30,70.56,70.37,69.37,69.29, 62.74,62.24,50.35,48.81,42.35,36.71,35.13,32.77,28.60,23.43.ESI-HRMS:m/z cacld.For C34H41F3N6O6[M+H]+:687.7332,found 687.7339.
实施例18：制备2-(2-(2-(2-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基) -5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基) 乙氧基)乙氧基)乙基-2-((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)乙酸酯(I-10)。
合成步骤实施例9，无色油状物，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H), 7.95(t,J＝7.3Hz,1H),7.89(d,J＝9.1Hz,1H),7.77(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),5.08 (s,2H),4.54(t,J＝5.0Hz,2H),4.26–4.15(m,2H),3.88(t,J＝5.0Hz,2H),3.71– 3.64(m,2H),3.65–3.55(m,7H),2.08(s,2H),1.96(s,3H),1.75–1.62(m,12H), 1.61(d,J＝1.7Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.66,165.91,142.76, 130.18,129.98,129.01,69.27,69.06,64.16,62.87,48.78,42.33,36.72,32.76,32.17, 28.59,24.53.ESI-HRMS:m/z cacld.ForC36H45F3N6O6S[M+H]+:747.8472,found 747.8679.
实施例19：制备3-((1-(3-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5- 二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)丙基-2- ((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)乙酸酯(I-11)。
合成步骤同例9，无色油状物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝ 8.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.80–7.74(m,1H),7.63(s,1H),4.63(d,J＝5.1Hz,2H), 4.50(t,J＝6.5Hz,2H),4.14(t,J＝6.4Hz,2H),3.86–3.75(m,2H),3.63(t,J＝6.2 Hz,2H),2.57–2.47(m,2H),2.05(d,J＝5.0Hz,2H),2.00–1.89(m,5H),1.85– 1.60(m,12H),1.55(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.32,171.13,168.53, 167.01,165.82,156.54,153.38,136.64,136.20,135.39,133.74,133.44,128.07, 123.08,123.03,119.11,117.08,115.92,114.98,108.44,77.25,66.45,66.08,64.37, 62.12,49.13,47.81,37.62,31.40,29.87,29.20,23.37,23.34,22.64.ESI-HRMS:m/z cacld.For C34H41F3N6O4S[M+H]+:687.7952,found 687.7942.
实施例20：制备2-(2-((1-(3-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5- 二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基)乙基-2-((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)乙酸酯(I-12)。
合成步骤同例9，棕色油状物，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝ 8.3Hz,1H),7.89(d,J＝1.5Hz,1H),7.77(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.68(s,1H), 4.70(d,J＝6.4Hz,2H),4.50(t,J＝6.5Hz,2H),4.22(dd,J＝10.1,5.1Hz,2H),3.80 (dd,J＝9.1,6.6Hz,2H),3.69(tdd,J＝8.7,5.9,2.7Hz,7H),2.59–2.48(m,2H), 2.09(s,2H),1.95(s,3H),1.73–1.60(m,12H),1.55(s,6H).13C NMR(101MHz, CDCl3)δ174.32,171.13,168.53,167.01,165.82,156.54,153.38,136.64,136.20, 135.39,133.74,133.44,128.07,123.08,123.03,119.11,117.08,115.92,114.98, 108.44,77.25,66.45,66.08,64.37,62.12,49.13,47.81,37.62,31.40,29.87,29.20, 23.37,23.34,22.64.ESI-HRMS:m/z cacld.ForC35H43F3N6O5S[M+H]+:717.8212, found 717.8232.
实施例21：制备2-(2-(2-((1-(3-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙基-2-((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)乙酸酯(I-13)。
合成步骤同例9，棕色油状物，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝ 8.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.76(d,J＝8.1Hz,1H),7.66(s,1H),4.71(d,J＝5.6Hz, 2H),4.49(t,J＝6.6Hz,2H),4.24–4.18(m,2H),3.85–3.77(m,2H),3.69(ddd,J＝ 14.6,7.9,4.6Hz,8H),2.57–2.46(m,2H),2.08(s,2H),1.96(s,3H),1.74–1.60(m, 12H),1.55(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.77,174.96,171.72,145.61, 136.95,135.20,132.05,127.00,126.95,122.98,114.79,77.26,70.62,70.60,70.52, 69.88,69.25,65.21,64.72,62.92,48.84,47.96,42.35,41.53,36.73,32.78,28.61, 28.33,23.08.ESI-HRMS:m/z cacld.ForC37H47F3N6O6S[M+H]+:761.8742,found 761.8739.
实施例22：制备1-(1-(3-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基-2-((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)乙酸酯(I-14)。
合成步骤同例9，棕色油状物，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(t,J＝7.7 Hz,1H),7.89(d,J＝1.6Hz,1H),7.77(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.67(d,J＝7.8Hz, 1H),4.71(d,J＝5.8Hz,2H),4.49(t,J＝6.5Hz,2H),4.20(dd,J＝12.4,7.4Hz,2H), 3.80(dd,J＝9.2,6.6Hz,3H),3.75–3.58(m,16H),2.52(dt,J＝14.4,7.0Hz,2H), 2.08(d,J＝4.5Hz,2H),1.96(s,3H),1.66(dd,J＝29.5,11.1Hz,12H),1.53(d,J＝ 13.4Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.74,174.96,171.72,145.59,136.95, 135.20,133.64,133.31,132.05,127.02,126.99,126.95,123.03,114.80,110.06, 77.28,70.62,70.57,69.85,69.23,65.21,64.70,62.92,48.82,47.94,42.33,41.52, 36.72,32.76,28.59,28.31,23.06.ESI-HRMS:m/z cacld.For C39H51F3N6O7S [M+H]+:805.9272,found 805.9265.
实施例23：制备1-(1-(3-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基-2-((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)乙酸酯(I-15)。
合成步骤同例9，棕色油状物，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝ 8.3Hz,1H),7.89(d,J＝1.9Hz,1H),7.81–7.75(m,1H),7.66(d,J＝28.5Hz,1H), 4.70(d,J＝8.1Hz,2H),4.49(dd,J＝6.7,4.7Hz,2H),4.31–4.17(m,4H),3.88– 3.77(m,3H),3.76–3.59(m,22H),2.60–2.47(m,2H),2.38–2.19(m,2H),2.12– 2.06(m,2H),1.96(s,3H),1.76–1.61(m,12H),1.55(s,6H).13C NMR(101MHz, CDCl3)δ178.78,174.95,171.70,136.95,135.20,132.04,126.95,123.01,114.78, 70.64,70.60,70.53,69.89,69.25,65.21,64.72,62.94,48.84,47.97,46.78,42.36, 41.55,36.75,32.78,29.69,28.62,28.32,23.16,23.09.ESI-HRMS:m/z cacld.For C41H55F3N6O8S[M+H]+:849.3754,found 849.3745.
实施例24：制备3-((1-(3-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5- 二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丙基)-1H-1,2,3-((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基) 乙酸-3-三唑-4-基)甲氧基)丙基(I-16)。
合成步骤同例9，棕色油状物，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝ 1.5Hz,1H),8.00(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(s,1H), 4.63(s,2H),4.48(t,J＝6.7Hz,2H),4.14(t,J＝6.5Hz,2H),3.67–3.58(m,2H), 3.51–3.43(m,2H),2.44–2.33(m,2H),2.05(s,2H),2.00–1.88(m,5H),1.76– 1.59(m,12H),1.52(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.32,171.13,168.53, 167.01,165.82,156.54,153.38,136.64,136.20,135.39,133.74,133.44,128.07, 123.08,123.03,119.11,117.08,115.92,114.98,108.44,77.25,66.45,66.08,64.37, 62.12,49.13,47.81,37.62,31.40,29.87,29.20,23.37,23.34,22.64.ESI-HRMS:m/z cacld.For C34H41F3N6O5[M+H]+:671.7342,found671.7339.
实施例25：制备2-(2-((1-(3-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基) -5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基)乙基-2-((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)乙酸酯(I-17)。
合成步骤同例9，棕色油状物，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝ 1.8Hz,1H),8.00(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(s,1H), 4.70(s,2H),4.48(t,J＝6.7Hz,2H),4.25–4.20(m,2H),3.69(tt,J＝4.3,2.4Hz, 6H),3.50–3.43(m,2H),2.38(dt,J＝13.8,6.9Hz,2H),2.09(d,J＝3.1Hz,2H), 1.95(s,3H),1.73–1.60(m,12H),1.52(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 174.32,171.13,168.53,167.01,165.82,156.54,153.38,136.64,136.20,135.39, 133.74,133.44,128.07,123.08,123.03,119.11,117.08,115.92,114.98,108.44, 77.25,66.45,66.08,64.37,62.12,49.13,47.81,37.62,31.40,29.87,29.20,23.37, 23.34,22.64.ESI-HRMS:m/z cacld.For C35H43F3N6O6[M+H]+:701.7602,found 701.7612.
实施例26：制备2-(2-(2-((1-(3-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基) -5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙基-2-((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)乙酸酯(I-18)。
合成步骤同例9，棕色油状物，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝ 1.5Hz,1H),8.00(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(s,1H), 4.69(d,J＝6.2Hz,2H),4.48(t,J＝6.6Hz,2H),4.21(dd,J＝9.7,5.0Hz,2H),3.77 –3.61(m,10H),3.50–3.42(m,2H),2.43–2.34(m,2H),2.08(s,2H),1.96(s,3H), 1.66(dd,J＝30.5,11.4Hz,12H),1.52(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.31, 171.73,159.22,145.44,138.59,136.44,136.31,135.66,135.33,128.02,127.94, 123.20,123.04,77.26,70.60,69.86,69.23,64.68,62.90,62.07,48.82,47.80,42.33, 37.67,36.71,32.77,30.00,28.59,23.37.ESI-HRMS:m/z cacld.For C37H47F3N6O7 [M+H]+:745.8132,found 745.8125.
实施例27：制备1-(1-(3-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基-2-((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)乙酸酯(I-19)。
合成步骤同例9，棕色油状物，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H), 8.00(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝6.8Hz,1H),4.69 (d,J＝6.3Hz,2H),4.47(t,J＝6.7Hz,2H),4.24–4.18(m,2H),3.77–3.64(m, 14H),3.45(dd,J＝14.2,6.7Hz,2H),2.38(dt,J＝14.0,6.9Hz,2H),2.08(s,2H), 1.96(s,3H),1.66(dd,J＝29.8,11.5Hz,12H),1.52(s,6H).13C NMR(101MHz, CDCl3)δ174.30,171.72,153.22,145.45,136.28,135.33,127.95,123.07,123.02, 122.97,114.96,108.38,77.27,70.61,70.56,70.52,70.50,69.85,69.22,64.67,62.92, 62.06,48.82,47.79,42.33,37.64,36.71,32.76,29.91,28.59,23.37.ESI-HRMS:m/z cacld.For C39H51F3N6O8[M+H]+:789.8662,found789.8652.
实施例28：制备2-(2-(2-(2-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基) -5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基-2-((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)乙酸酯(I-20)。
合成步骤同例9，棕色油状物，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H), 8.01(d,J＝8.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(s,1H),4.68(s,2H),4.53(s, 2H),4.20(s,2H),3.87(d,J＝5.1Hz,2H),3.71–3.65(m,2H),3.65–3.57(m,10H), 2.08(d,J＝2.2Hz,2H),1.96(s,3H),1.66(dd,J＝29.8,12.5Hz,12H),1.55(s,6H). 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.67,175.47,171.71,158.73,137.38,135.26, 135.14,133.70,133.37,132.18,129.46,129.24,128.48,127.13,114.92,69.56,69.52, 67.52,65.30,62.84,48.84,47.10,42.37,36.74,32.80,28.62,23.66.ESI-HRMS:m/z cacld.For C36H45F3N6O7[M+H]+:731.7862,found 731.7856.
实施例29：制备2-(2-((1-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基) -5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)丁基)-1H--1,2,3-3-三唑-4-基)甲氧基) 乙氧基)2-((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)乙酸酯(I-21)。
合成步骤同例9，棕色油状物，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝ 8.3Hz,1H),7.89(d,J＝1.6Hz,1H),7.76(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.62(s,1H), 4.69(s,2H),4.45(t,J＝6.8Hz,2H),4.51–4.39(m,2H),4.27–4.18(m,2H),4.25– 4.16(m,2H),3.79–3.61(m,8H),2.09(s,2H),2.04(dd,J＝14.3,7.1Hz,2H),1.95 (s,2H),1.91–1.85(m,12H),1.73–1.60(m,6H),1.56(s,3H).13C NMR(100MHz, CDCl3)δ178.57,175.10,171.73,145.48,137.02,135.16,133.68,132.07,127.03, 126.98,122.60,114.81,110.09,70.48,69.85,69.32,65.15,64.76,62.87,49.38,48.86, 43.29,42.36,36.72,32.80,28.61,27.63,25.04,23.16.ESI-HRMS:m/z cacld.For C36H45F3N6O5S[M+H]+:731.8212,found 731.8232.
实施例30：制备2-(2-((1-(5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基) -5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)戊基)-1H--1,2,3-3-三唑-4-基)甲氧基) 乙氧基)2-((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)乙酸酯(I-22)。
合成步骤同例9，棕色油状物，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝ 8.3Hz,1H),7.89(s,1H),7.81–7.74(m,1H),7.58(s,1H),4.69(s,2H),4.40(t,J＝ 6.9Hz,2H),4.29–4.16(m,3H),3.76–3.64(m,8H),2.09(s,2H),2.02(dd,J＝14.9, 7.3Hz,2H),1.96(s,3H),1.92–1.86(m,2H),1.66(dd,J＝29.9,10.3Hz,12H),1.57 (s,6H),1.42(dt,J＝15.0,7.6Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.39,175.17, 171.74,145.32,137.06,135.15,133.35,132.09,127.04,127.00,122.50,114.83, 70.49,69.87,69.31,65.11,64.80,62.89,49.88,48.86,43.89,42.36,36.73,32.80, 29.64,28.62,27.34,23.85,23.21.ESI-HRMS:m/z cacld.For C37H47F3N6O5S [M+H]+:745.8122,found 745.8132.
实施例31
本发明合成的化合物对雄激素受体有较好的结合性，体外雄激素受体亲和力的测定采用荧光偏振法(Fluorescence Polarization,FP)来验证嵌合分子与雄激素受体蛋白之间的相互结合作用。使用Invitrogen公司的荧光偏振试剂盒来检测化合物体外雄激素受体结合活性，实验结果显示本发明嵌合分子与雄激素受体有较好的结合活性。
(一)实验方法
(1)目标化合物的配置：用1mL Buffer溶液和2μL 1M DTT配制完全缓冲溶液，然后将储备液浓度为20mmol/L的本发明待测化合物稀释成终浓度为 10μM的溶液。
(2)FluormoneTM示踪剂溶液的配置：首先用新鲜完全缓冲液将浓度为 715nM的FluormoneTM示踪剂溶液稀释为浓度为3.6nM的溶液，然后将5μL Fluormone TM示踪剂溶液加入到384孔测定板中。
(3)AR-LBD溶液的配置：用配置好的完全缓冲液将浓度为18200nM 的AR蛋白制备成浓度为676nM的溶液，将5μL的AR溶液加入到384孔测定板中与FluormoneTM示踪剂制成AR-LBD溶液。
(4)AR亲和力的测定：然后将稀释好的本发明待测化合物每孔10μL 加入到384孔板中，与AR-LBD溶液混匀，盖住板以免试剂受光照。设置 FluormoneTM Tracer，AR-LBD\FluormoneTM Tracer和AR-LBD/FluormoneTM Tracer\R1881和溶剂对照组，每组3个复孔，在室温下至少孵育3h，最后，将测试板置于多功能酶标仪中在485nm激发波长和535nm发射波长处测定每孔的荧光偏振值，三次独立实验取平均值，数据用GrapHpad-prism软件分析。
待测化合物在10μM浓度下对荧光偏振抑制活性的按下述公式计算：
Figure BDA0002263809930000201
mP100％＝100％抑制，mP0％＝0％抑制，mPcompound＝化合物的偏振值。
嵌合分子不同浓度下的mP和相应的浓度用公式GraphPad Prism拟合曲线计算IC50。
(二)实验数据及结果
本发明对上述合成的化合物体外AR亲和力测定结果数据见表1
表1系列目标化合物与AR亲和力实验结果
Figure BDA0002263809930000202
实施例32
将本发明合成的化合物对雄激素受体高表达的LNCaP(雄激素依赖性)、 C4-2B(雄激素非依赖性)、雄激素低表达的PC-3细胞和人正常前列腺基质永生化细胞WPMY-1细胞进行体外抗肿瘤活性评价，同时对雄激素受体表达的人胃癌细胞SGC-7901、乳腺癌细胞MCF-7，雄激素受体不表达人正常胃癌细胞GES 进行体外抗肿瘤活性评价。实验结果显示本发明嵌合分子有较好的抗肿瘤活性。
(一)实验方法
(1)1640培养液的配制：在无菌条件下，取适量的无血清RPMI 1640 培养基，加到10％的胎牛血清中后摇晃均匀；然后再加双抗(链霉素100μg/mL 和青霉素100μg/mL)后摇晃均匀。放置冰箱中保持4℃下备用。
(2)PBS缓冲盐的配制：称取1.56g Na2HPO4，0.2g KH2PO4，0.2g KCl， 8.0g NaCl，称取后溶于950mL超纯水中，用干净玻璃棒搅拌溶解，然后再加超纯水定容直至1000mL。放置于干净的输液瓶中，在瓶塞上插入针头，在121℃高温高压下灭菌20min后冷却，放置于冰箱中保持4℃备用。
(3)铺板：将1640培养液、胰酶和PBS在37℃水浴锅中预热。长满细胞的培养皿中的培养液弃去，用PBS清洗两次，加入1mL胰酶，轻轻摇晃混匀，放入培养箱1min。细胞消化完后及时加入1mL培养液，用吸管将细胞打成悬液，转移至离心管离心，弃去离心后的上清液，加入1mL 1640培养液混匀，继续加至2mL，充分混匀。取少量细胞悬液至计数板进行计数，得细胞总数。根据每孔所需铺的细胞数和铺板的板数计算所需细胞数量和细胞悬液的体积。取细胞悬液，加入到96孔板中，每孔80μL，加完后轻轻晃动使细胞混匀，放入培养箱培养24h，使细胞贴壁。
(4)加药：将本发明待测药物用DMSO配制成20mmol/L的储备液，取17.92μL的储备液加入2800μL培养基中，得到浓度为128μM的溶液，依次倍比稀释得到浓度分别为64、32、16、8、4、2、1、0.5μM的系列溶液，加药时浓度由高到低，每孔均加200μL，每个浓度设3个复孔；阴性对照组需加200 μL培养基，加完药后放入培养箱中培养72h，之后吸出培养基，每孔加入200μL 质量百分含量10％TCA固定细胞，置于4℃冰箱中30min。弃液后超纯水洗三次，室温干燥。每孔加入100μL 0.4％SRB，平板振荡染色20min。弃染液，用质量百分含量1％乙酸水洗三次，室温干燥。用200μL 10mM Tris溶解，平板振荡5min。用酶标仪测560nm吸光度值，通过SPSS统计软件计算IC50值。
(二)实验数据及结果
本发明对上述合成的化合物抗肿瘤活性数据见表1
表1系列目标化合物对三种前列腺癌及人正常前列腺基质细胞的药理活性(IC50)单位(μM)
Figure BDA0002263809930000211
Figure BDA0002263809930000221
表2优选目标化合物对AR表达的胃癌细胞、乳腺癌细胞及AR不表达的人正常胃细胞的药理活性(IC50)单位(μM)
实施例33
本发明合成的化合物对雄激素受体(AR)的降解测试是在雄激素受体高表达的前列腺癌细胞LNCaP中提取蛋白通过Western Blot实验进行验证。
实验结果显示本发明嵌合分子对雄激素受体有较好的降解活性。
(一)实验方法
(1)BCA标准曲线的制定：取标准品蛋白5mg/ml加入PBS稀释成不同浓度的标准蛋白。将BCA工作液的A液：B液按50:1的体积比例混合。在96孔板中按顺序依次加入19μl PBS、1μl标准蛋白、200μl工作液，37℃孵育20min。孵育完成后用酶标仪在波长为562nm处测OD值。将吸光度的数值代入标准曲线中，计算蛋白浓度。
细胞铺板：取生长良好处于对数生长期LNCaP制备成单细胞悬液，等细胞数地均匀接种在六孔板中。
加药：将本发明待测化合物储配的原液分别都稀释成1μM、2μM、10 μM，将含药培养基和对照组培养基2ml/皿分别加到对应的六孔板中。
收集细胞：药物作用24h后，将原培养基和消化收集得到的细胞离心收集，然后用PBS洗3遍后，在1.5ml的EP管中得到白色细胞团。
裂解：根据细胞数量计算加入配置好的RIPA裂解液，然后置于冰上裂解，轻轻吹打EP管保证其能充分裂解。待充分裂解后用低温高速离心机在4℃、12000 rpm下离心10-15min，用1ml移液枪将上清移至1.5ml的EP管中待用，弃去底部固体。
蛋白定量：取1μl的样品用于蛋白定量，通过标准曲线计算出各个样品中蛋白的浓度。
蛋白变性：向收集得到的蛋白裂解液中加入其1/5体积的Loading Buffer，在水浴锅中用100℃沸水煮沸10min使之变性完全。-20℃避光保存备用。
配胶、上样、电泳、转膜、染色：电泳转膜结束后取出NC膜，用PBS洗一遍后放置到丽春红染液中进行蛋白染色，并根据染色情况判断蛋白是否顺利转膜和膜上蛋白量的大小。根据预染蛋白Maker来切取所需的不同分子量的蛋白，然后用TBST洗3遍。
牛奶封闭、封一抗、封二抗、曝光:取出NC膜，用TBST洗3遍，每遍10 min左右。根据说明书稀释一抗，本实验所用AR和内参GAPDH用TBST稀释1000 倍，4℃孵育过夜。所用的山羊抗兔和山羊抗鼠二抗均由TBST稀释5000-10000倍。将稀释好的二抗涡旋混合均匀后加入到相应的NC膜上，室温孵育2h。根据条带大小将ECL发光液的A液和B液按1:1体积比混匀加到膜上反应2min，放置暗盒曝光。
数据处理：扫描胶片后用Image J软件对其进行灰度分析，并用 GrapHpad-prism软件对其数据进行统计。
(二)实验数据及结果
本发明对优选化合物I-22的AR降解活性情况见图1、图2。
(三)结论
上述实验结果表明本发明所述化合物具有显著的AR蛋白降解活性和较好的体外抗肿瘤活性，以本发明化合物作为活性成分用于制备新的抗癌药物，具有潜在的应用价值。

Claims (7)

1.含三氮唑基的疏水金刚烷基类化合物，其特征在于，结构通式如下：
Figure FDA0002263809920000011
其中R为C0-10直链烷基，苯基；
m＝1-6；
W为O或者S原子；
m'＝1-2，n'＝1-5。
2.如权利要求1所述的含氮三唑基的疏水金刚烷基类化合物，其特征在于，通式I和II中：m'＝1或2，n'＝1-5；R为C0-3直链烷基，苯基；m为1或2；W为O或者S原子。
3.如权利要求2所述的含三氮唑基的疏水金刚烷基类化合物，其特征在于，选如下化合物：
Figure FDA0002263809920000012
Figure FDA0002263809920000021
4.制备如权利要求1所述的含三氮唑基的疏水金刚烷基类化合物的方法，其特征在于，通过如下步骤实现：
(1)不同链长的聚乙二醇或丙二醇与溴丙炔反应得到化合物6；
(2)化合物6与1-金刚烷乙酸反应得到中间体V；
Figure FDA0002263809920000022
(3)1-金刚烷乙酸与不同链长的聚乙二醇或丙二醇反应得到化合物7；
(4)化合物7依次与对甲基苯磺酰氯和叠氮钠反应得到中间体VI；
Figure FDA0002263809920000031
(5)有机溶剂中，化合物III和化合物V或化合物IV和化合物VI在CuSO4/抗坏血酸钠、CuI/有机碱或Cu/CuSO4条件下发生1,3-环加成反应，所得产物经重结晶或者柱层析得到纯产品；所用的有机碱为二异丙基乙基胺，三乙胺；所用的有机溶剂为乙腈，四氢呋喃/水，叔丁醇/水，N,N-二甲基甲酰胺/水，甲醇/水；反应温度在0-120℃之间。
5.如权利要求1、2或3所述的含三氮唑基的疏水金刚烷基类化合物在药物制备中应用，其特征在于，作为活性成分，将其用于制备抗雄激素受体高表达癌症的药物。
6.如权利要求5所述的含三氮唑基的疏水金刚烷基类化合物在药物制备中应用，其特征在于，所述的雄激素受体高表达癌症为前列腺癌、胃癌或乳腺癌。
7.如权利要求5所述的含三氮唑基的疏水金刚烷基类化合物在药物制备中的应用，其特征在于，所述的前列腺癌为晚期前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌(CRPC)、转移性CRPC(mCRPC)、非转移性CRPC(nmCRPC)或其组合。
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