CN106231900A - 化合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本文描述了抑制谷氨酰胺酶的化合物以及包含所述化合物的组合物。本文还描述了在癌症治疗中使用抑制谷氨酰胺酶的化合物的方法。

Description

化合物及其使用方法
优先权主张
本申请要求2014年3月21日提交的国际申请序列No.PCT/CN2014/073812的优先权，其通过引用将其全文并入本文。
发明背景
癌细胞主要依赖于糖酵解来产生用于脂质和核苷酸生物合成的细胞能量和生物化学中间体，而成体组织中的大多数“正常”细胞利用有氧呼吸。癌细胞与正常细胞之间在细胞代谢方面的这种基本差异被称为瓦伯格效应(Warburg Effect)。作为这一差异的结果，经由糖酵解途径产生的丙酮酸盐被转化成乳酸，而不是用于产生乙酰-CoA，并最终产生正常柠檬酸循环中所利用的柠檬酸盐。为了补偿这些能量变化并且维持柠檬酸循环，癌细胞依赖于谷氨酰胺代谢，该代谢是通过升高谷氨酰胺酶活性来实现的。对这种现象的利用可以通过抑制这种升高的谷氨酰胺酶活性来实现。
发明内容
本文描述了含杂环的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。这些化合物可被用于例如通过抑制患者内的谷氨酰胺酶来治疗本文描述的病症。还提供了包含在此一起提供的化合物的组合物(例如，药物组合物)以及这些组合物在治疗例如与谷氨酰胺酶异常功能或谷氨酰胺酶活性升高相关的疾病和疾患(包括例如癌症)的方法中的用途。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
X为被任选取代的C3-C7亚环烷基；
每个W、Y、和Z独立地为-S-、-CH＝、-CH＝CH-、-CH＝CR1-、-CR1＝CR1-、-O-、-N＝、或-NH-，条件是W、Y和Z的至少一个不为-CH＝，
每个W'、Y'、和Z'独立地为-S-、-CH＝、-CH＝CH-、-CH＝CR2-、-CR2＝CR2-、-O-、-N＝、或-NH-，条件是W'、Y'和Z'的至少一个不为-CH＝；条件是W、Y和Z之一为-CH＝CH-、-CH＝CR1-、或-CR1＝CR1-，以及
当W为-CH＝CH-、-CH＝CR1-、或-CR1＝CR1-时，则Y和Z的每一个独立地为-CH＝或-N＝；
当Y为-CH＝CH-、-CH＝CR1-、或-CR1＝CR1-时，则W和Z的每一个独立地为-CH＝或-N＝；
当Z为-CH＝CH-、-CH＝CR1-、或-CR1＝CR1-时，则Y和W的每一个独立地为-CH＝或-N＝；
条件是W'、Y'和Z'的两个不为–CH＝CH-、-CH＝CR2-、或-CR2＝CR2-，以及
当W'为-CH＝CH-、-CH＝CR2-、或-CR2＝CR2-时，则每个Y'和Z'独立地为-CH＝或-N＝；
当Y'为-CH＝CH-、-CH＝CR2-、或-CR2＝CR2-时，则W'和Z'的每一个独立地为-CH＝或-N＝；
当Z'为-CH＝CH-、-CH＝CR2-、或-CR2＝CR2-时，则Y'和W'的每一个独立地为-CH＝或-N＝；
每个R1和R2独立地为-NH2、-N(R3)-C(O)-R4、-C(O)-N(R3)-R4、-N(R3)-C(O)-O-R4、-N(R3)-C(O)-N(R3)-R4或-N(R3)-C(O)-SR4；
每个R3独立地为氢、C1-6烷基或芳基；
每个R4独立地为C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、或杂环基，其每一个被0至3次出现的R5取代；
每个R5独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6亚烷基C1-6烷氧基、-O-杂环基、C1-6硫代烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环基、氰基、卤基、氧代、-OH、-OCF3、-OCHF2、-SO2-C1-6烷基、-NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2-C1-6烷基、-S(O)2N(R7)2、-N(R7)2、-C1-6亚烷基-N(R7)2，其中所述烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6亚烷基C1-6烷氧基、-O-杂环基、C1-6硫代烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、杂环基、-SO2-C1-6烷基、-NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2-C1-6烷基、-S(O)2N(R7)2、-N(R7)2、或-C1-6亚烷基-N(R7)2任选地被0至3次出现的R8取代；或者两个临近的R5部分，与它们连接的原子合起来形成环烷基或杂环基；
每个R6独立地为氢、氟、C1-6烷基、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、或C1-6烷氧基；
每个R7独立地为氢或C1-6烷基；
每个R8独立地为卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OH、-N(R7)2、或C1-6烷氧基、-O-C1-6亚烷基C1-6烷氧基、CN、NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2C1-6烷基、或-S(O)2N(R7)2；
m为0、1、或2；
n为0、1、或2；
o为1、2、或3；以及
p为1、2、或3。
在另一实施方案中，提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。在一些实施方案中，该组合物为药物组合物。
在另一实施方案中，本文提供了治疗或防止如本文所描述的(例如，治疗的)疾病、疾患或病症的方法，包括施用本文描述的化合物、其药学上可接受的盐或包含本文描述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一实施方案中，本文提供了例如在有需要的患者中抑制谷氨酰胺酶的方法。在一些实施方案中，本文提供了在受试者(例如有需要的患者)中降低谷氨酰胺酶的产物水平。该方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文描述的化合物或其药学上可接受的盐，由此抑制该受试者中谷氨酰胺酶的水平。
在另一实施方案中，本文提供了治疗患有或者易患与有需要的受试者中谷氨酰胺酶的异常功能或谷氨酰胺酶的升高的活性相关的疾病或病症的受试者的方法。该方法包括施用有效量的本文描述的化合物向该有需要的受试者的步骤，由此治疗、防止或缓解该受试者的疾病或病症。在某些实施方案中，该组合物提供在药物组合物中。在某些实施方案中，该方法包括鉴定或选择将受益于抑制谷氨酰胺酶或降低谷氨酰胺酶水平的受试者。例如，该受试者可基于该受试者的细胞或组织样品中谷氨酰胺酶活性的水平来鉴定，用于治疗与异常谷氨酰胺酶功能或活性相关的癌症。在另一实施方案中，所选的受试者为患有或者易患本文鉴定的病症或疾病(例如以不希望的细胞生长或增殖为特征的病症，例如癌症或者其它肿瘤性病症)的患者。
在另一实施方案中，本文提供了治疗受试者中癌症的方法，该方法包括：任选地，获取受试者样品；获取对该受试者样品的评估或评估该受试者样品，其中该受试者样品的特征在于i)与参考标准相比低水平的E-钙粘蛋白表达，ii)与参考标准相比高水平的波形蛋白表达，或iii)低水平或降低水平的丙酮酸羧化酶表达；以及向该有需要的受试者施用治疗上有效量的本文描述的化合物。在一些实施方案中，该受试者样品特征在于i)与参考标准相比低水平的E-钙粘蛋白表达和ii)与参考标准相比高水平的波形蛋白表达。在一些实施方案中，该受试者样品特征在于或另外特征在于与参考标准相比低水平或降低水平的丙酮酸羧化酶表达。
在另一实施方案中，本文提供了治疗受试者中癌症的方法，该受试者特征在于i)与参考标准相比低水平的E-钙粘蛋白表达，ii)与参考标准相比高水平的波形蛋白表达，或iii)低水平或降低水平的丙酮酸羧化酶表达；包括向有需要的受试者施用治疗上有效量的本文描述的化合物。在一些实施方案中，该受试者特征在于i)与参考标准相比低水平的E-钙粘蛋白表达和ii)与参考标准相比高水平的波形蛋白表达。在一些实施方案中，该受试者特征在于或另外特征在于与参考标准相比低水平或降低水平的丙酮酸羧化酶表达。
具体实施方式
以下说明中陈述的或附图中示出的组分的构造和排列的细节并非意味是限制性的。实施方案可用各种方式来实施或进行。本文所用的措辞和术语也是出于描述目的而不应认为是限制性的。本文中“包括”、“包含”或“具有”、“含有”、“涉及”及其变化形式的使用旨在涵盖在其之后所列出的项目及其等同物以及附加的项目。
化合物
本文描述了抑制谷氨酰胺酶的化合物和组合物。抑制谷氨酰胺酶的化合物可以用于治疗诸如肿瘤性病症(例如癌症)的病症。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物：
其中
X为被任选取代的C3-C7亚环烷基；
每个W、Y、和Z独立地为-S-、-CH＝、-CH＝CH-、-CH＝CR1-、-CR1＝CR1-、-O-、-N＝或-NH-，条件是W、Y和Z的至少一个不为-CH＝，
每个W'、Y'、和Z'独立地为-S-、-CH＝、-CH＝CH-、-CH＝CR2-、-CR2＝CR2-、-O-、-N＝、或-NH-，条件是W'、Y'和Z'的至少一个不为-CH＝；条件是W、Y和Z之一为-CH＝CH-、-CH＝CR1-、或-CR1＝CR1-，以及
当W为–CH＝CH-、-CH＝CR1-、或-CR1＝CR1-时，则Y和Z的每一个独立地为-CH＝或-N＝；
当Y为–CH＝CH-、-CH＝CR1-、或-CR1＝CR1-时，则W和Z的每一个独立地为-CH＝或-N＝；
当Z为-CH＝CH-、-CH＝CR1-、或-CR1＝CR1-时，则Y和W的每一个独立地为-CH＝或-N＝；
条件是W'、Y'和Z'的两个不为–CH＝CH-、-CH＝CR2-、或-CR2＝CR2-，以及
当W'为-CH＝CH-、-CH＝CR2-、或-CR2＝CR2-时，则每个Y'和Z'独立地为-CH＝或-N＝；
当Y'为-CH＝CH-、-CH＝CR2-、或-CR2＝CR2-时，则W'和Z'的每一个独立地为-CH＝或-N＝；
当Z'为-CH＝CH-、-CH＝CR2-、或-CR2＝CR2-时，则Y'和W'的每一个独立地为-CH＝或-N＝；
每个R1和R2独立地为-NH2、-N(R3)-C(O)-R4、-C(O)-N(R3)-R4、-N(R3)-C(O)-O-R4、-N(R3)-C(O)-N(R3)-R4或-N(R3)-C(O)-SR4；
每个R3独立地为氢、C1-6烷基或芳基；
每个R4独立地为C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、或杂环基，其每一个被0至3次出现的R5取代；
每个R5独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6亚烷基C1-6烷氧基、-O-杂环基、C1-6硫代烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环基、氰基、卤基、氧代、-OH、-OCF3、-OCHF2、-SO2-C1-6烷基、-NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2-C1-6烷基、-S(O)2N(R7)2、-N(R7)2、-C1-6亚烷基-N(R7)2，其中所述烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6亚烷基C1-6烷氧基、-O-杂环基、C1-6硫代烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、杂环基、-SO2-C1-6烷基、-NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2-C1-6烷基、-S(O)2N(R7)2、-N(R7)2、或-C1-6亚烷基-N(R7)2任选地被0至3次出现的R8取代；或者两个临近的R5部分，与它们连接的原子合起来形成环烷基或杂环基；
每个R6独立地为氢、氟、C1-6烷基、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、或C1-6烷氧基；
每个R7独立地为氢或C1-6烷基；
每个R8独立地为卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OH、-N(R7)2、或C1-6烷氧基、-O-C1-6亚烷基C1-6烷氧基、CN、NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2C1-6烷基、或-S(O)2N(R7)2；
m为0、1、或2；
n为0、1、或2；
o为1、2、或3；以及
p为1、2、或3。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物：
其中
X为被任选取代的C3-C7亚环烷基；
每个W、Y、和Z独立地为-S-、-CH＝、-CH＝CH-、-CH＝CR1-、-CR1＝CR1-、-O-、-N＝、或-NH-，条件是W、Y和Z的至少一个不为-CH＝,
每个W'、Y'、和Z'独立地为-S-、-CH＝、-CH＝CH-、-CH＝CR2-、-CR2＝CR2-、-O-、-N＝、或-NH-，条件是W'、Y'和Z'的至少一个不为-CH＝；条件是W、Y和Z之一为-CH＝CH-、-CH＝CR1-、或-CR1＝CR1-，以及
当W为–CH＝CH-、-CH＝CR1-、或-CR1＝CR1-时，则Y和Z的每一个独立地为-CH＝或-N＝；
当Y为-CH＝CH-、-CH＝CR1-、或-CR1＝CR1-时，则W和Z的每一个独立地为-CH＝或-N＝；
当Z为-CH＝CH-、-CH＝CR1-、或-CR1＝CR1-时，则Y和W的每一个独立地为-CH＝或-N＝；
条件是W'、Y'和Z'的两个不为–CH＝CH-、-CH＝CR2-、或-CR2＝CR2-，以及
当W'为-CH＝CH-、-CH＝CR2-、或-CR2＝CR2-时，则每个Y'和Z'独立地为-CH＝或-N＝；
当Y'为-CH＝CH-、-CH＝CR2-、或-CR2＝CR2-时，则W'和Z'的每一个独立地为-CH＝或-N＝；
当Z'为-CH＝CH-、-CH＝CR2-、或-CR2＝CR2-时，则Y'和W'的每一个独立地为-CH＝或-N＝；每个R1和R2独立地为-NH2、-N(R3)-C(O)-R4、-C(O)-N(R3)-R4、-N(R3)-C(O)-O-R4、-N(R3)-C(O)-N(R3)-R4或-N(R3)-C(O)-SR4；
每个R3独立地为氢、C1-6烷基或芳基；
每个R4独立地为C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、或杂环基，其每一个被0至3次出现的R5取代；
每个R5独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、杂环基、氰基、卤基、氧代、-OH、-OCF3、-OCHF2、-SO2-C1-6烷基、-NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-N(R7)2，或者两个临近的R5部分，与它们连接的原子合起来形成杂环基；
每个R6独立地为氢、氟、C1-6烷基、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、或C1-6烷氧基；
每个R7独立地为氢或C1-6烷基；
m为0、1、或2；
n为0、1、或2；
o为1、2、或3；以及
p为1、2、或3。
在一些实施方案中，X为未取代的环丙基。在一些实施方案中，X为未取代的环丁基。在一些实施方案中，X为未取代的环戊基。在一些实施方案中，X为环己基。在一些实施方案中，X为环庚基。在一些实施方案中，X被1至3个取代基取代。在一些实施方案中，X被1个取代基取代。在一些实施方案中，X被2个取代基取代。
在一些实施方案中，Y'为-N＝。在一些实施方案中，Z'为-N＝。在一些实施方案中，W'为-S-。在一些实施方案中，W'为-CH＝CH-。在一些实施方案中，W为-CH＝CH-。在一些实施方案中，Y为-N＝。在一些实施方案中，Z为-N＝。在这些实施方案的一些方面，W'为-S-，Y'为-N＝以及Z'为-N＝。在这些实施方案的一些方面，W为-CH＝CH-，Y为-N＝，以及Z为-N＝。在这些实施方案的一些方面，W'为-CH＝CH-，Y'为-N＝，以及Z'为-N＝。在这些实施方案的一些方面，W为-CH＝CH-，Y为-N＝，Z为-N＝，W'为-S-，Y'为-N＝以及Z'为-N＝。在这些实施方案的一些方面，W为-CH＝CH-，Y为-N＝，Z为-N＝，W'为-CH＝CH-，Y'为-N＝以及Z'为-N＝。在一些实施方案中，o为1。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，o为1且p为1。
在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，m为0且n为0。在一些实施方案中，R1和R2相同。在一些实施方案中，R1和R2不同。
在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为1且m为1。在这些实施方案的一些方面，每个R6都为氢。在一些实施方案中，R1和R2相同。在一些实施方案中，R1和R2不同。
在一些实施方案中，R1和R2各自为-N(R3)-C(O)-R4，其中每个R3为氢且每个R4为芳烷基或杂芳烷基，其每一个被0至3次出现的R5取代。在这些实施方案的一些方面，R1和R2相同。
在一些实施方案中，R1和R2各自为-N(R3)-C(O)-R4，其中每个R3为氢。在这些实施方案的一些方面，每个R4为被0至3次出现的R5取代的芳烷基。在这些实施方案的一些方面，R1和R2相同。
在这些实施方案的一些方面，每个R4为被0次出现的R5取代的芳烷基(例如苄基)。在这些实施方案的一些方面，每个R4为被1次出现的R5取代的芳烷基(例如苄基)。在这些实施方案的一些其它方面，每个R5都为-N(CH3)2。在这些实施方案的另外其它方面，每个R5都为C1-6烷氧基(例如，甲氧基或异丙氧基)。在这些实施方案的另外其它方面，每个R5都为-O-杂环基(例如，-O-氧杂环丁烷)。在这些实施方案的另外其它方面，每个R5都为卤基(例如，氟或氯)。在这些实施方案的另外其它方面，每个R5都为-NH2。在这些实施方案的另外其它方面，每个R5都为-SO2-CH3。在这些实施方案的另外其它方面，每个R5都为-NHC(O)CH3。在这些实施方案的另外其它方面，每个R5都为-NO2。在这些实施方案的另外其它方面，每个R5都为氰基。在这些实施方案的另外其它方面，每个R5都为C1-6卤代烷氧基(例如，三氟甲氧基)。在这些实施方案的另外其它方面，每个R5都为C1-6卤代烷基(例如，三氟甲基)。在这些实施方案的另外其它方面，每个R5都为C1-6烷基(例如，甲基)。在这些实施方案的一些方面，每个R4都为被两次出现的R5取代的芳烷基(例如苄基)。在这些实施方案的一些其它方面，两个R5为卤基(例如，氟)，另两个R5为C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。在这些实施方案的另外其它方面，每个R5都为卤基(例如，氟)。在这些实施方案的另外其它方面，每个R5都为C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。在这些实施方案的另外其它方面，两个临近的R5部分与它们连接的原子一起形成杂环基环，得到以下结构的部分：
在这些实施方案的一些方面，每个R4都为被0至3次出现的R5取代的杂芳烷基(例如，2-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡嗪基甲基、2-噻吩基甲基、2-吲哚基甲基、4-吲哚基甲基、2-嘧啶基甲基或2-噻唑基甲基)。在这些实施方案的一些方面，每个R4都为被0次出现的R5取代的杂芳烷基(例如，2-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡嗪基甲基、2-噻吩基甲基、2-吲哚基甲基、3-吲哚基甲基、4-吲哚基甲基、2-嘧啶基甲基或2-噻唑基甲基)。在这些实施方案的其它方面，每个R4都为被1次出现的R5取代的杂芳烷基(例如，5-异噁唑基、2-吡啶基甲基或3-吲哚基甲基)。在这些实施方案的一些其它方面，每个R5都为C1-6烷基(例如，甲基)。在这些实施方案的另外其它方面，每个R5都为C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。在这些实施方案的另外其它方面，每个R5都为氰基。在这些实施方案的另外其它方面，每个R5都为-N(CH3)2。在这些实施方案的另外其它方面，每个R5都为-NHC(O)CH3。在这些实施方案的另外其它方面，每个R5都为卤基(例如，溴代)。
在这些实施方案的一些方面，每个R4为被0至3次出现的R5取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在这些实施方案的一些方面，每个R4都为被0次出现的R5取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在这些实施方案的其它方面，每个R4都为被1次出现的R5取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)。在这些实施方案的一些另外方面，每个R5都为C1-6硫代烷氧基(例如，硫代甲氧基)。在这些实施方案的另外其它方面，每个R5都为C1-6卤代烷基(例如，三氟甲基)。在这些实施方案的另外其它方面，每个R5都为-OH。
在这些实施方案的一些方面，每个R4都为被0至3次出现的R5取代的芳基(例如苯基)。在这些实施方案的一些方面，每个R4都为被0次出现的R5取代的芳基(例如苄基)。
在这些实施方案的一些方面，每个R4都为被1次出现的R5取代的芳基(例如苄基)，其中R5为杂环基(例如，氮杂环丁烷基)，且R5被两次出现的卤素(例如，氟)取代。
在这些实施方案的一些方面，每个R4都为被0至3次出现的R5取代的杂环基(例如，3-四氢呋喃基)。在这些实施方案的一些方面，每个R4都为被0次出现的R5取代的杂环基基(例如，3-四氢呋喃基)。
在这些实施方案的一些方面，每个R4都为被0至3次出现的R5取代的杂环基烷基(例如，2-四氢呋喃基甲基)。在这些实施方案的一些方面，每个R4都为被0次出现的R5取代的杂环基烷基(例如，2-四氢呋喃基甲基)。在这些实施方案的一些方面，每个R4为被0次出现的R5取代的杂环基烷基，并由以下结构表示：
在这些实施方案的一些方面，每个R4都为被0至3次出现的R5取代的环烷基(例如，环戊基)。在这些实施方案的一些方面，每个R4都为被0次出现的R5取代的环烷基(例如，环戊基)。
在这些实施方案的一些方面，每个R4都为被0至3次出现的R5取代的环烷基烷基(例如，环丙基甲基)。在这些实施方案的一些方面，每个R4都为被0次出现的R5取代的环烷基烷基(例如，环丙基甲基)。
在这些实施方案的一些方面，每个R4都为被0至3次出现的R5取代的C1-6烯基(例如，乙烯基)。在这些实施方案的一些方面，每个R4都为被1次出现的R5取代的C1-6烯基(例如，乙烯基)。在这些实施方案的一些另外方面，每个R5都为杂芳基(例如，2-吡啶基)。
在这些实施方案的一些方面，一个R4为被0次出现的R5取代的C1-6烷基(例如，甲基)，其它的R4为被1次出现的R5取代的杂芳烷基(例如，3-吲哚基甲基)，其中R5为C1-6烷基(例如，甲基)。
在这些实施方案的一些方面，一个R4为被0次出现的R5取代的C1-6烷基(例如，甲基)，其它的R4为被1次出现的R5取代的杂芳烷基(例如，2-吡啶基)，其中R5为杂环基(例如，氮杂环丁烷基)，且R5被2次出现的卤素取代(例如，氟)。
在这些实施方案的一些方面，一个R4为被0次出现的R5取代的C1-6烷基(例如，甲基)，其它的R4为被1次出现的R5取代的杂芳烷基(例如，3-吲哚基甲基)，其中R5为C1-6烷基(例如，甲基)。
在这些实施方案的一些方面，一个R4为C1-6烷基(例如，甲基)，其它的R4为杂芳烷基(例如，2-吡啶基甲基)，它们每一个都被0次出现的R5取代。
在这些实施方案的一些方面，一个R4为被0次出现的R5取代的杂芳烷基(例如，2-吡啶基基)，其它的R4为被1次出现的R5取代的芳烷基(例如，苄基)，其中R5为C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
在这些实施方案的一些方面，一个R4为被0次出现的R5取代的C1-6烷基(例如，甲基)，其它的R4为被1次出现的R5取代的芳烷基(例如，苄基)，其中R5为C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
在一些实施方案中，R2为-NH2，且R1为-N(R3)-C(O)-R4，其中R3为氢且R4为被0次出现的R5取代的杂芳烷基(例如，2-吡啶基甲基)。
在一些实施方案中，每个R6都为H。
在一些实施方案中，式(I)的化合物由式(II)的化合物代表：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、o、p、m、n和X如式(I)中所定义。
在一些实施方案中，式(I)的化合物由式(III)的化合物代表：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、o、p、m、n和X如式(I)中所定义。
在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物由式(IIa)的化合物代表：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、o、p、m、n和X如式(I)中所定义。
在一些实施方案中，式(I)或(III)的化合物由式(IIIa)的化合物代表：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、o、p、m、n和X如式(I)中所定义。
在一些实施方案中，式(I)或(II)或(IIa)的化合物由式(IIb)的化合物代表：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、o、p、m、n和X如式(I)中所定义。
在一些实施方案中，式(I)或(III)或(IIIa)的化合物由式(IIIb)的化合物代表：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、o、p、m、n和X如式(I)中所定义。
在一些实施方案中，式(I)的化合物由式(IV)的化合物代表：
其中R1、R2、R3、R4和R5如式(I)中所定义，且q为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，式(I)的化合物由式(V)的化合物代表：
其中R1、R2、R3、R4和R5如式(I)中所定义，且q为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，式(I)或(IV)的化合物由式(IVa)的化合物代表：
其中R4、R5和q如式(IV)中所定义。
在一些实施方案中，式(I)或(V)的化合物由式(Va)的化合物代表：
其中R4、R5和q如式(IV)中所定义。
在一些实施方案中，式(I)或(IV)的化合物由式(IVb)的化合物代表：
其中R4、R5和q如式(IV)中所定义。
在一些实施方案中，式(I)或(V)的化合物由式(Vb)的化合物代表：
其中R4、R5和q如式(V)中所定义。在一些实施方案中，式(I)或(IV)的化合物由式(IVc)的化合物代表：
其中R4、R5和q如式(IV)中所定义。
在一些实施方案中，式(I)或(V)的化合物由式(Vc)的化合物代表：
其中R4、R5和q如式(V)中所定义。
在一些实施方案中，式(I)或(IV)的化合物由式(VIa)的化合物代表：
其中R4、R5和q如式(IV)中所定义。
在一些实施方案中，式(I)或(V)的化合物由式(VIIa)的化合物代表：
其中R4、R5和q如式(V)中所定义。在一些实施方案中，式(I)或(IV)的化合物由式(VIb)的化合物代表：
其中R4、R5和q如式(IV)中所定义。
在一些实施方案中，式(I)或(V)的化合物由式(VIIb)的化合物代表：
其中R4、R5和q如式(V)中所定义。
在一些实施方案中，式(I)或(IV)的化合物由式(VIc)的化合物代表：
其中R4、R5和q如式(IV)中所定义。
在一些实施方案中，式(I)或(V)的化合物由式(VIIc)的化合物代表：
其中R4、R5和q如式(V)中所定义。
在一些实施方案中，式(I)或(IV)的化合物由式(VIIIa)的化合物代表：
其中R4、R5和q如式(IV)中所定义。
在一些实施方案中，式(I)或(V)的化合物由式(IXa)的化合物代表：
其中R4、R5和q如式(V)中所定义。
在一些实施方案中，式(I)或(IV)的化合物由式(VIIIb)的化合物代表：
其中R4、R5和q如式(IV)中所定义。
在一些实施方案中，式(I)或(IV)的化合物由式(IXb)的化合物代表：
其中R4、R5和q如式(IV)中所定义。
在一些实施方案中，式(I)或(IV)的化合物由式(VIIIc)的化合物代表：
其中R4、R5和q如式(IV)中所定义。
在一些实施方案中，式(I)或(IV)的化合物由式(IXc)的化合物代表：
其中R4、R5和q如式(IV)中所定义。
在某些实施方案中，式I的示例性化合物包括表1中和实施例中描述的化合物。例如通过实施例中描述的测定法，可以对本文描述的化合物测试其抑制谷氨酰胺酶的能力。表1中显示的示例性化合物如下。
表1：
本文还包括制备式I的化合物或者本文描述的任一实施方案的化合物的方法，包括使
与反应，其中G为离去基团，例如卤基、-OH、全氟烷基磺酸根(例如，三氟甲磺酸根)、甲苯磺酸根、甲磺酸根、或NH2。
在一些实施方案中，前述方法包括使
反应以产生的步骤(1)；以及使反应的步骤(2)。
在一些实施方案中，制备式I的化合物或者本文描述的任一实施方案的化合物的方法包括使
与反应，其中G为离去基团，例如卤基、-OH、全氟烷基磺酸根(例如，三氟甲磺酸根)、甲苯磺酸根、甲磺酸根、或NH2。
在一些实施方案中，前述方法包括使与反应以产生的步骤(1)；
使与反应以产生
的步骤(2)以及使与反应的步骤(3)。
本文描述的化合物可使用多种合成技术来制备，例如本文提供的实例中所描述的那些技术。如技术人员所能理解的，合成本文多个式的化合物的方法对于本领域普通技术人员将是显然的。另外，各个合成步骤可以按替代性顺序或次序进行，以得到所希望的化合物。可用于合成本文描述的化合物的合成化学转化和保护基团方法(保护和脱保护)在本领域中是已知的，并且例如包括如以下文献中所描述的那些：R.Larock,ComprehensiveOrganic Transformations,VCH出版社(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第2版，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley andSons(1994)；以及L.Paquette编,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其后续版本。
本文提供的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并因此以外消旋物和外消旋混合物、单一对映异构体、单独非对应异构体以及非对应异构体混合物的形式存在。这些化合物的所有此类异构形式都明确地包括在范围内。除非另有指示，否则当化合物是通过结构来命名或描绘而未指明立体化学，并且具有一个或多个手性中心时，应理解为表示该化合物的所有可能的立体异构体。本文提供的化合物还可以含有可限制键旋转(例如，由环或双键的存在而引起的限制)的键(例如，碳-碳键)。因此，所有的顺式/反式和E/Z异构体都明确地包括在内。
本文提供的化合物(例如，式I的化合物)还可以包含一个或多个同位素取代。举例来说，H可以呈任何同位素形式，包括1H、2H(D或氘)、以及3H(T或氚)；C可以呈任何同位素形式，包括12C、13C以及14C；O可以呈任何同位素形式，包括16O和18O；等等。本文提供的化合物也可以用多种互变异构形式表示，在这些情况下，明确地包括本文所描述的化合物的所有互变异构形式，即使可能仅表示了单一互变异构形式(例如，环系统的烷基化可以导致多个位点的烷基化；所有这些反应产物都明确地包括在内)。这些化合物的所有这些异构形式都明确地包括在内。本文描述的化合物的所有结晶形式都明确地包括在内。
本文提供的化合物包括这些化合物本身，以及其盐和其前药(如果合适的话)。举例来说，可在阴离子与本文描述的化合物上的带正电的取代基(例如，氨基)之间形成盐。适合的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、以及乙酸根。同样地，可在阳离子与本文描述的化合物上的带负电的取代基(例如，羧酸根)之间形成盐。适合的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子、以及铵阳离子，如三甲基铵离子。前药的实例包括酯和其它药学上可接受的衍生物，它们在向受试者施用后能够提供活性化合物。
本文提供的化合物可以通过附加适当官能团来进行修饰，以增强所选的生物性质，例如，靶向特定组织。这些修饰在本领域中是已知的，包括增加进入给定的生物区室(例如，血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透性、增加口服生物利用度、增加溶解度以允许通过注射施用、改变代谢以及改变排泄速率的那些。
在替代性实施方案中，本文描述的化合物可以用作平台或骨架，这些平台或骨架可以被用在组合化学技术中以制备化合物的衍生物和/或化学库。这些化合物的衍生物和库具有生物活性并且可用于鉴别和设计多种具有特定活性的化合物。适合于利用本文描述的化合物的组合技术在本领域中是已知的，如Obrecht,D.和Villalgrodo,J.M.,Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-WeightCompound Libraries,Pergamon-Elsevier Science Limited(1998)所举例说明的，包括如“拆分与合并(split and pool)”或“平行”合成技术、固相和溶液相技术，以及编码技术(参见，例如，Czarnik,A.W.，Curr.Opin.Chem.Bio.,(1997)1,60)等。因此，一个实施方案涉及使用本文描述的化合物产生衍生物或化学库的方法，包括：1)提供包括多个孔的主体；2)向每个孔中提供一种或多种通过本文描述的方法鉴定的化合物；3)向每个孔中提供另外的一个或多种化学品；4)从每个孔分离出所得到的一种或多种产物。替代实施方案涉及使用本文描述的化合物产生衍生物或化学库的方法，包括：1)提供一种或多种连接到固体支持物的本文描述的化合物；2)用一种或多种另外的化学品治疗该一种或多种连接到固体支持物的通过本文描述的方法鉴定的化合物；3)从该固体支持物分离出所得到的一种或多种产物。在以上描述的方法中，可以将“标签”或标识或标记部分连接到本文描述的化合物或其衍生物和/或从本文描述的化合物或其衍生物分离，以促进对所希望的产物或其中间体的追踪、鉴定或分离。这些部分在本领域内是已知的。以上提到的方法中所使用的化学品可以包括例如溶剂、试剂、催化剂、保护基团及脱保护基试剂等等。这些化学品的实例是本文所提及的不同合成和保护基团化学教材和论文中出现的那些。
定义
术语“卤基”或“卤素”指氟、氯、溴或碘中的任何基团。
术语“烷基”指含有指定碳原子数的饱和或不饱和烃链，它可以是直链或支链的。举例来说，C1-C12烷基指示该基团可以在其中具有1至12个(包括端点在内)碳原子。术语“烷基”包括烯基部分。术语“卤代烷基”指一个或多个氢原子被卤素置换的烷基，包括所有氢都已被卤素置换的烷基部分(例如全氟烷基)。术语“芳基烷基”或“芳烷基”指烷基氢原子被芳基基团置换的烷基部分。芳烷基包括超过一个氢原子已被芳基基团置换的基团。“芳基烷基”或“芳烷基”的实例包括苯甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、9-芴基、二苯甲基及三苯甲基基团。
术语“亚烷基”或“环亚烷基”指二价烷基或环烷基，例如-CH2-、-CH2CH2-及-CH2CH2CH2-。
术语“烯基”指含有2至12个碳原子并具有一个或多个双键的直链或分支烃链。烯基基团的实例包括但不限于，烯丙基、丙烯基、2-丁烯基、3-己烯基及3-辛烯基。双键碳的一个可以任选地为烯基取代基的连接点。
术语“烷氧基”指-O-烷基基团。术语“卤代烷氧基”指一个或多个氢原子被卤素置换的烷氧基，包括所有氢都已被卤素置换的烷氧基部分(例如全氟烷氧基)。
术语“芳基”指单环、双环或三环芳香烃环系统，其中能够被取代的任何环原子都可被取代(例如，被一个或多个取代基取代)。芳基部分的实例包括但不限于，苯基、萘基及蒽基。除非另外指明，否则芳基中的任何环原子都可被一个或多个取代基取代。
如本文所用，术语“环烷基”包括具有3至12个碳的环状、双环、三环或多环非芳香烷基团。任何可取代的环原子都可被取代(例如，被一个或多个取代基取代)。环烷基基团可含有稠合环或螺环。稠合环是共有共同碳原子的环。环烷基部分的实例包括但不限于，环丙基、环己基、甲基环己基、金刚烷基及降莰基。
如本文所用，术语“环烷基烷基”指被环烷基取代的烷基。
术语“杂环基”或“杂环基团”指3-至14-元非芳香环结构(例如，3-至14-元环，更优选为3-至7-元环)，其环结构包括一个至四个独立地选自O、N及S的杂原子。杂环基或杂环基团可含有稠合环或螺环。杂环还可是多环，每个基团具有例如5-7个环成员。术语“杂环基”或“杂环基团”包括饱和的和部分饱和的杂环基结构。杂原子可任选地为杂环基取代基的连接点。
术语“杂芳基”指具有1至3个环杂原子(如果是单环的)、1至6个环杂原子(如果是双环的)或1至9个环杂原子(如果是三环的)的5-14元(即，5-8元单环的、8-12元双环的或11-14元三环的)芳香环系统，所述环杂原子独立地选自O、N及S(例如，如果分别是单环、双环或三环，那么有1-3个、1-6个或1-9个环杂原子N、O或S)。任何可取代的环原子都可被取代(例如，被一个或多个取代基取代)。
含有一个或多个杂原子以及芳香与非芳香环两者(其中从环系统到分子其余部分的连接点是通过非芳香族环)的双环和三环的环系统被认为是杂环基。芳基或杂芳基与环烷基或杂环基稠合并且从环系统到分子其余部分的连接点是通过芳香环的双环或三环环系统被认为是芳基或杂芳基基团。
如本文所用，术语“杂环基烷基”指被杂环基团取代的烷基。
如本文所用，术语“杂芳烷基(hetaralkyl)”和“杂芳烷基(heteroaralkyl)”指被杂芳基基团取代的烷基。本文提供的化合物的环杂原子包括N-O、S(O)及S(O)2。
除非另外指明，否则芳基、杂芳基、环烷基及杂环基基团，无论是单独的或是作为基团的一部分(例如，芳烷基的芳基部分)，都任选地在一个或多个可取代的原子处被取代基取代，这些取代基独立地选自：卤基、-C≡N、C1-C4烷基、＝O、-ORb、-ORb’、-SRb、-SRb’、-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb)、-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb’)、-N(Rb)(Rb)、-N(Rb)(Rb’)、-O-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb)、-O-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb’)、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb)、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb’)、-C(O)-N(Rb)(Rb)、-(C1-C4烷基)-C(O)-N(Rb)(Rb)、-(C1-C4烷基)-C(O)-N(Rb)(Rb’)、-ORb’、Rb’、-C(O)(C1-C4烷基)、-C(O)Rb’、-C(O)N(Rb’)(Rb)、-N(Rb)C(O)(Rb)、-N(Rb)C(O)(Rb’)、-N(Rb)SO2(Rb)、-SO2N(Rb)(Rb)、-N(Rb)SO2(Rb’)、以及-SO2N(Rb)(Rb’)，其中任何烷基取代基都任选地被-OH、-O-(C1-C4烷基)、卤素、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2中的一个或多个进一步取代；
每个Rb独立地选自氢和-C1-C4烷基；或
两Rb与它们所连接的氮原子一起形成4-至8-元杂环基，该杂环基任选地包含一个选自N、S及O的另外杂原子；以及
每个Rb’独立地选自C3-C7碳环基、苯基、杂芳基及杂环基，其中在所述苯基、环烷基、杂芳基或杂环取代基上的一个或多个可取代位置任选地被-(C1-C4烷基)、-(C1-C4氟烷基)、-OH、-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4氟烷基)、卤基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2中的一或多个进一步取代。
杂环基基团，无论是单独的或是作为基团的一部分，都任选地在一个或多个任何可取代的氮原子上被氧基(＝O)、-C1-C4烷基或氟取代的C1-C4烷基所取代。
术语“被取代的”指氢原子被另一基团置换。
术语“选择性的”指针对谷氨酰胺酶的抑制作用比其它目标高出至少2倍、3倍、4倍、5倍、6倍或10倍。
如本文所用，术语“抑制剂”指使谷氨酰胺酶的酶促活性可测量地减慢、停止、降低或失活以降低至低于谷氨酰胺酶正常活性水平的水平的试剂。谷氨酰胺酶抑制剂可以是肽或核酸(例如谷氨酸)。可以通过直接或间接地测量谷氨酰胺酶在接受该试剂处理时的活性来评估以确定它是否为抑制剂。该试剂的活性可例如相对对照物质来测量。在一些情况下，试剂的被测量的活性是针对谷氨酰胺酶的抑制作用。
如本文所用，术语“获取”指通过“直接地获取”或“间接地获取”物理实体或值来获得对该物理实体或该值(例如数字值)的所有权。“直接地获取”指实施一过程(例如，实施合成或分析方法)来获得该物理实体或值。“间接地获取”指从另一方或来源(例如直接地获取该物理实体或值的第三方实验室)接收该物理实体或值。直接地获取物理实体包括实施一过程，该过程包括物理物质(例如，原料)的物理变化。示例性变化包括由两个或更多个原料制备物理实体；剪切或片段化物质；分离或纯化物质；将两个或更多个分开的实体组合成混合物；进行化学反应，该化学反应包括断裂或形成共价或非共价键。直接地获取值包括实施一包括样品或另外物质的物理变化的过程，例如实施包括物质(例如样品、分析物或试剂)中物理变化的分析过程(本文有时称为“物理分析”)，实施分析方法，例如包括了以下的一种或多种的方法：从另一种物质分离或纯化一物质，例如分析物、或片段或它的其它衍生物；将分析物、或它的片段或其它衍生物与另一种物质(例如缓冲液、溶剂或反应物)组合；或改变分析物、或它的片段或其它衍生物的结构，例如通过在该分析物的第一与第二原子之间断裂或形成共价或非共价键；或通过改变试剂或它的片段或其它衍生物的结构，例如通过在该试剂的第一与第二原子之间断裂或形成共价或非共价键。
当“获取样品”术语如本文所用，指通过“直接地获取”或“间接地获取”样品(例如，组织样品或核酸样品)来获得该样品的所有权。“直接地获取样品”意思指实施一过程(例如，实施物理方法，如手术或提取)来获得该样品。“间接地获取样品”指从另一方或来源(例如直接地获取该样品的第三方实验室)接收该样品。直接地获取样品包括实施一过程，该过程包括物理物质中的物理变化，该物理物质例如为原料，如组织，例如人患者中的组织或之前从患者分离的组织。示例性变化包括由原料制备物理实体，解剖或刮下组织；分离或纯化物质(例如样品组织或核酸样品)；将两个或更多个分开的实体组合成混合物；进行包括断裂或形成共价或非共价键的化学反应。直接地获取样品包括实施一过程，该过程包括样品或另一物质中的物理变化，例如，如以上所描述的。
如本文所用，与参考标准相比“较低”的E-钙粘蛋白表达指与E-钙粘蛋白在上皮细胞中的表达水平相比较低、降低或不存在的E-钙粘蛋白表达水平，如由本领域中已知的方法，例如以下文献中的任一个所表征的：(Yauch等，(2005)Clin Cancer Res 11：24；Savagner等，(2010)Ann Oncol.21(suppl7)：vii89；Thiery等，(2002)Nature ReviewsCancer 2(6)：442)。
如本文所用，与参考标准相比“较高”的波形蛋白水平指与波形蛋白在上皮细胞中的表达水平相比较高或增加的波形蛋白表达水平，如由本领域中已知的方法，例如以下文献中的任一个所表征的：(Yauch等，(2005)Clin Cancer Res 11：24；Savagner等，(2010)Ann Oncol.21(suppl7)：vii89；Thiery等，(2002)Nature Reviews Cancer 2(6)：442)。
如本文所用，与参考标准相比较低”或“降低”的丙酮酸羧化酶表达水平指与如由本领域中已知的方法，例如以下文献中的任一个所表征的E-钙粘蛋白在上皮细胞中的表达水平相比较低、降低或不存在的E-钙粘蛋白表达水平，：(Yauch等，(2005)Clin Cancer Res11：24；Savagner等，(2010)Ann Oncol.21(suppl7)：vii89；Thiery等，(2002)NatureReviews Cancer 2(6)：442)。
如本文所用，“癌症”与“肿瘤”是同义的术语。术语“癌症”或“肿瘤”指具有致癌细胞的典型特征细胞的存在，如不受控制的增殖、永生、转移潜能、快速的生长和增殖速率以及某些特征性形态特征。癌细胞经常呈肿瘤的形式，但这些细胞可以单独存在于动物体内，或可以是非致瘤性癌细胞，如白血病细胞。这些细胞可具有间充质细胞的典型特征，如以下文献中的任一个所表征的：(Yauch等，(2005)Clin Cancer Res 11：24；Savagner等，(2010)Ann Oncol.21(增刊7)：vii89；Thiery等，(2002)Nature Reviews Cancer 2(6)：442)。
缩写Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts、Ms分别表示甲基、乙基、苯基、三氟甲烷磺酰基、九氟丁烷磺酰基、对甲苯磺酰基及甲烷磺酰基。本领域中有普通技能的有机化学家所利用的缩写的更全面的清单见于有机化学杂志(Journal of Organic Chemistry)每一卷的第一期中；此清单典型地呈现在标题为标准缩写清单(Standard List of Abbreviations)的表中。所述清单中所含的缩写以及本领域中有普通技能的有机化学家所利用的所有缩写都通过引用并入本文。
评估化合物的方法
谷氨酰胺酶活性可通过检测反应产物谷氨酸或氨的产生来监测。在一些实施方案中，测量谷氨酸的产生，因为氨是多种生物反应任一种的产物。
谷氨酸产生可通过本领域中已知的多种标准方法中的任一种来测量，例如化学和色谱检测方法，以及利用NADH和谷氨酸脱氢酶的偶联酶测定。细胞外谷氨酸浓度也可以在体内使用本领域中已知的微透析方法来测量。用于测量谷氨酸的一种适合的方法是基于微量滴定的两步骤测定，在该测定中，谷氨酸脱氢酶使初始步骤中形成的谷氨酸定量地脱氨基，得到等量的NADH(Godfrey)等，1977；Kvamme等，1985)，随后可用分光光度法进行检测。
治疗方法
在一个实施方案中，提供了用于治疗或防止如本文所描述(例如治疗)的疾病、疾患或病症的方法，包括施用化合物、化合物的药学上可接受的盐或包含本文描述的化合物(例如，式(I)或表1中的化合物)的药物组合物。
可施用本文描述的化合物和组合物至例如在体外或离体培养中的细胞，或例如在体内施用至受试者，以治疗、防止和/或诊断多种病症，包括本文以下描述的那些。
如本文所用，术语“治疗(treat/treatment)”被定义为施加或施用单独或与第二化合物联合的化合物给受试者，例如患者；或者施加或施用该化合物给从患有病症(例如，如本文描述的病症)、具有病症的症状或有患病症的倾向的受试者(例如患者)分离的组织或细胞，例如细胞系，以达到治愈、医治、减轻、缓解、改变、矫正、改进、改善或影响该病症、该病症的一种或多种症状或患该病症的倾向(例如，防止该病症的至少一种症状或延缓该病症的至少一种症状的发作)的目的。
如本文所用，有效治疗病症的化合物的量，或“治疗有效量”指在以单次或多次剂量向受试者施用后在治疗细胞，或者治愈、减轻、缓解或改善患有病症的受试者超过不存在这种治疗的情况下所预期的情形的化合物的量。
如本文所用，有效防止病症的化合物的量，或化合物的“预防上有效量”指在以单次或多次剂量向受试者施用后有效防止或延缓病症或该病症的症状的发作或复发的出现的量。
如本文所用的术语“患者”与“受试者”是同义的如本文所用，指将成为或已经成为治疗、观察和/或实验的对象的动物，典型地为人类(即，任何年龄群的男性或女性，例如儿科患者或成年患者)，或其它哺乳动物，如灵长类动物(例如食蟹猴、恒河猴)；商业上相关的哺乳动物，如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗；和/或鸟类，包括商业上相关的鸟类，如鸡、鸭、鹅和/或火鸡。当该术语与化合物或药物的施用结合使用时，则该患者已经成为治疗、观察和/或该化合物或药物施用的对象。
癌症
本文描述的方法可以用于任何癌症，例如美国国立癌症研究所(National CancerInstitute)所描述的那些。可对癌症进行评估以确定它是否使用本文描述的方法。示例性癌症可包括但不限于肺癌，例如非小细胞肺癌；乳腺癌，例如三阴性乳腺癌；或肝细胞癌、骨肉瘤、脂肪瘤、软骨肉瘤或间皮瘤。在一些实施方案中，该癌症选自结肠癌、肾细胞癌、急性骨髓性白血病(AML)、黑色素瘤及多发性骨髓瘤。
该癌症可以是原发性肿瘤，即位于肿瘤生长起始的解剖学位点处。该癌症还可是转移的，即出现在不同于肿瘤生长起始的解剖学位点的至少第二解剖学位点。该癌症可为复发癌症，即，在治疗后以及在该癌症检测不到一段时间之后重现的癌症。复发癌症可在解剖学上局部地定位于原始肿瘤，例如在解剖学上靠近原始肿瘤；区域性地定位于原始肿瘤，例如位于原始肿瘤附近的淋巴结中；或定位于远离原始肿瘤，例如在解剖学上位于远离原始肿瘤的区域中。
癌症组合疗法
在一些实施方案中，本文描述的化合物是与一种或多种另外的癌症治疗一起施用。示例性癌症治疗包括，例如：化学疗法、靶向疗法(如抗体疗法)、免疫疗法及激素疗法。这些治疗每个的实例提供于下。
化学疗法
在一些实施方案中，本文描述的化合物是与一种或多种化学疗法一起施用。化学疗法是用可破坏癌细胞的药物进行的癌症治疗。“化学疗法”常常指总体上影响快速分裂的细胞的细胞毒性药物，与靶向疗法形成对比。化学疗法药物以各种的可能方式干扰细胞分裂，例如干扰DNA的复制或新形成的染色体的分离。化学疗法的大多数形式都靶向所有快速分裂的细胞，并非特异于癌细胞，不过某种程度的特异性可能来自于许多癌细胞不能修复DNA损伤，而正常细胞总体上可以。
癌症疗法中使用的化学治疗剂的实例包括例如抗代谢物类(例如，叶酸、嘌呤及嘧啶衍生物)及烷基化剂类(例如，氮芥类、亚硝基脲类、铂、烷基磺酸酯类、肼类、三氮烯类、氮丙啶类、纺锤体毒剂、细胞毒性剂类、拓扑异构酶抑制剂类及其它)。示例性药剂包括阿柔比星、放线菌素、阿利维甲酸(Alitretinon)、六甲密胺、氨基蝶呤、氨基酮戊酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿曲生坦、贝洛替康、蓓萨罗丁、苯达莫司汀、博来霉素、硼替佐米、白消安、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡波醌、卡莫氟、卡莫司汀、塞来昔布、苯丁酸氮芥、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、克立他酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、道诺霉素、地西他滨、秋水仙胺、多烯紫杉醇、多柔比星、乙丙昔罗、伊利司莫、依沙芦星、依诺他滨、表柔比星、雌莫司汀、依托格鲁、依托泊苷、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶(5FU)、福莫司汀、吉西他宾、格立得植入剂、羟基脲(Hydroxycarbamide)、羟基脲(Hydroxyurea)、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、伊洛福芬、伊沙匹隆、拉洛他赛、亚叶酸、多柔比星脂质体、道诺霉素脂质体、氯尼达明、洛莫司汀、硫蒽酮、甘露舒凡、马索罗酚、美法仑、巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、氨基酮戊酸甲酯、二溴甘露醇、米托胍腙、米托坦、丝裂霉素、米托蒽醌、奈达铂、尼莫司汀、奥利默森、奥马西他辛、沃塔紫杉醇、奥沙利铂、太平洋紫杉醇、培门冬酶、培美曲塞、喷司他丁、比柔比星、匹杉琼、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、雷替曲赛、雷诺莫司汀、鲁比替康、沙帕他滨、司莫司汀、塞西马集、赛特铂、链佐星、他拉泊芬、尿嘧啶替加氟、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、替司他赛、睾内酯、四硝酸酯、塞替派、噻唑呋林、硫鸟嘌呤、替吡法呢、拓扑替康、曲贝替定、三亚胺醌、三亚乙基密胺、三合铂(Triplatin)、维甲酸、曲奥舒凡、曲磷胺、乌拉莫司汀、伐柔比星、维替泊芬、长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞宾、伏立诺他、左柔比星及本文描述的其它细胞抑制剂或细胞毒性剂。
由于一些药物一起使用比单独使用更好，故经常同时以两种或更多种药物给药。通常，使用两种或更多种化学疗法药剂作为组合化学疗法。在一些实施方案中，化学疗法药剂(包括组合化学疗法)可以与本文描述的化合物组合使用。
靶向疗法
在一些实施方案中，本文描述的化合物是与一种或多种靶向疗法一起施用。靶向疗法构成了对失调的癌细胞蛋白质具有特异性的药剂的使用。一些小分子靶向疗法药物通常为癌细胞内突变的、过表达的或另外的关键性蛋白质上的酶促结构域的抑制剂。突出的实例是酪氨酸激酶抑制剂，如阿西替尼、博舒替尼、西地尼布、达沙替尼、尔洛替尼、伊马替尼、吉非替尼、拉帕替尼、来他替尼、尼勒替尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼及凡德他尼，以及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，如阿伏昔地(Alvocidib)和塞立西布(Seliciclib)。单克隆抗体疗法是另一种策略，在该疗法中，治疗剂是特异结合于癌细胞表面上的蛋白质上的抗体。实例包括典型地用于乳腺癌中的抗HER2/neu抗体曲妥珠单抗以及典型地用于多种B细胞恶性疾病中的抗CD20抗体利妥昔单抗和托西莫单抗。其它示例性抗体包括西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗、阿来组单抗、贝伐单抗、依决洛单抗及吉妥单抗。示例性融合蛋白包括阿柏西普和地尼白介素。在一些实施方案中，靶向疗法可以与本文描述的化合物组合使用。
示例性另外的治疗剂还可以包括表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，例如西妥昔单抗、帕尼单抗、吉非替尼、厄洛替尼、尼妥珠单抗、马妥珠单抗、扎芦木单抗(zalutumumab)或拉帕替尼。针对EGFR抑制剂的抗性可因细胞转变成间充质表型或间充质表型而发生，并且具有EGFR突变和间充质表型的肿瘤可对于EGFR抑制剂具有更低的敏感性(参见例如，Sequist等，(2011)Sci Transl Med.3：75；Buck等，(2007)Mol Cancer Ther.6：532；Thomson等，(2008)Clin Exp Metastasis 25：843)。
示例性另外的治疗剂还可包括谷胱甘肽消耗剂，例如L-丁硫胺酸-(S,R)-亚砜亚胺(BSO)。
示例性另外的治疗剂还可以包括磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂，例如哌立福辛、德拉西布(Idelalisib)、BKM120、PX-866、IPI-145、NVP-BEZ235、GDC0941及BAY 80-6946。
示例性另外的治疗剂还可包括热休克蛋白90(HSP90)抑制剂，例如格尔德霉素、根赤壳菌素、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)、格尼替布(ganetespib)、4-(4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-乙基间苯二酚、AUY922(NVP-AUY922)、BIIB021、STA9090、AT13387、NVP-BEP800及SNX-2112(PF-04928473)。
靶向疗法还可涉及作为“自导引设备(homing device)”的小肽，它们可结合于肿瘤周围的细胞表面受体或受影响的细胞外基质。如果连接到这些肽(例如，RGD)的放射性核素在癌细胞附近衰变，那么该核素最终将杀死该细胞。这种疗法的实例包括
免疫疗法
在一些实施方案中，本文描述的化合物是与一种或多种免疫疗法一起施用。癌症免疫疗法指设计用于诱导患者自身的免疫系统对抗肿瘤的一组多样的治疗策略。用于产生针对肿瘤的免疫应答的现行方法包括用于表浅膀胱癌的囊内BCG免疫疗法，以及使用干扰素和其它细胞因子在肾细胞癌和黑色素瘤患者中诱导免疫反应。
异基因造血干细胞移植可认为是免疫疗法的一种形式，因为供体的免疫细胞经常将以移植物抗肿瘤效应来攻击肿瘤。在一些实施方案中，免疫疗法药剂可与本文描述的化合物组合使用。
激素疗法
在一些实施方案中，本文描述的化合物是与一种或多种激素疗法一起施用。一些癌症的生长可以通过提供或阻断某些激素来抑制。激素敏感性肿瘤的常见实例包括某些类型的乳腺癌和前列腺癌。去除或阻断雌激素或睾酮经常是重要的附加治疗。在某些癌症中，以激素激动剂如孕激素施用可能在治疗上有益的。在一些实施方案中，激素疗法药剂可与本文描述的化合物组合使用。
营养限制性饮食
在一些实施方案中，本文描述的化合物是与一种或多种营养限制性饮食结合施用。由于癌细胞依靠葡萄糖来产生细胞能量，故通过限制碳水化合物和蛋白质来降低葡萄糖血液水平可以抑制一些癌症的生长。在某些癌症中，营养限制性饮食，如热量限制、禁食及生酮饮食，可能在治疗上是有益的。在一些实施方案中，这种营养限制性饮食可与本文描述的化合物组合使用。
神经元病症
本文描述的化合物或组合物可用于治疗或防止由神经元组织损伤(例如，暴露于缺血或缺氧事件、外伤或慢性神经退行性病症的神经组织)引起的神经元细胞死亡。“神经元病症”是与谷氨酸兴奋性毒性相关的神经疾病或病症，例如由诸如中风或缺血事件的神经事件引起的脑缺血或缺氧。用该化合物治疗可以是有效提供神经保护作用、例如防止神经元细胞死亡的量。
组合物和施用途径
本文阐述的组合物包括本文阐述的化合物(例如本文描述的化合物)，以及另外的治疗剂(如果存在的话)，其量有效用于实现对疾病或疾病症状(包括本文描述的那些)的调节。
术语“药学上可接受的载体或佐剂”指可以与本文提供的化合物一起向受试者施用的载体或佐剂，并且该载体或佐剂不损害其药理学活性并且当以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时无毒。
可以用在本文提供的药物组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒介包括但不限于，离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；自乳化药物递送系统(SEDDS)，如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；用于药物剂型中的表面活性剂，如吐温系列(Tweens)或其它类似的聚合物递送基质；血清蛋白，如人血清白蛋白；缓冲物质，如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；基于纤维素的物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物；聚乙二醇及羊毛脂。环糊精，如α-、β-及γ-环糊精，或者化学修饰的衍生物，如羟烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-β-环糊精，或其它溶解的衍生物，也可以有利地用于增强本文描述的多个式的化合物的递送。
本文提供的药物组合物可以经口、肠胃外、通过吸入喷雾、局部地、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入的储槽施用，优选地通过口服施用或通过注射施用。本文提供的药物组合物可以包含任何常规的无毒的药学上可接受载体、佐剂或媒介。在一些情形中，制剂的pH值可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲液进行调整，以增强所配制的化合物或其递送形式的稳定性。如本文所用，该术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内及颅内注射或输注技术。
药物组合物可以是无菌可注射制备物的形式，例如作为无菌可注射的水性或油性悬浮液。这种悬浮液可以根据本领域中已知的技术、使用适合的分散或润湿剂(如，例如，吐温80)及悬浮剂来配制。无菌可注射制备物还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为在1,3-丁醇中的溶液。可以采用的可接受的媒介和溶剂有甘露醇、水、林格氏溶液(Ringer’s solution)及等渗氯化钠溶液。此外，常规地采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于这一目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(如油酸及其甘油酯衍生物)可用在注射剂的制备中，天然的药学上可接受的油(如橄榄油或蓖麻油)、尤其是它们的聚氧乙基化形式，也是如此。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，或羧甲基纤维素或常用在配制药学上可接受的剂型(如乳液和或悬浮液)的类似分散剂。出于配制的目的，还可以使用常用于制备药学上可接受的固体、液体或其它剂型的其它常用的表面活性剂，如吐温系列或斯盘系列(Spans)，和/或其它类似的乳化剂或生物利用度增强剂。
本文提供的药物组合物可以为任何口服可接受的剂型经口服施用，该剂型包括但不限于，胶囊、片剂、乳液以及水性悬浮液、分散液及溶液。在供口服使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地还添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口服施用，适用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当水性悬浮液和/或乳液经口服施用时，可以将活性成分悬浮或溶解于组合有乳化剂和/或悬浮剂的油相中。如果希望的话，可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
本文提供的药物组合物还可以为供直肠施用的栓剂形式施用。这些组合物可通过将本文提供的化合物与适合的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，并因此将在直肠中熔融而释放出活性组分。这些材料包括但不限于，可可脂、蜂蜡及聚乙二醇。
当所希望的治疗涉及通过局部施用可容易地接近的区域或器官时，本文提供的药物组合物的局部施用是适用的。对于局部地施用于皮肤，药物组合物应与含有悬浮或溶解于载体中的活性组分的适合的软膏一起配置。用于本文提供的化合物的局部施用的载体包括但不限于，矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯聚氧化丙烯化合物、乳化蜡及水。作为替代方案，该药物组合物可与含有悬浮或溶解于带有适合的乳化剂的载体中的活性化合物的适合的洗液或乳膏一起配置。适合的载体包括但不限于，矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。本文提供的药物组合物还可以通过直肠栓剂制剂或以适合的灌肠剂制剂局部地施用于下肠道。局部地透皮贴剂也包括在内。
本文提供的药物组合物可以通过鼻用气雾剂或吸入来施用。这些组合物根据药物制剂领域中众所周知的技术制备，并且可以在生理盐水中，采用苯甲醇或其它适合的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域中已知的其它增溶剂或分散剂，来制备成溶液。
当本文提供的组合物包含本文描述的多个式的化合物和一种或多种另外的治疗剂或预防剂的组合时，存在的该化合物与该另外的药剂两者的剂量水平应当为单药疗法方案中通常施用剂量的约1％至100％之间，更优选地约5％至95％之间。该另外的药剂可以作为多剂量方案的一部分与本文提供的化合物分开地施用。作为替代，这些药剂可以作为单一剂型的一部分，与本文提供的化合物一起混合在单一组合物中。
本文描述的化合物可例如通过静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌肉内或皮下注射，或经口、经颊、经鼻、跨粘膜、局部地以眼用制备物形式施用，或通过吸入施用，剂量范围从每公斤体重约0.5至约100mg，可替代地，剂量在每剂1mg与1000mg之间，每4到120小时，或根据特定药物的需要施用。本文的方法涵盖了施用有效量的化合物或化合物组合物以实现所希望的或陈述的作用。典型地，本文提供的药物组合物将每天施用约1次至约6次，或可替代地，以连续输注来施用。这种施用可用作慢性或急性疗法。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将随所治疗的宿主和特定施用模式而变化。典型的制备物将含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。作为替代，这些制备物含有约20％至约80％的活性化合物。
可能会要求比以上陈述的那些更低或更高的剂量。用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性，年龄，体重，一般健康疾患，性别，饮食，施用时间，排泄速率，药物组合，疾病、疾患或症状的严重程度和病程，患者对疾病、疾患或症状的倾向性，及治疗医师的判断。
在患者的疾患改善后，如果必要，就可以以本文提供的化合物、组合物或组合的维持剂量施用。随后，随症状的变化，可以将施用的剂量或频率或两者，降低到在这些症状已经减轻到所希望的水平时保持该改善的疾患的水平。然而，患者可能需要针对疾病症状的任何复发进行长期的间歇式治疗。
患者选择和监测
本文描述的化合物可抑制谷氨酰胺酶。因此，可通过首先评估患者和/或受试者以确定该受试者是否需要抑制谷氨酰胺酶，来选择患者和/或受试者以使用本文描述的化合物进行治疗，如果该受试者被确定为需要谷氨酰胺酶抑制，那么向该受试者施用本文描述的化合物。
可使用本领域中已知的方法，例如通过测量患者中谷氨酰胺酶的存在和/或活性，将受试者评估为需要谷氨酰胺酶抑制。在一些实施方案中，对癌症中谷氨酰胺酶的活性和/或水平进行评估。
可例如针对疾患和/或不良作用的改善对接收本文描述的化合物的患者进行监测。患者疾患的改善可例如通过监测癌症(例如肿瘤)的生长、生长的缺乏或消退来进行评估。在一些实施方案中，使用放射性测定或溶血参数的评估来对患者进行评估。
可以通过以下方式来选择患者和/或受试者以使用本文描述的化合物进行治疗：任选地获取患者样品；评估该样品以确定该样品是否特征在于i)与参考标准相比较低的E-钙粘蛋白表达水平，ii)与参考标准相比较高的波形蛋白表达水平，和/或iii)与参考标准相比较低或降低的丙酮酸羧化酶表达水平；以及如果确定该患者具有与参考标准相比较低的E-钙粘蛋白表达水平，或与参考标准相比较高的波形蛋白表达水平，则以本文描述的化合物向该患者施用。
在一些实施方案中，将E-钙粘蛋白的表达水平与参考标准相比较，其中该参考标准是上皮细胞中E-钙粘蛋白的表达水平，如以下文献中的任一个所表征的：(Yauch等，(2005)Clin Cancer Res 11：24；Savagner等，(2010)Ann Oncol.21(增刊7):vii89；Thiery等，(2002)Nature Reviews Cancer 2(6):442)。在一些实施方案中，与该参考标准相比，E-钙粘蛋白的表达水平较低、降低或不存在。在一些实施方案中，E-钙粘蛋白的表达水平是通过对编码E-钙粘蛋白的RNA的水平进行评估来测量。在一些实施方案中，E-钙粘蛋白的表达水平是通过E-钙粘蛋白的蛋白质表达水平来评估。在一些实施方案中，E-钙粘蛋白的表达水平比该参考标准低至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，E-钙粘蛋白的表达水平与该参考标准相比在表达方面有至少1.5、2、5、10、15、20、25、50、75、100倍的降低。
在一些实施方案中，将波形蛋白的表达水平与参考标准相比较，其中该参考标准是波形蛋白在上皮细胞中的表达水平，如以下参考文献中任一个所表征的：(Yauch等，(2005)Clin Cancer Res 11：24；Savagner等，(2010)Ann Oncol.21(suppl 7):vii89；Thiery等，(2002)Nature Reviews Cancer 2(6):442)。在一些实施方案中，波形蛋白的表达水平是通过对编码波形蛋白的RNA的水平进行评估来测量。在一些实施方案中，波形蛋白的表达水平是通过波形蛋白的蛋白质表达水平来评估。在一些实施方案中，波形蛋白的表达水平比该参考标准高至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，波形蛋白的表达水平与该参考标准相比在表达方面有至少1.5、2、5、10、15、20、25、50、75、100倍的增加。
在一些实施方案中，丙酮酸羧化酶的表达水平与参考标准相比较低或降低，其中该参考标准是丙酮酸羧化酶在上皮细胞中的表达水平，如以下参考文献中任一个所表征的：(Yauch等，(2005)Clin Cancer Res 11：24；Savagner等，(2010)Ann Oncol.21(suppl7):vii89；Thiery等，(2002)Nature Reviews Cancer 2(6):442)。在一些实施方案中，丙酮酸羧化酶的表达水平与该参考标准相比较高或增加。在一些实施方案中，丙酮酸羧化酶的表达水平是通过对编码丙酮酸羧化酶的RNA的水平进行评估来测量。在一些实施方案中，丙酮酸羧化酶的表达水平是通过丙酮酸羧化酶的蛋白质表达水平来评估。在一些实施方案中，丙酮酸羧化酶的表达水平比该参考标准高至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，丙酮酸羧化酶的表达水平与该参考标准相比在表达方面有至少1.5、2、5、10、15、20、25、50、75、100倍的增加。
患者样品
术语“患者样品”、“受试者样品”与“样品”在本文可互换使用。患者样品可以是组织，或体液，或身体产物。组织样品可包括固定的、石蜡包埋的、新鲜的或冷冻的样品。举例来说，组织样品可包括活组织检查、脸颊拭子。示例性组织包括肺、乳房、脑、神经组织、肾、卵巢、甲状腺、胰脏、结肠、前列腺、淋巴结、皮肤、毛囊及指甲。示例性样品包括来源于实体肿瘤的样品。示例性体液包括血液、血浆、尿液、淋巴液、泪液、汗液、唾液、精液及脑脊髓液。示例性身体产物包括呼出气。
该组织、流体或产物可从患者取出并进行分析。评估可以包括以下的一种或多种：进行对该组织、流体或产物的分析；要求该组织、流体或产物的分析；要求从该组织、流体或产物的分析得到的结果；或接收从该组织、流体或产物的分析得到的结果。
可针对本文描述的基因(例如，E-钙粘蛋白、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的表达水平来对该样品组织、流体或产物进行分析。可针对本文描述的蛋白质(例如，E-钙粘蛋白、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的表达水平来对该样品组织、流体或产物进行分析。可针对预选的信号途径或表型途径(例如，上皮到间充质转变途径、E-钙粘蛋白途径、波形蛋白途径或丙酮酸羧化酶途径)的一种基因或多种基因的基因表达水平来对该样品组织、流体或产物进行进一步分析。可针对预选的信号途径或表型途径(例如上皮到间充质转变途径、E-钙粘蛋白途径、波形蛋白途径或丙酮酸羧化酶途径)的一种蛋白质或多种蛋白质的蛋白质表达水平来对该样品组织、流体或产物进行进一步分析。
评估样品的方法
本文描述的基因(例如，E-钙粘蛋白、波形蛋白及丙酮酸羧化酶)的表达水平可使用多种众所周知的用于检测转录分子、基因、蛋白质、mRNA、基因组DNA或cDNA的表达的方法中的任一种来进行评价。基因表达可通过基因转录物(例如，mRNA)的测量、通过翻译的蛋白质的量的测量或通过基因产物活性的测量来进行测量或监测；其中任一种都可使用本领域技术人员已知的标准技术来测量。这些方法的非限制性实例包括核酸杂交法、核酸反转录法、核酸扩增法、用于蛋白质检测的免疫方法、蛋白质纯化法、蛋白质功能或活性测定法。
E-钙粘蛋白
E-钙粘蛋白基因位于人染色体16上。E-钙粘蛋白是钙粘蛋白超家族的经典钙粘蛋白。所编码的E-钙粘蛋白是钙依赖性细胞-细胞粘附糖蛋白，包含五个细胞外钙粘蛋白重复、跨膜区及高度保守的细胞质尾部。该基因中的突变已与包括胃癌、乳腺癌、结肠直肠癌、甲状腺癌及卵巢癌在内的癌症相关。预期E-钙粘蛋白功能的丧失通过增加增殖、侵袭和/或转移而有助于癌症进展。该蛋白质的胞外结构域介导了细菌到哺乳动物细胞的粘附，细胞质结构域是内化所要求的。所鉴定的E-钙粘蛋白转录物变体由一致剪接位点处的突变所引起。
波形蛋白
波形蛋白基因位于人染色体10上，编码中间纤维蛋白质家族的成员。中间纤维，连同微管和肌动蛋白微丝一起构成了细胞的细胞骨架，它有助于维持细胞形状和细胞质的完整性，以及稳定细胞骨架相互作用。波形蛋白还起到介导免疫应答、控制低密度脂蛋白来源的胆固醇从溶酶体运输到酯化位点的作用，并且充当了粘附、迁移及细胞信号转导中所涉及的多种关键性蛋白质的组织者。
丙酮酸羧化酶(PC)
PC基因位于人染色体11上，编码蛋白质丙酮酸羧化酶，该酶催化丙酮酸羧化成草酰乙酸。该活性酶是排列成四面体的同型四聚体，它仅位于线粒体基质中。丙酮酸羧化酶参与多个细胞过程，包括糖异生、脂生成、胰岛素分泌及神经递质谷氨酸的合成。该基因中的突变已与丙酮酸羧化酶缺陷相关联。已经鉴别出具有不同5’UTR但编码该相同蛋白质的替代性剪接的转录物变体。
核酸分子
本文描述的方法可涉及基于对应于本文描述的基因(例如E-钙粘蛋白、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的分离的核酸，例如E-钙粘蛋白的mRNA水平、波形蛋白的mRNA水平、丙酮酸羧化酶的mRNA水平，对样品评估本文描述的基因的表达。如本文所用，术语“核酸”或“核酸分子”旨在包括DNA分子(例如，cDNA或基因组DNA)和RNA分子(例如，mRNA)以及使用核苷酸类似物产生的DNA或RNA的类似物。该核酸分子可以是单链或双链的。
“分离的”核酸分子是与该核酸分子的天然来源中存在的其它核酸分子分开的核酸分子。“分离的”核酸分子可不含在得到该核酸的生物体的基因组DNA中天然地邻接该核酸(即，位于该核酸的5’和3’端处的序列)的序列(如编码蛋白质的序列)。“分离的”核酸分子，如mRNA，可以基本上不含得到该核酸的细胞或组织来源中的其它细胞材料或其它污染性蛋白质。
本文描述的核酸分子可采用标准分子生物学技术和本领域技术人员已知的在数据库记录中可得到的序列信息来分离。采用这些核酸序列的全部或一部分，可采用标准杂交和克隆技术(例如，如Sambrook等编,Molecular Cloning：A Laboratory Manua,第2版,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY,1989中所描述)分离本文描述的核酸分子。
本文描述的核酸分子可根据标准PCR扩增技术，使用cDNA、mRNA或基因组DNA作为模板以及适当的寡核苷酸引物进行扩增。由此扩增的核酸分子可克隆到适当的载体中，并通过DNA序列分析进行表征。此外，对应于核酸分子的全部或一部分的寡核苷酸可通过标准合成技术，例如采用自动化DNA合成仪来制备。
分离的核酸分子可包含这样的核酸分子，它具有与对应于本文描述的基因的核酸的核苷酸序列，或与编码对应于本文描述的基因的蛋白质的核酸的核苷酸序列互补的核苷酸序列。与给定的核苷酸序列互补的核酸分子是与该给定的核苷酸序列充分地互补使得它可与该给定的核苷酸序列杂交，由此形成稳定的双链体的核酸分子。
本文描述的核酸分子可仅包含核酸序列的一部分。这些核酸分子可例如用作探针或引物。探针/引物可为一种或多种大体上纯化的寡核苷酸。基于本文描述的核酸分子的序列的探针可用于检测对应于本文描述的基因的转录物或基因组序列。该探针可包含标记基团，例如放射性同位素、荧光化合物、酶或酶辅因子。这些探针可用作诊断测试试剂盒的一部分，该试剂盒如通过对来自患者的细胞样品中编码该蛋白质的核酸分子的水平进行测量，例如检测mRNA水平来鉴定出表达该蛋白质的细胞或组织。
检测基因表达的方法
检测和/或定量基因转录物(例如mRNA或由其产生的cDNA)的方法可包括但不限于DNA印迹分析、RNA印迹分析、聚合酶链反应(PCR)分析及探针测定。检测和/或定量基因转录物(例如mRNA或由其产生的cDNA)的方法可包括但不限于基于杂交的方法，例如用对该基因转录物(例如mRNA或由其产生的cDNA)特异的探针进行的杂交。基因转录物(例如mRNA或由其产生的cDNA)的水平可通过将该样品，或者该mRNA或由其产生的cDNA，或由其扩增的样品应用到核酸微阵列或芯片阵列来进行测定。
基因转录物(例如mRNA或由其产生的cDNA)的水平可通过基于聚合酶链反应(PCR)的方法，例如定量PCR、定量实时PCR、实时PCR、逆转录PCR、实时逆转录PCR来进行测定。基因转录物(例如mRNA或由其产生的cDNA)的水平可通过基于测序的方法，例如定量RNA测序来进行测定。
基因转录物(例如mRNA)的水平可通过本领域中已知的原位或体外方法来确定。对于体外方法，可利用并非针对mRNA的分离而选择的任何RNA分离技术从样品，例如从样品的细胞纯化RNA(参见，例如，Ausubel等编,Current Protocols in Molecular Biology,JohnWiley&Sons,New York 1987-1999)。另外，可使用本领域技术人员众所周知的技术，如例如科姆辛斯基(Chomczynski)(1989，美国专利No.4,843,155)的单步骤RNA分离工艺容易地对大量组织样品进行治疗。对于原位方法，mRNA在检测之前无需从细胞中分离出来。在这些方法中，可使用已知的组织学方法制备/加工细胞或组织样品。该样品随后可被固定在支持物上，然后与探针接触，该探针可与编码目的基因转录物的mRNA杂交。
测定可基于基因转录物(例如mRNA)的绝对表达水平、归一化的表达水平或相对表达水平。可通过将基因转录物的表达水平与稳定地表达的另一种基因(例如组成型表达的看家基因)的表达水平相比较，对其绝对表达水平进行校正，来将表达水平归一化。用于归一化的适合的基因包括看家基因，如组蛋白H3基因或肌动蛋白基因。这种归一化允许将一个样品与另一个样品，例如从患者取得的第一样品与从该相同患者(例如从另一个组织或在不同时间点时)取得的第二样品；或在来自不同来源的样品之间，例如来自一位患者的患者样品与来自另一位患者的患者样品的表达水平进行比较。
所提供的表达水平可作为相对表达水平。该相对表达水平可通过将该基因转录物(例如mRNA)的绝对表达水平与参考标准相比较来确定。该参考标准可包括在基因型或表型确定的样品中的目的基因转录物的表达水平。该参考标准可为在基因型或表型表征为上皮细胞的细胞中的目的基因转录物(例如，E-钙粘蛋白、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的表达水平。上皮细胞可如在以下文献中的任一个中所表征：(Yauch等，(2005)Clin Cancer Res11：24；Savagner等，(2010)Ann Oncol.21(suppl 7):vii89；Thiery等，(2002)NatureReviews Cancer 2(6):442)。
可至少在两个时间点测量本文描述的基因转录物(例如，E-钙粘蛋白、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的表达水平以确定是否发生了表达水平的变化。举例来说，可在用本文描述的化合物治疗之前和之后，或在用本文描述的化合物进行治疗期间在一个或多个时间点测量表达水平。如果发现该表达水平降低，例如E-钙粘蛋白的表达与参考标准相比降低和/或波形蛋白的表达与参考标准相比增加，那么可向受试者给予用本文描述的化合物进行的治疗。该参考标准可为在所表征的上皮细胞中的目的基因转录物的表达水平。上皮细胞可通过本领域中已知的方法，例如，如在以下文献中的任一个中所表征：(Yauch等，(2005)ClinCancer Res 11：24；Savagner等，(2010)Ann Oncol.21(suppl 7):vii89；Thiery等，(2002)Nature Reviews Cancer 2(6):442)。
蛋白质
本文描述的方法可涉及基于对应于本文描述的基因(例如E-钙粘蛋白、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的分离的蛋白质，例如E-钙粘蛋白的蛋白质水平、波形蛋白的蛋白质水平、丙酮酸羧化酶的蛋白质水平，对样品评估本文描述的基因的表达。这也可包括对其生物活性部分、变体、亚型或剪接变体的评估。可通过适当的纯化方案，使用本领域技术人员已知的标准蛋白质纯化技术，从样品中分离对应于目的蛋白质的天然多肽。
“分离的”或“纯化的”蛋白质或其生物活性部分基本上不含得到该蛋白质的细胞或组织来源中的细胞物质或其它污染性蛋白质。用语“大体上不含细胞物质”包括将蛋白质与从中分离出该蛋白质的细胞的细胞组分分开的蛋白质制备。多肽的生物活性部分可包括包含与该蛋白质的氨基酸序列足够一致或来源于该蛋白质的氨基酸序列的氨基酸序列的多肽，这些多肽包括比全长蛋白质更少的氨基酸，并展现出相应的全长蛋白质的至少一种活性。典型地，生物活性部分包含具有相应蛋白质的至少一种活性的结构域或基序。
检测蛋白质表达的方法
蛋白质或多肽的表达水平可通过本领域技术人员众所周知的多种手段中的任一种进行检测和定量。检测和/或定量本文描述的蛋白质或多肽(例如，E-钙粘蛋白、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的方法可包括但不限于，生物化学方法，如电泳、毛细管电泳、高效液相色谱法(HPLC)、薄层层析法(TLC)、超扩散色谱法等等；或不同的免疫测定法，如流体或凝胶沉淀反应、免疫扩散(单向或双向)、免疫电泳、放射免疫测定(RIA)、酶联免疫吸附测定(ELISA)、免疫荧光测定、Western印迹、免疫组织化学、原位杂交、荧光激活的细胞分选(FACS)等等。技术人员可容易地采用已知的蛋白质/抗体检测方法用于确定细胞是否表达本文描述的蛋白质或多肽。
蛋白质或多肽可采用免疫测定进行检测。如本文所用，免疫测定包括利用特异性结合于蛋白质或多肽的抗体的测定。免疫测定可通过检测蛋白质或多肽与抗体的特异性结合来表征，与使用其它物理或化学性质来分离、靶向并定量该多肽不同。该多肽可采用多种公认的免疫结合测定的任一种来检测和/或定量(参见，例如，美国专利No.4,366,241；4,376,110；4,517,288；及4,837,168)。有关一般免疫测定的评述，还参见Asai(1993)Methodsin Cell Biology,第37卷：Antibodies in Cell Biology,Academic Press,Inc.NewYork；Stites和Terr(1991)Basic and Clinical Immunology,第7版。用于检测和/或定量蛋白质或多肽的免疫测定可以采用本领域技术人员众所周知的多种形式。
能够结合蛋白质或多肽的抗体，例如对应于本文描述的蛋白质或多肽(例如，E-钙粘蛋白、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的具有可检测标记(直接或间接地标记的)的抗体，可用于检测该蛋白质或多肽。抗体可为多克隆或单克隆的。可使用完整的抗体，或其片段，例如Fab或F(ab')2。就探针或抗体来说，术语“标记的”旨在涵盖通过将可检测的物质与该探针或抗体偶联(即，物理地连接)而进行的探针或抗体的直接标记，以及通过与直接地标记的另一种试剂反应而进行的探针或抗体的间接标记。间接标记的实例包括采用荧光标记的第二抗体检测第一抗体，以及用生物素对DNA探针进行末端标记以使得它可用荧光标记的链霉亲和素检测。该抗体还可为标记的(例如放射性标记的、发色团标记的、荧光团标记的或酶标记的)抗体。使用抗体衍生物，例如与底物或与蛋白质-配体对(例如生物素-链霉亲和素)的蛋白质或配体结合的抗体，或抗体片段，例如单链抗体、分离的抗体高变结构域等，该抗体衍生物特异结合于本文描述的蛋白质，例如E-钙粘蛋白、波形蛋白、丙酮酸羧化酶，如通过对应于本文描述的蛋白质或多肽(例如E-钙粘蛋白、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的基因转录物的开放阅读框所编码的蛋白质，或经历了其正常翻译后修饰的全部或一部分的此类蛋白质或多肽。
来自细胞的蛋白质可采用本领域技术人员众所周知的技术来分离。所采用的蛋白质分离方法可例如为Harlow和Lane(Harlow和Lane,1988,Antibodies:A LaboratoryManual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,New York)中所描述的那些。
表达水平可作为相对表达水平提供。该相对表达水平可通过将该蛋白质的绝对表达水平与参考标准相比较来确定。该参考标准可包括在基因型或表型确定的样品中目的蛋白质的表达水平。该参考标准可为基因型或表型表征为上皮细胞的细胞中目的蛋白质(例如，E-钙粘蛋白、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的表达水平。上皮细胞可通过本领域中已知的方法表征，例如，如以下文献中的任一个中所描述：(Yauch等，(2005)Clin Cancer Res 11：24；Savagner等，(2010)Ann Oncol.21(suppl 7):vii89；Thiery等，(2002)Nature ReviewsCancer 2(6):442)。
本文描述的蛋白质或多肽(例如，E-钙粘蛋白、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的表达水平可至少在两个时间点测量以确定是否发生了表达水平的变化。举例来说，可在用本文描述的化合物进行治疗之前和之后，或在用本文描述的化合物进行治疗期间时在一个或多个时间点测量表达水平。如果发现该表达水平有所降低，例如E-钙粘蛋白的表达与参考标准相比降低和/或波形蛋白的表达与参考标准相比增加，那么可向受试者给予用本文描述的化合物进行的治疗。
试剂盒
本文还描述了试剂盒，这些试剂盒包括用以测定本文描述的基因(例如，E-钙粘蛋白、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的基因表达水平的手段。举例来说，该试剂盒可包括能够与本文描述的基因(例如，E-钙粘蛋白、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的基因表达产物相互作用的试剂。该试剂盒可包括多种能够与本文描述的多种基因(例如，E-钙粘蛋白、波形蛋白、丙酮酸羧化酶)的基因表达产物相互作用的试剂。该试剂可包括但不限于，抗体、多种抗体、寡核苷酸或多种寡核苷酸。该基因表达产物可包括但不限于，转录的分子、RNA分子、多肽、蛋白质、基因组DNA或cDNA。
该试剂盒还可任选地包括用于进行本文描述的测定的试剂。举例来说，该试剂盒可包括缓冲剂、溶剂、稳定剂、防腐剂、纯化柱、检测试剂及酶，它们可能是从患者样品分离核酸，例如通过qRT-PCR扩增样品，并且将样品应用于以上描述的试剂，或者是从受试者样品分离蛋白质并且将样品应用于以上描述的试剂所必需的；或用于将受试者样品直接地应用于以上描述的试剂的试剂。试剂盒还可包括阳性和阴性对照样品，例如对照核酸样品(例如，来自非癌症受试者、或非肿瘤组织样品、或未接受癌症治疗的受试者、或用于与受试者样品同时进行测试的其它测试样品的核酸样品)。试剂盒还可包括说明材料，该材料可提供有关收集并加工患者样品，将这些样品应用于基因表达水平测定以及解释测定结果的指导。
试剂盒的组分可以任何形式提供，例如液体、干燥的、半干燥的或冻干形式，或在冻干条件下储存的形式。典型地，试剂盒的组分是以无菌的形式提供。当试剂提供在液体溶液中时，该液体溶液一般为水溶液，例如无菌水溶液。当试剂以干燥形式提供时，通常通过添加适合的溶剂来实现重建。诸如无菌缓冲剂的该溶剂可任选地在该试剂盒中提供。
该试剂盒可包括一种或多个容器，用于装适用于基因表达水平测定中的浓度的试剂盒组分，或附有关于该测定中的稀释的说明书。该试剂盒可包含用于这些测定组分的单独的容器、分配器或隔室，以及信息材料。举例来说，阳性和阴性对照样品可包含在瓶子或小瓶中，临床上可兼容的分类器可被密封在无菌塑料包装中，信息材料可包含在塑料套管或包中。该试剂盒可包括多个(例如，一包)单个的容器，每个都包含试剂的一个或多个单位形式(例如，用于一次测定)。这些试剂盒的容器可为气密性的和/或防水的。该容器可针对用途进行标记。
该试剂盒可包括用于进行并解释该测定的信息材料。该试剂盒还可提供有关在何处报告该测定的结果的指导，例如去治疗中心或医疗服务提供者。该试剂盒可包括用于报告本文描述的基因活性测定结果的表格，以及有关向何处发送这些表格或其它相关信息的地址和联系信息，或有关在在线数据库或在线应用(例如，app)中报告结果的URL(统一资源定位器)地址。在另一实施方案中，该信息材料可包括有关取决于该测定的结果，患者是否应接受用抗癌干细胞试剂治疗的指导。
这些试剂盒的信息材料不局限于其形式。在许多情形中，信息材料(例如说明书)是以印刷品的形式提供，例如印刷文本、图画和/或照片，例如标记或印张。然而，所提供的信息材料还可为其它格式，如计算机可读材料、录像或录音。该试剂盒的信息材料可为联系信息，例如物理地址、电邮地址、网页或电话号码，其中该试剂盒的用户可获得有关基因活性测定和/或它在本文描述的方法中的应用的实质性信息。该信息材料还可以多种格式的任何组合提供。
受试者样品可被提供至测定提供者，例如服务提供者(如第三方机构)或医疗服务提供者，它将在测定中评估样品并提供读出结果。举例来说，测定提供者可从受试者接收样品，如组织样品，或者血浆、血液或血清样品，使用本文描述的测定评估该样品，并确定该受试者是接受用如本文描述的抑制剂治疗的候选者。该测定提供者可告知医疗服务提供者该受试者是用如本文描述的抑制剂治疗的候选者，并且向该候选者施用本文描述的抑制剂。该测定提供者可将评估的结果，以及任选地有关诊断、预后或适当疗法选择中的一种或多种的结果以任何适合的格式，如通过邮件，或电子方式，或通过在线数据库提供给例如医疗服务提供者，或患者，或保险公司。由该测定提供者收集并提供的信息可储存在数据库中。
实施例
实施例A
本实施例中，通过偶联的终点测定来测量谷氨酰胺酶的酶促活性。将谷氨酰胺和磷酸盐各自以等于Km和AC50的浓度供应给GAC，并调整GAC浓度以得到线性反应，持续60分钟。所产生的谷氨酸盐被动力学过量的谷氨酸脱氢酶转化成2-OG。这第二步骤对NAD设置为2X Km，因为过量的NAD是抑制性的。然而，动力学过量的第三种偶联酶心肌黄酶从NADH回收NAD以使NAD的浓度在该测定的时程期间保持恒定。心肌黄酶，也是以动力学过量供应的，它将由GDH产生的NADH氧化回NAD，伴随刃天青同时还原成高荧光度的试卤灵。在用SDS停止该测定之后，通过Ex544/Em590来测量试卤灵。信号的减少指示偶联酶系统中某组分的抑制。对有希望的命中物(hit)仅针对GDH/心肌黄酶进行反筛选(counterscreen)，以除去对第二测定中的偶联酶系统的命中物。
1.材料
2.缓冲液
2X缓冲液(300mM NaCl、100mM HEPES pH 8.5、0.1％BSA、0.5mM EDTA、100mM磷酸钠pH 8.5)
5X底物混合物(1X缓冲液终浓度，含有13mM谷氨酰胺、100μM刃天青、50μg/ml心肌黄酶)
1.2X酶混合物(1X缓冲液终浓度，含有0.875μg/ml GAC、1.56mM NAD、6.25单位/mlGDH)
终止混合物(ddH2O中的6％SDS)
反应程序
1.添加1μl含化合物的100％DMSO
2.添加40μl酶混合物并在室温下孵育60分钟
3.添加10μl底物混合物以开始反应
4.用25μl的6％SDS终止反应并读取Ex544Em 590
实施例B：
本实施例中，通过偶联的终点测定对化合物抑制谷氨酰胺酶HTS方法的偶联酶测定系统的潜力进行测试，该系统包括谷氨酸脱氢酶和心肌黄酶。将谷氨酸盐以Km供应给GDH，接着进行还原脱酰胺以产生2OG。将NAD以2X Km供应到该系统，并通过心肌黄酶的活性来监测它向NADH的转化。心肌黄酶是以大量动力学过量供应给GDH，它将NADH转化回NAD以使NAD水平在反应中保持恒定，同时将刃天青还原成高荧光度的试卤灵。在用SDS终止该测定之后，通过Ex544/Em590来测量试卤灵。信号的减少指示偶联酶系统中某种组分的抑制。
3.材料
4.缓冲液
2X缓冲液(300mM NaCl、100mM HEPES pH 8.5、0.1％BSA、0.5mM EDTA、100mM磷酸盐pH 8.5)
2X底物混合物(1X缓冲液终浓度，40μM刃天青、1.8mM谷氨酸、20μg/ml心肌黄酶)
10X NAD混合物(1X缓冲液终浓度，12.5mM NAD)
2.5X酶混合物(1X缓冲液终浓度，按针对适当线性所测定的GDH酶；例如，如此处描述0.05个单位/ml以得到0.02个单位/ml的终浓度)。
反应程序
1.添加1μl含化合物的100％DMSO
2.添加20μl酶混合物并在室温下孵育60分钟
3.添加5μl NAD混合物
4.添加25μl底物混合物以开始反应
5.用25μl的6％SDS终止反应并读取Ex544Em 590
例如通过实施例中描述的测定，可以测试本文描述的化合物抑制谷氨酰胺酶的能力。出于简洁，表1中这些化合物的抑制活性表示为实施例A或实施例B的测定中测试的IC50。示例性化合物的数据显示在以下表2中。如所显示的，“A”指IC50<100nM的谷氨酰胺酶抑制剂。“B”指IC50在100nM和500nM之间的谷氨酰胺酶抑制剂。“C”指IC50在500nM和1000nM之间的谷氨酰胺酶抑制剂。“D”指IC50在1μM和2μM之间的谷氨酰胺酶抑制剂。“E”指IC50在2μM和10μM之间的谷氨酰胺酶抑制剂。“N/A”指其中未获得IC50的化合物。
表2
实施例1
6,6'-(环己烷-1,3-二基)双(哒嗪-3-醇)(I-5)
步骤A：N1,N3-二甲氧基-N1,N3-二甲基环己烷-1,3-二甲酰胺(I-2):
将搅拌的100mL SOCl2中的环己烷-1,3-二羧酸(20g，0.12mol，2:1顺式:反式混合物)溶液加热至回流过夜。将其浓缩，并用在下一步骤中，无需进一步纯化。
在0℃，向CH2Cl2中的N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(34g,0.36mol)滴加DIPEA(45g,0.36mol)以及随后的CH2Cl2中的以上制备的环己烷-1,3-二羰基二氯。将混合物在室温下搅拌过夜。以饱和的NaHCO3水溶液猝灭。用盐水洗涤有机层，并经Na2SO4干燥。将其蒸发并通过快速色谱纯化，以得到标题化合物I-2(13g,43％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)顺式δ:3.68(s,6H),3.14(s,6H),2.74(t,J＝11.4Hz,2H),1.94–1.64(m,5H),1.55–1.31(m,3H).反式δ:3.71(s,6H),3.24-3.35(m,2H),3.19(s,6H),1.84(t,J＝5.8Hz,2H),1.67(m,6H)。
步骤B：1,1'-(环己烷-1,3-二基)二乙酮(I-3):
在-60℃下，向搅拌的THF中的N1,N3-二甲氧基-N1,N3-二甲基环己烷-1,3-二甲酰胺I-2(5g,0.03mol)滴加甲基溴化镁(3M,30mL)。使混合物升温到室温，并搅拌3小时。用饱和的NH4Cl水溶液猝灭，用CH2Cl2萃取。分离并蒸发有机层以提供标题化合物I-3(3g,90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)顺式δ:2.37(tt,J＝12.1,3.0Hz,1H),2.15(s,6H),2.07(d,J＝12.1,1H),1.98–1.91(m,2H),1.43–1.32(m,3H),1.28–1.21(m,3H).反式δ:2.73(m,2H),2.18(s,6H),1.87(t,J＝5.8Hz,2H),1.68-1.78(m,4H),1.48-1.57(m,2H)。
步骤C：2-(吗啉代-4-鎓)乙酸盐(I-4):
在10℃下向100mL吗啉分批添加10g 2-乙醛酸。将所得的混合物于100℃下搅拌5h。然后将其冷却到室温，接着过滤，将滤液用MTBE研磨以得到标题化合物I-4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.35(b,1H),3.79(b,4H),2.85(b,4H)。
步骤D：6,6'-(环己烷-1,3-二基)双(哒嗪-3-醇)(I-5)：
向25mL MeOH中的20g 2-(吗啉代-4-鎓)乙酸盐溶液添加5g 1,1'-(-环己烷-1,3-二基)二乙酮。使所得的溶液在氩气下回流12h。向所得的溶液缓慢添加3.0mL水合肼。使所得的混合物在氩气下于70℃回流6h；然后冷却到室温。过滤出现的沉淀物，用MeOH洗涤并干燥，以提供4g顺式-6,6'-(环己烷-1,3-二基)双(哒嗪-3-醇)。将母液浓缩，并通过快速色谱纯化，以得到1.5g的6,6'-(环己烷-1,3-二基)双(哒嗪-3-醇)(反式:顺式＝1.5:1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)顺式δ:12.77(s,2H),7.46(d,J＝9.8Hz,2H),6.83(d,J＝9.8Hz,2H),2.68(dt,J＝12.0,3.4Hz,2H),1.97(d,J＝13.2Hz,1H),1.91-1.85(m,3H),1.54-1.48(m,2H),1.34(qd,J＝13.2,3.4Hz,1H).反式δ:11.10(b.s.,2H),7.26(d,J＝9.6Hz,2H),6.96(d,J＝9.6Hz,2H),3.10(五重峰,J＝5.8Hz,2H),2.09(t,J＝5.8Hz,2H),1.82-1.74(m,4H),1.59(m,2H).LC-MS:m/z(M+H)＝273.2。
实施例2
N,N'-(6,6'-((1R,3S)-环己烷-1,3-二基)双(哒嗪-6,3-二基))双(2-(吡啶-2-基)乙酰胺)(20)
步骤A：(1R,3S)-1,3-双(6-氯哒嗪-3-基)环己烷(I-6)
将搅拌的于2mL POCl3中的6,6'-((1R,3S)-环己烷-1,3-二基)双(哒嗪-3-醇)(100mg,0.37mmol)溶液加热至80℃10分钟。然后将其蒸发，并用冰水猝灭。用2N NaOH碱化水层，并用CH2Cl2萃取。用盐水洗涤有机层，并经Na2SO4干燥。将其蒸发，并用快速柱(PE:EA＝2:1至1:1)纯化，以得到期望的产物(30mg,26％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.45-7.54(d,J＝8.9Hz,2H),7.36-7.44(d,J＝8.6Hz,2H),3.24(t,J＝10.7Hz,2H),2.31(d,J＝12.6Hz,1H),2.14(d,J＝5.9Hz,3H),1.98-2.11(q,J＝12Hz,1H),1.67-1.75(m,3H)。LC-MS:m/z(M+H)＝309.0
步骤B：N,N'-(6,6'-((1R,3S)-环己烷-1,3-二基)双(哒嗪-6,3-二基))双(2-(吡啶-2-基)乙酰胺)(20)
将搅拌的1mL二噁烷中的(1R,3S)-1,3-双(6-氯哒嗪-3-基)环己烷(50mg,0.16mmol)、Cs2CO3(210mg,0.64mmol)、Pd2(dba)3(15mg,0.016mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)(14mg,0.024mmol)溶液于100℃微波加热1小时。冷却反应混合物，然后滤过硅藻土垫，用二噁烷洗涤。蒸发溶剂，通过快速柱以及随后的制备型HPLC纯化残余物，以得到期望的产物(15mg,18％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.69(d,J＝4.3Hz,2H),8.47(d,J＝9.1Hz,2H),7.73(td,J＝7.7,1.5Hz,2H),7.37(d,J＝9.1Hz,2H),7.33(d,J＝7.8Hz,2H),7.25-7.31(m,2H),4.06(s,4H),3.14(t,J＝7.2Hz,2H),2.26(d,J＝12.1Hz,1H),2.09(d,J＝8.9Hz,3H),1.84-2.01(q,J＝12Hz,1H),1.57-1.74(m,3H)。LC-MS:m/z(M+H)＝509.6。
N,N'-(6,6'-((1R,3S)-环己烷-1,3-二基)双(哒嗪-6,3-二基))双(2-苯基乙酰胺)(10)
程序与实施例2步骤B的程序相同。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.91(s,2H),8.46(d,J＝9.4Hz,2H),7.37-7.39(m,6H),7.31-7.34(m,4H),7.28-7.31(m,2H),3.96(s,4H),3.09(t,J＝11.8Hz,2H),2.21(d,J＝12.1Hz,1H),2.05(m,3H),1.87-1.97(m,1H),1.50-1.70(m,3H)。LC-MS:m/z(M+H)＝507.2
N,N'-(6,6'-((1R,3S)-环己烷-1,3-二基)双(哒嗪-6,3-二基))二丙酰胺)(152)
程序与实施例2步骤B的程序相同。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.58(d,J＝8.9Hz,2H),7.53(d,J＝9.1Hz,2H),3.16(m,2H),2.63(q,J＝7.3Hz,4H),2.27(d,J＝8.6Hz,1H),2.13(m,3H),1.99(m,1H),1.69(m,3H),1.25-1.31(t,J＝7.3Hz,6H)。LC-MS:m/z(M+H)＝383.4
N,N'-(6,6'-((1R,3S)-环己烷-1,3-二基)双(哒嗪-6,3-二基))二丁酰胺)(37)
程序与实施例2步骤B的程序相同。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.41(s,2H),8.53(d,J＝9.2Hz,2H),7.42(d,J＝9.3Hz,2H),3.12(m,2H),2.66(t,J＝7.5Hz,4H),2.30(d,J＝12.8Hz,1H),2.12(m,3H),1.95(q,J＝12.5Hz,1H),1.77(六重峰，J＝7.4Hz,4H),1.69(m,3H),1.00(t,J＝7.4Hz,6H)。LC-MS:m/z(M+H)＝411.4
N,N'-(6,6'-((1R,3S)-环己烷-1,3-二基)双(哒嗪-6,3-二基))双(2-甲基丙酰胺)(98)
程序与实施例2步骤B的程序相同。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.64(s,2H),8.50(d,J＝9.2Hz,2H),7.42(d,J＝9.2Hz,2H),3.14(t,J＝11.5Hz,2H),2.93(七重峰,J＝6.5Hz,2H),2.30(d,J＝12.4Hz,1H),2.12(m,3H),1.96(q,J＝11.8Hz,1H),1.71(m,3H),1.28(d,J＝6.5Hz,12H)。
实施例3
N,N'-(6,6'-((1R,3S)-环己烷-1,3-二基)双(哒嗪-6,3-二基))二乙酰胺)(99)
步骤A：(6,6'-((1R,3S)-环己烷-1,3-二基)双(哒嗪-6,3-二基))二氨基甲酸二苯甲酯(176)
程序与实施例2的程序相同。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.22(d,J＝8.9Hz,4H),7.36-7.46(m,10H),5.26(s,4H),3.14(t,J＝11.8Hz,2H),2.26(d,J＝14.8Hz,1H),2.10(m,3H),1.89-2.05(m,1H),1.56-1.76(m,3H)。LC-MS:m/z(M+H)＝539.2
步骤B：6,6'-((1R,3S)-环己烷-1,3-二基)二哒嗪-3-胺(I-7)
在室温下，将6'-((1R,3S)环己烷-1,3二基)双(哒嗪6,3-二基)二氨基甲酸苯甲酯(20mg,0.037mmol)和10mg 20％Pd(OH)2/碳在2mL MeOH中的悬浮液在H2下搅拌1.5h。使反应混合物滤过硅藻土垫，并用MeOH洗涤。蒸发滤液，并通过制备型HPLC纯化，得到期望的产物(7mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.19(d,J＝9.1Hz,2H),6.71(d,J＝9.1Hz,2H),6.11(s,4H),2.85(t,J＝11.7Hz,2H),1.93(d,J＝10.2Hz,1H),1.86(m,3H),1.71(m,2H),1.39-1.62(m,4H)。LC-MS:m/z(M+H)＝271.1
步骤C：N,N'-(6,6'-((1R,3S)-环己烷-1,3-二基)双(哒嗪-6,3-二基))二乙酰胺(99)
将6,6'-((1R,3S)-环己烷-1,3-二基)二哒嗪-3-胺(40mg,0.145mmol)、乙酸(0.05mL,0.45mmol)、HATU(171.1mg,0.45mmol)以及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(62mg,0.48mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液加热至50℃过夜。将混合物倒入水(20mL)中，通过过滤收集沉淀物。通过制备TLC(乙酸乙酯:甲醇＝10:1)纯化固体，得到期望的产物(7mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.03(s,2H),8.24(d,J＝9.1Hz,2H),7.67(d,J＝9.4Hz,2H),3.09(t,J＝11.8Hz,2H),2.13(s,6H),2.21(d,J＝12.1Hz,1H),2.05(m,3H),1.87-1.97(m,1H),1.50-1.70(m,3H)。LC-MS:m/z(M+H)＝355.2
N,N'-(6,6'-((1R,3S)-环己烷-1,3-二基)双(哒嗪-6,3-二基))双(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(180)
程序与实施例3的步骤C的程序相同。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.68(s,2H),8.50(d,J＝9.4Hz,2H),7.25-7.39(m,8H),7.04-7.14(m,2H),4.17(s,4H),3.07(t,J＝11.8Hz,2H),2.23(d,J＝12.6Hz,1H),2.04(m,3H),1.85(m,1H),1.43-1.68(m,3H)。LC-MS:m/z(M+H)＝675.2。
实施例4
反式-(外消旋)-N,N'-(6,6'-(环己烷-1,3-二基)双(哒嗪-6,3-二基))双(2-(吡啶-2-基)乙酰胺)(14)
步骤A：6,6'-(反式)-环己烷-1,3-二基)双(哒嗪-6,3-二基)双(三氟甲磺酸盐)(I-8)
在0℃下，向搅拌的6,6'-(环己烷-1,3-二基)双(哒嗪-3-醇)(400mg,1.5mmol,反式:顺式＝1.5:1)在5mL CH2Cl2中的溶液添加DIPEA(570mg,4.5mmol)，然后添加Tf2O(846mg,3mmol)。使混合物升温到室温，搅拌3小时。用饱和的NaHCO3水溶液猝灭，用CH2Cl2萃取。分离有机层，用盐水洗涤有机层，并经Na2SO4干燥。将其浓缩，并通过快速柱(PE:EA＝2:1至1:1)纯化，以得到期望的反式产物(350mg,45％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.71(d,J＝8.9Hz,2H),7.40(d,J＝8.9Hz,2H),3.62(q,J＝5.8Hz,2H),2.56(t,J＝5.8Hz,2H),2.03-2.14(m,4H),1.74(t,J＝5.8Hz,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝537.0
步骤B：反式-1,3-双(6-溴哒嗪-3-基)环己烷(I-9)
向搅拌的6,6'-(反式)-环己烷-1,3-二基)双(哒嗪-6,3-二基)双(三氟甲磺酸盐)(350mg,0.65mmol)在5mL CH3CN中的溶液添加LiBr(280mg,3.3mmol)，接着是HBr(0.32mL,1.9mmol,在AcOH溶液中33％)。将混合物加热至回流3小时。然后将其浓缩，通过快速柱纯化，以得到呈白色固体的产物(135mg,52％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.62-7.74(d,J＝8.9Hz,2H),7.39-7.48(d,J＝8.9Hz,2H),3.56(q,J＝5.8Hz,2H),2.52(t,J＝5.8Hz,2H),1.98-2.17(m,4H),1.65-1.82(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝397.0
步骤C：反式-(外消旋)-N,N'-(6,6'-(环己烷-1,3-二基)双(哒嗪-6,3-二基))双(2-(吡啶-2-基)乙酰胺)(14)
将(1R,3S)-1,3-双(6-氯哒嗪-3-基)环己烷(40mg,0.1mmol)、Cs2CO3(98mg,0.3mmol)、Pd2(dba)3(14mg,0.015mmol)、和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(12mg,0.02mmol)在2mL二噁烷中的混合物于110℃微波加热1.5小时。使冷却的混合物滤过硅藻土垫，并用二噁烷洗涤。然后浓缩洗脱液，通过制备型HPLC纯化，以提供期望的产物(9mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.70(d,J＝4.4Hz,2H),8.41(d,J＝9.2Hz,2H),7.73(td,J＝7.6,1.2Hz,2H),7.43(d,J＝9.2Hz,2H),7.27-7.34(m,4H),4.03(s,4H),3.39(五重峰,J＝5.6Hz,2H),2.44(t,J＝5.6Hz,2H),2.05(m,2H),1.87-1.90(m,4H),1.70(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝509.6
反式-(外消旋)-N,N'-(6,6'-(环己烷-1,3-二基)双(哒嗪-6,3-二基))二乙酰胺(41)
程序与实施例4的步骤C的程序相同。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.19-8.26(d,J＝9.4Hz,2H),7.62-7.71(d,J＝9.4Hz,2H),3.23-3.31(五重峰,J＝5.8Hz,2H),2.31(t,J＝5.8Hz,2H),2.15(s,6H),1.99(m,2H),1.83-1.90(m,2H),1.64(d,J＝5.9Hz,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝355.5
反式-(外消旋)-N,N'-(6,6'-(环己烷-1,3-二基)双(哒嗪-6,3-二基))双(2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺)(75)
程序与实施例4的步骤C的程序相同。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.34-7.48(m,6H),7.18(d,J＝8.1Hz,4H),4.03(s,4H),3.36(五重峰,J＝5.8Hz,2H),2.38(t,J＝5.8Hz,2H),1.95-2.00(m,2H),1.83-1.91(m,2H),1.61-1.65(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝675.6
实施例5
2-苯基-N-(6-((1S,3R)-3-(5-(2-苯基乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)哒嗪-3-基)乙酰胺(291)
步骤A：反式-(外消旋)-3-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)环己烷甲酸甲酯(I-10)
将反式-3-(甲氧基羰基)环己烷甲酸(30g,0.161mol)和氨基硫脲(18.2g,0.2mol)在POCl3(80mL)中的溶液加热到40℃持续30min、接着60℃持续30min，然后80℃持续3h。当原料消耗完，浓缩混合物，残余物用4N NaOH中和至pH＝8，然后用乙酸乙酯(3×150ml)萃取混合物。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤、浓缩，通过快速柱纯化所得的粗产物以得到期望的产物(12g,30％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.04(s,2H),3.63(s,3H),3.12(dt,J＝8.3,4.1Hz,1H),2.68-2.83(m,1H),2.00-2.15(m,1H),1.71-1.94(m,3H),1.44-1.68(m,4H),LC-MS:m/z(M+H)＝242.5
步骤B：反式-(外消旋)-3-(5-(2-苯基乙酰氨基)1,3,4-噻二唑2-基)环己烷-甲酸甲酯(I-11)
在0℃下，向反式-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)环己烷甲酸甲酯(6g,0.024mol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液添加三乙胺(4.85g,0.048mol)，然后缓慢添加2-苯基乙酰氯(4.6g,0.029mol)。搅拌混合物4h。然后将混合物倒入100mL水中，并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，然后浓缩以得到黄色固体。用乙酸乙酯研磨该固体，并过滤，以得到标题化合物(8.5g,0.023mol)。LC-MS:m/z(M+H)＝360.5
步骤C：反式-(外消旋)-N-甲氧基-N-甲基-3-(5-(2-苯基乙酰氨基)1,3,4-噻二唑2基)环己烷甲酰胺(I-12)
向反式-3-(5-(2-苯基乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环己烷甲酸甲酯(8.5g,0.023mol)在CH3OH/THF(V:V＝3:1；120mL)中的溶液添加含有LiOH·H2O(1.98g,0.047mol)的水(20ml)。搅拌反应混合物3h，真空浓缩，并用乙酸乙酯萃取。将水层用1M HCl调整至pH＝6。过滤由此形成的沉淀物并干燥，以得到反式-3-(5-(2-苯基乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑2-基)环己烷甲酸(6g,0.017mol)。
LC-MS:m/z(M+H)＝389.5
将反式-3-(5-(2-苯基乙酰氨基)1,3,4-噻二唑2基)环己烷甲酸(6g,0.017mol)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(3.37g,0.034mol)、HATU(7.26g,0.019mol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(6.87g,0.068mol)在100mL DMF中的溶液在50℃下加热过夜。将混合物冷却，然后倒入100mL水中，接着用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，并通过快速色谱纯化，以得到期望的产物(4.5g,0.012mol)。
LC-MS:m/z(M+H)＝389.5
步骤D：反式-N-(5-((1S,3S)-3-乙酰基环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-苯基乙酰胺(I-13)
在0℃下，向反式-N-甲氧基-N-甲基-3-(5-(2-苯基乙酰氨基)1,3,4-噻二唑-2-基)环己烷甲酰胺(4.5g,0.012mol)在无水THF(100mL)中的溶液添加CH3MgBr(3.0M；7.75mL)。然后将反应混合物搅拌2h，并通过添加饱和的NH4Cl水溶液猝灭。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取混合物；并用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到油状残余物。通过快速色谱纯化该残余物以得到产物(3.0g,73％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.69(s,1H),7.13-7.42(m,5H),3.80(s,2H),3.01-3.20(m,1H),2.58(m,1H),2.20(d,J＝12.6Hz,1H),2.13(s,3H),2.02(d,J＝12.1Hz,1H),1.83-1.96(m,2H),1.26-1.55(m,4H)。LC-MS:m/z(M+H)＝344.5
步骤E：顺式N-(5-(3-(6-羟基哒嗪-3-基)环己基)1,3,4-噻二唑-2-基)2-苯基乙酰胺(I-14)
将4-(羧基亚甲基)吗啉-4-鎓(1.25g,8.75mmol)和反式-N-(5((1S,3S)3-乙酰基环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-苯基乙酰胺(1.5g,4.37mmol)在50mL CH3OH中的溶液加热100℃过夜。冷却混合物，然后浓缩。由此得到的粗产物直接用于下一步。向溶解在20mLn-BuOH中的该粗产物添加N2H4·H2O(2ml)，并将混合物加热至130℃4h。冷却混合物，然后浓缩，并通过快速色谱纯化，以得到6-((1S)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)哒嗪-3-醇(400mg粗产物)。
LC-MS:m/z(M+H)＝278.5。
向6-((1S)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)哒嗪-3-醇(400mg粗产物,1.44mmol)在CH2Cl2中的溶液添加三乙胺(291mg,2.88mmol)，随后是2-苯基乙酰氯(266mg,1.73mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。浓缩混合物，并通过快速色谱纯化残余物以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.79(br.s.,1H),12.68(br.s.,1H),7.48(d,J＝9.7Hz,1H),7.32-7.35(m,2H),7.22-7.31(m,3H),6.83(d,J＝9.7Hz,1H),3.83(s,2H),3.15-3.26(m,1H),2.74(t,J＝12.1Hz,1H),2.19(d,J＝12.6Hz,1H),2.03-2.11(m,1H),1.78-1.97(m,2H),1.36-1.61(m,4H)；LC-MS:m/z(M+H)＝396.5。
步骤F：顺式-N-(5-(3-(6-氯哒嗪-3-基)环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-苯基乙酰胺(I-15)
将N-(5-(3-(6-羟基哒嗪-3-基)环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)2-苯基乙酰胺-(260mg,0.66mmol)在POCl3(5mL)中的溶液加热至80℃持续30min。冷却混合物，然后浓缩，并用饱和的Na2CO3水溶液调节至pH＝8。用乙酸乙酯(2×50ml)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，并通过制备型TLC纯化，以得到标题化合物(60mg,22％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.67(br.s.,1H),7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.80(d,J＝9.1Hz,1H),7.30-7.37(m,4H),7.27(m,1H),3.80(s,2H),3.27(m,1H),3.15(m,1H),2.27(d,J＝12.9Hz,1H),2.11(m,1H),1.91-2.00(m,2H),1.86(q,J＝12.9Hz,1H),1.50-1.60(m,3H)。LC-MS:m/z(M+H)＝414.5。
步骤G：2-苯基-N-(6-((1S,3R)-3-(5-(2-苯基乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)哒嗪-3-基)乙酰胺(291)
程序与实施例2的步骤B的程序相同。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.60(d,J＝9.1Hz,1H),7.49(d,J＝9.1Hz,1H),7.39-7.43(m,4H),7.31-7.37(m,6H),4.03(s,2H),3.96(s,2H),3.29(m,1H),3.11(m,1H),2.45(d,J＝13.7Hz,1H),2.26(m,1H),2.02-2.09(m,2H),1.90(q,J＝13.7Hz,1H),1.54-1.72(m,3H)。LC-MS:m/z(M+H)＝513.5
实施例6
N,N'-(6,6'-(环戊烷-1,3-二基)双(哒嗪-6,3-二基))双(2-(吡啶-2-基)乙酰胺)(175)
步骤A：N1,N3-二甲氧基-N1,N3-二甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺(I-16):
将搅拌的环戊烷-1,3-二羧酸(20g，0.13mol，1:1顺式:反式)在100mL SOCl2中的溶液加热至回流过夜。冷却混合物，浓缩，并用在下一步骤中，无需进一步纯化。
在0℃下，向CH2Cl2中的N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(34g,0.36mol)滴加DIPEA(45g,0.36mol)以及随后的CH2Cl2中的以上制备的环戊烷-1,3-二羰基二氯。将混合物在室温下搅拌过夜。将其用饱和NaHCO3水溶液处理，然后用盐水洗涤有机层，并经Na2SO4干燥，以及蒸发溶剂。通过快速色谱纯化残余物以提供期望的产物(20g,65％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)顺式δ:3.68(s,6H),3.17(s,6H),3.10(m,2H),2.10(m,1H),1.95(m,3H),1.83(m,2H).反式δ:3.68(s,6H),3.32(m,2H),3.17(s,6H),2.07(t,J＝8Hz,2H),2.00(m,2H),1.79(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝245.2
步骤B：1,1'-(环戊烷-1,3-二基)二乙酮(I-17)
在-60℃下，向搅拌的N1,N3-二甲氧基-N1,N3-二甲基环己烷-1,3-二甲酰胺(5g,0.02mol)在THF中的溶液滴加甲基溴化镁(3M,20mL)。使混合物升温到室温，并搅拌3小时。用饱和的NH4Cl水溶液处理，然后用CH2Cl2萃取。干燥并蒸发有机层，以得到期望的产物(3g,93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)顺式δ:2.91(m,2H),2.17(s,6H),2.07(m,1H),1.92(m,1H),1.86-1.88(m,4H).反式δ:3.00(五重峰,J＝7.6Hz,2H),2.17(s,6H),2.01(t,J＝7.8Hz,2H),1.89(m,2H),1.75(m,2H)。
步骤C：4,4'-(环戊烷-1,3-二基)双(2-吗啉代-4-氧代丁酸)(I-18)
向2-(吗啉代-4-鎓)乙酸盐(15g)在MeOH(25mL)中的溶液添加1,1'-(-环戊烷-1,3-二基)二乙酮(3g)。将所得的溶液在氩气下回流12h。然后将其浓缩，以CH2Cl2溶解，并过滤以得到标题化合物。其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS:m/z(M+H)＝441.2
步骤D：6,6'-(环戊烷-1,3-二基)双(哒嗪-3-醇)(I-19)：
在室温下，向搅拌的4,4'-(环戊烷-1,3-二基)双(2-吗啉代-4-氧代丁酸)(8.7g,0.02mol)在n-BuOH(50mL)中的溶液添加水合肼(1.0mL)。使所得的混合物在140℃下回流12h，然后冷却并浓缩。通过快速色谱纯化残余物以得到期望的化合物(反式:顺式＝1:1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)顺式δ:12.77(s,2H),7.21(d,J＝9.8Hz,2H),6.95(d,J＝9.8Hz,2H),3.22(m,2H),2.38(dt,J＝12.8,7.6Hz,1H),2.13(m,1H),1.86-1.88(m,4H).反式δ:12.77(br.s.,2H),7.26(d,J＝9.6Hz,2H),6.96(d,J＝9.6Hz,2H),3.30(五重峰,J＝7.4Hz,2H),2.20(t,J＝8.0Hz,2H),2.15(m,2H),1.85(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝259.2
步骤E：1,3-双(6-氯哒嗪-3-基)环戊烷(I-20)
将搅拌的6,6'-(环戊烷-1,3-二基)双(哒嗪-3-醇)(1g,0.38mmol)在POCl3(5mL)中的溶液加热至80℃持续30分钟。冷却混合物，然后浓缩，并用冰水治疗。用2N NaOH中和水层，并用CH2Cl2萃取。用盐水洗涤有机层，并经Na2SO4干燥。去除溶剂，并经由快速色谱纯化残余物，以提供期望的产物(600mg,50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)顺式δ:7.57(d,J＝8.9Hz,2H),7.48(d,J＝8.9Hz,2H),3.73(m,2H),2.72(dt,J＝13.0,7.6Hz,1H),2.31-2.43(m,3H),2.16(m,2H).反式δ:7.47(d,J＝8.9Hz,2H),7.40(d,J＝8.9Hz,2H),3.76(五重峰,J＝7.8Hz,2H),2.54(t,J＝7.9Hz,2H),2.43(m,2H),2.11(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝295.0
步骤F：N,N'-(6,6'-(环戊烷-1,3-二基)双(哒嗪-6,3-二基))双(2-(吡啶-2-基)乙酰胺)(175)
将搅拌的(1R,3S)-1,3-双(6-氯哒嗪-3-基)环戊烷(50mg,0.16mmol)、Cs2CO3(210mg,0.64mmol)、Pd2(dba)3(15mg,0.016mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(14mg,0.024mmol)在二噁烷中的溶液于100℃微波加热1小时。将其冷却，然后滤过硅藻土垫，并用二噁烷洗涤。浓缩滤液，并通过快速色谱和随后的制备型HPLC纯化，以提供期望的产物(15mg,18％,反式:顺式＝3:4)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)顺式δ:8.67(d,J＝4.6Hz,2H),8.38(dd,J＝9.1,7.0Hz,2H),7.73(td,J＝7.7,1.6Hz,2H),7.45(d,J＝9.2Hz,2H),7.26-7.29(m,4H),3.96(s,4H),3.60(m,2H),2.61(dt,J＝12.4,6.0Hz,1H),2.20-2.42(m,3H),2.10(m,2H).反式δ:8.67(d,J＝4.6Hz,2H),8.38(dd,J＝9.1,7.0Hz,2H),7.73(td,J＝7.7,1.6Hz,2H),7.35(d,J＝9.2Hz,2H),7.26-7.29(m,4H),3.96(s,4H),3.68(五重峰,J＝7.6Hz,2H),2.37(t,J＝7.8Hz,2H),2.30(m,2H),2.07(m,2H)。LC-MS:m/z(M+H)＝494.5
已经由此描述了几个实施方案的几个方面，应理解的是，各种改变、修饰及改进对于本领域技术人员将是容易进行的。这些改变、修饰及改进旨在作为此公开的一部分，并且旨在处于本发明的精神和范围内。因此，前述的说明和图式仅仅是作为举例。

Claims (20)

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
X为被任选取代的C3-C7亚环烷基；
每个W、Y、和Z独立地为-S-、-CH＝、-CH＝CH-、-CH＝CR1-、-CR1＝CR1-、-O-、-N＝或-NH-，条件是W、Y和Z的至少一个不为-CH＝，
每个W'、Y'、和Z'独立地为-S-、-CH＝、-CH＝CH-、-CH＝CR2-、-CR2＝CR2-、-O-、-N＝或-NH-，条件是W'、Y'和Z'的至少一个不为-CH＝；条件是W、Y和Z之一为-CH＝CH-、-CH＝CR1-或-CR1＝CR1-，以及
当W为-CH＝CH-、-CH＝CR1-或-CR1＝CR1-时，则Y和Z的每一个独立地为-CH＝或-N＝；
当Y为-CH＝CH-、-CH＝CR1-或-CR1＝CR1-时，则W和Z的每一个独立地为-CH＝或-N＝；
当Z为-CH＝CH-、-CH＝CR1-或-CR1＝CR1-时，则Y和W的每一个独立地为-CH＝或-N＝；
条件是W'、Y'和Z'的两个不为–CH＝CH-、-CH＝CR2-或-CR2＝CR2-，以及
当W'为-CH＝CH-、-CH＝CR2-或-CR2＝CR2-时，则每个Y'和Z'独立地为-CH＝或-N＝；
当Y'为-CH＝CH-、-CH＝CR2-或-CR2＝CR2-时，则W'和Z'的每一个独立地为-CH＝或-N＝；
当Z'为-CH＝CH-、-CH＝CR2-或-CR2＝CR2-时，则Y'和W'的每一个独立地为-CH＝或-N＝；
每个R1和R2独立地为-NH2、-N(R3)-C(O)-R4、-C(O)-N(R3)-R4、-N(R3)-C(O)-O-R4、-N(R3)-C(O)-N(R3)-R4或-N(R3)-C(O)-SR4；
每个R3独立地为氢、C1-6烷基或芳基；
每个R4独立地为C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环基，其每一个被0至3次出现的R5取代；
每个R5独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6亚烷基C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、杂环基、氰基、卤基、氧代、-OH、-OCF3、-OCHF2、-SO2-C1-6烷基、-NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2-C1-6烷基、-S(O)2N(R7)2、-N(R7)2、-C1-6亚烷基-N(R7)2，其中所述烷基、C1-6烷氧基、-O-C1-6亚烷基C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、杂环基、-SO2-C1-6烷基、-NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2-C1-6烷基、-S(O)2N(R7)2、-N(R7)2、或-C1-6亚烷基-N(R7)2被0至3次出现的R8任选地取代；或者两个临近的R5部分，与它们连接的原子合起来形成环烷基或杂环基；
每个R6独立地为氢、氟、C1-6烷基、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、或C1-6烷氧基；
每个R7独立地为氢或C1-6烷基；
每个R8独立地为卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OH、-N(R7)2、或C1-6烷氧基、-O-C1-6亚烷基C1-6烷氧基、CN、NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R7)2、-N(R7)S(O)1-2C1-6烷基、或-S(O)2N(R7)2；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
o为1、2或3；以及
p为1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中W为-CH＝CH-、Y为-N＝、Z为-N＝、W'为-S-、Y'为-N＝以及Z'为-N＝。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中o为1且p为1。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中m为0且n为0。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中n为1且m为1。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中每个R6都为氢。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2相同。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2不同。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2各自为-N(R3)-C(O)-R4，其中每个R3为氢且每个R4为芳烷基或杂芳烷基，其每一个被0至3次出现的R5取代。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(II)的化合物：
11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述化合物为式(IIa)的化合物：
12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(IIb)的化合物：
13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(IV)的化合物且q为0、1、2、3或4：
14.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(IVa)的化合物且q为0、1、2、3或4：
15.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(IVb)的化合物且q为0、1、2、3或4：
16.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(IVc)的化合物且q为0、1、2、3或4：
17.一种制备式I的化合物的方法
其包括使
反应，其中G为离去基团。
18.一种药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
19.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求1所述的化合物或根据权利要求18所述的组合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述癌症选自特征为以下的癌症：i)与参考标准相比低水平的E-钙粘蛋白表达水平、ii)与参考标准相比高水平的波形蛋白表达、或iii)低水平或降低水平的丙酮酸羧化酶表达。
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