Verfahren zur Herstellung von 0,N-Diacylderivaten des Corynanthins Es ist bekannt, in Corynanthin in 1- und 17- Stellung Acetylreste einzuführen, wobei das O,N-Di- acetylcorynanthin entsteht (Bull. Soc. Chim. 10, 383 bis 385 [1943]).
Diese Verbindung soll sympathi- kolytische Eigenschaften haben, die als stärker als die des Ausgangsstoffes Corynanthin beschrieben werden.
Es wurde nun gefunden, dass die Acylierung des Corynanthins auch mit höheren Säureresten als dem Essigsäurerest vorgenommen werden kann, und zwar mit den Resten von aliphatischen Monocarbon- säuren der Formel R - CH.- COOH, in der R = Alkyl ist.
Dabei entstehen 0,N-Diacylderivate des Coryn- anthins, die in 1- und 17-Stellung mit gleichartigen Carbonsäureresten substituiert sind und bei deren Herstellung das Corynanthin als freie Base, vorzugs weise aber als Salz, wie insbesondere als Hydro- chlorid, nach an sich bekannten Verfahren acyliert wird.
So erfolgt die Acylierung beispielsweise durch Erhitzen des Corynanthin-Hydrochlorids mit über schüssigen Mengen eines Säurechlorids der Formel R - CH2 - COCl oder eines Säureanhydrids der Formel (R - CH2 - C0)2 O Dabei hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei Anwendung eines Säurechlorids als Acylierungsmittel dieses mit etwa der gleichen Menge der ihm zugrunde liegenden Säure zu verdünnen,
oder bei Anwendung eines Säureanhydrids dieses in Gegenwart des Alkali- metallsalzes der entsprechenden Carbonsäure anzu wenden.
Die so erhaltenen Corynanthinderivate, die in der Literatur noch nicht beschrieben sind, weisen über raschenderweise wesentlich günstigere therapeu- tische Effekte auf als die Ausgangssubstanz Coryn- anthin und vor allem auch als das bereits bekannte 0,N-Diacetylcorynanthin. Während das O,N-Di- acetylcorynanthin jedoch auch eine Erhöhung der Toxizität aufweist, zeigen die erfindungsgemäss her gestellten Verbindungen bei besserer Wirksamkeit gleichzeitig eine verminderte Toxizität. So zeigt z. B.
das 0,N-Dipropionylcorynanthin bei etwa sechsfacher Wirksamkeit gegenüber dem Corynanthin und bei auch erhöhter Wirksamkeit gegenüber dem O,N-Di- acetylcorynanthin nur die Hälfte der Toxizität des Corynanthins und nur ein Drittel der Toxizität der 0,N-Diacetylverbindung.
Es wurde ferner gefunden, dass eine weitere Ver besserung der therapeutischen Eigenschaften des Corynanthins dadurch erzielt wird, dass das Coryn- anthin nicht in 1- und 17-Stellung mit gleichartigen, sondern mit verschiedenartigen Resten von Mono- carbonsäuren der Formel R - COOH acyliert wird, von denen einer der beiden eingeführten Reste ein aliphatischer Monocarbonsäurerest sein soll und der andere ein aliphatischer,
arylaliphatischer oder aro matischer Monocarbonsäurerest sein kann und höch stens einer der Acylreste ein Acetylrest ist. Verbin dungen dieser Art sind in der Literatur noch nicht beschrieben. Ihre Herstellung erfolgt z.
B. in der Weise, dass zunächst in an sich bekannter Weise, ge gebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, die in 1'7-Stellung stehende Hydroxylgruppe mit Säurechlorid oder einem Säureanhydrid, abgeleitet von der Formel R - COCI bzw. (R - C0)2 O, bei der R = Aryl, Aralkyl oder Alkyl ist, acyliert wird.
An schliessend wird dann der so erhaltene O-Corynanthin- ester in 1-Stellung am Stickstoff mit einem andern Monocarbonsäurechlorid der Formel R - COCl, in der R = Alkyl ist, oder einem Monocarbonsäure- anhydrid der Formel (R - C0)2 O, in der R = Alkyl ist, acyliert.
<I>Beispiel 1</I> Ein Gemisch aus 10 g Corynanthinchlorhydrat, 30 cm3 Propionsäure und 30 cm3 Propionylchlorid wird drei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Ab destillieren des Lösungsmittels wird mit Benzol/Cyclo- hexan (1:l) verrührt und abgesaugt. Es ergeben sich 6,5 g 0,N-Dipropionylcorynanthin chlorhydrat, die sich nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 236-237 zersetzen.
Aus der Lösung des Chlor hydrats kann die freie Base vom Smp. 152-154 durch Fällung mit Ammoniak erhalten werden.
<I>Beispiel 2</I> Ein Gemisch aus 5 g Corynanthinchlorhydrat, 5 g Natriumpropionat und 75 cm3 Propionsäure- anhydrid wird neun Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Entfernung der grössten Menge des Anhydrids wird mit Wasser aufgenommen und mit Ammoniak gefällt. Nach dem Trocknen und Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man Blättchen vom Smp. 152 bis 154 .
<I>Beispiel 3</I> Ein Gemisch aus 5 g Corynanthinchlorhydrat, 30 cm3 Buttersäure und 30 cm3 Buttersäurechlorid wird vier Stunden auf 100 erhitzt. Nach Entfernung alles Flüchtigen im Vakuum wird der Rückstand mit Benzol aufgenommen und mit Cyclohexan gefällt. Es ergeben sich 1,6 g O,N-Di-n-butyrylcorynanthin- chlorhydrat, das sich, aus Benzol umkristallisiert, bei 208-210 zersetzt.
<I>Beispiel 4</I> Ein Gemisch aus 5 g Corynanthinbase, 30 cm3 Isobuttersäure, 30 cm3 Isobutylchlorid und 10 cm3 Trichloräthylen wird unter Rühren vier Stunden auf 100 erhitzt. Nach Eindampfen zur Trockne wird in Benzol gelöst und mit so viel Cyclohexan versetzt, dass eben noch keine Fällung eintritt. Beim Erhitzen fällt das 0,N Di-isobutyrylcorynanthin-chlorhydrat als feinkörniges Pulver.
Nach Umkristallisieren aus, wenig wasserhaltigen Tetrahydrofuran wurden 2 g reine Substanz mit einem Zersetzungspunkt 245-246 erhalten.
<I>Beispiel 5</I> Ein Gemisch aus 10 g O-Benzoylcorynanthin- chlorhydrat (dargestellt aus Corynanthinehlorhydrat und Benzoesäureanhydrid), 150 cm3 Essigsäure anhydrid und 10 g Natriumacetat wird zehn Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Eindampfen wird mit Chloroform aufgenommen und mit Natriumcarbonat- lösung ausgezogen.
Nach dem Filtrieren wird der Chloroformextrakt zur Trockne gebracht und wieder in 50 cm3 Isopropanol gelöst. Mit einer Lösung von 3 g Pyridinhydrobromid in Isopropanol wird das bromwasserstoffsaure Salz des N-Acetyl-O-benzoyl- corynanthin gefällt. Nach Reinigung mit Isopropanol und Aceton ergeben sich 7 g vom Zersetzungspunkt 240 . Daraus erhält man in Alkohol durch Fällen mit überschüssiger wässriger Natriumacetatlösung die freie Base vom Schmelzpunkt 179-181 .
<I>Beispiel 6</I> 5 g Corynanthinhydrochlorid werden mit 10 g Benzoylchlorid zwei Stunden auf 100 erhitzt. Nach Erkalten saugt man ab und wäscht mit Aceton. Aus beute: 5,7g Hydrochlorid, das bei 265 unter Auf schäumen schmilzt. Die mit Ammoniak daraus er hältliche freie Base schmilzt bei 135 unter Wasser abgabe und kann direkt zur Darstellung des N-Acetyl- O-benzoylcorynanthins verwendet werden.
Ein Gemisch von 3 g O-Benzoylcorynanthin, 20 cm3 Eisessig und 20 cm3 Acetylchlorid wird 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Der nach dem Eindampfen hinterbleibende Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 2 g N -Acetyl - O - benzoyleorynanthin, Zersetzungspunkt 237-239 . Mit Ammoniak entsteht daraus die freie Base vom F l79-181 .
<I>Beispiel 7</I> 6,5 g Benzoylcorynanthin werden in 30 cm3 Pro- pionsäure heiss gelöst. Bei 100 werden 30 cm3 Pro- pionylchlorid langsam zugetropft. Nachfünfstündigem Erhitzen wird zur Trockne gedampft. Es hinterbleibt ein Sirup, der bald kristallisiert.
Nach Waschen mit Aceton ergeben sich 5,5g N-Propionyl-O-benzoyl- corynanthin, das sich nach Umkristallisieren aus Iso- propanol bei 233-234 zersetzt. Mit Ammoniak ent steht daraus die freie Base, die bei 208-210 schmilzt.
<I>Beispiel 8</I> 10 g Corynanthinhydrochlorid werden mit 80 cm3 Äthylenchlorid durch Destillation entwässert. Zum Rückstand gibt man 10 g Phenylessigsäurechlorid hinzu und erhitzt 3@ Stunden auf 100 . Es wird kalt abgesaugt, wobei man 11,5 g O-Phenacetylcoryn- anthin-hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 270-272 erhält.
Ein Gemisch von 10 g Phenacetylcorynanthin- hydrochlorid, 80 cm3 Essigsäure und 80 cm- Acetyl- chlorid wird bis zum Klarwerden unter Rückfluss ge kocht. Nach Eindampfen zur Trockne wird mit Chloroform aufgenommen und mit Bicarbonatlösung extrahiert.
Nach Eindampfen der Chloroformschicht und Aufnehmen mit Isopropanol erhält man 6,6 g O-Phenacetyl-N-acetylcorynanthin, die nach dem Umlösen aus Alkohol bei 172-174 schmelzen.
<I>Beispiel 9</I> 5 g Corynanthin werden mit 10 g p-Methoxy- benzoylchlorid und 5 cm3 Toluol eine Stunde auf 100 erhitzt. Das noch warme Kristallisat wird mit Methanol angerührt, abgesaugt und mit Methanol und Aceton gewaschen. Man erhält 5,5 g O-p-Meth- oxybenzoylcorynanthin-hydrochlorid vom Zersetzungs punkt 251-253 . Die freie Base, die mit Ammoniak erhältlich ist, zersetzt sich zwischen 137-142 .
Ein Gemisch aus 5,5 g O-p-Methoxybenzoyl- corynanthin-chlorhydrat, 30 cm3 Eisessig und 15 cm3 Acetylchlorid wird 101/ Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird zur Trockne gedampft und mit 10 cm3 Benzol erhitzt; dabei erfolgt Kristal lisation. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus wenig Alkohol erhält man 3 g N-Acetyl-O-(p- methoxybenzoyl)-corynanthin-hydrochlorid vom Zer setzungspunkt 229-231 .
<I>Beispiel 10</I> Ein Gemisch aus 3,3g O-Acetylcorynanthin (aus Corynanthin und Essigsäureanhydrid in Dioxan her gestellt), 20 cm3 Propionsäure und 20 cm3 Propio- nylchlorid wird drei Stunden auf 100 erhitzt. Nach Eindampfen zur Trockne wird mit Benzol aufgenom men und erwärmt, dabei erfolgt Kristallisation.
Das Kristallisat wird in Isopropanol gelöst; auf Zusatz einiger Tropfen Ammoniak fällt das N-Propionyl-O- acetylcorynanthin als freie Base aus, die nach Um kristallisieren aus Isopropanol bei 131-133 ohne Zersetzung schmilzt. Ausbeute 1 g.