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Verfahren zur Herstellung von gemischten 0, N-Diacylderivaten des Corynanthin
An anderer Stelle wird ein Verfahren zur Herstellung von 0, N-Diacylderivaten des Corynanthins beschrieben, die durch zwei gleichartige Acylreste der Formel R. CH :-CO, in der R = Alkyl ist, substituiert sind. Diese Verbindungen weisen sowohl gegenüber dem Corynanthin als solchem wie auch gegenüber dem bereits bekannten O, N-Diacetylcorynanthin günstigere therapeutische Wirkungen bei gleichzeitig wesentlich geringeren toxischen Eigenschaften auf.
Es wurde nun gefunden, dass eine weitere Verbesserung der therapeutischen Eigenschaften des Corynanthin dadurch erzielt wird, dass das Corynanthin nicht in l-und 17-Stellung mit gleichartigen, sondern mit verschiedenartigen Resten von Monocarbonsäuren der Formel R. COOH acyliert wird, von denen einer der beiden eingeführten Reste ein aliphatischer Monocarbonsäurerest sein muss und der andere ein aliphatischer, araliphatischer oder aromatischer Monocarbonsäurerest sein kann.
Verbindungen dieser Art sind in der Literatur noch nicht beschrieben. Ihre Herstellung erfolgt in der Weise, dass Corynanthin vorzugsweise als Säureadditionssalz in l-und 17-Stellung in der Weise acyliert wird, dass mindestens eine Acylgruppe ein Rest einer aliphatischen Monocarbonsäure ist, wobei zunächst die in 17-Stellung befindliche Hydroxylgruppe mit einem Chlorid oder Anhydrid einer aromatischen, araliphatischen oder aliphatischen Monocarbonsäure, zweckmässig in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, und anschliessend die erhaltenen O-Corynanthinester mit einem Chlorid oder Anhydrid einer andern aliphatischen Monocarbonsäure am Stickstoff in 1-Stellung unter Erhitzen acyliert werden.
Beispiel 1 : Ein Gemisch aus 10 g O-Benzoylcorynanthin-, chlorhydrat (dargestellt aus Corynanthinchlorhydrat und Benzoesäureanhydrid), 150 cm3 Essigsäureanhydrid und 10 g Natriumacetat wird 10 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Eindampfen wird mit Chloroform aufgenommen und mit Natriumcarbonatlösung ausgezogen. Nach dem Filtrieren wird der Chloroformextrakt zur Trockne gebracht und wieder in 50 cm3 Isopropanol gelöst. Mit einer Lösung von 3 g Pyridinhydrobromid in Iso-
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durch Fällen mit überschüssiger wässeriger Natriumacetatlösung die freie Base vom Schmelzpunkt 179 bis 1810.
Beispiel 2 : 5 g Corynanthinhydrochlorid werden mit 10 g Benzoylchlorid 2 Stunden auf 1000 erhitzt. Nach Erkalten saugt man ab und wäscht mit Aceton. Ausbeute : 5, 7 g Hydrochlorid, das bei 2650 unter Aufschäumen schmilzt. Die mit Ammoniak daraus erhältliche freie Base schmilzt bei 135 unter Wasserabgabe und kann direkt zur Darstellung des N-Acetyl-O-benzoylcorynanthin verwendet werden.
Ein Gemisch von 3 g O-Benzoylcorynanthin, 20 cm3 Eisessig und 20 cm3 Acetylchlorid wird 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Der nach dem Eindampfen hinterbleibende Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute : 2 g N-Acetyl-O-benzoylcorynanthin-hydrochlorid, Zersetzungspunkt 237 - 2390. Mit Ammoniak entsteht daraus die freie Base vom F 179 - 1810.
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Beispiel 3 : 6, 5 g Benzoylcorynanthin werden in 30 cm3 Propionsäure heiss gelöst. Bei 100 werden 30 cm Propionylchlorid langsam zugetropft. Nach fünfstündigem Erhitzen wird zur Trockne gedampft. Es hinterbleibt ein Sirup, der bald kristallisiert. Nach Waschen mit Aceton ergeben sich 5,5 g N-Propionyl-O-benzoylcorynanthin-hydrochlorid, das sich nach Umkristallisieren aus Isopropanol
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punkt 270 - 2720 erhält.
Ein Gemisch von 10 g Phenacetylcorynanthin-hydrochlorid, 80 cm3 Essigsäure und 80 cm3 Acetylchlorid wird bis zum Klarwerden unter Rückfluss gekocht. Nach Eindampfen zur Trockne wird mit Chloroform aufgenommen und mit Bicarbonatlösung extrahiert. Nach Eindampfen der Chloroformschicht und Aufnehmen mit Isopropanol erhält man 6, 6 g O-Phenacetyl-N-acetylcorynanthin, das nach dem Umlösen aus Alkohol bei 172 - 1740 schmilzt.
Beispiel 5 : 5 g Corynanthin werden mit 10 g p-Methoxybenzoylehlorid und 5 cm3 Toluol eine Stunde auf 100 erhitzt. Das noch warme Kristallisat wird mit Methanol angerührt, abgesaugt und mit Methanol und Aceton gewaschen. Man erhält 5, 5 g 0-p-Methoxybenzoylcorynanthin-hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 251 - 2530. Die freie Base, die mit Ammoniak erhältlich ist, zersetzt sich zwischen 137 - 1420.
Ein Gemisch aus 5, 5 g O-p-Methoxybenzoylcorynanthin-chlorhydrat, 30 cm3 Eisessig und 15 cm3 Acetylchlorid wird 10 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird zur Trockne gedampft und mit 10 cm3 Benzol erhitzt ; dabei erfolgt Kristallisation. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus wenig Alkohol erhält man 3 g N-Acetyl-0- (p-methoxybenzoyl)-corynanthin-hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 229 - 2310.
Beispiel 6 : Ein Gemisch aus 3, 3 g 0-Acetylcorynanthin (aus Corynanthin und Essigsäureanhydrid in Dioxan hergestellt), 20 cm3 Propionsäure und 20 cm3 Propionylchlorid wird drei Stunden auf 1000 erhitzt. Nach Eindampfen zur Trockne wird mit Benzol aufgenommen und erwärmt, dabei erfolgt Kristallisation. Das Kristallisat wird in Isopropanol gelöst ; auf Zusatz einiger Tropfen Ammoniak fällt das N-Propionyl-O-acetylcorynanthin als freie Base aus, die nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 131 - 1330 ohne Zersetzung schmilzt. Ausbeute 1 g.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von gemischten 0, N-Diacylderivaten des Corynanthin, dadurch gekennzeichnet, dass Corynanthin vorzugsweise als Säureadditionssalz in l-und 17-Stellung in der Weise acyliert wird, dass mindestens eine Acylgruppe ein Rest einer aliphatischen Monocarbonsäure ist, wobei zunächst die in 17-Stellung befindliche Hydroxylgruppe mit einem Chlorid oder Anhydrid einer aromatischen, araliphatischen oder aliphatischen Monocarbonsäure, zweckmässig in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, und anschliessend die erhaltenen O-Corynanthinester mit einem Chlorid oder Anhydrid einer andern aliphatischen Monocarbonsäure am Stickstoffatom in 1-Stellung unter Erhitzen acyliert werden.