DE1900060A1 - Verfahren zur Herstellung von Androstanderivaten - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Androstanderivaten In Zuge der Bestrebungen, natürlich vorkommende Steroid-Alkalotde durch Abbaureaktionen für die Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Pregnanderivaten nutzbar zu machen, wurde auch versucht, das Indolizidinringsystem der Solanidanalkaloide vom Typ des Solanidins oder Demissidins abzubauen, Dabei wurde im Zuge eines Konstitutionsbeweises für dus Vorliegen eines Imoniumsalzes mit dar Doppelbindung in @ 22/N-Stellung der Formel als ein Renktionsprodukt der Dehydrierung von Demissidin mit Quecksi@bersalzen gefunden, daß sich bei Umsetzung des Gemisches di@ses Imoniumsalzes mit dem isomeren Imoniumsalz mit der Doppelbindung in @ 16/N-Stellung mit H2O2 in alkalischem Medium unter Öffnung des Ringes F die (25S)-3ß-Hydroxy-22-oxo-22,23-seco-5α @olanidansäure-(23) bildet, was zur Vermutung des Vorliegens eines @ 22,23-Enamins als Zwischenprodukt Anlaß gab.
• Die Verbindung wurde allerdings nur in geringer Ausbeute und in verunrainigter Form erhalten.
• Es konnte nun gefunden werden, daß sich die oxydative Öffnung des Ringes F in Solanidan-Alkaloiden oder deren Derivaten zwecks Überführung in 22,23-Seco-solanidansäuren in zu präparativen Zwecken brauchbarer Weise und in sehr guten Ausbauten durchführen läßt, wenn man die neuen Enamine mit der Doppelbindung in Stellung 22,23 mit Chromtrioxyd in Gegenwart von solchen Mengen einer tertiären heterocyclischen Base, daß sich der Komplex dieser Base mit Chromtrioxyd ausbilden kann, oxydiert. Dabei ist es überraschend, daß weitere Doppelbindungen, z.B. in 4,5 oder 5,6-Stellung nicht angegriffen werden. Bei diesem Verfahren werden im Gegensatz zu der Oxydation in alkoholischem Medium mit H2O2 reine, chr@matographisch einheitliche Produkte erhalten, die auf Grund des bereits ge-Öffneten F-Ringes ein wertvolles Ausgangsmaterial für den weiteren Abbau dieser Verbindungen zu bekannten, pharmazeutisch wertvollen Steroiden darstellen.
• Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von Androstanderivaten der allgemeinen Formel I: in der die Gruppiert X-Y die Formel

  2-CH2, w oder --Cß2 beeitsen kann und k di. Gruj'pe

  H ,

  R' ,OR" H

  C"D, C=110XI, CZ 1 , C \ oder die Gruppe c.*

  N

  - R' 0 t

  oder bedeutet, in denen R' als Wasserstoff, als ein Alkylrest oder Arylrest, R" als Alkylrest oder Arylrest und R"@ als Wasserstoff oder als ein Acylrest einer aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbon@äure definiert sind, wobei für den Fall, daß A eine C=O-Gruppe, eine C=NOH,C-(OR")2 oder R' C=N,N-Gruppe bedeutet und X-Y gesättigt ist, zwischen den R' C-Atomen 4 und 5 eine Doppelbindung sein kann, durch Oxydation von ungesättigten Aminosteroiden der Solenidanreihe, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die neuen # 22,23 ungesättigten Aminosteroide der allgemeinen Formel II: ia der s nnd X-Y wie in Fond 1 definiert sind, itt Chromtrioxyd in Gegenwart von mindestens 1 Mol einer tertiären, heterocyclischen Base auf 1 Mol Chromtrioxyd oydiert und die gebildeten Androstanderivate nach Entfernung des überschüssigen Oxydation@mittels durch Reduktion desselben isoliert werden.
• Sind in 3-Stellung Acyloxygr@ppen vorhanden, so können sie gewünschtenfalls anschließend durch Einwirkung von alkoholisch reagierenden Mitteln sur freien Hydroxygruppe verseift werden.
• Bei der Oxydation kann entweder die tertiäre, heterocyclische Base selbst als Readtionsmedium dienen, es kann aber auch ein inertes organisches Lösungsmittel als Reaktionsmedium Verwendung finden, soferne die zur Komplexbildung nötige Mengs an tertiärer Base im Reaktionssystem vorhanden ist. Als tertiäre heterocyclivehe 3ase sind in erster Linie Pyridin und alkylierte Pyridine sowie technische Gemische ooo. Pyridinbasen und Chinolin zu nennen.
• Als inertes organisches Lösungsmittel, das also gegen Chromtrioxyd beständig sein muB, kommen s.B. tert. Butanol oder Dioxan in Frage.
• Anstelle das reinen Enamins der Formel II kann für das erfindungsgemäße Verfahren auch dessen Gemisch mit der ansonsten strukturgleichen 22-23-gesättigten 16-Hydroxyverbindung eingesetzt werden, ohne daß die Reinheit der Endprodukte darunter leiden würde. Soferne A im Molekül eine Oxogruppe, oder eines der funktionellen Derivate davon entsprechend der Definition von A oder aber eine Estergruppe darstellt, wird diese durch die Oxydation nicht verändert. Befindet sich in 5-6Stellung eine Doppelbindung, so bleiben auch Hydroxygruppen, z.B. in der vom Solanidin abgeleiteten Verbindung der Formel II von der Oxydation unberührt, abenso wie auch die Doppsibindung in 4-5Stellung im Gegensatz zu der in 22,23-Stellung durch die erfindungsgemäße Oxydation nicht angegriffen wird. Bei dem vom Demissidin abgeleiteten Enamin der Formel II ist es dagegen möglich, gleichzeitig mit der oxydativen Spaltung des F-Ringes die Hydroxygruppe in 3-Stellweg in eine Oxogruppe überzuführen, was die Einsparung einer Stufe bei der Herstellung von 3-Oxoverbindungen ans gehend von Demissidin bedeutet. Will man die Hydroxygruppe in 3-Stellung dagegen unveräniert beibehalten, so empfiehlt es sich, diese durch Überführung in die Acyloxygruppe zu schützen und nachträglich durch Verseifung, beispielsweise mit Natronlauge, wieder in F@@iheit zu getzen.
• die Oxydation kann sowohl be@ Raumtemperatur als auch bei tieferen oder hö@@@@n Temperaturen als Raumtemperatur durchgeführt warden.
• Aus wirtschaftlichen Gründen wird Raumtemperatur dem Arbeiten bei anderen Tmperaturen vorgezogen.
• Für die reduktive Zerstörung des überschüssigen Oxydationsinitteis naoh beendeter Oxydation hat eioh die Verwendung sohwefeliger Säure, die sich aus deren Salsen,beispielsweise aus Natrium- oder Ammoniumbisulfit in Gegenwart von Säure bildet, besonders bewährt, weil dabei keine Verunreinigungen der Reaktionsprodukte zu befürchten sind.
• Die als Ausgangsmaterial verwendeten Enamine der Formel II werden erhalten, wenn man das # 22,N-Imoniumsals der Formel III in der X1 ein Anion einer anorganischen oder organischen Säure bedeutet und A und X-Y wie in Formel I definiert sind, in Gegenwart eines Gemisches aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel mit alkalisch wirkenden Mitteln behandelt. Das # 22/N-Imoniumsalz kann hergestellt werden, wenn man die entsprechenden 22/N-gesättigten Steroide wie z.B.
• Demissidin und Solanidin durch Behandlung mit Quecksilbersalsen dehydriert und aus dem resultierenden Isomerengemisch das schwerer lösliche # 22/N-Imoniumsalz durch fraktionierte Kristallisation aus Mothanol vom leichter löslichen # 16/N-Imoniumsalz abtrennt.
• Es konnte ferner gefunden werden, daß für die Alkalisierung des #22/N-Imoniumsalzes zwecks Überführung in das Enamin der Formel II auch jene tertiären, heterocyclischen Basen chne Zusatz von Wasser geeignet sind, die auch für die Oxydation eingesetzt werden.
• Bei Verwendung dieser Basen zur herstellung der Enamine ist es, wie weiter gefunden wurde, gar nicht nötig, letztere aus der Lösung in diesen Basen zu isolieren, es kann vielmehr die dabei anfallende Lösung direkt eineastzt werden bzw. das Enamin hann durch Zusatz von überschüssiger, heterocyclischer, tertiärer Base in situ erzeugt werden, vorausgesetzt, daß diese Base in einem solchen Überschuß im Gemisch vorhanden ist, daß die Komplexbildung mit dem Chromtrioxyd noch möglich ist. Dieser Überschuß ist dann gegeben, wenn die tertiäre Base in einer Menge zugegen ist, dia der Summe aus 1 Mol Base pro Mol Chromtrioxyd und 1 Mol pro Mol Imoniumsalz mindestens entspricht. Sohließlich ist es auch möglich, anstelle des reinen Imoniumsalzes der Formel III dessen Gemisch mit dem #16-Isomeren einzusetzen.
• Das #16-Isomere wird zwar ebonfalls oxydiert, jedoch zu Produkten, die keine Säurefunktion enthalten, sodaß eine Trennung auf Grund dieser Tatsache, s.B, durch Behandeln mit Alkalien und Abtrennung der nicht aciden Produkte mit Hilfe eines organischen Lösungsmittels leicht möglich ist. Das dabei erhaltene Produkt der Formel 1 entspricht in dar Reinheit ebenso, s19 wenn von den reinan Verbindungen der Formel II oder III ausgegangen worden wäre. In der Bemessung des Oxydationsmittels muß allerdings dem Vorhandensein des #16-Isomeren Rechnung getragen werden. Ein Überschuß an Oxyd@tionsmitteln start die Reaktion Jedoch nicht.
• Nach Zerstören des Überschüssigen Oxydationsmittels in saurer Lösung kristallisieren die Verbindungen der Formel I aus der Reaktionslösung aus und können durch Absaugen in kristallisierter Form isoliert werden Dieses Kristallisat iat bereits so rein, daß fttr eine Weiterverarbeitung su weiteren Abbauprodukten eine zugätzliche Reinigung nicht erforderlich ist.
• Dadurch läßt sich das Verfahren sehr einfach und ohne wesentliche Substanzverluste durchfdhren.
• Die mit dem Verfahren erhältlichen Produkte der Formel I sind, mit Ausnahme derjenigen Produkte, in denen X-Y die Gruppierung und A die Gruppierung bedeutet, neu.
• Das erfindungsgemäße Verfahren soll anhand der folgenden Beispiele näher erläutert werden, ohne das Verfahren darauf zu beschränken.
• Beispiel 1, In die durch Mischen von 2,4 g Chromtrioxyd und 36 ml Pyridin absolut entstehende Lösung b«w. Suspension des gebildeten Komplexes von CrO3-Pyridin trägt man in kleinen Anteilen unter Ruhren 1,2 g 3ß-Acetoxy-5α-solanid-22,23-en ein. Unmittelbar nach Zugabe der ersten Anteile an Bass setzt die Oxydation ein, erkenntlich an der Dunkelfärbund des Reaktionsgemisches. Nach beendeter Zugabe der Base wird noch 5 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt und dann 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgeiisch wird mit 4,1 g Natriumbisulfit versetzt und durch langsame Zugabe von 2 n Salzsäure unter Kühlung angesäuert. Dabei wird überschüssiges Chromtrioxyd reduziert und das bei der Oxydation entstandene 3ß-Acetoxy-5α-androstano- [16ß,17ß-b]-1'-[2"(S)-methyl-3"-carboxy]-propyl-4@(R)-methylpyrrolidon-5' ausgefällt, Durch Erwärmen auf 50° C wird der Niederschlag feinkristallin. Da Kristallisat wird abgesaugt, mit Wasser säurefrei gewaschen und getrooknet. Man erhält die gewünschte Säure als feinkristallines Produkt in einer Ausbeute von 75 % der Theorie.
• Fp. = 208 - 211° C [α]D20 = -18,2° (Methanol) 950 mg 3ß-Acetoxy-5α-androstano-[16ß,17ß-b]-1'-[2"(S)-methyl-3"-carboxy]-propyl-4'(R)-methyl-pyrrolidon-5' werden in 15 ml Methanol gelöst, mit 5 ml 1 n Natronlauge versetzt und 30 Minuten zur Verseifung unter Rückfluß erhitzt. Nach der Verseifung filtriert man die Lösung und versetzt das Filtrat mit 6 ml 1 n Salzsäure und 4 ml nasser, Schon nach kurzer Zelt kristallisiert das 3ß-Hydroxy-5α-androstano-[16ß,17ß-b]-1'-[2"(S)-methyl-3"-carboxy]-propyl-4'(R)-methyl-pyrrolidon-5' in feinen, farblosen nadeln aus. nach vollständiger Kristallisation wird abgesaugt, mit Wasser säurefrei gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 98 % der Theorie.
• Fp. = 241 - 247° C [α]D25 = -11,4° (Methanol] Beispiel 2t In die durch Umsetzung von 2,4 g Chromtrioxyd mit 36 ml Pyridin absolut entstehende Lösung bzw. Suspension trägt man in kleinem Anteilen unter RUhren 1,45 g 3ß-Acetoxy-5α-solanid-22/N-enperchlorat ein. Unmittelbar nach Zugabe der ersten Anteile an Perchlorat setzt die Oxydation ein, erkenntlich an der Dunkolfärbung des Reaktionsgemisches. Nach beendeter Zugabe des Perohlorates wird noch 5 Stundeii bei Raumtemperatur weitergerührt und dann @2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 4,1 g Natriumbisulfit vorsetzt und durch langsame Zugabe von 2 n Salzsäure unter Kühlung angesäuert.
• Dabei wird überschüssiges Ch@omtrioxyd redusiert und das bei der Oxydation entstandene 3ß-Acetoxy-5α-androstano-[16ß,17ß-b]-1'-[2"(S)-methyl-3"-carboxy]-propyl-4'(R)-methyl-pyrrolide@-3' ausgefällt. Durch Erwärmen auf 50° C wird der Niederschlag feinkristallin. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit Wasser säurefrei gewaschen und getrocknet. Man erhält ein feinkristallines Produkt in einer Ausbeute vo@ 69 % der Th@oris.
• Fp. = 108 - 211° C [α]D20 = -18,2° (Methanol) Bepspiel 3; Zu einer Suspension des Chrontrioxyd-Pyridin-Komplexes entstanden aus 2,4 g Chromtrioxyd und 36 ml Pyridin @be. setzt man unter Rühren 1,2 g 5α -Solanid-22,23-en-3ß-ol in Anteilen zu. Die rasch einsetzende Oxydation wird bei Raumt@mperatur zu Ende geführt. Nach 5 Stunden Reaktionsseit werden sur Raduktion überschüssigen Oxydation@mittels 4,1 g Natriumbizulfit in das Reaktionsgemisch eingetragen. Anschließend wird mit 2 n Salzsäure angesäuert. Aus der sauren Chrom@alslösung fällt das 3-Oxo-5α-androstano-[16ß,17ß-b]-1'-[2"(S)-methyl-3"-carboxy]-propyl-4'(R)-methyl-pyrrolidon-5' als feinkristalliner Niederschlag aus. Der Niederschlag wird nach dem Absaugen mit Wasser säurefrei gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 71 % der Theorie.
• Fp. = 266 - 273° C [α]D25 = +7,1° (Meth@nol) Beispiel 4: 950 mg Solanid-5,22/N-dien-3ß-ol-acetat-perchlorat werden mit Chromtrioxyd in Pyridin analog zu Beispiel 2 oxydiert. Der Chromtrioxyd-Pyridin-Komplex wird dabei durch vorsichtige Zugabe von 1,6 g Chromtrioxyd zu 24 ml Pyridin abs. hergestallt.
• Bei der Zugabe des Perchlorates geht der Komplex allmählich in Lösung. Nach 3 Stunden Reaktionszeit bei Raumtemperatur setzt man der Mischung 2,5 g Natriunbisulfit zu und säuert mit verdünnter Mineral@äure an. Es scheidet sich ein feiner @iederschlag ab, der s@hr bald kristallin wird. Men saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser säurefrei, treck@et und erhält das 3ß-Acetoxy-androst-5-en[16ß,17ß-b]-l'-[2"(S)-methyl-3"-carboxy]-propyl-4'(R)-mothyl-pyrrolidon-5'.
• Fp. = 197 - 211° C [α]D = -55,8° (Methanol) 500 mg 3ß-Acetoxy-androst-3-en-[16ß,17ß-b]-1'-[2"(S)-methyl-3"-carboxy]-propyl-4'(R)-methyl-pyrrelidon-5' werden im 7,5 ml Methanol gelöst, mit 2,5 ml @ n Natrenlauge ver@@tzt und zur Verseifung 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Man filtriert anschließend und setzt dem Filtrat eine Mischung von 3 ml 1 n Salzsäure und 2 ml Wasser zu, webei das 3ß-Hydroxy-androst-5-en-[16ß,17ß-b]-l'-[2"(S)-methyl-3"-carboxy]-propyl-4'(R)-methyl-pyrrolidon-5' in Form von farblosen Sebuppen auskristallisiert. Nach vollständiger Kristallisation wird abgesaugt, säurefrei gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 86 % der Theorie.
• Fp. = 205 - 213°C [α]D25 = -51,2° (Methanol) Beispiel 5: In die Suspension eines aus 2,3 g Chr @trioxyd und 36 ml Pyridin abs. gebildeten Komplexes trägt man in Anteilen unter Rü@ren 1,15 g Solanid-3,22/23-dien-3ß-ol ein. @@ setzt nach Zugabe der ersten Anteile die Oxydation ein, erk@nntlich an der Dunkelbraunfärbung des Reaktionag@misches. Die Temperatur wird während der Reaktion bei maximal 23° C gehalte@, Wach beendster Basenzugabe wird noch 5 Stunden weitergerührt. Man versetzt dann das Reaktionsgemisch mit 4,1 g Watriumbizulfit und säuert unter Kühlung mit 310 ml 2 n Salssäure an. Dabsi wird überschüssige Chromtrioxyd redusiert und das bei der Oxydation ent@ @ndene 3ß-Hydroxy-androet-5-an-[16ß,17ß-b]-@ -@-(S)-methyl-3'-carboxy]-propyl-4'-(R)-methyl-pyrrolidon-5' ausg@fällt. Man saugt ab, wäscht säurefrei, trocknet und erbält ein kristallisiertes Produkt in einer Ausbeute von 67 % der Theorie.
• Fp. = 203 - 213° C [α]D25 = -52,0° (Mathanol) Beispiel 6: In eine Lösung bzw. Suspension des aus 6,0 g Chromtrioxyd und @ ml Pyridin abs. gebildeten Komplexes trägt man in kleinen Anteilen unter Rühren 2,9 g einer Mischung von 3ß-Acetoxysolanid-5,22/23-dien und 3ß-Acetoxy-solanid-3-en-16α-ol, wie sie nach einem bisher nicht näher beschriebenen Verfahren aus einem Isomerengemisch vem # 16/N- und #22/N-Imoniumsalsen des Solamidins durch einfaches Alkalisieren exhältich ist, ein.
• Man läßt noch 5 Stunden unter Rähre@ nachr@@gieren, versetzt mit 10 g Natriumhydrogensulfit und säuert unter Kühlung mit-750 ml 2 n @@l an. Man erhält eine blau gefärbte Chr@@@alslösung aus der das 3ß-Acetoxy-androst-5-en-[16ß,17ß-b]-1'-[2"(S)-methyl-3"-carboxy]-propyl-4'(R)-methyl-pyrroliden-5' in derb kristalliner Ferm ausfällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, säurefrei gewaschen und getrocknet.
• Fp. = 198 - 211° C [α]D24 = -56° (Methanol) Beispiel 7: Man stellt eine Suspensien eines Chromtrioxyd-Pyridin-Komplexes aus 2,24 g CrO3 und 33,6 ml Pyridin her und trägt langsa@ unter Rühren 1,4 g 5ß-Solanid-22/N-en-3-on-perohlorat ein. Die Reaktionsmischung wird noch 3,5 Stunden gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur steben gelassen. Durch Zugabe von 4,6 g Natriumhydrogensulfit und 480 ml 2 n Salseäure wird übersch@ssiges Oxydationsmittel redusiert und das gebildete 5ß-Androstan-3-on-[16ß, 17ß-b]-1'-[2"(8)-methyl-3'-carboxy]-propyl-4'(R)-methylpyrroliden-5' ausgefällt. Dieses wird abgesaugt und mit Wasser säure- und chromsalzfrei gew@schen und getrocknet.
• Fp. = 226 - 235° C [α]D24 = +3,4° (Methanol) Beispiel 8: In eine Chromtrioxyd-Pyridin-Komplex-Lösung aus 1,12 g CrO3 und 16,8 ml Pyridin trägt man 0,7 g Solanid-4,22/N-dien-3-onperchlorat unter gutem Rühren ein. Man läßt noch 6 Stunden unter Rühren nachreagieren und läßt dann über Nachtbei Raumtemperatur stehen. Die Reaktionsmischung wird zwecks Reduktion von überschüssigem Oxydationsmittel mit 2,3 g Natriumhydrogensulfit versetzt und das Androst-4-@m-3-on-[16ß, 17ß-b]-1'-[2"(S)-methyl-3"-carboxy]-propyl-4'(R)-methyl-pyrrolidon-5' mit 240 ml 2 n Salzsäure ausgefällt, abgesaugt, chromsals- und säurefrei gewaschen und Bei Raumtemperatur getrocknet.
• Fp. = 226 - 235° C [α]D24 = -44,5° (Methanol) Beispiel 9: 500 mg 5α-Solanid-22/N-en-3-on-perchlorat werden unter Rühren in eine Suspension eines Chromtrioxyd-Pyridin-Komplexes aus 800 mg Chromtrioxyd und 12 ml Pyridin eingatragen. Man läßt noch 6 Stunden nachreagieren. beläßt über Nacht bei Raumtemperatur und redusiert dann überschüssiges Oxydationsmittel durch Zugabe von 1,65 g Natri@mhydrogensulfit und bringt das 5α-Androsten-3-on-[16ß, 17ß-b]-1'-[2"(S)-methyl-3"-carboxy]-Propyl-4'(R)-methyl-pyrrolidon-5' durch langsame Zugabe von 170 ml 2 n Salzsäure zur Ausfällung. Der feinkristalline Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser chromsals- und säurefrei gewaschen und getrocknet.
• Fp. = 267 - 274° C [α]D24 = +5,5° (Methanol:Dioxan = 1:1) Beispiel 10: In eine Chromtrioxyd-Pyridin-Komplex-Lösung aus 2,3 g Chromtrioxyd und 34,5 ml Pyridin trägt man 1,57 g eines Gemisches von 3ß-Acetoxy-5α-solanid-22/N-en-perchlorat und 3ß-Acetoxy-5α-solanid-16/N-en-perchlorat, wie es nach einem bisher nicht näher beschriebenen Verfahren durch Dehydrierung von 3ß-Acetoxy-5α-solanidan anfällt, unter gutem Rühren ein. Man läßt noch 5 Stunden unter Rühren nachreagieren und beläßt über Nacht bei Raumtemperatur. Das Reaktionegemisch wird zur Reduktion von überschüssigem Oxydationsmittel mit 4 g Natriumhydrogensulfit versetzt und das 3ß-Acetoxy-[16ß, 17ß-b]-1'-[2"(S)-methyl-3"-carboxy]-propyl-4'(R)-methyl-pyrrolidon-3' durch Zusatz von 240 ml 2 n Salzsäure ausgefällt. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser säure- und salzfrei gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Die Ausbeute beträgt 1,2 g, das sind 85 % der Theorie.
• Durch Umkristallisation aus Methanol/Wasser = 1:1 erhält man ein farbloses Kristellisat.
• Fp. = 208 - 211°C [α]D20 = -18° (Methanol)

Claims (1)

1. P a t e n t a n s p r ü c h e : @ Verfahren zur Herstellung von Androstanderivaten der allgemeinen Formel in der die Gruppierung X-Y die Formel -C=CH oder besitzen kann und A die Gruppe C=O, C=NOH, oder die Gruppe bedeutet, in denen R' als Wasserstoff, als ein Alkylrest oder Arylrest, R" als alkylrest oder Arylrest und R"' als Wasserstof oder als ein Acylrest einer aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Ca@@@n@äure definiert sind. @@bei für den Fall, daß A eine C=C-Gruppe, eine C-HOH-Gruppe, @-(OR")2 @@@-R' C=N,N-Gruppe bedeutet und X-Y ges@@tigt ist, @wisch@ d@@ R' C-Atomen 4 und 5 eine Doppelbindung @@@@ kan@@ durch Oxydati@@ von ungesättigten Aminosteroiden der Sel@nidanreihe, d@@@roh gekennseichnet, daß die nouen A 22/23 un@@@@@@igten @@inoster@@ der allgemeinen Formel in der A und X-Y wie oben definiert sind, mit Chromtrioxyd in Gegenwart ven mindestens 1 Mol einer tertiären, heterocyclischen Base auf 1 Mol Chromtrioxyd oxydiert und die gebildeten Androstanderivate nach Entfernung des überschüssigen Oxydationsmittels durch Reduktion desselben isoliert werden, worauf man in 3-Stellung ev. vorhandene Acyloxygruppen unter Bildung der freien Hydroxygruppe durch Einwirkung von alkalisch reagierenden Mitteln verseift.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennseichnet, daß die Oxydation bei Raumtemperatur durchgefübrt wird.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennseichnet, daß sur Reduktion des überschüssigen Oxydationsmittels Salse der schwefeligen Säure verwendet werden.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 his 3, dadurch gekennzeichnet, daß als tertiäre, beterocyclische Base Pyridin verwendet wird.

   5. Verfahren nach den Ansprächen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das als Ausgang@@@terial dienende #22,23-unge@ättigte Aminosteroid in der Reaktionalösung durch Umsetzung des #22/N-Imoniumsal@es der Formel in der A und X-Y wie oben definiert sind und X1@ den Rest einer anorganischen oder organischen Säure darstellt, mit im Reaktionsgemisch vorhandener tertiärer, heterocyclischer Base in situ erseugt wird, wobei diese tertiäre Base in einer Menge vorliegt, die der Summe aus 1 Mol pr@ Mol Chromtrioxyd und 1 Mol pro Mol Imoniumsalz mindestens entspricht.

   6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennseichnet, daß das als Ausgangematerial dienende # 22,23-ungesättigte Aminosteroid in der Reaktionslösung durch Umsetsung des # 22/N-Imoniumsalzes der Formel III, das in die Reaktionslösung im Gemisch mit dem isomeren #16-ungesättigten Aminosteroid der Formel in der A, X-Y und X1 wie obeu definiert sind, eingebracht wird, mit im Reaktionsgemisch vorhandener, tertiärer, heterocyclischer Base in situ erseugt wird, wobei das Chromtrioxyd in einer der Oxydation beider isomerer Aminosteroide äquivalenten Menge und die tertiäre Base in einer Menge vorliegt, die der Summe aus 1 Mol pro Mol Chromtrioxyd und ein Mol pro Mol Imoniumsals mindestens entspricht.

   7. Die neuen Androstanderivate der allgemeinen Formel in der die Gruppierung X-Y die Formel oder besitzen kann und A die Gruppe C=O, C=NOH, oder die Gruppe bedeutet, in denen R' als Wasserstoff, als ein Alkyl- oder Arylrest, R" als ein Alkylrest oder Arylrest und R"' als Wasserstoff oder als ein Acylrest einer aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure definiert sind, wobei für den Fall, daß A eine C=O-Gruppe , C-(OR")@@ C=NOH-Gruppe oder eine -Gruppe bedeutet und X-Y 6esättigt ist, zwischen den C-Atomen 4 und 5 eine Doppelbindung sein kann oder A nicht als die Gruppierung definiert ist.

   8. 3-Oxo-5α-androstano-[16ß,17ß-b]-1'-[2"(S)-methyl-3"-carboxy]-propyl-4'(R)-methyl-pyrrolidon-5'. @@ 9. 3ß-Hydroxy-androst-5-en[16ß,17ß-b]-1'-[2"(S)-methyl-3"-carboxy]-propyl-4'(R)-methyl-pyrrolidon-5'.

   10. 3ß-Acetoxy-androst-5-en[16ß,17ß-b]-1'-[2"(S)-methyl-3"-carboxy]-propyl-4'(R)-methyl-pyrrolidon-5'.

   11. Androst-4-en-3-on-[16ß,17ß-b]-1'-[2"(S)-methyl-3"-carboxy]-propyl-4'(R)-methyl-pyrrolidon-5'.