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Verfahren zur Herstellung von 16 a-Methyl-4-pregnen-und 16 a-Methyl-1,4-pregnadienderivaten
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 16a-Methyl-4-pregnen_.-
und 16a-Methyl-1,4-pregnadienderivaten der allgemeinen Formel
in der sich in 1(2)-Stellung eine weitere Doppelbindung befinden kann und in der
R1 = H, ß-OH oder Ketosauerstoff, R2 eine --ständige H 0-Gruppe, R3 eine freie oder
veresterte HO-Gruppe und X = H oder Fluor bedeuten. Diese Verbindungen werden dadurch
erhalten, daß man 4,16-Pregnadien-3,11,20-trion-3-pyrollidyl-enamin in Gegenwart
eines die 1,4-Addition begünstigenden Mittels, z. B. Cuprochlorid (vgl. .>Grignard
Reactions<" Kharasch und Reinmuth, Prentice Hall, Inc. Publishers [1954], S.
219) mit einem Methyl-Grignard-Reagenz, vorzugsweise Methylmagnesiumbromid oder
jodid, umsetzt. Darauf wird die 3-ständige Ketogruppe regeneriert, gegebenenfalls
das erhaltene 16--Methyl-4-pregnen-3,11,20-trion in an sich bekannter Weise in die
entsprechende l1ß,17x,21-Trioxyverbindung oder deren 21-Acylate bzw. durch mikrobiologische
Dehydrierung mit Septomyxaarten oder durch Behandlung mit Se 02 in die entsprechenden
J 1(2)-Dehydroderivate umgewandelt und gegebenenfalls in diese in an sich bekannter
Weise ein 9,_x-ständiges Fluoratom eingeführt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
In diesem Schema bedeutet M Wasserstoff oder ein Alkalimetall, X Chlor oder Brom,
Ac den Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
X' Chlor, Brom oder Jod undX" Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Der niedere Alkylrest
enthält 1 bis 8 Kohlenstoffatome und kann der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Octylrest
sein. Die gestrichelte Linie in den Formeln XIII bis XXI stellt eine 1(2)-ständige
Doppelbindung dar, die vorhanden sein kann oder nicht.
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Die Verfahrensprodukte, insbesondere das 1 lß,17x,21- Trioxy -16x-methyl
- 4-pregnen - 3,20-dion, das l lß,l7x,21-Trioxy-16x-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
und deren 11-Keto- und 9x-Fluorderivate, sowie die 21-Ester stellen äußerst wirksame
entzündungswidrige Mittel mit einem verbesserten Verhältnis von therapeutischer
Wirkung zu unerwünschten Nebenwirkungen gegenüber den in 16x-Stellung nicht durch
eine Methylgruppe substituierten Verbindungen dar. DiesesVerhältnis ist bei den9.x-Chlorverbindungen
besonders vorteilhaft. Solche Nebenerscheinungen sind z. B. Magen- und Darmstörungen,
Salzretention, Ödeme usw., die bekanntlich eine häufige Begleiterscheinung bei der
Verabreichung anderer physiologisch wirksamer Steroide bilden. Die Ester mit höherem
Molekulargewicht, insbesondere die gegenüber Hydrolyse beständigen und/oder in Flüssigkeiten
unlöslichen, besitzen protrahierte Wirkung.
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Die Verfahrensprodukte eignen sich zur Behandlung von solchen Entzündungen
der Haut und Augen, des Atmungssystems, der Knochen und der inneren Organe, die
auf Bakterien- oder Virusinfektionen, Kontaktdermatitis und allergische Reaktionen
zurückzuführen sind. Zur therapeutischen Anwendung können sie verschiedenen inerten
Salbengrundlagen, Cremes, Lotionen und Sprays einverleibt werden, gegebenenfalls
unter Zumischung von Antibiotika. Für die parenterale Verabreichung werden die üblichen
flüssigen Träger verwendet.
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Die Verbindungen XI, XII, XIII, XVI, XVII und XVIII besitzen neben
der entzündungswidrigen glucocorticoide und mineralcorticoide Wirkung, und die
Verbindung
IV stellt gleichzeitig ein wertvolles progestationales Mittel dar.
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Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel a) 11-Keto-16x-methylprogesteron Zu einer heißen Lösung von
4,56g (0,014 Mol) 11-Keto-16-dehydroprogesteron in 45 ccm Methanol wurden unter
Rühren 2,25 ccm Pyrrolidin gegeben. Das erhaltene 3-Pyrrolidylenamin des 11-Keto-16-dehydroprogesterons
schied sich in Form gelblicher Kristalle ab. Man kühlte auf 5°C und filtrierte dann.
Der Filterkuchen wurde mit kaltem Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute
4,56 g; F. = 169 ° C.
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Eine Lösung des erhaltenen Enamins in 110 ccm Tetrahydrofuran
wurde langsam unter Rühren zu einer Suspension von 45 ccm technischem 3m Methylmagnesiumbromid,
0,90 g Cuprochlorid und 50 ccm Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur
gekühlt und 3 Stunden unter Stickstoff gerührt. Das überschüssige Grignard-Reagenz
wurde vorsichtig durch tropfenweise Zugabe von 6,5 ccm Wasser zerstört. Das Reaktionsgemisch
wurde dann mit 4 ccm Essigsäure und 16 ccm Methanol versetzt und erwärmt, bis man
eine klare, dunkelgelbe Lösung erhielt. Zu dieser wurden 16 ccm einer 100/,i,-en
wäßrigen Natriumhydroxydlösung gegeben, worauf der pH-Wert auf 8 stieg. Das Gemisch
wurde 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden 1 ccm Essigsäure und 250 ccm
Wasser zugegeben. Das abgekühlte Gemisch wurde dreimal mit Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser
gewaschen und darauf mit Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde
eingedampft. Der hauptsächlich aus 11-Keto-16x-methylprogesteron bestehende Rückstand
wurde in 400 ccm Methylenchlorid gelöst und über eine Säule aus 200 gMagnesiumsilikat
chromatographiert. Die Säule wurde mit Anteilen von je 400 ccm der folgenden Lösungsmittelgemische
entwickelt: Fünfmal mit Hexankohlenwasserstoffen -f- 3 °/o Aceton, fünfmal mit Hexankohlenwasserstoffen
5 °/o Aceton, achtmal mit Hexankohlenwasserstoffen -f- 70/, Aceton, fünfmal
mit Hexankohlenwasserstoffen 10 °/o Aceton, viermal mit Hexankohlenwasserstoffen
-@ 15 °/o Aceton und schließlich einmal mit Aceton.
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Die Fraktionen 9 bis 25 (einschließlich derMethylenchloridfraktion)
wurden vereinigt und aus einem Aceton-Wasser-Gemisch umkristallisiert. Man erhielt
2,03 g 11-Keto-16x-methylprogesteron, F. = 179 bis 182°C. Eine aus einem Gemisch
von Äthylacetat und Hexankohlenwasserstoffen umkristallisierte Probe schmolz bei
183 bis 185'C; [a]D = 255' (C H C13), ).m'= 238 m#L; aas = 15850.
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Analyse
| Analyse für C22H3o03: |
| Berechnet ... C 77,15,H 8,83; |
| gefunden ... C 76,95, H 8,98. |
b) Methylester der 3,11-Diketo-16a-methyl-4,17 (20)-[cis]-pregnadien-21-carbonsäure
Eine Lösung von 2,60 g (5,8 Millimol) 11-Keto-16a-methylprogesteron in 30 ccm trockenem
tert. Butylalkohol wurde auf
50'C erwärmt und unter Stickstoff gerührt. Zu
der Lösung wurden 3,2 ccm Äthyloxalat und 3,03g einer 25°/oigen methanolischen Natriummethylatlösung
gegeben. Fast unmittelbar darauf entstand eine gelbgrüne Fällung aus dem Natriumdienolat
von 2,21-Diäthoxyoxalyl-ll-keto-16x-methylprogesteron.
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Das Gemisch wurde 20 Minuten gerührt. Darauf wurde eine gekühlte Lösung
von 0,98 g wasserfreiem Natriumacetat und 0,84 ccm Essigsäure in 40 ccm Methanol
zugefügt, worauf das freie Dienol entstand. DieLösungwurde auf 0 ° C gekühlt und
dann 10 Minuten mit einer kalten Lösung von 2,0 g Brom in Methanol behandelt, die
tropfenweise zugesetzt wurde. Man erhielt 2,21,21-Tribrom-2,21-diäthoxyoxalyl-11-keto-16a-methylprogesteron,
das nach dem Entfernen des Kühlbades mit 5,72 g einer 25°/oigen methanolischen Natriummethylatlösung
versetzt wurde. Dann rührte man 21/2 Stunden.
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Zu der Lösung des erhaltenen Methylesters der 2-Brom-3,11-diketo-16x-methyl-4,17(20)-[cis]-pregnadien-21-carbonsäure
wurden 5 ccm Essigsäure und 1 g Zinkstaub gegeben. Anschließend wurde 30 Minuten
gerührt. Nach dem Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser wurden die Feststoffe
abfiltriert. Das Filtrat wurde sorgfältig mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt
wurde mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde
in 400 ccm Methylenchlorid gelöst und über eine Säule aus 200 g Magnesiumsilikat
chromatographiert. Die Säule wurde mit Anteilen von je 400 ccm der folgenden Lösungsmittel
entwickelt: Viermal mit Hexankohlenwasserstoffen 5 % Aceton, zehnmal mit
Hexankohlenwasserstoffen -f- 70/, Aceton, zehnmal mit Hexankohlenwasserstoffen -i-
10 °/o Aceton und schließlich einmal mit Aceton.
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Die Fraktionen 14 bis 23 (einschließlich der Methylenschloridfraktion)
enthielten das als Ausgangsmaterial verwendete 11-Keto-16x-methylprogesteron. Die
Fraktionen 7 bis 12 enthielten den Methylester der 3,11-Diketo-16x-methyl-4,17(20)-[cis]-pregnadien-21-carbonsäure,
der nach dem Umkristallisieren aus Methanol und Wasser und nachfolgend aus Methanol
bei 177 bis 184°C schmolz; [x]D = 137° (CHCl3);
All = 232,5 mp.; am = 26200.
| Analyse für C23 H30 O4 |
| Berechnet ... C 74,56, H 8,16; |
| gefunden ... C 74,58,H 8,04. |
Durch Umsetzung des 11-Keto-16x-methylprogesterons mit Äthyloxalat und Natriummethylat
bei etwas höheren Temperaturen und/oder über längere Zeit läßt sich die Ausbeute
erhöhen.
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c) llß,21-Dioxy-16a-methyl-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on und sein
21-Acetat Eine Lösung von 6,0 g des Methylesters der 3,11-Diketo-16x-methyl-4,17(20)-
[cis]-pregnadien -21- carbonsäure,
6 ccm Pyrrolidin und 180 ccm
p-Toluolsulfonsäure in 120 ccm Benzol wurde 1 Stunde unter gleichzeitiger Entfernung
des bei der Reaktion gebildeten Wassers auf die Rückflußtemperatur des Gemischs
erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand,
der hauptsächlich aus dem Methylester der 3-Pyrrolidyl-11-keto-16a-methyl-3,5,17(20)-[cis]-pregnatrien-21-carbonsäure
bestand.
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Dem in 30 ccm Benzol und 10 ccm Äther gelösten Rückstand wurde innerhalb
von 5 Minuten eine Suspension von 2,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 350 ccm Äther
zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 11/z Stunden gerührt. Zur Zerstörung
des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids wurden 20 ccm Äthylacetat und darauf
30 ccm Wasser zugegeben. Der Äther und das Benzol wurden bei vermindertem Druck
entfernt. Der Rückstand bestand hauptsächlich aus 3-Pyrrolidyl-llß,21-dioxy-16a-methyl-3,5,17(20)-[cis]-pregnatrien
und anorganischem Material.
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Dieser rohe Rückstand wurde mit 400 ccm Methanol bei 40°C gemischt,
bis alles gelöst war. Dann wurden 70 ccm einer wäßrigen 5°/oigen Natriumhydroxydlösung
zugegeben und noch 10 Minuten auf etwa 40°C erhitzt. Die Lösung wurde mit Essigsäure
neutralisiert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei einer Temperatur
von unter 45°C abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 100 ccm Wasser, das 10 ccm
konzentrierte Salzsäure enthielt, gemischt, filtriert und mit Wasser gewaschen.
Man erhielt llß,21-Dioxy-16a-methyl-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on.
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Das rohe l lß,21-Dioxy-16«-methyl-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on wurde
4 Stunden bei 26'C mit 5 ccm Essigsäureanhydrid in 10 ccm Pyridin behandelt. Das
erhaltene Gemisch wurde unter Kühlung mit 10 ccm Wasser gemischt, um das überschüssige
Essigsäureanhydrid zu hydrolysieren. Dann wurde mit Methylenchlorid extrahiert.
Der Extrakt wurde mit verdünnter Salzsäure, Wasser, einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung
und nochmals mit Wasser gewaschen. Das Methylenchlorid wurde aus der Lösung abdestilliert
und der Rückstand unter Gewinnung von im wesentlichen reinen llß,21-Dioxy-16a-methyl-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on-21-acetat
aus einem Gemisch von Aceton und Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert; F. 146
bis 152°C. d) llß,21-Dioxy-16a-methyl-1,4,17(20)-[cis]-pregnatrien-3-on Auf einem
Malz-Agar-Schrägnährboden, der aus 50 g trockenem Malzextrakt, 5 g enzymatischen
Lactalbuminhydrolysat, 20 g Agar und Leitungswasser zum Auffüllen auf 11 bestand
und auf einen pH-Wert zwischen 6,5 und 7,0 eingestellt worden war, wurde Septomyxa
affinis gezüchtet. Impfstoff von den Agar-Schrägnährböden wurde in einem 1-1-Erlenmeyerkolben,
der 100 ccm Malzextraktagar enthielt, gegeben und zur Sporenbildung 4 bis 7 Tage
bebrütet. Die Sporen wurden in 100 ccm einer sterilen, 1 °/oigen Kochsalzlösung
suspendiert. Je 5 ccm dieses Kochsalzsporenimpfstoffs wurden in fünf 250-ccm-Kolben
gegeben, von denen jeder 100 ccm eines Mediums enthielt, das aus 10/, Cerelosedextrose
und 2 °/a Maisquellwasser mit einem Feststoffgehalt von 60 °/o bestand und mit Natriumhydroxyd
auf einen pA-Wert von 4,8 bis 5,0 eingestellt worden war. Die Kolben wurden unter
Schütteln bei Raumtemperatur 48 bis 72 Stunden inkubiert und darauf zu 61 des zuvor
beschriebenen Gärmediums gegeben. Die Kultur wurde 24 Stunden auf Raumtemperatur
gehalten, wobei man mit einer Geschwindigkeit von 11 pro Minute belüftete. Diese
61 Impfkultur wurden dann zu 1001 Medium gegeben, worauf man sie 24 Stunden bei
Raumtemperatur unter Rühren und Belüften mit einer Geschwindigkeit von 21 pro Minute
wachsen ließ. Zu der 24 Stunden alten Kultur wurden 25 g l Iß,21-Dioxy-16a-methyl-4,17(20)-
[cis]-pregnadien-3-on gegeben, das in 500 ccm Aceton gelöst war, worauf man noch
24 Stunden rührte und mit einer Geschwindigkeit von 11 pro Minute belüftete.
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Von dem Gärmedium wurde das Mycel abfiltriert und mit 201 Wasser gewaschen.
Das Waschwasser wurde dem Filtrat zugefügt. Das gewaschene Mycel wurde suspendiert
und zweimal jeweils mit 121 Aceton extrahiert. Dann wurde erneut suspendiert und
zweimal mit je 121 Methylenchlorid extrahiert. Die Aceton-undMethylenchloridmycelextraktewurden
dem Extrakt zugegeben, den man aus vier Extraktionen des mit dem Waschwasser vereinigten
Filtrats erhalten hatte. Jede Extraktion war mit 241 Methylenchlorid durchgeführt
worden. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit je 121 2°/oiger Natriumbicarbonatlösung
und zweimal mit je 121 Wasser gewaschen. Der gewaschene Extrakt wurde in einem Destillierkolben
auf 31 eingeengt, die auf einem Dampfbad an der Luft zur Trockne eingedampft wurde
und einen rohen kristallinen Rückstand ergaben. Dieser Rückstand wurde sechsmal
mit je 25 ccm Diäthyläther verrieben. Die zurückgebliebenen Kristalle wurden in
250 ccm heißem Methanol gelöst und die Lösung filtriert und gekühlt. Man erhielt
kristallines l Iß,21-Dioxy-16a-methyl-1,4,17(20)-[cis]-pregnatrien-3-on, das nachfolgend
in den 21-Essigsäureester oder andere Ester von ein-oder mehrbasischen aliphatischen,
cycloaliphatischen oder aromatischen Säuren umgewandelt werden kann. e) llß,17oc,21-Trioxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat
Zu einer Lösung von 100 mg 11ß,21-Dioxy-16oc-methyl-1,4,17(20)-[cis]-pregnatrien-3-on-21-acetat
in 5 ccm trockenem tert. Butylalkohol wurden nacheinander 0,065 ccm Pyridin, 0,43
ccm N-Methylmorpholinoxydperoxyd mit einem Titer von 44 ccm 0,01 n-Natriumthiosulfat
pro Kubikzentimeter, das durch Umsetzung von N-Methylmorpholin mit 2 Moläquivalenten
Wasserstoffperoxyd in tert. Butylalkohol hergestellt worden war, und 0,2 mg Osmiumtetraoxyd
in 0,043 ccm tert. Butylalkohol gegeben. Nach 24stündigem Stehen bei Raumtemperatur
wurde die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte
wurden mit verdünnter Salzsäure, verdünntem Natriumbicarbonat und schließlich mit
Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und
der Rückstand über eine Säule aus 10 g Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Säule
wurde mit Hexankohlenwasserstoffen entwickelt, die zunehmende Mengen Aceton enthielten.
Das gebildete l1ß,17a,21-Trioxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat, F.
145 bis 149°C, wurde durch Eindampfen der Eluate gewonnen. Unter Verwendung von
llß,21-Dioxy-16a-methyl-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on-21-acetat als Ausgangsstoff,
erhält man im obigen Verfahren llß,17a,21-Trioxy-16ca-methyl-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat;
F. 209 bis 211'C.
f) 16a-Methyl-17x,21-dioxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion-21-aceta.t
Zu einer Lösung von 2,5 Millimol 11ß,17x,21-Trioxy-16x-methyl-1,4- pregnadien- 3,20-dion-
21- acetat und 2 ccm Pyridin in 75 ccm tert. Butanol wurden 500 mg N-Bromacetamid
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 16 Stunden auf Raumtemperatur gehalten,
dann wurde die Lösung mit 50 ccm Wasser, das 500 mg Natriumsulfit enthielt, verdünnt
und das Gemisch unter verringertem Druck auf etwa 40 ccm eingeengt. Der Destillationsrückstand
wurde gekühlt, filtriert und der Filterkuchen mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhielt 16a-Methyl-17x,21-dioxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion-21-acetat, F. 210
bis 212° C. In gleicher Weise entstand aus 11ß,17x,21-Trioxy-16x-methyl-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat
16oc-Methyl-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trion-21-acetat, F. 207 bis 210°C.
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g) 16x-Methyl-17x,21-dioxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion-21-acetat
Zu einer Lösung von 8,5g l lß,17ca,21-Trioxy-16x-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat
in 42,5 ccm Pyridin wurden 5,63g N-Bromacetamid gegeben. Nachdem man das Gemisch
15 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen hatte, wurde die Reaktionslösung auf
5 bis 10°C gekühlt und Schwefeldioxyd unter Schütteln auf die Oberfläche geleitet,
bis die Lösung mit angesäuertem Kaliumjodid-Stärke-Papier keine Färbung mehr gab.
Während der Behandlung mit dem Schwefeldioxydgas wurde das Gemisch warm. Die Temperatur
wurde durch Kühlen von außen und Abstimmung der Schwefeldioxydzufuhr unter 30°C
gehalten. Dann wurden 400 ccm Eiswasser zugefügt, die abgeschiedene Fällung wurde
abfiltriert und aus Acetonhexankohlenwasserstoffen umkristallisiert. Man erhielt
16x-Methyl-17x,21-dioxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion-21-acetat, F. 210 bis
213'C. Auf die gleiche Weise erhielt man aus llß,17x,21-Trioxy-16x-methyl-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat
16x-Methyl-17x,21-dioxy-4, 9(11)-pregnadien-3,20-dion-21-acetat. h) 9a-Brom-llß,17x,21-Trioxy-16x-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat
Zu einer Lösung von 5,68 g 16x-Methyl-17x,21-dioxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion-21-acetat
in 100 ccm Methylenchlorid und 250 ccm tert. Butylalkohol wurde eine Lösung von
14 ccm 72°/oiger Perchlorsäure in 100 ccm Wasser und anschließend eine Lösung von
2,34 g N-Bromacetamid in 60 ccm tert. Butylalkohol gegeben. Nachdem man das Reaktionsgemisch
15 Minuten gerührt hatte, wurde eine Lösung von 2,8 g Natriumsulfit in 140 ccm Wasser
zugegeben. Dann wurde unter verringertem Druck bei etwa 50°C auf ein Volumen von
etwa 500 ccm eingeengt, wobei Kristallisation einsetzte. Man kühlte in einem Eisbad
und gab unter Rühren 500 ccm Wasser zu. Nach einstündigem Rühren wurde das kristalline
Produkt abfiltriert und an der Luft getrocknet. Es bestand aus 9x-Brom-llß,17oc,21-trioxy-16x-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat.
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Bei Verwendung von 16x-Methyl-17x,21-dioxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion-21-acetat
als Ausgangsstoff erhält man 9x-Brom-llß,17_x,21-trioxy-16x-methyl-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat,
F.173 bis 175°C (Zersetzung). Zur Herstellung des 9a-Chlorderivates verwendet man
im obigen Verfahren an Stelle von N-Bromacetamid N-Chlorsuccinimid.
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i) 9ß,llß-Oxido-17a,21-dioxy-16x-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat
Zu einer Lösung von 6,78 g 9a-Brom-11ß,17x,21-trioxy-16x-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat
in 175 ccm Aceton wurden 6,78 g Kaliumacetat gegeben. Die erhaltene Suspension wurde
17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei verringertem Druck
auf einem Dampfbad auf ein Volumen von etwa 60 ccm eingeengt, dann mit Wasser verdünnt
und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt,
mit Wasser gewaschen, über wasserfreiemNatriumsulfatgetrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und über 200 g wasserfreies Magnesiumsilikat
chromatographiert. Die Säule wurde mit Anteilen von je 11 Hexankohlenwasserstoffen,
die zunehmende Mengen Aceton enthielten, ausgewaschen. Durch Eindampfen der Eluate
erhielt man 9ß,1 lß-Oxido-16x-methyl-17a,21-Dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat,
F. 198 bis 200°C. Unter Verwendung von 9x - Brom -1 lß,17x,21- trion-16x - methyl
- 4- pregnen-3,20-dion-21-acetat als Ausgangsstoff erhält man 9ß, l lß-Oxido-16a-methyl-17x,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat,
F. 182 bis 184°C. k) 9x-Fluor-llß,17x,21-trioxy-16x-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat
Zu etwa 1,3 g Fluorwasserstoff, die in einer Polyäthylenflasche auf -60°C gehalten
wurden, gab man 2,3 ccm Tetrahydrofuran und dann eine Lösung von 500 mg (0,0012
Mol) 9ß,11ß-Oxido-17x,21-dioxy-16x-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat in
2 ccm Methylenchlorid. Die Steroidlösung wurde mit 1 ccm Methylenchlorid nachgespült.
Die hellrotgefärbte Lösung wurde 1 Stunde auf etwa -30°C und 2 Stunden auf -10°C
gehalten. Danach wurde sie vorsichtig mit einem Überschuß an kalter Natriumbicarbonatlösung
gemischt. Aus dem Gemisch wurde das organische Material mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Methylenchloridextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und auf ein Volumen von etwa 35 ccm eingeengt. Die Lösung wurde über
40 ccm wasserfreies Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Säule wurde mit Anteilen
von je 500 ccm Hexankohlenwasserstoffen, die zunehmende Mengen Aceton enthielten,
entwickelt. Man erhielt 9x-Fluor-l lß,17x,21-trioxy-16x-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat,
F. 228 bis 231'C.
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Bei Verwendung von 9ß,llß-Oxido-17x,21-dioxy-16x-methyl-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat
als Ausgangsstoff im obigen Verfahren entsteht 9x-Fluor-1 lß,17a,21-trioxy-16x-methyl-4-pregnen-
3,20- dion 21-acetat, F. 219 bis 226°C.
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1) 9x-Fluor-16x-methyl-17x,21-dioxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion-21-acetat
Eine Lösung aus 1 ccm Essigsäure, 50 mg 9x-Fluor-1 Iß,17x,21-trioxy-16x-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat,
20 mg Chromsäureanhydrid und einem Tropfen (etwa 50 mg) Wasser wurde mehrere Male
bei
Raumtemperatur geschüttelt und 4 Stunden stehengelassen. Dann
wurde sie in 10 ccm Wasser gegossen und 20 Stunden auf etwa 5'C gekühlt. Das ausgeschiedene
9x-Fluor-16x-methyl-17x,21-dioxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion-21-acetat wurde abfiltriert
und getrocknet.
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In der gleichen Weise erhält man aus 9x-Fluor-1 lß,17x, 21-trioxy-16x-methyl-4-pregnen-
3,20 -dion-21-acetat 9x-Fluor-16x-methyl-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trion-21-acetat.
m) 9x-Fluor-llß,17x,21-trioxy-16x-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion 3,25 g 9x-Fluor-llß,17a,21-trioxy-16x-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat
wurden in 325 ccin Methanol gelöst, das zuvor durch 10 Minuten langes Hindurchleiten
von Stickstoff vom Luftsauerstoff befreit worden war. Zu der Lösung gab man eine
Lösung von 1,63 g Kaliumbicarbonat in 30 ccm Wasser, die ebenfalls vom Sauerstoff
befreit worden war. Man ließ das Gemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff
stehen und neutralisierte es dann mit 2,14 ccm Essigsäure in 40 ccm Wasser. Dann
wurde unter verringertem Druck auf einem Wasserbad von 60°C auf etwa ein Drittel
des Volumens eingeengt. Darauf wurden 250 ccm Wasser zugegeben und das Gemisch gekühlt.
Es kristallisierte 9x-Fluor-1 lß,17x,21-trioxy-16x-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
aus, das abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Bei Verwendung
von 9x-Fluor-1 Iß,l7x,21-trioxy-16a-methyl-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat als Ausgangsstoff
erhält man 9x-Fluor-1 I ß,17x,21-trioxy-16x-methyl-4-pregnen-3,20-dion. n) 9x-Fluor-1
lß,17x,21-trioxy-16x-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-propionat Man stellte eine
Lösung von 50 mg 9x-Fluorl lß,17x,21-trioxy-16oc-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
in 1 ccm Pyridin und 1 ccm Propionsäureanhydrid her. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur
21 Stunden stehengelassen und dann in 10 ccm Wasser gegossen. Das Reaktionsgemisch
wurde dreimal mit je 10 ccm Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridextrakte
wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und zu einem Rückstand aus 9x-Fluor-llß,17x,21-trioxy-16x-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-21
-propionat eingedampft.
-
In gleicher Weise läßt sich 9x-Fluor-llß,17x,21-trioxy-16x-methyl-4-pregnen-3,20-dion
mitPropionsäureanhydrid verestern. Die Veresterung kann auch mit anderen Acylierungsmitteln,
z. B. Anhydriden oder Halogeniden aliphatischer, cycloaliphatischer oder aromatischer
Säuren erfolgen, die sowohl ein- wie zweibasisch sein können. Im letzteren Falle
lassen sich die Verfahrensprodukte in Salze saurer Ester überführen.