DE1468308A1 - Verfahren zur Herstellung von 6 alpha-Methyl-16-methylen-steroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 6 alpha-Methyl-16-methylen-steroiden

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DE1468308A1
DE1468308A1 DE19641468308 DE1468308A DE1468308A1 DE 1468308 A1 DE1468308 A1 DE 1468308A1 DE 19641468308 DE19641468308 DE 19641468308 DE 1468308 A DE1468308 A DE 1468308A DE 1468308 A1 DE1468308 A1 DE 1468308A1
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DE
Germany
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fluoromethylene
formula
methyl
pregnen
steroids
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DE19641468308
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English (en)
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Kraft Dr Hans-Guenther
Bork Dipl-Chem Dr Karl-Heinz
Werder Dipl-Chem Dr Fritz Von
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Merck KGaA
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E Merck AG
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

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Description

  • Verfahren zur Herstellung von 6«-Methyl-
    36-me-thylen-.steroiden
    Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung
    von 6a-Methyä--'16-methylensteroiden der allgemeinen Formei. A
    @:H2 R2
    _ evor. in
    Ort-3 It r H b xi; aH, ß0H oder 0,
    . CHF R2 H, OH oder OAcyl,
    ---f 1a. H oder Aoy1 und
    s #
    '-' H, F, C1 oder 33r bedeuten
    CI3@ _
    duroh katalyti3che Hydrierung eines Steroids der Pormel I3
    CH2R2 worin R1 , R2'' R, unü Y die angegebene
    Bedeutung haben und
    RI C_'OR3 X Chlor oder Brom bedeutet.
    CH 2
    .'w. f. .s -
    Es in arde nlzc .ge-funden, d;-;,.ß sich das im Hauptpatent '@canspruehte
    Verfahren a:ch auf eolche- Verbindungen Übertragen läßt, die in
    16-Stellung eine F3uormethylengrLLi:;)L enthalten.
    Gegenstand ler Erfindung ist t?oriai die Ileratellwrg von 6a-Methyl-
    16-methyler- e-teroiden der allgemeinen Formel 1
    Cii2R2
    iworin
    .: 0
    @!sOC IF R1@Hf aH, ß011 oder 0,
    R2 H, OH oder OAcyl,
    R3 H oder Acyl und
    Y :i Y 1.19 F, Cl oder Br bedeuten,
    bH3
    nach dem Verfahren des Hauptpatentes (DBP 1 158 507) aus Steroiden der Formel II
    H2R2 worin
    CO.OR3 Rar R2s R3 und Y die angegebene Bedeutun
    R 1C' haben und
    X Chlor oder Brom bedeutet.
    xz
    0 y ` / Y
    CX2
    Nach der Erfindung ist es ferner möglich, das erhaltene Endprodukt in 17- und/oder 21-Stellung nach an sich üblichen Methoden zu verestern (falls man von einer Verbindung der Formel II, worin R2 eine Hydroxylgruppe und/oder R3 Wasserstoff bddeutet, auägeht) oder zu verseifen (falls man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II verwendet, worin R2 eine Acyloxygruppe und/oder R3 eine Acylgruppe bedeutet). Die nach der Erfindung erhaltenen Verbindungen bfaitzen, soweit sie der Progesteronreihe angehören, eine ausgezeichnete gestagene Wirkung und sind insbesondere für orale Applikation geeignet. Endprodukte, die der Corticoidreihe angehören, besitzen eine wesentlich gesteigerte Obrticoidwirkitngo Die Hydrierung einer Verbindung der Formel II kann unter den üblichen Bedingungen durchgeführt -werden'. Als Katalysator verwendet man vorteilhaft einen Edelmetallkatalysator, wie zoBo Palladium, gegebenenfalls auf einer Trägersubstanz, wie Calciumcarbonat, Kohle, Strontiumcarbonat öder Bariumsulfato Die Hydrierung
    Wird vorteilhaft in Lösung durchgeführt. Als Lösungsmit-,.el
    :ommen die üblichen für derartige Hydrierungen verwendeten Lösungs-
    .ittel, wie z.B.@.-Essigester,..*Dioxan, der Monomethyläther des
    thylenglykols oder Alkoholei wie Methanol oder Äthanol, in Frage
    @e hat eich ferner als vorteilhaft erwiesen, in Gegenwart' eines
    'rotonenakzöp`tor$-zu arbeiten, da ja das Halogen bei dieser Reaktion
    .n Form von Halogenwasserstoff eliminiert wird. Als Protonen
    .kzeptor können organische Basen, insbesondere tertiäre Amine,
    -ie Trimethylamin, Triäthylamin oder N-Methylpiperidin, verwendet
    Gerd en. . . . .
    fach der Erfindung können auch Verbindungen der Formel TI als
    .usgangsmaterial verwendet werden, worin R2 OAcyl-und/oder
    Asyl bedeutet. Die Acylierung kann aber auch erst nach der
    fydrierung durchgeführt werden..Als-'Acylreste kommen alle Säure-
    -este'in Frage, die Physiologisch verträglich sind. So kann Aoyh
    .m Ausgangs- bzw. Endprodukt die Säurereste zoB. der folgenden
    iäuren bedeuten: Essigsäure, Buttersäure, Capronsäure, Caprinedure,
    'ropionsäure, Palmitinsäuref Undecylensäure usw,
    Urisetzung wird vorteilhaft unter Normaldruck und bei Raum-.emperätur durchgeführt. )er glatte Verlauf des Verfahrens nach der Erfindung war. auch vom rachmänn'ncht ohne -weiteres_vorauszusehen. Da das-Ausgangsmaterial Ln 't 6--Stellung eine Fluormethylengruppe- enthält, mußte angenommen Urerden, daß unter den Bedingungen einer katalytischen Hydrierung Sie 16-Fi.uormethylengruppe in eine 16-Fluormethylgruppe umgervandelt.wirdf.das.um so-mehr,-als in der belgischen Patentschrift 579 417 die Umwandlung von 16-Methylen-17a-hydroxy- bzW. -17aacyloxy-steroiden zu 16-Methyl-"i7a-hydroxy--'bzw. 17a®acyloxy-ateroide durch katalytische Hydrierung beschrieben wird. Die dort angegebenen Reaktionsbedingungen entsprechen den.für das vorliegende Verfahren angewendeten Reaktionabedingungen. Insbesondere werden dabei auch dieselben Katalysatoren wie bei dem vorliegenden Verfahren benutzt. Es war daher überraschend, daß bei dem Verfahasn nach der Erfindung die 16-Fluormethyl.engruppe nicht angegriffen wird. Ferner war überraschend, daß die Hydrierung nicht nach Aufnahme der berechneten
    1laseeretoffmenge 'abgebrochen werden muß, sondern von selbst #
    zum Stillstand kommt, ohne claß die 16-Fluormethylengruppe ange^m
    grifftpn wird, Dieser überraschende Reaktionsverlauf ist auf dem
    Gebiete der Sterc i.de ohne Analogie. .
    Nach der Erfindung können beispielsweise die folgenden Steroide als Ausgangsmater i.al verwendet werden:
    6-Dibromme thylen-- 16-f luorme ta;yl en-4-pre gnen-17u-o1--3 , 20-d ion o
    6-Dichlorme t:zylen.-16-f luo rme thylen-4-pre gnen-17 «-o1-3 , 20-;i ion,
    6"Dibrommethylen-- 16--fluormetr.ylen-4-pregnen-17a- ; 21-diol-3, 20-#dion
    und dessen 21-Aottat, 6-Dibrommethylen-16-fluormethylen-4-prei;nenc
    1 'i ß,17a, 21--t:r iol-3, 20-dion unrl dessen 21-Acetat, 6-Dibrommewthyl.en-
    16-fluormeth;ylen-.4-pregnen-1'Tac,21-diol-3,11.20-trion Lind dessen
    21-&cetat, 6-Dibr,Dmiethylen-9a-fluor-16-fluormeth.ylen-4--pregnen-
    11B,17a,21-triol--3,20-dion und dessen 21--Aoetat, 6-Pibronunettiy-.Len-
    9,x-fluor-16-f" uormethylen-4-pregnen-17c., 21-dio1-3, ? 1 , 20-trion und
    dessen 21.-Acetat.
    Die als Ausgangsnaterial benötigten Verbindungen der Formel. II
    können z.8. hergestellt werdon nach dem von S. Ziieberg et a1,
    in Tetrahedron, Band 9, Seite 149 (196Ö) beschriebenen Verfahren.
    Datei geht man vorteilhaft zoB. von einem 3-rnoläther dga 'c6-
    Fluormethylen.-17a-hydroxy-progesterons aus. Die Herstellung von
    Steroiden vom Typ des 16-?`l.uormethylen-17a-hydro2cy-progE:stero-ne
    ist in der DBP-Anmeldung M 49 608 IVb/12o beschrieben
    Dis nach dew. Verfahren :3er Eri'indung erhaltenen Steroide lassen
    sich, gegebEnenfalls unter Zuhilfenahme der üblichen üi:,-fastoffe
    zu allen phE.rmaZE!utischen Zubereitungsformen, wie Tabletten=
    Ff.,.len, Dragees, Emulsionen, Lösungen, Injektionslösungen oder
    Spraye verarbeiten,
    1f@ ,,; 6-Dibronmethylen-16-fluormethylen-4-pregnen-17a>ol-3,'0>dion
    Werden in einem Gemisch von 1,6 Liter Tetrahydrofuran und 8,9 ml
    Triäthylamin gelüet -und in Gegenwart von 32 g eines 10 %igen _
    auf Magnesiimoxid aufgezogenen Palladiumkatalysatore bei Raum-
    temperatur mit Wasserstoff geschüttelt. Im Verlauf von etwa einer
    halsen Stunde werden 3 1M1 Wasserstoff aufgenommen. Die fast zum
    Stinlstancl gekommene Hydrierung wird abgebrochen, die Lösung
    wirst vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingedampft.
    Der Rückstand wird mit 500 ml 10 %iger Salzsäure 8 Stunden stehen
    gelns, en, des Ungelöste wird abgeaqugt, gut mit Wasser gewaschen und
    aus Aceton urkristallisiert. Es resultieren etwa H g (71 % der Theoze
    6a-IIethyl-1C-fluormethyldn-4-pregnen-17a-ol-3,20mdion vom f.237 -2380
    1, MAX 241 - 242 et; (Äthanol).
    Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalen:
    30 ,; 16-fluoi#methylen-4-pregneh-17a-ol-3, 20-d ion werden mit
    500 ml Benzol, 30 ml absolutem Alkohol, 30 ml Orthoameisensäure-
    ä.th;#leeter und 3 g p-Toluolsulfonsäure 3 Stunden unter RückfluB
    gekacht. Die abgekühlte Mischung wird mit 30 "ml Gridin versetzt,
    dann gründlweh mit Wasser gewaschen, eingeengt und im Vakuum abge-
    zogen. Der kristallisierte Rückstand wird in 400 ml Collidin gelöst
    und mit 80 g Tetrabrommethan versetzt. Das Gemisch wird 8 Stunden
    bei Raumtemperatur stehengelassen, anschliessend noch 3 Stunden auf
    dem Dampfbal erhitzt, abgekühlt, in ein Gemisch von 4 Literäeser
    nd 400 ml Salzsäure (D m 1,19) eingerührt und erschöpfend mit
    ihlaroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Auszüge werden
    gründlich mil*Wasser gewaschen, eingeengt und im Vakuum abgezogen.
    lach zweimaligem Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol
    wird reinen. 6--Dibrommethylen-16-fluormethylen-4-pregnen-17a-ol-3, 20-
    dioi erhalten, das bei 2820 schmilzt. (a)20-058,30 (in Dioxin).
    Beispiel 2
    Analog Beiegiel 1 erhält man aus 6-Dibrommethylen-16-fluormethylen#
    4-pregnen--17a,21-diol-3.20-dion das 6a-Methyl-16-fluormethylen-4-
    pregnen-17a,21-diol-3,20-dion.
    Beispiel 3
    Analog Beispiel 1 erhält man aus 6-Dibrommethylen-1 '-flunrmet:ty@en-4- gregnen-'i 7a, 21-d.iol-3, 20-d ion-21-acE-tat das 6a-P«ethyl--a 6-
    fl-zormethylen-4-pragnen-17a, 21-diol-3, 20-dion-21-ace `st.
    F. 182 - ,1830; (a)20 ¢56,70 (Dioxan); @max 241 mp' E1cm 400.
    Beispiel 4
    Analog Beispiel 1 erhält man aus 6-Dibrommethylen-16-fl;iormethylen=-
    4-pregnen-11 ßt 17a,21-triol-3, 20-dion das 6a-Nethyl-16-filiortnei:hyie=:.-
    4-pregnen-11 B,17a, 21-triol-3, 20-d ion. F. 243 - 244o ; (o:) n +5490 0
    (Dioxan); A, Max 242 mf.,
    Beispiel 5
    2 g 6a-Yethyl-16-fluormethylen-4-pregnen-17a,21-diol-3t20-diii werder
    in 10 ml Pyridin gelöst und 0p36 g Ea$igeä.urear-hydrid zugege"-.n.
    Nach 15-etündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Gemisch i.j
    Wasser gegossen, mehrfach mit Chloroform extrahiert, die ChlDrc.
    formlösung durch. Schütteln mit Natriumhydrogencarbonatleaung
    neutralisiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum singe--.
    dampft. Man erhält das gleiche Produkt wie in Beispiel. 3,

Claims (1)

  1. ratentans ruch 1. Veriahi-er. z,ir Herstellung von 6a-Vethyl--'6-methylen-ateroiden nach Dbx 1 158 507, dadurch gekennzeichnet, daß man hier nach an sich belcEtnrten Methoden ein- steroid d-er Formel Ti
    c:_..2Rz . worin 0R3 R1 H,H1 .aH, BOH oder 0, " ..CHg R2 H, OH oder OAcyl9 R3 H oder Acyl, y T1 Y H, F, Cl oder Br und i 0 X 01 oder Br bedeuten
    mit Hilfe eines Edelmetall-
    katalysn.tcre zweckmäßig in Gegenwart eihee I'rotonenakzeptora hydriert urd gegebErenfalle das erhaltene Endprodukt der Formel 1
    I@2@2 worin CU,OR3 R 1t R2, R3 und '.t die angegebene CHF' Bedeutung haben, @/Y 0 OH 3
    In 1?- un3/oder 21-Steilung acyliert oder verseift,
    2. 6a-llethyl-16-fluormethylen-prednisolon.
DE19641468308 1964-02-18 1964-02-18 Verfahren zur Herstellung von 6 alpha-Methyl-16-methylen-steroiden Pending DE1468308A1 (de)

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