CH544746A - Verfahren zur Herstellung von 19-Hydroxy, 19-Oxo- 4-3--Oxosteroiden und 4-3-Oxosteroid-19-säuren - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 19-Hydroxy, 19-Oxo- 4-3--Oxosteroiden und 4-3-Oxosteroid-19-säuren

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CH544746A
CH544746A CH399161A CH399161A CH544746A CH 544746 A CH544746 A CH 544746A CH 399161 A CH399161 A CH 399161A CH 399161 A CH399161 A CH 399161A CH 544746 A CH544746 A CH 544746A
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oxo
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delta4
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CH399161A
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Albert Dr Wettstein
Georg Dr Anner
Karl Dr Heusler
Jaroslav Dr Kalvoda
Helmut Dr Ueberwasser
Jules Dr Heer
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Ciba Geigy Ag
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    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
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Description


  
 



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 19-oxygenierten   #4-3-Oxo-    steroiden, d.h. 19-Hydroxy- oder   19-Oxo-#4-3-Oxosteroi-    den und   #4-3-Oxosteroid-19-säuren    aus in 19-Stellung unsubstituierten oder durch eine   Hydroxyl-    oder Oxogruppe substituierten   #4-3-Oxo-68,19-oxidosteroiden.    Die Verfahrensprodukte sind wichtige Ausgangsstoffe zur Herstellung von 19-steroiden.



   l9-Nor-steroide, insbesondere gewisse Derivate des    19-Nor-testosterons    und 19-Nor-progesterons haben in den letzten Jahren grosse Bedeutung   erlangt.    So haben zum Beispiel das   19-Nor-17α-methyl-testosteron.    das 19    -Nor-l7-äthinyl-testosteron    und gewisse Ester des 19 -Nor-testosterons therapeutische Verwendung   gefunden.   



   Alle diese Verbindungen waren bisher nur durch Reduktion von   Steroidverbindungen    mit einem aromatischen Ring A   -ngbch',      wdd > e    ihrerseits   aus      ungesät-    tigten   3-Keto-Sleroiden    durch   thermische    Eliminierung der angulären C-19-Methylgruppe und gleichzeitige Aro matisierung gewonnen werden mussten.

  Die gemäss der vorliegenden Erfindung nunmehr leicht zugänglichen 19oxigenierten   #4-3-Oxo-steroide    ermöglichen nun die Herstellung von 19-Nor-steroiden auf äusserst einfache Wei se, ohne dass dabei der Ring A zuerst aromatisiert wer- den muss
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Herstellung der genannten 19-oxygenierten   #4-3-Oxo-steroi-    de besteht darin, dass man in 19-Stellung unsubstituierte oder in dieser Stellung durch eine   Hydroxy.    oder   Oxo-    gruppe substituierte   #4-3-Oxo-6ss,19-oxido-steroide    mit Salzen des zweiwertigen Chroms reduziert und erbaltene
19-oxygenierte   #5-3-Oxo-steroide    zu den 19-oxygenierten   A,4-3-o-steroiden    isomerisiert.



   Zur verfahrensmässigen Reduktion verwendet man zB. Chromochlorid oder   Chromoacetat    in mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie Dioxan/Wasser oder Eisessig.



   Je nach der Reaktionstemperatur und dem verwen deten Lösungsmittel erhält man die 19-oxygenierten   #5-3-     -oxo-steroide oder direkt die 19-oxygenierten   #4-3-Oxo-     -steroide. Erstere lassen sich in bekannter Weise mit sau ren oder alkalischen Mitteln zu den   #4-3-Oxo-Verbindun-    gen isomerisieren.



   Die Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren sind in 19-Stellung unsubstituierte   #4-3-Oxo-6ss,19-oxido-    steroide oder solche, die durch eine Hydroxy- oder Oxogruppe substituiert sind, d.h.   Hemiaaetale    von 6ss-Hy- droxy-19-oxosteroiden oder 19,6ss-Laktone von droxysteroid-19-Säuren.   4m      Übrigen    gehören die Ausgangsstoffe der Spirostan-, Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Cholestan-,   Stigmastan-    und   Cardanolid-Reihe    an, welche im Ringsystem, insbesondere in einer oder mehreren der Stellungen 1,2,3,7,8,9,11,12,14,15,16,17,20 und 21 weitere Substituenten aufweisen können, wie freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppen,

   veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen,   M-kyl.      z.B.    Methyl-) Gruppen   und/oder Halogenatome.      Unter    funktionell abgewandelten Oxogruppen werden ketalisierte oder in Enolderivate, z!B. Enoläther oder Enolester, übergeführte Oxogruppen verstanden. Ausserdem können die Ausgangsstoffe auch {Doppelbindungen oder Oxidogruppen aufwei sen, z.B. in 9,11- oder 16,17-Stellung.



   Diese Ausgangsstoffe können z.B. gemäss den Verfahren des Patents 412 874, gegebenenfalls unter nachträglicher Einführung der   A4.3-Oxogruppierung    und, wenn erwünscht, unter Bildung der oben genannten Hemiacetal- oder   lactongruppe,    hergestellt werden.



   Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind   #4-3-Oxo-6ss,-    19-oxido-verbindungen der Androstan-, Pregnan- und Spirostanreihe z.B. das   A4-3,17;Dioxo-6,B,I9-oxido-andro-    sten, das   #4-3-Oxo-6ss,19-oxido-17ss-hydroxy-androsten    u.



  seine Ester,   #4-3-Oxo-6ss,19-oxido-17ss-hydroxy-17a-al-    kyl-, -17a-alkenyl- und -17a-alkinyl-androstene, insbesondere die 17a-Methyl-,   17α-Äthyl-,      17α-Isobutyl-,      17α-Bu-    tyl-,   17α-Allyl-,      17α-Vinyl-,      17α-Äthinyl-      17α-(2-Methyl)-      -ithinylVerbindungen    und ihre Ester.

  Weiter sind zu nennen das   #4-3,20-Dioxo-6ss,19-oxido-pregnen,      #4-3,20-    -Dioxo-6ss,19-oxido-21-hydroxy-pregnen und seine Ester,   #4-3,20-Dioxo-6ss,19-oxido-17α,21-dihydroxy-pregnen   und seine   Ester,#4-3,20-Dioxo-6ss,19-oxido-17α-hydroxy-preg-    nen und seine Ester, das   #4-3,20-Dioxo-6ss,19;16,17α-bis-    oxido-pregnen, das 18,20-Lakton der   #4-3-Oxo-6ss,19-    -oxido-20ss-hydroxy-pregnen-18-säure, das   #4-3-Oxo-6ss,19-    19-oxido-spirosten usw.



   In den oben genannten Estern bedeuten die Säurereste insbesondere solche von aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen und aromatischen Carbonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen,   z.B.    Formiate, Acetate, Propionate, Butyrate, Trimethylacetate, Önanthate, Capronate, Decanoate, Cyclopentylpropionate, Valerianate, Benzoate, Furoate. Hexahydrobenzoate, Phenylpropionate, Trifluoracetate, Äthyl- und Methylcarbonate usw.



   Für die Überführung der verfahrensgemäss erhaltenen   #4-3-Oxo-19-hydroxy-steroide    in 19-Nor-steroide behandelt man diese z.B. in bekannter Weise mit starken Alkalien wie   Alkalimetailhydroxyden    oder Alkoholaten. Es ist jedoch vorteilhaft, vor der Abspaltung des angulären 19 Kohlenstoffatoms die 19-Hydroxygruppe zur 19-Oxooder 19-Säuregruppe zu oxydieren z.ss. mit Chromsäure Pyridin-Komplex bzw. Chromtrioxyd in Eisessig oder in Aceton-Schwefelsäure. Die   #4-3,19-Dioxo-verbindungen    spalten schon bei milder   Alkalibehandlung    Ameisensäure ab und die Decarboxylierung von   #4-3-Oxo-19-säure    gelingt noch leichter.

  Wie bekannt, entstehen bei der Decarboxylierung durch Erwärmen in Pyridin vorwiegend   #5(10)-3-Oxo-19-Norverbindungen,    die dann in bekannter Weise   z.3.    durch Säurebehandlung in A4-3-Oxo-19-nor -steroide umgewandelt werden.



   Die Abspaltung des 19-Kohlenstoffatoms gelingt auch wenn man die   #4-3-Oxo-19-hydroxy-verbindungen    mit einem Keton und einem Aluminium- oder Magnesiumalkoholat z.B. mit Cyclohexanon, Chinonen, Benzophenon und Aluminiumisopropylat, -tert.-butylat oder -phenolat in einem geeigneten Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol erhitzt.



     Die    Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

 

   Beispiel I
Eine Lösung von 1,0 g   3,17-Dioxo-6ss,19-oxido-#4-      -andresten    in 20 ml 96%iger Essigsäure (unter Kohlendioxid) wird mit einer Mischung von 17,0 ml 0,335 N   Chrom- I)-chloridaLösung    und 10 ml   96%    Essigsäure versetzt und   21/2    Minuten im verschlossenen Kolben geschüttelt. Dann verdünnt man mit 350 ml Wasser, extrahiert dreimal mit Chloroform, wäscht die organischen Auszüge zweimal mit Wasser, trocknet und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Der Eindampfrückstand wird in 10 ml 96%iger Essigsäure gelöst und 15 Minuten unter   Rückfluss    gekocht.

  Durch Eindampfen im Vakuum und dreimaligem Abdampfen des Rückstandes mit Benzol erhält man das rohe   3,17-Dioxo-19-hydroxy-#4-andro-     sten, aus dem durch   Knstallisafion    das reine bei 170-171  schmelzende Produkt gewonnen wird.



   In analoger Weise erhält man aus 3,20-Dioxo-6ss,19-   -oxido-17α-acetoxy-#4-pregnen    das bei 240-241  schmelzende   3,20-Dioxo-17α-acetoxy-19-hydroxy-#4-pregnen.   



   PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von 19-Hydroxy- oder 19   -Oxo-#4-3-Oxosteroiden    oder   #4-3-Oxosteroid-19-säuren,    dadurch gekennzeichnet, dass man in 19-Stellung unsubstituierte oder in dieser Stellung durch eine Hydroxyoder Oxogruppe substituierte   #4-3-Oxo-6ss,19-oxido-ste-    roide mit Salzen des zweiwertigen Chroms reduziert und erhaltene 19-oxygenierte A5-3-Oxo-steroide zu den entsprechenden   #4-3-Oxosteroiden    isomerisiert.



      UNTERANSiPIRÜCHE   
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene   #5-3-Oxo-steroide    mittels eines sauren Mittels zu den   A4-3-Oxo-steroiden    isomerisiert.



   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion in einem mit Wasser   mischbaren    Lösungsmittel ausführt.

 

   3. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Eisessig als Lösungsmittel verwendet.



   4. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Dioxan/ Wasser als Lösungsmittel verwendet.



   5. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Androstan- oder Pregnanreihe verwendet.



   PATENTANSPRUCH II
Verwendung von nach   dem    Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Steroiden zur Herstellung von   A4-3-Oxo-19-Norsteroiden,    dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen   l9Aldehyden    oder 19-Carbonsäuren die anguläre   1 9-Gruppe    abspaltet.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. sten, aus dem durch Knstallisafion das reine bei 170-171 schmelzende Produkt gewonnen wird.
    In analoger Weise erhält man aus 3,20-Dioxo-6ss,19- -oxido-17α-acetoxy-#4-pregnen das bei 240-241 schmelzende 3,20-Dioxo-17α-acetoxy-19-hydroxy-#4-pregnen.
    PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von 19-Hydroxy- oder 19 -Oxo-#4-3-Oxosteroiden oder #4-3-Oxosteroid-19-säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man in 19-Stellung unsubstituierte oder in dieser Stellung durch eine Hydroxyoder Oxogruppe substituierte #4-3-Oxo-6ss,19-oxido-ste- roide mit Salzen des zweiwertigen Chroms reduziert und erhaltene 19-oxygenierte A5-3-Oxo-steroide zu den entsprechenden #4-3-Oxosteroiden isomerisiert.
    UNTERANSiPIRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene #5-3-Oxo-steroide mittels eines sauren Mittels zu den A4-3-Oxo-steroiden isomerisiert.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel ausführt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Eisessig als Lösungsmittel verwendet.
    4. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Dioxan/ Wasser als Lösungsmittel verwendet.
    5. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Androstan- oder Pregnanreihe verwendet.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Steroiden zur Herstellung von A4-3-Oxo-19-Norsteroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen l9Aldehyden oder 19-Carbonsäuren die anguläre 1 9-Gruppe abspaltet.
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