DE2218000A1

DE2218000A1 - Neue Steroidather

Info

Publication number: DE2218000A1
Application number: DE19722218000
Authority: DE
Inventors: John A Palo Alto Calif Edwards (V St A )
Original assignee: Roche Palo Alto LLC
Current assignee: Roche Palo Alto LLC
Priority date: 1971-04-20
Filing date: 1972-04-14
Publication date: 1972-10-26
Also published as: GB1338547A; DE2218000B2; FR2133854A1; FR2133854B1; ES401765A1

Description

dr. W. Schalk · dipl.-ing. P. Wirth · dipl.-ing. G. dannenb.erg

DR. Y. SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WEINHOLD · DR. D.GUDEL

6 FRANKFURTAM MAIN OH. ESCHENHEIMER STRASSE 39

Syntex Corporation Apartado Postal 73BS Panc-ima / Panama

SK/SK

Case PA-534

Neue Steroidäther

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Steroidäther. Sie bezieht sich insbesondere auf Steroidäther der Androstan- und üstran-Reihe, in welchen die neue Tetrahydropyran-4-yloxyäthergruppe in der C~17ß-Stellung gebunden ist und durch die folgende Formel dargestellt werden kann:

-Q-

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen mit dieser neuen Gruppe können durch die folgenden Strukturformeln dargestellt werden:

(A)

T-R*

(D)

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(C)

In den obigen sowie den folgenden Formeln

steht H für Wasserstoff oder Methyl;

2
R stellt für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl; R steht für Wasserstoff,^-Methyl oder ß-Methyl;

4 5 '" 5

R bedeutet Hydrnxymethylen oder die Gruppe R ....'. , in welcher R für Wasserstoff oder Methyl steht; und

R bedeutet Wasserstoff, eine Kohlenwasserstoffcarboxylacylgruppe mit weni-"ger als 12 Kohlenstoffatomen, oder eins Alkylgruppe mit 1-B Kohlenstoffatomen.

Unter den Umfang der erfinduriysgemäßen neuen Verbindungen fallen somit:

17A-(Tetrahydropyran~4~yloxy)-üstr-4-en-3-on 17ß~(Tctrahydropyran~4-yloxy)--androst--4~eri-3-on 7fli-4.'e thyl-17ß-( tetrahydropyran~4' -yloxy )~östr-4-en-3-on 7ß-Wethyl-17ß-(tetrahydropyran-4-yloxy)-üstr-4-en~3-un 7o(-Methyl-17ß-[tetrahydropyran-4-yloxy)-androst-4-en-3-on 7ß-Mijthyl-17ß~-( tetrahydropyrL^:in-4-ylaxy)-androst-'i-en-3-on und die entsprechenden 16-Methyl- und lü-athylverbindungen derselben:

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17ß- (T etrahydrop yra π-4-yl oxy) --5ji-ö stran-3-α η 17ß-(T£itrahydropyrsn-4-yloxy)-5j(-androstan--3-Qn 7o(~Methyl-17ß-(tetrahydropyran-4-yloxy)-S^-üstran-3-on 7ß~MQthyl-17ß-(tetrahydrDpyran~4-ylDxy)-5'.i(-östran-3--on 7q(-Methyl-17ß-(tetrahydropyran-4-yloxy)-5i-androstan-3-on 7ß-lv!ethyl-17ß-(tetrahydrapyran-4r-yloxy)-5j(-andrDstan-3-Qn und die entsprechenden 18-Methyl- und 1ö-/,thylverbindungen derselben; 2oC-Methyl-17ß-(tBtrahydroypran-4-yloxy)-C^-üstran-3-Dn 2ol.-4v1ethyl-17ß-(tetj-ahydropyran-4-yloxy)-5:.)(-andrDstan-3-an 2~Hydraxymethylen-17i3-(tetrahydropyran-4~yloxy)-5o(-östran-3~on 2-HydiOxymethylen-T7ß-(tetrahydrQpyran-4-ylüxy)-&>i-androstan-3-Dn und die entsprechenden 7_e(-Iv1ethyl-, 7ß-Methyl~, 16-Methyl-, 18-Mthyl-, 7p(,1B-üirnethyl--_l 7ö(-Methyl-18-äthyl-, 7ß, 16-Dimethyl- und 7ß-iviethyl-18-äthylverbindungen derselben;

17ß-(Tetrahydropyran-4-yloxy)-ästra-1,3,5(10)-trien-3-al 3-Methoxy-17ß-(tetrahydropyran--4-yloxy)-Dstra-1,3,5(10)~trien 3-Acetoxy--17ß-(tetrahydrapyran-4~yloxy)-östra-1,3,5(1ü)-trien 3-Benzayloxy-17ß~(tetrahydroyran-4-yloxy)-Qstra-1_f3,5(10)-trien und die 18-Methyl- und 18-Athylverbindungen derselben.

Besonders wertvolle erfindungsgemäße Verbindungen sind 17ß-(Tetrahydropyran-4-yloxy)-androst-4-en-3-on, 17ß-(Tetrahydropyran-4-yloxy)-5}(-androstan-3-on und 17ß~(Tetrahydro;jyran-4-ylüxy)-üstra-1,3,5[1Q)-trien-3-ol.

2 0 9 8 U U I 1 ? /₊ 7

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (A) und (B) zeigen eine hohe · anabalische und androgene Wirksamkeit und sind daher für solche Zwecke geeignet, wo diese Wirksamkeit angezeigt ist, wie z.B. bei der Behandlung zur Gewichtszunahme und bei der Behandlung debilierter Patienten, insbesondere bei Rekonvaleszenten im post-operativen Zustand. Sie können auch bei der Behandlung klimakterischer Zustände beim Mann und zur Dismenorrhoe bei der Frau verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (C) zeigen eine hohe orale östrogene und Antifruchtbarkeitswirksamkeit und eignen sich für Zwecke, wo diese Wirksamkeit indiziert ist, wie z.B. bei der Behandlung von Zuständen der perimenopause und der Verhütung und Regulierung der Fruchtbarkeit. Die Verbindungen können auch in derselben Weise wie Steroidyerbindungen mit ähnlicher Wirksamkeit verwendet werden, wie z.B. Oxymetholon, Noräthandrolan, Dromostanolon, Testosteronpropionat, Mestranol, Östradiol, konjugierte Östrogene usw., und bieten die Vorteile der oralen Verabreichung aufgrund ihrer hohen oralen Wirksamkeiten.

Es sind bereits bestimmte verwandte Steroidäther einschließlich 17ß-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-androst-4-en-3-on, 17ß-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-5?(-androstan-3-on und 17ß-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-östra-1,3,5(10)-trien-3-ol beschrieben worden.

Inzwischen wurde nun festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine unerwartete und nicht offensichtliche anabolische, androgene, östrogene und Antifruchtbarkeitswirksamkeit besitzen, die der von Verbindungen des nächsten Standes der Technik überlegen ist. So wurden Standardtests auf anabolisch/androgene Wirksamkeit durchgeführt, die Modifikationen der in

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Proc.Soc.Expt.Biol.Med. 83, 175 (1953) und Methods in Hormone Research, Academy Press, New York, (1962), Seite 306, Bd. II, beschriebenen Grundverfahren sind. Diese Tests zeigten, daß 17ß-(Tetrahydropyran-4-yloxy)-androst-4-en-3-on die gleiche bis dreifach größere androgene Wirksamkeit von 17ß-(Tetrahydropyran-2~yloxy)~androst-4-en-3-on hatte. Dies ist von- besonderer Bedeutung, wenn die Behandlung eine hohe androgene Wirksamkeit erfordert. Diese Tests zeigten in ähnlicher Weise, daß 17ß-(Tetrahydropyran-4-yloxy)-5^~ androstan-3-on ^v eine mehr als vierfach höhere anabolische Wirksamkeit und eine mehr als zweifach größere androgene Wirksamkeit von 17ß-(Tetrahydropyran-2-yloxy)~53i-androstan-3-on hat. Dies ist wichtig, wenn eine Behandlung indiziert ist, die eine anabolischeund/oder androgene Wirksamkeit erfordert.

Es erfolgten auch Standardtests auf östrogene und Antifruchtbarkeitswirksamkeit. Diese Tests zeigten, daß 17ß-(Tetrahydropyran-4~yloxy)-östra-1,3,5(10)-trien-3-ol etwa die zweifache orale östrogene Wirksamkeit bei mindestens der vierfachen Dauer der verlängerten oralen östrogenen Wirksamkeit und bis zum Vierfachen der oralen Antifruchtbarkeitswirksarnkeit von 17ß-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-östra-1,3,5(10)-trien-3-al hat. Dies'ist bedeutend, wo eine Behandlung mit hoher oder verlängerter östrogener und Antifruchtbarkeitswirksamkeit angezeigt ist.

Die erfindungsgernäßen Verbindungen haben sich somit in überraschender Weise den bekannten Verbindungen biologisch überlegen erwiesen, da sie eine androgene und/oder anabolische oder östrogene und/oder Antifruchtbarkeitswirksarnkeit besitzen, die weit über derjenigen liegt, die man vorhersagen konnte.

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Weiterhin wurde überraschenderweise festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz zu den bekannten Äthern gegen Hydrolysebedingungen, wie sie im Tiermagen anzutreffen sind, stabil sind. Dadurch wird die Eignung dieser Verbindungen zur oralen Verabreichung verstärkt.

Die erfindungsgemaßen Verbindungen werden hergestellt, indem man die entsprechende 17ß~HydroxyausgangsvRrbindung mit einem 4—Halogenteiiahydropyran in organischen flüssigen fleaktionsmedien, wie Benzol, Glym und Dimethylformamid, bei einer Temperatur von etwa 50 C. bis etwa zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels unter Verwendung von Natrium- oder Lithiumhydrid, SilDcroxid usw. behandelt;

4
Man kann auch 3-Kato-/^ -T/ß-al-ausgannsverbindungen mit 4-Methoxy-4,5~di-hydro-2H-pyran in Anwesenheit einer Säure zur Bildung der entsprechenden 17ß-(4^sthaxytRtrahydropyrarr-4-yloxy)--verbindung behandeln. Diese wird dann mit Säureanhydrid oder Acylchlorid in Anwesenheit von Natriummethox^d in

3 5

Dirnethylsulfoxid umgewandelt. Die erhaltene 3-Acetoxy-^ ' —verbindung wird

5 dann z.B. mit Natriumborhydrid zur entsprechenden 3—Hydroxy-/S. -verbindung reduziert. Diese Verbindung wird dann mit Lithiumalumiriiumhydrid/Aluminiumchlorid zur entsprechenden 3ß-Hyüroxy-17ß--( tetrahydrrjpyran-4-y].oxy)-A verbindung umgesrtzt, worauf diese Verbindungen unter üppenauer-Bsdingungen

4
in die entsprechenden 3-Keto-^ -verbindungen und weiter unter Birch-Bedingungen in die Entsprechenden 5o( -Verbindungen umgewandelt werden. Das

5
£± — 3-01 wird durch palladiurn-auf-Tierkohle-Hydrierung in die entsprechende 5<^ -Verbindung umgewandelt. Die entsprechenden 2-Hydruxy-methylen-3-ketü-i)'<verbindungen (hergestellt durch Behandlung der 3~Ketü-5c£-Verbindungen mi I Äthylformiat in einer Llase) werden zur Herstellung der entsprechenden 2d-Methyl~3~keta~L>cv-yGrbindungen hydriert.

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In der Reihe mit aromatischem Ring A werden die Reaktionen mit Lithiumaluminiumhydriri/Aluminiumchlorid und 4-Halogentetrahydropyran mit den 3-Alkoxyätherverbindungen ader den 3-Hydraxyverbindungen, gegebenenfalls nach üblicher Veresterung der letzteren, als Ausgangsmaterialien durchgeführt.

Die erfindungsgemäßen Ausgangsverbindungen können aus der Östran- (R = H)

oder Androstan- (R = Methyl) Reihe ausgewählt werden. Sie können weiter aus

2 2 ■

der normalen (R = H) oder C-IB-substituierten (R =Methyl oder Äthyl) Reihe stammen. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Ausgangsverbindungen eine 7ί(-Methyl oder 7B-Msthylgruppe (R ) tragen. Gegebenenfalls können Sci-M 3-keto-5il-östran— und —androstanverbindungen als Ausgangsmaterialien verwendet werden, wobei die Einführung der erfindungsgemäßen neuen C—17ß-Äthergruppe in oben beschriebener Wiese erfolgt.

Die hier verwendete Bezeichnung "Alkyl" bezieht sich auf eine einwertige aliphatisch^ gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, und die verschiedenen Isomeren derselben. Die hier verwendete Bezeichnung "carboxylische Kohlenwasserstoff acylgruppe; bedeutet eine von einer substituierten oder unsubstituierten (Kohlenwasserstoff)-Carbonsäure hergeleitete Acylgruppe. Diese Säuren können vollständig gesättigt sein oder ein unterschiedliches Maß ungesättigter Bindungen (einschließlich aromatischer Bindungen) besitzen; sie können gerade, verzweigtkettig oder cyclisch sein und enthalten vorzugsweise 1-12 kohlenstoffatome. Weiterhin können sie durch funktioneile Gruppen, wie Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, Aminogruppen Halogengruppen usw., substituiert sein, die an die Kohlenwasserstoffhauptkette gebunden

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sind. Typische Acylgruppen sind u.a. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Trimethyl- · acetyl, Valeryl, Methylüthylacetyl, Caproyl, tert.-Butylacetyl, Decanoyl, Undecanoyl, Benzoyl, Phenylacetyl, Diphenylacetyl, Cyclopentylpropionat, Methoxyacetyl, Aminoacetyl, Diäthylaminoacetyl, Trichloracetyl, ß-Chlorpropionyl, Adamantoyl usw.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken. Beispiel 1

10 g 3-Acetoxyandrost-5-en-17ß-ol in 150 ecm Äther und 150 mg p-Tolualsulfonsäure (getrocknet durch azeotrope Destillation aus Benzol) wurden zusammen gemischt und die Reaktionsmischung bis zur beendeten Reaktion (verfolgt durch Dünnschichtchromatographie) mit jeweils 1 ecm 4-Methoxy-5,6-dihydro-2H— pyran behandelt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 0,5 ecm Triethylamin abgeschreckt, mit Wasser gewaschen und sorgfältig aus pyridinhaltigem Methanol kristallisiert, wodurch man 3-Acetaxy-17ß-(4~methoxytetrahydropyran-4-yloxy)-androst-ü-en erhielt.

Eine Lösung aus 14 g Aluminiumchlorid in 250 ecm trockenem Äther wurde mit einer Lösung aus 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ecm Äther behandelt. In die Lösung wurden 1,5 g 3-Acetoxy-17ß-(4-methoxytetahydropyran-4—yloxy)-androst-S-en extrahiert. Weitere 7 g Steroid wurden in die Lithiumaluminiumhydridlösung extrahiert. Nach beendeter Reduktion (durch Dünnschichtchroma— tographie überwacht) wurde gesättigtes Natriumchlorid bis zur Bildung eines Niederschlage zugefügt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Rohprodukt durch Chromatographie auf Kieselsäuregel gereinigt; so erhielt man 17ß-(Tetrahydropyran-4-yloxy)-androst-5-Bn-3ß-ol.

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200 mg 17-(Xetrahydropyran-4-yloxy)-androst-5-en-3ß-ol in 25 ecm Toluol, die 1 ce-m Cyclohexanon enthielten, wurden zur Entfernung von Feuchtigkeit kurz destilliert. Es wurden 200 mg frisch destilliertes Alumlniumisopropoxid zugefügt und die Mischung 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt." Das Produkt wurde durch Wasserdampfdestillation, Extraktion und Chromatographie isoliert und ergab 17ß-(Tetrahydropyran~4-yloxy)-androst-4-en-3-on.

B e i s ρ j e 1 2

10 g Andrast-4~en-17ß-ol-3-an in 150 ecm Äther und 150 mg p-Toluolsulfonsäure (durch azeotrope Destillation aus Benzol getrocknet) wurden zusammen gemischt und die Reaktionsmischung bis zur beendeten Reaktion (durch Dünnschichtchromatographie verfolgt) mit jeweils 1 ecm 4-Methoxy-5,6-dihydro~2H~pyran behandelt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 0,5 ecm Triethylamin abgeschreckt, mit Wasser gewaschen und sorgfältig aus pyridinhaltigem Methanol kristallisiert; so erhielt man 17ß-(4-Methoxytetrahydropyran-4-yloxy)-androst-4-En-3-on.

Das 17ßr-(4-Mettioxytetahydropyran-4-yloxy)-androst~4—en-3-on (2 g) wurde in 20 ecm trockenem Dimsthylsulfoxid gelöst und die Lösung mit 1 molaren Äquivalent Natriumrnsthoxid unter Stickstoff auf 5-10 C. erwärmt. Nach 20 Minuten wurde 1 molares Äquivalent Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid zugegeben. Nach 1 Stunde wurde gesättigte Kochsalzlösung zugefügt und der Niederschlag aus 3-Acetoxy-17ß-(4—methoxytetrahydropyran-4-yloxy)-androsta-3_J5-dien gesammelt, mit Wasser gewaschen und sorgfältig getrocknet.

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Man kann auch 2 g 17ß~(4-f.lcthaxytetrahydropyran-4~yloxy)-androst~4-en~3-on in 25 ecm Tetrahydrofuran, die 1,2 Äquivalente reines Kalium-5-butaxid enthielten, losen. Nach 20 Minuten wurde 1 molares Äquivalent Essigsäureanhydrid oder Acetylchloriu frein oder in 10 ecm Tetrahydropyran gelöst) zugefügt. Nach 1 Stunde wurden 250 ecm gesättigte Kochsalzlösung zugegeben und das 3-Acetaxy-17ß-f4--methoxytetrahydropyrari-4~yloxy)-andrasta—3,5-dien durch Extraktion mit /,thylacetat isoliert.

20 g 3-Acetoxy"17B-(4-methoxytetrahydnjpyran-4-yloxy}-androsta-3,5-dien in 150 ecm Üioxan wurden durch Zugabe von Natriumborhydrid in wässrigem Dioxan bis zur beendeten Reaktion reduziert. Die Mischung wurde auf eine geringe Ivienge verdünnte üälzsviure und His gegossen, filtriert, neutral gev.oschen, getrocknet und aus [.!ethanol umkristallisiert; so erhielt man 17ß-(4-Methoxytetrahydropyran-4~yloxy)-andrüst~5~en--3ß-ol.

Eine Lösung aus 14 g Aluminiumchlorid in 250 ecm trockenem /\ther wurde mit einer Lösung aus 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ecm Äther behandelt. In die Lösung wurden 1,5 g 17iJ-(4-Methaxytetahydropyran-4-yloxy)-androst-n~ en-3ß-ol extrahiert. Weitere 7 g Steroid wurden in die Lithiumaluminiumhydridlösung extrahiert. Nach beendeter Reduktion (durch Dünnschichtchromatographie überwacht) wurde gesättigtes Natriumchlorid bis zur Bildung eines Niederschlages zugefügt. Dieser wurde abfiltriert und das Rohprodukt durch Chromatographie auf Kieselsäuregel gereinigt; so erhielt man 17ß-(Tetrahydropyran-4~yloxy)-androst-5-en-3ß~ol.

ι f ⁱ

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200 mg 17ß~(Tetrahydropyran-4-yloxy)-androst-5n-en-3ß-ol in 25 ecm Toluol, die 1 ecm Cyclohexanon.enthielten, wurden zur Entfernung von Feuchtigkeit kurz destilliert. Es wurden 200 mg frisch destilliertes Aluminiumisopropoxid zugefügt und die Mischung 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Produkt wurde durch Wasserdampfdestillation, Extraktion und Chromatographie isoliert und ergab 17ß-(Tetrahydropyran-4--yloxy)-androst-4-en-3-on.

Die anderen e^findungsgemäßen 3-Ketoverbindungen mit einer neuen 17ß-(Tetrahydrapyran-4-yloxy)-äthergruppe können aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt werden. So erhielt man z.B.: 17ß- ( T etrahydrop yran-4-yloxy ) -östr-4'-e n-3-on
7o(-Methyl-17ß-(tetrahydropyran-4-yloxy)-östr-4-en-3-on 7ß-Methyl-*· 17ß-(tetrahydropyran-4-yloxy)-östr~4-en-3-on 7c(-Methyl-17ß-(tetrahydropyran-4-yloxy)-androst-4-en-3-an 7ß-Methyl-17ß-(tetrahydropyran-4-yloxy)-androst-4rien-3-on 17ß-(Tetrahydropyran-4-yloxy)-18-methylöstr-4-en-3-on 17ß-(Tetrahydropyran-4-yloxy)-18-methylandrost-4-en-3-oη 'ytC-Methyl-17ß-(tetrahydropyran-4-yloxy)-18-methylandrost-4-en-3-on 7<^-f\/lethyl-17ß-(tetrahydropyran-4-yloxy)-18-methylästr-4-en-3-on 7ß-Methyl-17ß-(tetrahydropyran-4-yloxy)-1B-methylöstr-4-en-3-on und 7ß-Methyi-17ß-(tetrahydropyran-4-yloxy)-IB-methylandrost-^-en-S-on.

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Bei ο ρ i. e 1 3

Zu einer Lösung aus 1 g 17ß-(letrahydropyran-4-yloxy)-andrpst-4-en-3-on in ecm Tetrahydofuran und 125 ecm flüssigem Ammonium wurden innerhalb von 20 Minuten 0,27 g Lithium zugefügt. Die Mischung wurde 2,5 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt, dann wurde die Farbe durch sqrgfältige Zugabe von Äthanol entfernt.' Die erhaltene Lösung wurde bei Zimmertemperatur bis zum Abdampfen des Ammoniaks stehen gelassen, dann wurde der Rückstand mit 100 ecm einer 1:I-Wasser/Methylenchlorid-Mischung geschüttelt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Mßthylenchlorid exüahiert; die vereinigten Extrakte und die organische Schicht wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Dieser Rückstand wurde in 100 ecm einer 5:9-Mischung aus Methylenchlorih" und Aceton gelöst und mit BIM-Chromsäure titriert, wobei die Temperatur von 25 C. gehalten wurde. Dann wurden unter mildem Schütteln ecm Wasser zugefügt und die wässrige Phase abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte und organische Schicht wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft; so erhielt man 17ß-(Tetrahydropyran-4~yloxy)-5<Ä-androstan-3-on, das durch Umkristallisation aus Äther:Hexan weiter gereinigt werden kann.

In ähnlicher Weise wurden die in Beispiel 1 und 2 hergestellten Verbindungen zur Herstellung der entsprechenden 3-Keto-5c&-verbindungDn behandelt:

17ß-(Tetrahydropyran-4-yloxy)-5u(-ästran-3-on

33{-Methyl~17ß-(tetrahydrapyran-4-yloxy)-5o(-östran-3-on 7ß-Methyl-17ß-(tetrahydropyran-4-yloxy)-5c(-östran~3-on 7fl(-Methyl-17ß-(tetrahydropyran-4~yloxy)-5c(-andrastan-3-on 7ß-Methyl-17ß-(tetrahydropyran-4-yloxy)-5fi-androstan-3-on 17ß-(Tetrahydrupyran-4-yloxy)-18~methyl-5fl(-östran-3-on 17ß-(Tetrahydropyran-4-yloxy}-18-methyl-5o(-andrastan-3-on

ORIGINAL INSPECTED 209844/1242

7o(-Methyl-17ß-(tetrahydropyran-4-yloxy)-18-methyl-5oi-androstan-3-on 7o(-Methyl-17ß-(tetrahydrapyran-4-ylaxy)-18-methyl-50(-ästran-3-an 7ß-MethyI-17ß-(tetrahydropyran-4-yloxy)~1B~methyl~5o(~östran-3-on und 7ß-MeLhyl-17ß~(tetrahydropyran-4-yloxy)-18-methyl-5ci-androstan-3-on.

B e i s ρ i e 1 4_

Zu einer Lösung aus 3 g 17ß-(Tetrahydropyran-4-yloxy)-5()(-androstan-3-on in ecm wasserfreiem Benzol wurde unter Rühren und Kühlen sowie unter einer Stickstoffdecke eine Suspension aus 3 ecm Athylformiat und 1,3 g Natriumhydrid in Mineralöl zugefügt. Die Mischung wurde 24 Stunden bei-Zimmertemperatur gerührt, dann wurde bis zur vollständigen Ausfällung Hexan zugefügt. Der gebildete Feststoff wurde gesammelt, unter Vakuum getrocknet und in wässriger Salzsäure suspendiert. Diese Suspension wurde bei Zimmertemperatur 0,5 Stunden gerührt und dann filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 2-Hydroxymethylen—17ß-(tetrahydro— pyran-4--yloxy)-5_f£-androstan-3-on, das aus Methylenchlorid:Hexan umkristallisiert wurde.

In ähnlicher Weiso wurden die entsprechenden 2-Hydroxymethylenvürbindungen der anderen Verbindungen von Beispiel 3 hergestellt, wie z.B.: 2-Hydroxymethylen-17ß-(tetrahydropyran-4-yloxy)-5o(-östran-3-on 2-Hydroxymethylen-7.;/-methyl-17ß-( tetrahydropyran-4-yloxy)-5 i^-östran-3-on 2-Hydroxymethylen-7ß-methyl-17ß-(tetrahydropyran-4-ylaxy)-^/'-östran-3-an 2-Hydroxymethylen-7o(-methyl-17ß-( tetrahydropyran-4-yloxy) -5c(-androstan-3-on 2-Hydroxymethylen~7ß-methyl~17ß-(tetrahydro[3yran-4-yloxy)-5y,-andro3tan-3-on 2-Hydrüxyrnt3thylen~17ß-( tetrahydropyran-4-yloxy)-1B-methyl-5(^-DBtran-3-on 2-HydxOxymethylen-17ß-(tetrahydrüpyran-4-yloxy)-18-methyl-5fl(-androstan-3-on

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androstan-3-on

2-l-)ydroxymßthylen-7jj(~müthyl-'i7ß-(tRtrahydrDpyran-4-ylDxy)-1B-methyl-5^-

üstran-3—on

2-Hydroxy[nGthylen-7ß--methyl-17ß-(tetrahydrDpyran-4-yloxy)-1Ü-mGthyl~5^'- ■

östran-3-on und

2-Hydrüxymethylen-7ß-niBthyl-17ß-(tctrahydropyran-4-yloxy)--1B-methyl-5^-

androstan—3—on.

E] e i s ρ i e 1 5

Eine Mischung aus 5 g 17D-(Tetrahydropyran-4~yloxy)-5i(-androstan-3~cn in 40 com wasserfreiem, thiophenfreiem Benzol, 2 ecm athylforniiat und 1,5 g Natriumhydrid wurde 6 stunden unter Stickstoff gerührt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Benzol und dann mit Hexan gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Dieses Material wurde dann vorsichtig absatzweise zu überschüssiger, eiskalter, verdünnter Salzsäure unter Fiuhren zugefügt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. 1 g des Produktes in 15 ecm Methanol wurds mit 0,4 g vorhydriertem 1O-ijbigem Palladium-auf-Kohle-Katalysator bei 25 C. und atmosphärischem Druck 'bis zur Absorption von 2 Mol Wasserstoff hydriert. Dann wurde die Mischung filtriert, der Katalysator mit heißem Methanol gewaschen und die vereinigten Lösungen zur Trockne eingedampft; so erhielt man 2^-Methyl-17ß-(tetrahydropyran-4-yloxy) -5j(-androstan-3-on.

In ähnlicher V.'eise können die in Beispiel 3 hergestelltun Verbindungen in die entsprechenden 2oi-ME;thylverbindungen umgewandalt werden, wie z.B.

2j(-Methyl~17ß~ {tetahydropyran-4~yloxy)-Ev(-östran-3-on £{](, ?j/-Diniet hyl-17ß-( tu t:rahydropyrar i-4-yloxy) --5j(-östran-3~on 2(^,7fl-Dimtjthyl—17ß—( tetrahydropyran-4-ylox/)-5^-üstrari-3—on 2j(,7^(-L)imtit:hyl-17ß-(tetrahydropyran-4-yloxy)~br^-androstati-3-on

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2$,7ß~Dirnethyl-17ß~(tetrahydropyran-4-yloxy)-5X-androstan-3-on i^-fv1ethyl~17ß-( tetrahydrop yran-4-yloxy)-10-methyl-5c{-östran-3-Dn 2(j(-Methyl~17ß~(tetrahydropyran-4-ylaxy)-18-methyl-5i(-androstan-3-on

2 c(, 7(j(-OiiTiGt hyl-17ß-( tetrahydrop yran-4—yloxy) -1 B-methyl-5i5(-androstan-3-on 2f(,7ö{ -Dimethyl—17ß-(tetrahydropyran-4-yloxy)-18 -methyl-5j(-östran-3-on 2 ^, 7ß-Dirnet hyl~17ß--( tGtrahydropyran-4-yloxy) -18-rnethyl-5c<-östran-3-on und 2f(,7ß~Dimothyl~17ß-(tetrahydrop yran-4-yloxy )-18~methyl-5.j(-androstan-3-on.

B e JS_-P_- ie 1 6

Eine Lösung aus 3 g 2~HydroxymBthylen-17ß~(tetrahydropyran-4-yloxy)-5_l£-androstan-3-on in 125 ecm Üioxan wurde bei 25 C./570 mm mit 0,5 g vorhydriertem 1Q-%ige!i! Palladium—auf—Tierkohle hydriert. Nach Verbrauch der theoretischen Wasserstoffmenge wurde die Lösung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft; so erhielt man 2$<-Methyl-17ß-(tetrahydropyran-4~ylqxy)-5o(-androstan-3-Qn, das aus Aceton umkristallisiert wurde.

In ähnlicher Weise können die Produkte von Beispiel 4 in die entsprechenden 2c(-Methylverbindungcn umgewandelt werden.

B e i 5 ρ i e 1 7

10 g 3-Acetoxyöstra~1_J3,5(i0)-trien-17ß-ol in 150 ecm Äther und 150 mg p-Toluolsulfonsäure (durch azeotrope Destillation aus Benzol getrocknet) wurden zusammen gemischt und die Reaktionsmischung bis zur beendeten Reaktion (durch Dünnschichtchromatographie verfolgt) mit jeweils 1 ecm 4~Methoxy-5,6-"dihydro-2l l-pyran behandelt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 0,5 ecm Triethylamin abgeschreckt, mit Wasser gewaschen und sorgfältig aus pyridinhaltigem Methanol kristallisiert; so erhielt man 3-Acetoxy-17ß-(4-methoxytetrahydj."opyran~4-yloxy)-östra-1,3,5( 10)-trien.

20984^717^,?

Eine Lösung aus 14 g Alumim.umchlorid in 250 ecm trockenem Äther wurde mit einer Lösung auc 4 g Lithiurnaiuminiurnhydrid in 100 ecm Äther behandelt. In die Lösung wurden 1,5 g 3^cetoxy-17ß-(4~rnüthaxytetrahydrapyran-fl--ylo>cy)-östra-1,3_f5(i0)--trien extrahiert. Weitere 7 g Steroid wurden in die Lithiumaluminiurnhydridlüsung extrahiert. Nach beendeter Reduktion (durch Dünnschichtchro— matographie überwacht), wurde bis zur Bildung eines Niederschlages gesättigtes Natriumchlorid zugefügt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Rohprodukt durch Chromatographie auf Kieselsäuregel gereinigt; so erhielt man 17ß~(Tetra— hyrirapyran-4-y]r)xy}-östra-1,3,5(10)-trien-3-ol.

Man kann auch<cina Lösung aus 100 mg Lithiumaluminiumhydrid in Äther zu einer Lösung aus 1,2 g Aluminiumcihlorid in Äther, die in Eis gekühlt wird, zugeben. Die erhaltene Lösung wurde bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt, dann wurden 200 mg 3-Acetoxy-17ß-(4~methoxytetruhydropyran-4-yloxy)-östra-1,3,5(10)-trien zugefügt. Die Lösung wurde 2 Stunden unter Überwachung durch Dünnschichtchromatographie zum Rückfluß erhitzt, dann mit Äther:Hexan chromato— graphiert und ergab 17ß-(Tetrahydropyran~4~yloxy)-östra-1,3,5-(10)-trien~3-ol, das aus Methanol umkristallisiert werden kann.

In ähnlicher Weise kann man 17ß-(Tetrahydropyran~4-yloxy)—IB-methyl-östra— 1,3,5( 10)-trien-3-al, 3-f.1ethoxy-17ß-(tetrahydropyran-4-yloxy)-östra-1,3,5( 10)-trien, 3-4v1ethoxy-17ß-(tetrahydropyran-4-yloxy)-ie-methylöstra-1,3,5(1Q)-trien, 3-Äthoxy-17J3-(tetrahydrapyran~4-ylaxy)-östra-1,3,5(10)-•txien und 3-Äthoxy-17ß-(tetrahydropyran-4-yloxy)-16-methylöstra--1,3,5( 10)-trien aus den entsprechenden Ausgangr-verbindungen herstellen, wobei die zuerst genannte 3-Ql-verbindung in oben beschriebener Weise z.B. aus der 3-Acc5tatverbinduna als Ausgangsmaterial erhalten wird.

2098ΛΛ/124?

Beispiel θ

Einy Mischung aus 2 g 1?ß-(Tetrahydropyran-4-yloxy)-östra-1,3,5(1Q)-triei>-3-ol in b ecm Pyridin und 4 ecm Benzoylchlorid wurde 1 Stunde auf Wasserdampfbadtemperatur erhitzt, dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff

das abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; so erhielt man/3-Benzoylaxy-17ß~(tetrahydrapyran~4~yloxy)-trien, das durch Umkristallisation aus Methylenchlorid: Hexan weiter gereinigt wurde.

In ähnlicher Weise wurde 3~Acetoxy-17B-(tetrahydropyran-4-ylaxy)-östra~ 1,3,5(10)-trien unter Verwendung von Acetylchlorid hergestellt.Andere carboxylische KohlenwasserstofFacy!verbindungen werden unter Verwendung des entsprechenden AcylChlorids in derselben Weise hergestellt. Auch 3-Acetoxy-17ß-(tetrahydropyran-4-ylox>')~1B~rnethylöstra-1,3,5( 10)~trien und 3-Benzoyloxy-17ß-(tetrahydropyran~4-ylüxy)-TB-methylüstra-1,3-5(10)-trien wurden in ähnlicher Weise hergestellt.

Beispiel 9

Eine Buspension aus 0,5 g EP/Oigem Palladium-auf-Kohle-Katalysator in 50 ecm Methanol wurde 30 Minuten hydriert. Es wurde eine Lösung aus 2 g 17ß-(Tetrahydropyran-4~yloxy)-androst.~5-en--3ß-ol in 200 ecm Methanol zugefügt und unter Rühren hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme aufhörte. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung eingedampft; so erhielt man 17ß-(Tetrahydropyran-4-yloxy)-58l-androstan-3ß-al, das aus Methylenchlorid:Hexan zwecks weiterer Reinigung umkristallisiert wurde.

Zu einer Lösung aus 1 g 17ß~(Tetrahydropyran-4-yloxy)-5(^-androstan-3ß-ol in 10 ecm Aceton, die auf 0 C. abgekühlt war, wurde unter Stickstoff eine Losung aus GN-Chromsäure (hergestellt durch Mischen von 26 g Chromtrioxid

209844/1242

mit 23 ecm konz. Schwefelsäure und Verdünnen mit Wasser auf 10Ü ecm) unter Rühren zugefiVjt, bis dir; Farbe des Reagenz in der Mischung bestehen blieb. Dann wurde die Miscnung 5 Minuten bei Ü-5 C. cjerührt und mit Wasser verdünnt. Der ciGbildate Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum cjatrocknot; so erhielt man 17ß~(Tetrahydropyran-4—yloxy)-!^(~ andrastan-3-ηπ, das durch Umkristal]isation aus Aceton:Hexun weiter gereinigt worden kann.

ILiLA-JLP -*- ^eJL_ !'S

Eine Mischung aus 1 g 5?!--Androstan--17ß-ol--3—on und 5 g 4-Jodtetrahydropyran in 25 ecm Benzol wurde zur Entfernung von Feuchtigkeit unter Stickstoff destilliert. Dann wurden 3 g Silbercarbonat zugefügt und die Mischung 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung über Kieselsäuregel chrornatographiert (7:1 Hexan:/->thylanetet) und ergab 1?B-(Tetrahydrapyran-4-ylaxy)-5/^-androstan-3-an.
B_- e i s ρ j. ο 1- jn

40 g 3ß-Acetoxyandrost-5~en-17-an in 1,4 1 Äthanol wurden mit 5 g PaIhdium-au!^;-Tierkohle zur Bildung von 3D-Ace;l;üxy-5e(-androstan-17-on hydriert.

25 g 3ß-Ace:tnxy--5ii-andrcjstan~17-rjn in 300 ecm Dioxan und 10 '/i Wasser wurden auf 0°C. abgekühlt, worauf etwa 3 g IMatriumborhydrid zugefügt wurden. Nach beendeter Reduktion wurde die Mischung in Wasser, Eis und verdünnten Chlorwasserstoff' gegossen. Die erhaltene Mischung wurde filtriert und das Filtrat aus Benzol:Hexan umkrislallisiert; so erhielt nan 3ß-Acetoxy—öaf-a 17ß-ol.

SAD ORiGiNAL 209844/1242

14 g 3ß-Acetoxy»5c(-andrastan-17ß-ol wurden in 150 ecm Äther dispergiert und zur Lösung 100 mg ρ—Toluolsulfonsäura in (azeotropisch getrocknetem) Benzol zugefügt. Innerhalb von 6 Stunden wurde 4-Methoxy-5,G-dihydro-2H-pyran in Anteilen von jeweils 1 ecm zugefügt. Die Mischung wurde mit Triethylamin abgeschreckt. Durch Filtration kristallisierte das 3ß~Acetoxy-17ß-(4-methoxytEitrahydropyran-4~yloxy)-5^-androstan aus.

Die-Hydrolyse mit Kaliumhydroxid in Metlianol ergab 17ß-(4~Methoxytetrahydropyran-4-yloxy)-!:]p(-androstan-3B-ol. Diese Verbindung wurde wie oben beschrieben mit Alumiumchlorid:Lithiumaluminiumhydrid belendelt und ergab 17ß-(Tetra~ hydrOpyran-4-yloxy)-5.^-androstan-3ß~ol, das in oben beschriebener Weise (Jones) zum 17ß-(Tetrahydrupyran-4-ylaxy)-5^-andrastan-3-on oxidiert wurde.

B e i ε^ ρ i e 1 12

Eine Mischung aus 2 g Östra-1,3,5(iO)~trien-3-ol~17-on in B ecm Pyririin und 4 ecm Acetylchlorid wurde 1 Stunde auf Wasserdampfbadtemperaturen erhitzt, dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; so erhielt man 3-Acetoxyöstra-i,3,5(10)—trien— 17-on, das durch Umkristallisation aus Methylenchlorid:Hexan weiter gereinigt wurde.

Eine Lösung aus 2 g 3-Acetoxyöstra-i,3,5(10)-trien-17-on in 20 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf -76 C. abgekühlt und mit einer vorher gekühlten Lösung aus 0,6 g Lithium-tri—tert.—butoxyaluiriiniumhydrid in 20 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt. Nachdem die Reaktionsmischung 15 Minuten unter Rückfluß gehalten worden war, wurde sie abgekühlt, in Eiswasser gegossen und einige Male mit Äthylacetat extrahiert. Diese Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem

20984Λ/1242

Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft; so erhielt man 3— AcetoxycJstra-1,3,5(1ü)-trien-17ß-ol.

In ähnlicher Weise wurden S-Acetoxy-iö-methylöstra-i,3,5(10)-trien-17ß-ol und 3-AcBtoxy-1ö-äthylöstra--1,3,5(iO)--trien-17ß--ol hergestellt. Die so hergestellten Verbindungen zeigen die in Beispiel 7 beschriebenen Verwendungsmöglichkeiten.

20984ΛΜ242

Claims

Patentansprüche .- Verbindungen der folgenden Formeln:

(A)

(B)

(C)

in welchen

R für Wasserstoff oder Methyl steht;

2
H Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutetj H Wasserstoff, ©^-Methyl oder fl-Methyl bedeutet;

4 H 5

B Hydroxymethylen oder die Gruppe 5 1 bedeutet, in welcher R für Wasser-

H · ·. ι

stoff oder Methyl steht; und

209844/1242

R Wasserstoff, eine carboxylische Kohlenwasserstoffacylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1-B Kohlenstoffatomen bedeutet.

2,- Verbindung, nach Anspruch 1 mit der Formel:

12 3
in welcher R , R und R jeweils die obige Bedeutung haben.

3,- Verbindung nach Anspruch 2_f dadurch gekennzeichnet, daß H für <^-Methyl steht.

4,— Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff steht.

1 2 5,- Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R und R jeweils Wasserstoff bedeuten und die Verbindung 17ß-(Tetrahydropyran-4-yloxy)~östr-4-en-3-on ist.

6,- Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R für Methyl steht und R Wasserstoff ist und die Verbindung 17ß-(Tetrahydropyran-4-yloxyJ-androst~4-en-3-on ist.

209844/124?

7.~ Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff bedeutet und R" für Methyl steht und die Verbindung 17ß-(Tetrahydropyran-4-yloxy)--1D~methylöstr—4-en—3-on ist.

1 2 8,- Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R und R jeweils für Methyl stehen und die Verbindung 17ß-(Tetrahydropyran-4-yloxy)-18-methylanclrost-4—en-3-οπ ist.

1 3

9,- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R und R jeweils für Methyl stenon und

R WasE

ierstoff bedeutet.

10.- Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:

II

12 3 4
in welcher R , R , R und R die angegebene Bedeutung haben.

3 W

3 11,- Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff

4 H 5

bedeutet und R für die Gruppe 5 j steht, in welcher R Wasserstoff bedeutet.

12«- Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R Methyl be-

2
deutet und R für 'Wasserstoff steht und die Verbindung 17ß-(Tetrahydropyran-4-yloxy)-5c£-andrustan-3--on ist.

209844/174?

1 2

13.— Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R und R jeweils für Wasserstoff stehen und die Verbindung 17ß-(Tetrahydropyran-4~yloxy)-5e(~östrun-3-on ist.

1 14.- Verbindung noch Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasser-

2
stoff steht und R, Methyl bedeutet und die Verbindung 17ß-(Tetrahydropyran-4-yloxy)-18-methyl-5al-üstran~3-on ist.

1 2

15.- Verbindung nejch Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R und R jeweils für Methyl stellen und die Verbindung 17ß-(Tetrahydropyran-4-yloxy)-16-methyl-fj^-androsten-S-on ist.

1 16.- Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R Methyl be-

2 3 4 H

deutet, R und R jeweils für Wasserstoff stehen, R die Gruppe 5

bedeutet, in welchem R für Methyl steht, und die Verbindung 2<,-4~Methyl-17ß-(tetrahydropyran-4-yloxy)— 5<^-androstan—3-on ist.

1 3 17.- Verbindung nach Anspruch 1Ü, dadurch gekennzeichnet, daß R und R je-

2 4

weils für Methyl stehen, R Wasserstoff bedeutet und R für die Gruppe

5 H 5

R ..; steht, in welcher R Wasserstoff bedeutet.

18,— Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:

in welcher R und R die obige Bedeutung haben.

2098Λ4Μ242

2 19.- Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R für Methyl steht..

20.- Verbindung nach Anspruch 1B₁ dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff steht.

21,— Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß H für Wasserstoff steht und die Verbindung 17ß-(Tetrahydropyran-4-yloxy)~Qstra-1,3,5(1Q]-trien-3-ol ist.

22.,— Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß R für Acetyl steht und die Verbindung S-Acetoxy-^ß-ftetrahydropyran-A-yloxyj-östra-1,3,5(iO)-trien ist.

22>,— Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß R für Benzoyl steht und die Verbindung 3-Benzoyloxy-17ß-(tetrahydropyran-4-yloxy)-östra-1,3,5(iO)-trien ist.

CL

ZA,— Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß R für Methyl steht und die Verbindung 3-Methoxy~17ß-(tetrahydropyran-4~yloxy)-östra-1,3,5(iO)-trien ist.

25,- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) die entsprechende 17ß-Hydroxylverbindung mit einem 4-Halogentetrahydropyran veräthert,

b) eine 3-Keto-^ -17ß-ol-verbindung mit 4-Wlethoxy-5,6-dihydra-2H-pyran umsetzt, die erhaltene 17ß~(4-Methoxytetrahydrapyran-4-yloxy)-verbindung z.B. in Gegenwart von IMatriummethoxid in Dimsthylsulfoxid mit einem Acyl-

3 5 chlorid oder -anhydrid in die 3-Acetoxy-^. ' -verbindung überführt, diese

209844/174?

in üblicher Weise zur entsprechenden 3-Hydroxy—/>,-vorbindunn, reduziert, diese z.B. mit Lithiumaluminiuinhydrid/Aluininiumchlorid im Atherrest demethylicrt, worauf einerseit entweder in an tuch bekannter Weise in die

4
entsprechende 3-KeLo-^₁ -vorbindung bzw. weiterhin durch übliche Reduktion in die entsprechende 5ck-Verbindung übergeführt wird, oder andererseits die

&> -3~Ü.L-verbindung durch übliche Hydrierung in riie> entsprechende £jc{-Ver-

bindung übergsfühi-t wird, oder
c) die entsprechenden 3—Keto-bov-ver'bindungeri in üblicher Weise in die 2—Hydroxymethy].enverbindungen und diese gegebenenfalls in üblicher Weise in die c^-Iviethylverbindungen übergeführt werden.

26.— Heilmittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.

Der Patentanwalt:

209844/124?