DE1543180A1 - Steroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

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DR.-ING. WALTER ABiTZ DR. DIETER MORF

Patentanwälte

8 München 27, Pienzenauerstraße Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München

29, KOV "558

8622 / M 64 560

P 15 *3 180. 8 Neue Unterlagen

MBRCK & CO., INCORPORATED Railway, New Jersey« V.St.A.

Steroldverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der allgemeinen Formeln

oder

(R₂)O-

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in welchen R Wasserstoff oder Methyl; (R₁) und (R₂) Wasserstoff oder Acyl; Y Trihalogenvinyl, Trihalogenpropinyl oder Halogenäthinyl; und

X Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein in der 17-Stellung mit einer Trihalogenvinyl-, Trihalogenpropinyl- oder Halogenäthinyl-Gruppe substituiertes 16a-Pluor-androat-(oder -östr-)-5-en-3ß-17-diol oxydiert und das so erhaltene, entsprechende Androst-(pder -üstr-)-5-en~3-on mittels Säure isomerisiert und gegebenenfalls das so erhaltene, entsprechende Andxost-(oder östr-)-4-en-3-on mit einem Orthoameisensäureester in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt und gegebenenfalls den so erhaltenen 3-Enoläther des entsprechenden Androst-(östr-)-4-en-3-on3 mit Perchlorylfluorid umsetzt und das so erhaltene* entsprechende 6-ß-Pluorderivat durch Umsetzung mit Säure isomerisiert.

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In der Bedeutung von Acyl können die Symbole (R₁) und (R₂) fUr Reste von niedrigen Kohlenwasserstoff carbonsäuren, z, B. Bensoyl, Acetyl» Propionyl, Butyryl oder Caprylyl, stehen» Das Symbol Y bedeutet vorzugsweise Trifluorvinyl, Trlfluorpropinyl, Chlor- oder Brotnäthinyl«

Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen wertvolle Eigenschaften als oral und parenteral wirksame progestive bzw. progestatlonale Mittel.

Die gestrichelte Linie ο *f»r 16-Stellung zeigt an, dass das Fluoratom in der i**^Bfi^^ⁱatIoii vorliegt.

Es sei bemerkt« dass in den obigen Formeln eine Wellenlinie verwendet wird* um die Bindung beider Substituenten an dem

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Kchlei.stoffatom 17 anzuzeigen. Die· Wellartlinie zeigt, wie üblich, an, dass diese Substltuouten entweder in der a-Konfiguration oder in der ß-Konfigurafclon vorliegen können. Die orx'lnciungsgeintiss erhältlichen Verbindungen besitzen progesti- \j Wirksamkeit, unabhängig von dor Konfiguration der Substituf.Dten der 17-Skellung. Dies ist eine ausserordentlioh ungev:-"^!hnlich3 und unerwartete Feststellung, da bei verwandten Verbindungen, wie beispielsweise dem Norethlsteron, progestlve Wirkung nur in denjenigen Verbindung«! gefunden wird, in deren die Kohlenstoffseitenkette in α-Konfiguration vorliegt.

Balder bevorzugten Arbeitsweise zur Herstellung der wertvollen Verbindungen gemliss der vorliegenden Erfindung wird 16a-P.Vuor-^ß-hydroxy-androst-S-en-^-on oder das entsprechende üotr-4-en eis Ausgangsverbindung verwendet. Die Auswahl einer besonderen Ausgangsverbindung hllngt natürlich davon ab, ob das Endprodukt ein Androsten oder ein östren sein soll.

ri2 Ausgangsverbindungen werden durch Umsetzung von 3Q-Acet-Gxy-17-acetamino-androsta-5#i6-dien oder dem entsprechenden östradien mit Perchlorylfluorid und anschliescend verdünnter Mineralsäure hergestellt. Das Steroid wird zweckmässigerweise .durch Beckmann⁹sche Umlagerung des Oxime < des geeignet sub° stituierten 20-Keto-^ -steroids hergestellt. Die Entfernung der 3-Acetylgruppe, beispielsweise durch säurekatalysierte Hydrolyse in Methanol, liefert die gewünschten Produkte.

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Die Umsetzung der Ausgan(ssverbindurig mit einem Halogonüthin liefert ein Isomeres Gemisch der entsprechenden 17-Halogen-.■.thi-.werbindurißen, die beispielsweise durch fraktionierte ^!•istullisation oder Chromatographie getrennt werden körinen. Die Verbindungen können durch die Formel von

OH

v/iedergegeben werden« in der H die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z einen Halogenlithinrest darstellt.

Bai einer bevorzugten AusfUhrungsforra dieser Arbeitsweiße wird das HalogenUfchin in situ durch Umsetzung von 1,2-Dichloräthylen (vorzugsweise in der eis-Form) mit Methyllithium in einem inerten organischen Lösungsmittel gebildet. So wird beispielsweise ein Oemlsch der 17a* und 17Ö-Isomeren des löa-Fluor-^-ohlorUthinyl-östr-S-en-Jßr^-diols hergestellt« indem eine Lösung von cis-1,2~DiohlorKthylen in Äther zu einer ätherischem Lösung von Methyllithium bei ttwa Q*C zugegeben« das Qemlsch unter Stickstoff etwa 1 Stund· gerührt« eine ätherische Lösung dee Steroids zugegeben und das Rühren für weitere mehrere Stunden fortgesetzt wird. Dl· Verwendung einer inerten Atmosphäre ist nioht notwendig« doch trügt al· dazu bei« Nebenreaktionen auf ein Minimum herabzusetzen.

- 5 « BAD ORIGINAL „

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Kitt '/Vlfluorpropinyisubstltuent wird in der 17-Stellung durch Umsetzung der entsprechenden 17-Oxoverbindung mit Trifluorpropin, das zuvor mit Äthylmagnesiumbromid behandelt ist, hergestellt. So wird beispielsweise ein Gemisch des 17«- ur;d r/^J-Isomeren des loa-Fluor-^-trifluorpropInyl-androstfv-on-pi3_#17-diois durch Reaktion swischen der 17-Oxovcrbindung ur;d dein Reaktionsprodukt von Trifluorporpin und Äthylmagaeslumbromid in einem inerten organischen Lösungsmittel herge-

E:.n Trifluorvinylüubstituent wird durch Umsetzung eines 17-0xosteroids mit Trifluorvinylmagnesiumbromid eingeführt. So kann beispielsweise ein Gemisch des 17a- und 170-Xsomeren von i6a-Pluor-17-trifluorvinyl-androst-5-en-3S»17-diol durch Umsetzung von i6a-Pluor-5ß~hydroxy-androst-5-en-17-on mit Trifluorvinylmagnesiumbromid in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Zimmertemperatur hergestellt werden.

Wie bereit erwähnt wurde, können die 17-Isomeren durch Kristallisation oder Chromatographie getrennt werden. Jedes Isomere kann, wie im nachfolgenden beschrieben, behandelt werden« um andere Verbindungen erfindungsgemäoa herzustellen. Zur Vereinfachung werden die Reaktionen anhand der 17a-Chlor-Hthinyl-androstenverbindungen beschrieben, doch ist ersichtlich» dass die Reaktionen für die Herstellung von 17£~Chlor-

und yon Androstane» und ÖBbr%mm ^$.& der

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p 0 a«»^ ι / t / ι #_r

■ τ·

gleicher, oder einer anderen 17~Halogenalkenyl- oder -alkinylo£itenket-.ke in der α- oder in der ß-Konfiguration ebenfalls anwendbar sind. Die Trennung der Isomeren kann gewünschtenfalls in einer anderen Stufe der Synthese durchgeführt oder ceuünschtenfalls vollständig fortgelassen werden, da Gemische dor neuen progostiv wirksamen Ieomeren wertvoll sind.

Bevorzugte erfindungsgemiiss erhältliche Verbindungen sind 6a,i6a~Difluorverbindungen, und deren Herstellung wird nun anhand von ITa-Chlorllthinyl-androstenen beschrieben.

~n der ersten Stufe der Synthese wird die 3D-Hydroxylgruppe der Chloräthiny !verbindung unter Bildung einer 5-Keto-^xveroittdimg oxydiert. Die Oxydation kann durch eine beliebige einer· Reihe von Arbeitsweisen bewirkt vjerdan» elnschliesslich der Oxydation, mittels des Pyrldin-Chromtrioxyd-Komplexes oder der Oppenauer-Oxydation. Bei einer bevorzugten Arbeitswelse wird die Oxydation unter Verwendung von Jones-Reagens bewirkt, das eine Lösung von Chromsäure in Schwefelsäure ist. Die Reaktion wird durch Zugabe des Reagens zu einer Lösung des Steroids in einem inerten organischen Lösungsmittel bei etwa 15 bis etwa 5O°C und Rühren während etwa 10 bis 60 Minuten durchgeführt. Nebenreaktionen werden durch Verwendung einer inerten Atmosphäre auf ein Minimum herabgesetzt, doch 1st dies nicht unbedingt nötig.

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D^s ucnes-Reagens ist für die Oxydation von Alkoholen zu Ketonen bekannt und wird gewöhnlich als 8n-Lösung durch Auflesen von 26,7 g Chromtrioxid in 25 ecm konzentrierter Schwefülsilure und Verdünnen mit Wasser auf 100 ecm liergcotellt. Mit dem auf diese Weise hergestellten Reagens bilden 250 ecm des Reagens theoretisch 1 Mol Keton aus 1 Mol Alkohol.

Bei Verwendung des Jones-Reagens ist das Reaktionsprodukt ein Gemisch der 3-Keto-^ - und jJ-Keto-/^-verbindungen, wobei die erstere Verbindung durch Umlagerung der Λ -Verbindung uüter den sauren Bedingungen der Reaktion gebildet wird. Wenn es erwünscht ist, eine praktisch reine 3-Keto-^~verbindung zu erhalten, so werden am besten die Oppenauer-Bedingungen angewendet oder der Pyridin-Chromtrioxyd-Komplex verwendet, ca durch die Verwendung alkalischer Reagentien die Umlagerung auf ein Minimum herabgesetzt wird. Xm allgemeinen ist das <J'ones-Reagen3 wegen der Einfachheit des Arbeitsgangs und der hohen Ausbeuten bevorzugt. Das erhaltene Gemisch wird mit Svlure behandelt, um praktisch die gesamte ^-Verbindung in die £± -Verbindung überzuführen, die bei der Synthese verwendet wird.

Die Isomerisierung der Doppelbindung in der 5-Stellung wird erzielt, indem die ^-Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure behandelt wird. So kann beispielsweise das Gemisch in Essigsäure, die 2 Vol# Schwefelsäure enthält, aufgenommen und bei 25 bis JO⁰C während 4 bis 5 Stunden gehalten

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worden. Bei einer bevorzugten Arbeitsweise viird das Steroidfesmisoh in einem inerten organischen Lösungsmittel« wie beispielsweise Aceton, das eine kleine Menge einer organischen Sum·¹ a j, wie beispielsweise p-ToluolßulfonsfJure, enthält, auf-Gono^nen und etwa 1/2 bis 1 Stunde bei etwa 50 bis 100⁰C erhitzt.

Eie durch die obigen Reaktionen erzeugten Produkte sind progüs'oativ wirksam und können allgemein durch die folgende Formel

?H

wiedergegeben werden» in der R und Y die oben angegebenen Eedautungen besitzen.

Bei der nSchstsn Stufe der Synthese der bevorzugten 6α,1βα-Difluorverbindungen gemüse der vorliegenden Erfindung wird die 3-Ketoverbindung in einen Enoläther, vorzugsweise einen ÄthoxyUther, übergeführt, doch sind auch andere Äther brauchbar. Bei einer bevorzugten Arbeitsweise werden die neuen 3-Enolitther hergestellt, indem ein Alkylorthoformiat, ein Cyclo· alkylorthoformiat oder ein Aralkylorthoformiat, wie belspiels-

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ν.·ΰ;·.ε.3 Γιϊΐν,/lorthoforriiat, Propylorthoformiat, n-Butylorthofo.viiaV.j Cyclopentylorthoformiat, Cyclohexylorthoformiat, Eeraivylc-rfchoformiat und dgl., und ein saurer Katalysator, wie beispielsweise 2,4-Dinitrobenzolsulfonsiiure, p-Toluolsulfonsllur-ä irad dgl., zu einar Lösung des Steroids in einem gegenütsiT-der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, v/ie beispi3 l8W3ice Dloxan, oder vorzugsweise dem Alkohol, der dem besonderen verwendeten Qrthoformiat entspricht^ zugegeben werden, und duö erhaltene Gemisch bei Zimmertemperatur gerührt wird. Der suuV3' Katalysator v;ird dann mit einer Base, wie beispielsweise Pyrldin, neutralisiert, und das gewünschte Produkt wird aus dem neutralisierten Heaktloncgemisch gewonnen.

Et; ist auch zweckmUssig, andere 3-Enoläther als die KthylUther durch Umesterung des Kthyläthers mit dem geeigneten Alkohol unter saurer Katalyse herzustellen. Der 3-Enollither wird in eimern inerten Kohlenwasseretofflösungsmittel, wie beispielswD5.3β Liooctan, aufgenommen, das einen Alkohol, wie beispielawaise einen aliphatischen Alkohol, z.B. Propanol, n-Butanol, Amylalkohol, einen cycloaliphatischen Alkohol, z.B. ein Cycloalkanol, wie Cyclohexanol oder Cyclopentanon einen aralipnatischon Alkohol, z.B. ein Aralkanol, wie Benzylalkhol und dsl., zusammen mit einem sauren Katalysator, wie beispielsweise p-ToluolsulfonsUure, enthält, und das erhaltene Gemisch wird vorzugsweise unter RUckfluss in einer Apparatur erhitzt, die mi'G Vorrichtungen zur Entfernung des Wassers aus dem De-

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9 0 ζ δ 5 1.. ί l a *>

zur ZurUckführung des trockenen Destillats in das ausgestattet ist. Der saure Katalysator wird dem mit einer Base, wie beispielsweise Pyridin, neutralisiart, urd das gewünschte Produkt wird gewonnen.

ls './.lchstes wird ein Fluoratom an der 6ß-Stellung einge-

i'ühv'c, ϊ/i'hreud gleichzeitig der Enolüther in eine 2-verbindung durch Einwirkung von PerchloryIfluorid übergeführt wird. Di.ese Reaktion kann durchgeführt werden, indem gasförmiges Pai'chlorylfluorid in eine Lösung des Steroids in einem Ar.artcr, organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base bei ci.r.ei¹ Teniperatur von etwa O bis etwa 25⁰C eingeleitet wird. Vorz-jgsv*2ise wird die Reaktion in Pyridin durchgeführt, das ί.Gwofcu als Lösungsmittel als auoh als Base wirkt. Vorzugsweise wird ein überschuss an Perchlorylfluorid verwendet, um die Reaktion des Steroids so vollständig als möglich zu bewirken. 7>ie Verwendung einer inerten Atmosphäre trKgt dazu bei, Nebenivaktioncn auf ein Minimum herabzusetzen.

Das 6fl-Fluoratom wird durch Behandlung mit Säure in einem Inerten organischen Lösungsmittel unter Bildung der α-Konfiguration epimerisiert. Bei einer bevorzugten Arbeitswelse wird das Steroid in einem halogenierten aliphatischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform^ das mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt wurde, aufgenommen. Die Lösung wird vorzugsweise vor der AtmosphUre geschützt und bei Zimmertemperatur

etwa 15 bis 20 Stunden stehen gelassen.

i-iw URiGlNAL

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Die folr;onde Reaktionsfolge erläutert die oben beschriebenen Reaktionen anhand dor Anwendung auf die Herstellung von

Ox./daticu

HO-

HfCOOÄt).

KtO-

^SCCl

Xsomerentrennung

,CSCCl

2) Säure

Die 6a~Chior-3-keto-2V-^verM^ndunS^en können erfindungsgemäss nach der folgenden Realctionsfolge aus einem wie oben beschrie·

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BAö

>.j., h.jrßoatullten Eiioliither hergestellt werden. Die Reaktionsrj:.G& ia'c ausgohand vom Kthylllfcher gezeigt, doch können auch •~.ieero. ίίϋϊ3λ· ebensogut verwendet werden.

0OCCH

-CSCCl

(CH₃COVgO^

Pyridin

KtO-

OOCCH

NClS

In dor ersten Stufe dieser Folge wird der Enol'ither in der 17-Siellung acyliert. Es ;sfird zwar gewöhnlich ein Acetat gebildat, doch können in entsprechender Weise auch andere Alkanoylester hergestellt und verwendet werden. Im typischen Falle wird der Ester durch Umsetzung mit einem nledrig-Alkanoylanhydritl in Gegenwart eines tertiären Amins, vorzugsweise in Gegenwart von Fyrldin, hergestellt. Zu Anhydriden, die gewöhnlich verwendet werden, gehören Esslgsaureanhydrid, Propionsiiureanhydrid, Buttersäureanhydrid und ähnliche Anhydride«

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υ'.. 3 Chloratom wird in die 6-Stellung durch Umsetzung des Steroids rni.t N-Chlorsuoclnimid eingeführt. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion unter sauren Bedingungen, um eine 6a-Chlorverbiudung zu bilden. Bei einer bevorzugten Anwendung der i.eak'cioij wird der Enolüther in Eisessig aufgenommen und das Gemisch auf etwa 10 bis 2O⁰C abgekühlt, und zumindest 1 Moläquivalent N-Chiorsueciniinld wird zusarr.xen mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in einem Ätherlösungsmittel, wie beii.-;jie;.sv;eise Tetrahydrofuran oder Dioxan, zugegeben. Das Reaktionsgeniisoh wird dann bei etwa -5 bis 10⁰G etwa 1 bis 3 ciL und an gerührt. Wenn nichtsaure Bedingungen angewendet werden, so kann die als Zvfischenprodukt gebildete 6ß-Chlorverbindung mit Säure isomerisiert werden, wie es für die 6ß-Fluor-· verbindung beschrieben ist.

,Oie ύο hergestellten 17-Acylate können durch Hydrolyse, beispielsweise katalytische Hydrolyse unter Verwendung von verdünn tem wässrigem Kaliumcarbonat in Methanol, zu 17-Ölen hydrolysiert werden.

Enoläther der gemäss den obigen Arbeitsweisen hergestellten 6-Chlor- und 6-Pluorverbindungen können durch die oben beschriebenen Reaktionen gebildet xverden.

Die 6-Chlor-^-verbindungen können erfindungsgemMss iraeh der folgenden Reaktionsfolge hergestellt werden, die die Herstellung von 6-Chlor-1 βα-fiuor-TTa-chloräthinyl- 17-aeetoxy-androsfcc.-

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4,6-dien-3-on zeigt. Die Enolätherausgangsverbindung wird
wie oben beschrieben hergestellt.

KtO;-I

OH

OH

.CSCCl

GSCCl

DMP

^0H CSCCl

PI·' I j Uli*, I..*'

^U-

C₆H₅COOOH

CK, I,*

^0H ,CSCCl

Die Reaktion eines EnolUthers, der oben als Kthyläther
dargestellt ist, mit N-Bromsuccinimid, führt zur Einführung

des ß~Bromatoms in die 6ß~Stellung und zur gleichzeitigen überführung des Enoläthers in eine 5-Keto-^-verbindiing. Bei

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einer bevorzugten Arbeitsweise wird eine Lösung des Steroids und von Nafcriumacefcat in wlissrigem Aceton mit N-Bromsuccinj.mid und Essigsäure bei etwa -5 bis etwa 5⁰C geführt. Aus der 6-3rcnivftrbindunß v;ird dann Bromwasserstoff unter Bildung einor /\ -Verbindung abgespalten. Die Bromwasserstoffabspaltung wird zvveckmüssigerweise durch Erhitzen der Lösung des Steroids in einem inerten organischen Lösungsmittel, v;ie beispielsweise Dimethylformamid, mit Lithiumbroraid und Iiifchiumcarbonat, für mehrere Stunden bei etwa 100 bis 120⁰C vorgenommen.

Die _/\ -Verbindung wird dann durch Behandlung mit einer Peraliure, wie beispielsweise Perbenzoesliure, in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, im Dunklen bei Zimmertemperatur während 60 bis 70 Stunden zu der 6α,7α~ Epoxyverbindung oxydiert.

Eine Lösung des Epoxysteroids in einem inerten organischen Lösungsmittel, v/ie beispielsweise Chloroform, wird mit Chlorwasserstoff bei Zimmertemperatur behandelt, um die 6-Chlor- -verbindung zu bilden.

Es ist auch möglich, ^a-Verbindungen, beispielsweise 6-Fluor-» 6-Chlor- oder 6-Deshalogenverbindungen, erfindungsgemSss

durch Dehydrierung der geeigneten 3-Keto-^ -verbindung mit einem 6,7-dehyd.rierenden Chinon, wie beispielsweise Chloranil, herzustellen. Die Reaktion wird im allgemeinen durch

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Erhi'.'.i'.op. des Steroids mit dem Chlncn in einom inorten oreaniaciion Lösungsmittel, wie beispielsweine einem Ester oder einem Alkohol, unter Rückfluss durchgeführt. Das Vorhandensein -einer kleinen Menge einer niedrigen Alkansäure, vie beispielsweise Essigsäure, erleichtert oft die Reaktion. Die Verv/endung einer inerten Atmosphäre trägt dazu bei, NebanreakOionen auf ein Minimum herabzusetzen, doch 1st sie rieht v/ssentlich. So kann beispielsweise 6,17a-Difluor-17achlorUthinyl-i-T-acetoxy-androsta-^io-dlen-J-oa durch Erhitzen der entsprechenden 6-Fluor-3-keto-A -verbindung in ■n-Butauol mit GhJ.oranil unter Rückfluss wührend 2 bis 5 Stunden hci'geste.ilt werden.

h zu der Herstellung der 5-Ket ove rbindungen und ihrer Eao.lUther, sowohl als freie 17-Ole als auch als Acylate, alt oben beschrieben vjui'de, betrifft die vorliegende Erfindung auch die Herstellung der Enolacylate der 3-Keto-^.-verbindungen und ferner der 3-Acylate, die durch Acylierung der durch stereospezifische Reduktion der 3-Ketosteroide erhaltenen 33-Ole hergestellt werden können.

Zwei Grundreaktionen werden zur Herstellung dieser Produkte gernäss der Erfindung angewendet. Es sind diese die Acylierung und die Reduktion. Die Struktur des Endprodukts wird durch die Reihenfolge, in der die Reaktionen durchgeführt werden* bestimmt.

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Die direkte Acylierung von beispielsweise 6a,i6a-Difluor-17a~ulUorttthinyl-17ß-hydro:cy-aEidrost-4~en->-on ergibt ein Gemisch eines 17-Acetats und des Enolacetats der 3-Oxoverbir.duag, d.h. von 17ß-Acetoxy~6a,i6a-dlfluor-17a-chloräthinyl· andiⁱost-4-en-3-on und 2>¹7ß-Diacetoxy-6,i6a-difluor-17aohlo2'Ufchinyl-androsta-3»5-dien. Das Gemisch kann chromatographioob. getrennt werden.

Die Reduktion der 3-Ketogruppe v/ird mit einem stereospezifisohen Reduktionsmittel, wie beispielsweise Llthiumaliminiumhydrid-tri-tert.-butylat, durchgeführt. So kann beispielsweise öjioa-Difluor-^a-ehloräthinyl-androsta-^ö-dien-3ßy17ß-diol hergestellt werden, indem ein Gemisch des Steroids und des Reduktionsmittels in Tetrahydrofuran etv/a 1 Stunde bsi Zimmertemperatur stehen gelassen wird. Genuss einer bevorzugten Ablinderung wird das Reaktionsgemisch zu Beginn etwa 15 Minuten bsi etv/a O⁰C und dann etwa 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Anwendung einer anfänglichen Zeitspanne bei niedriger Temperatur ist Jedoch nicht wesentlich.

Durch geeignete Wahl der Reaktionsreihenfolge können entweder gewUnschtenfalls 3ß"Oder 17ß-Monoacylate oder symmetrische oder nichtsymmetrische Diacylate hergestellt werden. Die bevorzugte Arbeltsweise für die Herstellung von Diestern besteht darin, die 3-Oxoverbindung zuerst zu acylieren, den so gebildeten 17-Ester von dem gleichzeitig gebildeten Enol-

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rii &>;;■; I afc abzutrennen, die Ketogruppe zu reduzieren und das Reduktionsprodukt zu acylieren. Diese führt zu höheren Ausbeuten an reinerem Produkt als die alternative Arbeitsweise. Daß 3-Monoacetat wtru.durah bevorzugte Acylierung des 2ß,17-Diols hergestellt.

Es sei bemerkt, dass die Enolester symmetrische Diester sind und nur aus den 6,7-Dihydroverbindungen erhalten werden kÖY.nen. Die sfeereospezifische Reduktion ist jedoch nicht so beschränkt, und Jß-Acyloxy-A' -verbindungen können erfindungsgem&ss leicht hergestellt werden.

Die Λlkanoylester werden durch Umsetzung des gewählten Steroids mit dorn Aoylierungsmittel, beispielsweise einem AlkansLiureanhydrid oder Alkanoy!halogenid in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Pyridin, hergestellt. Die Veresterung in der jJß-Stellung kann leichter als die Veresterung in der 17-Stellung erzielt werden. Im allgemeinen wird die 3-Acylierung . bewirkt, indem die Reaktionskomponenten einfach bei Zimmertemperatur mehrere Stunden stehen gelassen oder auf einem Dampfbad während 10 bis 50 Minuten arhits* werden. Die Veresterung in der 17-Stellung wird am besten bewirkt, indem das Reaktionsgemisch auf einem Dampfbad für zumindest 5 Stunden stehen gelassen wird. Symmetrische Diester werden durch Acylierung der 3ß-Hydroxygruppe mit dem Acylierungsmlttel, das zu Beginn bei der Herstellung des 3-0xo-17-acylats verwendet wurde, hergestellt.

■ . . . . SAD ORiGJNAt

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Nieh-tsynimatrische Ester werden durch Acylierung der 3ß-Hydroxygruppe mit einem anderen Veresterungsmittel hergestellt.

Für dia Herstellung der 6-Doshalogenverbindungen kann erfii!duiif;sG3mUss eine alternative Methodü unter Verwendung von 17ß-Hydroxy-aiidrost-4-en-3-on (Testosteron) oder der entsprechendem 19-Nor- verbindung, 17ß-Hydroxy-östr-4-en~3-on (19-Norfcestostcron) als Ausgangsverbindung angewendet werden.

Oerrü:'3s dieser Arbeitsweise wird die 2-Oxogruppe zu Beginn blockiert, um die Oxydation der 17-Hydroxylgruppe zu ermöglichen. Verschiedene Blockierungsgruppen, die durch einfache Hydrolyse regeneriert werden können, stehen zur Verfügung, v/ie beispielsweise Enoläther, Semicarbazide oder verschiedene Ketale, einschliesslich von Thioketalen. Die bevorzugte Schutzgruppe ist die A" thy lend ioxygruppe, die durch Umsetzung des Steroids mit Kthylonglykol unter praktisch wasserfreien Bedingungen in einem Inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Kthylendichlorid oder Benzol, in Gegenwart eines sauren Katalysators, vorzugsweise einer organischen Süure, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, die in der Hydratform verwendet werden kann, gebildet werden kann. Gev/Unschtenfalls kann das Lösungsmittel weggelassen und als Lösungsmittel überschüssiges Xthylenglykol verwendet werden.

Wird diese Reaktion mit 17ß*-Hydroxy-östr-4-en-3-on durchge-

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."uirfc, -30 v.ird ein Gemisch von β?* - und ρ?* -isomeren oiaali-.ΰη, die durch beispielsweise Chromatographie getrennt ',,erden.. können.

.^n schließend wird die 17ß-Hydroxylgruppe nach joder beliebigen geeigneten Arbeitsweise oxydiert. Zu bevorzugten Oxydatiousrnethoden gehören die Verwendung des Pyridin-Chrom-"cr;lo3:yd-Komplexes OdSi-* die Oxydation unter Oppenauer-Bedingungen.

0.V3 Cxalylgruppe viird dann in der 16-Stellung in Gegenwart eines alkalischen Reagens eingeführt. So wird beißpielsv.'oiso das Steroid mit einem Oxalsäure-di-niedrig-alkylester :v.-einem insrten organischen LUsungsmittel in Gegenwart eines ..Ikalialkanoats umgesetzt, um das A-lIcalienolat zu bilden. Es ist zv.'eckmlissig, das Steroid in einem inerten niedrig-Alkanol-'üosungsmittel-, viie beispielsweise tert.-Butanol, aufzunehmen und zumindest 1 Mo!äquivalent einer 5ase, wie beispielsweise Natriumlithylat, und eines Esters, wie beispielsv/eise Diäthyloxalat, zuzugeben und das Gemisch vorzugsweise unter einer xr.ertsn Atmosphäre mit oder ohne Anwendung von Rühren etwa 4 bis 8 Stunden stehen zu lassen. Im allgemeinen 18st sich das Steroid in verhältnismässig kurzer Zeit, und das Produkt baginnt kura danach auszufallen.

Die Oxalylgruppe wird dann durch ein Pluoratom ersetzt. Dies wird erzielt, indem das oxalylsubstituierte Steroid zuer.st mit Perchlorylfluorid umgesetzt wird, um eine Ιβα-Pluor-"

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I6ß-alkoxalylverbindung zu bilden, die dami mit einem alkalischsri Reagens behandelt wird, um die AlkoxalylgruppG zu enti'ei'iiön. So kann beispielsweise die fluorierte Verbindung in einem ri.iearig-Alkar.ol-Lösungsmittelj, dar> eine kleine Menge Base», v/io beispielsweise Alkalialkiuioat, Insbesondere Natriumrcethyiat oder Natriurnlithylafc, enthalt, aufgenommen werden, und.das Gemisch bei Zimmertemperatur etwa I bis 6 Stunden stehen gelassen werden. Während dieser Zeitspanne wird die Alkoxalylgruppe entfernt, und das gewünschte Produkt kann gei/oii.nn werden. Man erhält so ein Gemisch von I6a~ und I6ßfluorlerfcen Steroiden, die chromatographisch sßtrennt v/erden ktfimcn.

Das -loß-Pluorsterold kann durch Behandlung mit einer Base zur 16a-Verbindung isomerisiert werden. Beispielsweise kann das Steroid in einem nledrig-Alkanol^Losungsmittel, v/ie beispielsweise Methanol oder Äthanol, das 0,1 Äquivalent eines Alkalialkar.oats, wie beispielsweise Matrlummethylat oder -«thylat, je Äquivalent der Steroidverbindung enthalt, aufgenommen werden, und das Gemisch 1/2 bis 2 Stunden unter Rückfluss er-, hitzt werden, um die gewünschte 1βα-Verbindung zu bilden.

Die nach der obigen Reihe von Reaktionen erhaltenen 16-fluorierten Steroide können dann in IT-Hydroxy-IT-halogenalkenyl- oder -alkinylsteroide, wie beispielsweise 17-Hydroxy-17-chldräthinylsteroide, durch die oben beschriebenen Reaktionen Übergeführt werden. Die so erhaltenen isomeren Gemische können

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getrennt werden.- In der Endstufe der alterii Verfahrensweise wlx-d- die Schutzgruppe in der 3-Stel-V

l\r-:_·, durch Hydrolyse cutfernt. So kann beispielsweise eine ■U-ir/loucUoJij/gruppa durch saure Hydrolyse mit Salzsäure in a:.; ...n \;"3.:rigen niedrigen Alkanol« vorzugsweise Methanol, e^fernt werden.

Die erf ir.dungsgeniliss erhältlichen Verbindungen sind proges^:-lv3 ;i.ittel, die bei der Behandlung versahledener Erkrankui'^cin und BtSrun-gen beim Menschen wertvoll sind, die eine Therapie mit-proce'stivem Horn-on erfordern. Sie können allein ocor zuü£i'-'.:r.en- mit einem pharmar.eutisehen Trligsr verabreicht v.\::/..;an _t dessen Wahl von den Eigerjschaf ben. der v/irksair.en Verbindung ui".d der üblichen pharmazeutischen Praxis abhängt. Im allgemeinen wird die Verbliidung in'Dosierungen in der gleichen Qrüüser.ordnung wie andere progestive Mittel, v;ie boispielsv.-uije iroi'athisteron, verabreicht, und Docierungseinheiten. la ji.en in Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Elixieren od'er Sirupaa vorliegen, die besonders für orale Verabreichung brauchbar sind. Zur parenteralen Verviendung werden flüssige Verdünnungsmittel in sterilem Zustand angewendet.

Die folgenden Beispiele erlUutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

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•j 6(t_rVl\ tor - Vfa-chlovV. i;h:i oyl-tu;dro,t;t".5"cn-· TjBr 17 Β-Ή.ολ und '. οα -O^luoryiTLUchlorlAt-hj.nyl-a.ndrosfc -p~cn -^fl-iya-

::inc. LöGuo-ß von ί^,.2 S cis-1_#2-DichlorUthy3.cn Au 50 ml wasüor^reiem Ätlic-r wird innerhalb von etwa 10 Minuten zu einer Ufcherisohan 1/ jJrn-Li thiurams thy !lösung (wasserfrei) in einem Eisbad unter Rühren und unter Stickstoff zugegeben. Das Eisbad wird entfernt und das Rühren 15 Minuten bei Zimmertem-I-jrcitur fortgesetzt. £>ann werden 7,15 g löoc-Fluor-Jß-hydroxyandro.-Jt~5-en~17-on in 620 ml wasserfreiem Äther innerhalb von 20 Minuten zugegeben, und das Rühren wird eine vieitere Stunde fortgesetzt. Zu diesem Gemisch werden 500 ml Äther i--.ug«!geben und das Reaktionsgemisch wird viermal mit je cOO ml \7asser gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf ein Volumen von etwa 50 ml eingedampft. Das 'Yß-Chlor.'ithinylisomere kristallisiert spontan in praktisch reiner Form aus und wird aus Methanol umkristallisiert. Eine zweite Fraktion von gemischten Isomeren füllt aus und wird aus Kther umkristallisiert, wobei man weitere 17ß-Chloriithinyl verbindung erhält. Die 17a-Chloriithinylverbindung wird aus den vereinigten ätherischen Flltraten durch Zugabe von Methylenchlorid und heissem Cyclohexan erhalten. Durch Verdampfen des grössten Teils des Methylenchlorids findet eine spontane Kristallisation des gewünschten Isomeren statt.

- 24 -

BAD ORIGINAL 9 0983 1/U91

Ilen v.ondut diese ATbC¹ItGV₁ ¹GiSo zur Herstellung der folgenden . v-vLr.u-.cIungc!n an,-dia durch fraktionierte Kristallisation oder üvivch Chrcniatcg'raphiG an baalschein Aluminiumoxid getrennt '.;£.rdca>:

JVJLj e;j';;;prechDiidcn 1Y-Ero-mllfchlny!verbindungen-werden In ent-.it ^eohüi.dGi- Weise aus den gleichen Ausgangsverbindungen un- -.-.Ci¹ Vcrv:endung von 1,2-Dibromlithylen anstelle des1,2-Dichloräthylans hergestellt.

und

-'^nQ"Lösung von 1 g T6a-Fluor-3ß*-hydroxy-androst-5-en-17-on in 10 ml Benzol mit einem Gehalt einer gleichen Menge an Jither wird durch Zugabe dos Steroids zu 15 ml Benzol, Abde-. ütilllere-n von 5 ml des Losungsmittels, Abkühlen und Zugabs des Äthers hergestellt. Zu diesem Gemisch v/erden 10 ml einer '■..'--,traUydrofuranlösung mit einem Gehalt von 0,1 Mol TrIfluorvinylrr.agnesiumbromid zugegeben, und das Gemisch wird etwa 16 Stunden bei 20 bis 30⁰C gerührt. Dann wird es mit Wasser verdünnt und mit Kther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Viasser gev/aschen, bis die V/aschflUssigkeiten schwach basisch sind, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und

BAD ORIGINAL

- 25 -9 0 9831/1491

nitriert, und das Lösungsmittel wird entfernt. Der Rücki^aiid ;;ird an bae.ischam Aluminiumoxyd mit Petrolilther-Äther-Lüsunssmibteln zur Trennung der gewünschten Isomeren chroma kogv&phiert.

Hicjö Ai'beltswaice wird auch zur Herstel3.ung von I6a-Fluor-17a-trlfluorvlnyl-östr-5-en-3ß,17ß-diol und 16a-Fluor-17ßfc:'ifluorviiiyl-östr-5~en-3ß.* 17«-diol angewendet.

βα-Fluor_-iyg«tyi7-'luorpropinyl~roiirogfcr3"cn-'3ß_L» 17C-ciiol und

st-S-en -3ßj 17a-uiol

Zu 210 ms getrooknetem Marjr.eslurn in 5 ml wasserfreiem ftther v/lrd 1 ml Kthylbromid in 5 ml Äther unter Rühren während 15 Minuten zugegeben. Nachdem das gesamte Magnesium reagiert hat, v/erden 5 ml Trifiuorpropin (hergestellt durch Umsetzung von Propiolsäure mit Schwefeltetrafluorid) durch Destillation eingebracht, und das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluss belassen. Dann lässt man das Reaktionsgemisch sich auf ZIm-ir.artemparatur erwärmen, wobei das Überschüsoige Trifiuorpropin abdestilliert. Eine Lösung von 500 mc i6a-Fluor-3ßhydroxy-aiidrost~5-en-17-on In 10 ml eines Gomlschs von Benzol und Äther (1 : 1), das durch azeotropa Destillation getrocknet worden war, wird zugegeben» und das Gemisch wird 16 Stunden bai Zimmertemperatur gerührt. Anschliessend wird Wasser zugegeben und das Gemisch mit -Kther extrahiert. Die organischen

26 - BAD

3.171,401

2:;tr;rcte -werden mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkiiten schwach basisch sind, übar Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an basischem Alur.o.niumoxyd unter Verwendung von PetrolUther-Kther-Lösungs- ;n:Vt'i-cl.a chromatographiertp um die gewünschten Isomeren zu tren-■;m.

Υ.Λ entsprechender Vieise werden die folgenden Verbindungen aus^ern eseicnefcen Aus£ungsmaterial hergestellt:

;5a-I?luor-17a-t:ri3['luorproplnyl-östr-5-en-5ß*17ß-dio3.; 16a»Plüo.r-l7ß-trif luorpropinyl-östr-S-en-Jß, 17a-diol.

'6o :'lucT"17«"tüir\or!ith3.nyl^1_i7n-^>hy^rox^_r-andr^^^^

Zu' ζ:·., rc kräftig'gerülirten Lüsung von 3,7 g 1 β.ά-Fluor-17a-.chlor:it-htT-:y"t-r.r.ä-cosfc-5-en^5ß_ri7ß-diol in 185 ml Aceton werden 5/0 va. δη-Jciies-RGagens bei Ziffiinerteniperatur innerhalb von etwa 20 S-vcuaden unter einer Stickstoff atmosphäre zugegeben. Das lcrUi'üiga Rühren viird 10 Minuten fortgesetzt, und 1 1 Äther wird, zugegeben. Das Gemisch viird mit Wasser bis zur Neutrali-' ■tut gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. DasTrocknungsmittel wird durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel bei 6O°C/O,5 nan Hg verdampft. Man erhält so ein Gemisch der gewünschten Verbindung und des entsprechenden 3-0xo-4-ens, das chromatogrphisch abgetrennt wird.

Bad

- 27 -

a*

■>ie«ö Arbeitsweise wird auch zur Herstellung von I6a-Fluor- ;7a«bro}iil4thinyl-17ß-hydro:cy-androst-5-en-3-on, I6a-Pluor-17a"tr:LfluorvinyI-17ß-hydroxy-androßt-5-en-3-on und I6a- ?luür-l7a-trifluorpropinyl-17ß-hydroxy-androst-5-en-3-on und dan entsprechenden 3-Oxo-U-enen dieser Verbindungen angewendet .

Die Arbeitsweise wird auch in entsprechender Weise bei der lterstellung der entsprechenden 17a-Hydroxyverbindungen in der· Androatenreihe und zur Herstellung von sowohl den 17aaXs aucih den 17fl-Hydroxyverbindungen in der östrenreihe angewendet. Alle Isomeren werden chromatogrpphißch getrennt.

Es ist nicht notwendig, die Xscmoren zu trennen* da die Qemische von /^- und ^-Verbindungen durch Behandlung mit SUure, wie im nächsten Beispiel beschrieben wird» zu praktisch 100 % in die ^T-Verbindung Übergeführt werden können.

Beispiel 5

16a -Flljιpr-^7tt-chloräthlnyl-^7ß-hydroxy-androst-^ί^^^en^»3-on

Ein Gemisch von 3,15 g der gemäss dem vorhergehenden Beipspiel hergestellten /^ - und ^-Verbindungen v/ird in 100 ml Aceton, das 300 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat enthält, gelöst, und die Lösung wird auf einem Dampfbad unter Stickstoff 30 Minuten erhitzt und bei 60°C/50 mm Hg auf etwa 25 ml eingeengt. Nach Zugabe von 230 ml Äther wird das Gemisch mit wttssrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesium·

3i.U\?.t gttfcrooknefc und filtriert» und das gewünschte Produkt wird durch Eritfarnuns des Lösungsmittels ira Vakuum erhalten. Das Produkt wird' durch Chromatographie übsr mit Säure geerium Alurniniuinoxyd unter Verwendung von Benzol-Kthergereinißt.

Diese Arbeitsweise vjlrd auch zur Herstellung der folgenden Verbindungen arg3v:endet:

i6a-)?luor-17ß-Qhloräthlnyl-17a-hydroxy-androEt-4-en-3-on,

■56a-I^?luor-17ß-bromüthinyl-17a-hydroxy-androst-4-eii-5-oni 16a-Fluor-17a»trif luorvinyl-17i3-hydroKy-androst-4-en-3 ■Joa-Pluor-^ß-trifluorvinyl-^a-hydroxy-androst-^-en-J-on, "l6a"Fluor«17a-trifluorprapinyl-17ß-hydro3:y-ai'idrost-4-en-3-on, loa-Fluor-^ß-trifluorpropiiiyl-ITa-hydroxy-androst-^-en-J-OTi, ioa-Pluor-^a-chloriichinyl-'^ß-hydroxy-östr-^-en-ji-on,

i6a~i^?luor-17a-bromitthinyl-17ß-hydroxy-i3str-4-en-3-on, 1όa-l<^sluor-17fl-brom^thinyl-17a-hydroxy-östr-4-en-2-on_ί i6a-I^?luor-l7a-trifluorvinyl-17ß-hydroxy-ö£tr-4-en-3-on, 16a-Fluor-17ß-trlfluorvinyl-17a-hydroxy-östr-4«.en-3-on_t 16a-Fluor-17a-trif luorpropinyl-^ß-hydroxy-östr-il-en-^-on, i6a-Pluor-17ß-trifluorpropinyl-l7a-hydroxy-östr-4-en-3-on>

BAD

- 29 -

381631/1491

2iu oliuT '200 mg i-Sa
i*~en-3~on und 0,5 nil ftthylorfchoforiniaU iu 1 ml Äthylalkohol enthaltenen Lösung werden JO mg umlcrißtallisiertc 3,5-DinitrobsnzolsulfcnsUure in 0,3 ml Äthylalkohol bei Zimmertomparatur zugegeben, und das Gemisch wird 15 Minuten stehen blassen. Mach dieser Zeitspanne v/ird das Gemisch mit 40 ml Xbhei· verdünnt, und 0,5 ml Pyrldin werden zugegeben. Das Gerisch v.'ird dann bis zur Neutralität mit Wasser gav/aschen, über v.-assarfraieiii Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trookne eingedampft. Man erhält so das gewünsohte Produkt. Diese Arbeitsv/eise wird zur Herstellung der folgenden Verbindungen angewendet*

3-Kthoxy~i6a-fluor-17ß-trifluorvlnyl-androsta-3,5-dien-3-^thoXjr-i6a~fluor-17a"trifluorpropinyl-androsta-3,5-dien-

3-Kthoxy-i6a-fluor-17a-chloräthinyl-Ö3tr-3,5-dien-17ß-oli 3-Kthox;/-i6a-fluor-17ß-chloräthinyl-03^-3,5-UiGn-ITa-Ol, 3-Kthoxy-16α-fluor-17α-broinlίthlnyl-östr-3,5-diβϊ?'-17S-ol,

- 30 -94ltl 17 tiit BADOWGlNAt

5-Atho:cy-i6a-fluor-17ß-trIfluorvinyl-Östr-3*5-dien-17a-ol,

^-Kthoxy-ioa-fluor-IYß-trifluorpropinyl-östr-JiS-oiien-^a-ol.

Xn entsprechender V/eise wird diese Arbeitsweise zur Ker-3te3.1mig anderer EnoHither der oben angegebenen Verbindungen, aiiisoiilliesslich beispielsweise der 3~Oyclopentyloxy-, 3-Ben- (

ayXoxy-, 5-Butyloxy- und .3-Cyclohexyloxyverbindungen, ange-

EL·,.Gemisch von 50 ml 3-Kthoxy-i6a-fluor-17a-chlorEthinylariarosta->,5~dieii-17ß«'Ol, 5*5 ral Isooctan, 23 wl Cyolohexanol und 2,5 nis p-Toiuolsulfonsliure wird unter Rückfluss etwa 52 Sl.ruii.d3ii in einer Apparatur erhitzt* die mit Vorrichtungen zur Abtrennung von Wasser aus dem Kondensat vor Rückführung ?λ\ dom rüolcf liessenden Gemisch ausgestattet ist. Das Heakt ions gemisch wird abgekühlt, 0,1 ml Pyrldin werden zur Neutralisation des sauren Katalysators zugegeben, und das Gemisch wird zur Trockne eingedampft. Man erhlilt so das gewlinsohte Produkt als Rückstand.

- 51 «

9088 31/1491

Clese Urnütherungsreaktlon v/ird in entsprechender V/eise zur j-.eretellung andere** Enoläther, wie beispielsweise der in Baispiel 6 angeführten, angewendet. -

Perchlorylfluorid wird 5 Minuten durch eine elnlcalte Pyrldin« JLUäutig (16 ml» trocken), die 900 rag 3-Hfchoxy-i6a~fluor-17a-.ohlor-Uthinyl-widro8fca»j$_#^-dian-17e-ol enthält und mit Stickstoff gespült worden war, eingeleitet, und die Lösung wird wieder mit Stickstoff gespült. Dann bringt man die Lösung im Vakuum-fast isur Trockne, nimmt in Äther auf, wuscht mit w&ssrigem Natrium« dihydrogenphosphat und mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum ein. Man erhält so das gewünschte Produkt als Rückstand.

Die folgenden Verbindungen werden in entsprechender Welse hergestelltt

-Dif luor-^a-bromfithinyl- 17ß-hydroxy-andro3t»4-en-^-on, 6ß, 1 βα-Dif luor-^ß-bromUthinyl-^a-hydroxy-androßt-^-en-J-ön,

6ß,1βα-Difluor-17ß-triflyorvinyl-17α-hydroxy-androβt-4-en-3-oH,

Öß-ioa-Difluor-^a-trifluorpropinyl-^ß-hydroxy-androßt-^-en-2-on,

6ß,lδα -Difluor-17ß-trlfluorpropinyl-17a«hydroxy-androst-4-en-3-on, .■"■-■*■■■■

901831/

6ß,i6a"Difluor-17a-ohloräthinyl-17ß-hydroxy-Ößfcr-4-en-5-on#

63,16a--Dlf luor-17a-broraiithinyl-17ß-hydroxy-östr-4-en-3-on# 6:J,i6a-Dii*.luor-17ß-bromäthinyl-17a-hydroxy-östr-4-en-2-on» 6i3,T6a-Di.x*'luor-17a-trlfluorvinyl-17ß-hydroxy-östr-4-en-3-on_i 6ß,i6a-Difluor-17ß~trifluorvinyl-T7a-hydroxy-östr-4-en-3-on, 6ß, 16a-D·JLflυor-17a-trlfluoΓproplnyl-l7ß-hydroxy-östΓ-4-en-3-on, 63,16a-Dlfluor-17ß«trifluorpropinyl-17a-hydroxy-öatr-4-en-3-on.

-3isp3.gl· 9

Eine LÜsung von 260 mg
hydroxy-androst-4~en-3-on in mit trockenem Chlorwasserstoff gasLlfcfcigtem Chloroform v;ird bei Zimmertemperatur 18 Stunden stehen gelassen und dann teilweise im Vakuum eingedampft, um den grössten Teil des Chlorwasserstoffs zu entfernen. Nach Zugabe von 50 ml weiterem Chloroform wird die Lösung mit Überschüssigem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. De,r Rückstand wird aus Benzol kristallisiert. Man erhält so das gewünschte Produkt.

Diese Arbeitsweise wird zur Herstellung der folgenden Verbindungen angewendet:

- 3>- 9&9831/U91

BAD ORIGiNAt

6a, i6ii-D.Lfluor-17a-brornlithinyl-17ß-hydroxy-androst-4-en-5-on# oa_ii6a-Difluor-17ß-bromlithinyl-17a~hydroxy-androst-4-en-5-on, Ca» i6a-Dlfluor-17u-trifluorvinyl-17ß-hydroxy-androst-4-en-:5-on, 6a, i6a-I)ifluor-17ß-trifiuorvinyl-17u-hydroxy-androst-^Jl-en-j5-on, όα, i6a-D:Lfluor-17üt-trifluorpropinyl-17ß-hydroxy-androst-4-en-5-on,

6a, 16a~D If luor~17ß-trifluorpropinyl-17(i-hydroxy-and rost-4-en»5~on,

Gvx,i6a-D:Lfluor-17a-Ohlo:-.^jät:.hinyl-17ß-hydroxy-östr-4-en-5-on,

6a,i6a~Difluor-17a-bromüthinyl-17ß-hydroxy-östr-4-en-^-on, 6a, 16a ~D:lfluor-17ß-bromllthinyl-17a-hydroxy-ö3tr-4-en-5-on, 6a,i6a-D:Lfluor-17a-trifluorvinyl-17ß-hydroxy-östr-4-en-5-on, 6a,16a-Difluor-17ß-trifluol'vinyl-17a-hydroxy-östr-4-eΩ-5-on, 6a,i6a-Difluor-17a-trifluorpropinyl-17ß-hydroxy-östr-4-en-3-on,

6a-Chlor-i6a-fluor-17a"ChlorUthlnyl-»17ß-hydroxy-andro^;st·'

Eine Lösung von jj-^thoxy-ioa-fluor-^a-chloräthlnyl-ahdrosta-3*5-dien-17ß-ol und einem 10 ^ige molaren überschuss an N-Chlor "suocinimid in ^ ml Eisessig und 2 ml einer 5 #igen Lösung von · Chlorwasserstoff in Tetrahydrofuran wird in einem Eisbad 3 Stunden gehalten. Das Gemisch wird dann in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert* Nach Waschen der Extrakte mit Wasser und 5 tigern Natriumbisulfit und 5 tigern Natriumbi-

- 34 . 809831/U91

8AD ORIGINAL

carbonat In Wasser wird die Chloroformlösung über wasserfreiem Natriumsulfat Getrocknet und eingeengt» wobei das gewünschte Produkt als Rückstand zurückbleibt.

■Diese--Arbeitsweise -wird zur Herstellung der folgenden Verbindungen angewendet:

oa-Chlor-lött-fluor-ITß-chlorUthinyl-ITci-hydroxy-androsta- ^~en~2-on,

6a-Chlor-I6a-fl\ior-ITa-bromäthinyl-ITß-hydroxy-androsta- ^-en-j5-on,

oa-Cl-.lor-iöu-fluor-ITß-bromäthinyl-ITa-hydroxy-androsta- ·

4-en-5-on, ea-Chlor-iöa-fluor-ITa-trifluorvinyl-lTö-hydroxy-androßta-

4-en-5-on, GuL-Chlor-iea-fluor-ITß-trifluorvinyl-ITa-hydroxy-androsta-

Λ-βη-3-οη, ea-Chlor-röa-fluor-tTa-trifluorpropinyl-ITß-hydroxy-androsta-

4-en-3-on, ojfChlor-iöa-fluor-ITß-chlorSthinyl-ITa-hydroxy-östra-■4-en-5-on, ea-Chlor-ioa-fluor-ITa^bromäthinyi-ITß-hydroxy-östra-4-βη->-οη, eu-Chlor-iöa-fluor-ITß-bromäthinyl-ITtt-hydroxy-Östra-4-en-3-on» Ga-Chlor-iea-fluor-ITa-trifluorvinyl-ITß-hydroxy-lSstra-M-en-3-on, Ca -chlor-16a-f lttor-lYO-trif luorviny l-17a-hydroxy-östra-

^-en-5-on»

ett-Chlor-ioa-fluor-lTa-triflUQrpropinyl-ITß-hydraxy-östra 4

6a-Chlor-16a-fluor-17ß-trlfluorproplnyl-17a-hydroxy-0stra-4-«ii->on. 909031/1491

BAD ORIGINAL

- 55 -

Seispiel 11
6a~Chlor-i6tt-fluor-i7a-Qhloräthlnyl-17ß-hydroxy--androst- ^₁ -Gn-3-pn

iiinc Lösung von i g 17ß-Aoetoxy-6a-chlor-i6a~fluor-17aohlorL*thinyl-androst-4-en-5-on In 2>0 ml Methanol wird mit 1 g Kl. iiujTibicarboaat in 10 ml Wasser unter Stickstoff bei Rückflussteir.psratur wiihrend 7 Minuten behandelt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit 1 ml EfssigsUure und 10 ml Wasser neutralisiert, das Methanoi wird im Vakuum entfernt, und das Pi^odukt wird in Kthylacetat extrahiert. Nach Entfernung des Kthylacetats im Vakuum verbleibt das gewünschte Produkt als Rückstand.

Diese Arbeitsweise wird zur Herstellung der folgenden Verbindungen 'angewendet:

oa-Chlor-iöa-fluor-iTß-chloräthinyl-IYa-hydroxy-androst-4-en~J5~on,

öa-Chlcr-'öa-fluor-iTa-bromäthinyl-ITß-hydroxy-androst-4-en~3-on,

öa-Chlor-ioa-fluor-ITß-bromäthinyl-ITa-hydroxy-androst-4

oa-Chlor-töa-fluor-iyß-trifluorvinyl-ITa-hydroxy-androst- ^•-en-5-on,

öa-Chlor-iöa-fluor-ITa-trifluorpropinyl-ITß-liydroxy-androst-4-en-3-on,

6a-Chlor-ioa-fluor-iyß-trifluorproplnyl-lTa-hydroxy-androst-43

909831/H91

BAD OBIGlNAL

öa^Chlor-ioa-fluar-^ct-chioräthinyl-^ß-hydroxy-östr-

öa-Chlor-iöa-fluor-W-chloräthinyl-^a-hydroxy-Östr-4-eiv-3-on,

öa-Chlor-ioa-fluor-ITa-brotnäthlnyl-IYß-hydroxy-östr-

4-en-3-on, .

6o>Chlor~i6a-fluor-17ß-bromäthinyl-17a-hydroxy-8str-4

oa-Clilor-ioa-fluor-ITß-trifluorvinyl-ITa-hydroxy-östr-

oa-Cl-ilor-iöa-fluor-^a-fcrlfluorpropinyl-^ß-hydroxy-östr 4-en-J-

6a-Chlor-i6a«fluor-17ß-trifluorproplnyl-i7a-hydroxy-öetr-4

Bei spla 3. 12

Zu einar Lösung, die 200 mg 6a-Chlor-i6a-fluor-17a-chloräthiiv/l-17ß-iiydroxy~androst-4~en-3-on und 813 mg Triäthylorfchoformiat in 1 ral Äthylalkohol enthält, werden 40 mg 3,5-Dinitroben2olsulfonsaure in 0,3 ml dieses Lösungsmittels zugegeben. Nach 15 Minuten wird die Lösung mit 4o ml Äther verdünnt, und 0,5 nil Pyridin werden zugegeben. Das Gemisoh , wird dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Kaliumbioarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhält so das gewünschte Produkt als Rückstand. *'■ .*'.-.

909831/1491

Die.au "Arbeitsweise wird auch zur Herstellung dor Verbindungen angewendet:

5,5-aien-17ß-ol,

."5-Mtho;cy-6-chlor-i6a-fluor-l7ß-trifluorvinyl-aiidrosta-517l

^-Ktlior.y-o-chlor-iöa-fluor-^a-trifluorpropinyl-androsta-3,5-dien-17ß-ol,

^-Ktlioxy-ö-chlor-ioa-fluor-^ß-trifluorpropinyl-androstai

.■5-athoxy-6-chlor-i6a-fluor-17ß"Chioräthinyl»östra-3»5"dicn-17a-ol,

2-M tho:iy-6-chlor-16a-f iuor- ^a-brornü'chinyl-üstra-3,5-dien-17ß-ol,

3Ȁthoxy-6-chlor-'56a-fluor-i7fl-broiniithinyl-iJstra-

^-Äthoxy-o-chlor-iöa-fluor-^a-trifluorvinyl-östra-3,5-dien-i7ß-ol,

^-Mthoxy-ö-chlor-iöa-fluor-ifß-trifluorvinyl-östra-3,5-dien-17a-ol,

^-iithoxy-ö-ehlor-ioa-fluor-^a-trifluorpropinyl-östra-3,5-dien-17ß-ol, ^-^thoxy-ö-chlor-iöa-riuor-^ß-trifluorpropinyl-östra» 3#5-dien-17a-ol, 3'->ithoxy-6,16o-difluoΓ-17α-chloräthinyl-androsta-3#5-dien 17ß-ol,

909831/1491 „

BAD OBlGlNAt

JS

16a-dif iuor-170-bPomUthiynl-androBta.

3-Kthoxy-6.i6a-dlfluor-i7a-trIfluorvinyl-androsta-517ßl

₅.K-.hoxy-6.i6o-<lifluor-17a-trlftaorppopinyl-estra-

17ßX

Beispiel T^

^v 4-en-3-on

Sine Lösung von 1g ^-

aiidrosta-3»5-dien-17ß-ol und 700 mg Natriumacetat in 5 ml

Wasser und 40 ml Aüeton wird auf Q°C abgekühlt, und 1,07

908831/U91

N-Drornsucciiiiinid und Q,82 ml Essigsüure v/erden zugegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden bei 0,5⁰C gerührt und dann in V/asser ^cgoccca, um das gewünschte Produkt auszufallen, das durch Filtrieren gewonnen wird.

Diese Arbeitsweise wird zur Herstellung der folgenden Verbindungen aus den geeigneten Ausgangsmaterialien angewendet. 3-Äthoi;yenolUther sind zwar bevorzugte Ausgangsmaterialien, doch können auch andere Enoliither, wie beispielsweise die 3~Ben:jylcxy erbindungen, die gemäss den Arbeitsweisen der vorhergehenden Beispiele hergestellt sind» ebenfalls verwendet werden.

öß-Drom-iöa'-fluor-ITii-chloräthinyl-ITa-hydroxy-androst-4-eh ~>·.οη,

öß-Bröm-iöa-fluor-ITct-'bromUthinyl-ITß-hydroxy-androst-4-en-jJ-on,

6ß-Brom-i6a-fluor-17ß-bromUthlnyl-17a-hydroxy—androst-43

eß-Broni-iöa-fluor-ITct-fcrifluorviuyl-ITß-hydroxy-androst-4-en-^-on,

on-Brom-ißa-riuor-ITß-trifluorvinyl-ITa-hydroxy-androst-4-en-J-on,

oß-Brom-iöa-fluor-tTa-trifluorpropinyl-ITß-hydroxy-androst" 4-en-3-pn,

oß-Brom-iöa-fluor-iyß-trifluorpropinyl-ITa-hydroxy-androst-43

6ß-aroIn-16α-fluor-17ß-chlorathiπyl-17α-hydroxy-ößtr-4-en-3-on, 6ß-BroIn-16α-fluor-17α-bΓOInUthihyl-ϊ7ß-hydroxy-Östr-4-βπ-5-on,

eß-Brom-töa-fluor-^ß-bromäthinyl-^a-hydroxy-östr-^-en-J-on,

Ö09831/U91

" ^⁰ " BAD ORIGINAL

6;3-BroiB-i6a-fluor-'i7ß-'crifluorvinyl-i7a--hyc[roxy-Bstr-4-en-3-on,

Ein öeailsch, das 1 g 6ß-Brom-i6a-fluor-17a-chlorEtMnyl-17ßhydroxy-aiidrost-H-en-J-on, 1 g LIthiumbromid xnaü 500 ml Lltirjojffiearbonat in 20 ml Dlmethylform£unid erifchült» wird 5 Stunden bei 120⁰C stehen gelassen und dann mit Eiswasser ver Günnä*., um die cev;Unschte Verbindung auszufällen, die durch filtrieren gev/onnen wird.

Diese Arbeitsweise wird zur Herstellung der folgenden Verbindungen angewendet:

i 6α-Fluor-17ß-chlorüthinyl-17α-hydroxy-andrc■sta-4J 6-

16a-Fluor-17ß-trif luorvlnyl-17a-hydroxy-androsfca-^J}, 6-dl 16a-Fluor-17a-trifluorpropinyl-^ß-hydroxy-androsta-^jö-dien» >n

*· 17a-chloräthiny 1- 17ß-hydroxy-Ös tra-4,6-dlen-«3-on, BAD ORlGINAU

^₁ / 909831 /U91

Eg AflpiajL^ Ig

4 ^oi) "3-oi

21no Lösung von 675 ms löa-Fluor-^a-chlorilthinyl-ITß-hydroxy and:?osi;a-^,6-dien-3"On uiid JO ml 0,2n-PerV.üi.i;o3ScIure in Bgj\- zol und 30 ml K*;hsr v/ird bsi Zimmertemperatur im Dunkeln Stunden stehen gelassen.'Die erhaltene Benzol-Kther-Löeung vfird mit Natriuinbisulfitlösunß, V/asser, 0,5n-Kaliumhydroxydlt^:sur;g und erneut mit V/asser gewaschen. Die güwaschene Benzol-Jtthor-HealctionslcJsunß wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhUlt so die gewünschte Verbindung als RUckstand.

Die gleiche Arbeitsweise wird zur Herstellung der folgenden Vei'bindungen angewendet:

i6a^Pluor-17S-chlorüthinyl-6a,7a-oxido-17a-hydroxy-androst-4-e;i-;J-on,

i6a-Pluor-17a-broinlithinyl-6a,7a-oxido-t7fl-hydroxy-androst-4-en->-on_#

908831/1491

" BAD ORIGINAL

on«j-

i6cc-Pluor-17ß-trIfluorpropinyl-6a,7a-oxido«t7ci-hydroxy-ösfcr-4

Paisplel 16
o-Chlor~i6a-fluor-17d£-öhloriifchinyl-*17ß-hydro3:y-androsta-

4,6-dien-^-on

Das in dem vorhex^gehsnden Baispiel hergestellte i6a«Pluor~ wird in 20 ml einer O,^n-Lösung.von Chlorwasserstoff in Chloro-

909831/1491

tm .

BAD ORiGINAt

form ßelöst, und die ei'halV.sne Lösung wird 51/2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemiach wird dann in eine eisgekühlte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Das wässrige Gemisch wird mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei das gewünschte Produkt als Rückstand zurückbleibt. Es kann durch Chromatographie an mit Silure gewaschenem Aluminlumöxyd unter Verwendung von Kther-Petroläther-Lösungsmltteln gereinigt werden.

Die Arbeitsweise dieses Beispiels wird zur Herstellung der folgenden Verbindungen angewendet;

iS-Ghlor-iöa-fluor-ITß-bromlithinyl-ITa-hydroxy-androsta-

6~Qhlc'j?~ 16a~f luor- *i7ß~bromäthlnyl-17a-hydroxy~androsta-4,5-dÄ.üi-3-on> ö-Chlor-töa-fluor-iya-trifluorvinyl-ITß-hydroJcy-androsta-4,6-dien-3-on, ö-Ghlor-iöa-fluor-ITß-trifluorvinyl-IYtt-hydroxy-androsta-

u-Chlor-iöa-fluor-ITa-trifluorpropinyl-ITß-hydroxy-androsta

'i-, 6-dien-jJ-on, o-Chlor-iöa-fluor-ITß-trifluorpropinyl-ITa-hydroxy-androsta

^,o-dlen-3-on,

2-on, .

ö-Chlor-töa-fluor-ITß-chlorEthinyl-ITa-'hydroxy-östra-^^ö-dien 3

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BAD ORiGlHAL

-Ci- :.οϊ·-1 6a-f luor-17(x-trif luoi^

: or- i 6a-f luor-17-a-trlf luorproplnyl-I7ß-b;/droxy-8stra-

dx^n-p-on, ■

-17B--'crif j-uorproplnyl-i7a-hydroiiy-östra-

eOO .73 Chloranil warden zu ;ίΟΟ ms loa-Fluor-'^a-Ghlorathlnyl- ^7ß~l-;/dro;i:y-androst-4=ei-i"5»on In 1Ö ml Propylaoatat, das 7>,6 m.\ Eisessig eiitliMit, zugoeebon. Das Reaktioris&eniiseh wird *.ö Stund on in einer Stickstof fafcmosphllra untar Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird es mit Kthylacetat vardünnt, mit Wasser gewaschen, götroclcnet und zur Trockne aingeciampft, _mi& del- Rückstand wird in Jither gelöst und an 15 S mit SEure ge-Viasohenem Aluminiumoxyd chromatographiert .Das Produkt wird durch Elution mit Kther und Kther-Chloroform (3 : 2) gewonnen.

Diese Arbeltsv/eise wird zur Herstellung der folgenden Verbindungen angewendeti

'6α-Pluor-17ß-chlorUthinyl-17α·'hydroxy-androsta-4,6-dien-3-όn_^

*i6α>-Pluor-17ß-bromäthinyl-17α-hydroxy-androsta-4,6-dien-3-on, BAD ORiG(NAL

809031/149!

- 45■-.■■■■■

'\'^:-Pluor~r/'ß"i;::dfXuQ^^^^

'6,^-.7IUOi--17a"«hlorUchi:,iyi-':7i3-hydroxy-c}sfcra-4,6-dien--5-on_# [6o:-.V'I j Oi""-17 rj"Cl*Ioräth:'u?.yl-17o'.-"hyd2ⁱoxy'-cstra~ⁱ!-_i6-dlen-5--oni

o-Ch'^o:.'·- ui.'i 6-Pluüi*-5/.6"dlea-derivate der obsn auf£o:;.'ihicj;.i \^r-jrMi:'iu;:gen v/ord>3n in eii'r.spreoher.dur Waisa unter Ver-wsndu*;g von Chlor&nll odar ein'ün Uh^.liehen 4,6-dehydriei"endsn CMnon u;.d dsm gesiCiiefcer* 3-Oxa-ty-on hergestellt.

BeAs öle.I_-118

17i3~AcGtoncy-i6a-f Luor-17oC"Ohlori;lthinyl-androsta-4,6-dien-3-on

Ein 100 mg töa-Fluor-^a-chloräthinyl-^ß-hydroxy-androsta-4₅β-α1βη-3~οη und 1 ml Essigsäureanhydrid in 1 ml Pyridin enthaltendes Gemisch wird auf einem Dampfbad über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Eis gegossen und in Chloroform extrahiert. Der Extrakt vrird mit Wasser gev;asGhen und ein geengt. Das Konzentrat wird an mit SSure gewaschenem Aluminium

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- ^ll6 - BAD ORIGINAL

c.:;yc'. \ii-.vori«atugraphiört und'mit Gemischen von. Κthern und Pe-'.volM.-.hj:.¹ eluierfc. I-leii ovliillt so aas gewüiisehte Produkt.

Λlioci'-o Euter üor gemüse eier Arbeitsv/'eiije des-vorhergehenden

hf
LaiGp^oXö UergestsLltc« A -Vorbindungen werd&n iit eutspre-

o.ei^s Vioise hergestellt. Zu d'iessn'gehör an die Verbindungen, In dor.en das Viasserstoff atom der 17-Hydroxylgruppe durch Eänrs'Gyl-, Propioüyl-, Butyryl- oder Caprylylreste ersetzt ist.

jj/r/ß-Diacetoxy-ioa-fluor-ITa-chlorUthinyl-androsta-JiS-dien uvid i7g4

yoo ~z lea-Fj-uor-^a-cliloräthinyl-^ß-hydroxy-androsta^-en-5-cr. v;srden in 10 ml Pyridin-Essigsüureanhydrid O : 2) gelöst und auf einem Dampfbad unter Stickstoff 7'Stunden , arhltst. cas Gemisch .wird in Eisvmsser gegossen und mit Kther extrahiert. Die Ktherschicht wird abgetrennt, und die wässrige Schicht;wird wahrere Male mit Kther extrahiert. Die ver» öinißtsn" Kther lösungen v/erden mit Wasser, verdünntem wässrigem - NatriumbjLcarbonat und Viieder mit V/asser geviaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wird entfernt* Dar Rückstand wird in Benzol gelüst, an mit Säure gewaschenem AIumiiiiumoxyd'. chromatogyaphiert und dann mit Gemischen von Petrol-Ütlisr-Kther eluiert. Das starker polare Enoldiacetat trennt sich mit den frühen Fraktionen"ab. Das weniger polare J-Oxo-ORWBW- 909831/U91

17-rconoacetat ti-emit sich mil; den späteren Fraktionen ab.

Dies a Arbeitsweise v/lrd sur Herstellung von Enoldiacylaten uud '!7-Monoacylatcn der folgende:! Verbindungen angewendet j

"ioa-Fluor-^ß-trlfluorpropinyl-^a-hydroxy-androst-^-en-J-on, 'i6a~Fluor-17a-chlorUthinyl-17ß^hydroxy--3str-4-en-3-on_# ' 6a-?luor-17B-ah.lorUthinyl-t7a-hydroxy~östr-4-en-^-on_f

';6a-FIuor-17ß-broiTiäthinyl-17a-hydroxy-östr-4-en-3-on, toa-PIuor-^a-trifluorvinyl-^ß-hydroxy-östr-^-en-J-on, i6a~Fluor-17ß-trifluorvinyl-t7a-hydroxy-östr-4«en-5-on,

* 6c.-FIuor-17ß-trif Iuorpropinyl-17α-hydroxy-östr-4-en-3-on.

Diese Arbeitsweise wird zur Herstellung von beispielsweise Diacetaten, Diprcpionaten, Dibutyraten, Dicaprylylaten und Dibenzoaten der oben angeführten-ö-Deshalogenverbindungen sev/ie der entsprechenden 6-Chlor- und 6-Fluorverbindungen anciwendet. Die 17-Monoacylate werden gleichzeitig hergestellt und wie beschrieben abgetrennt.

- 48 - 909831/14 91

BAD

:-33.a-.3:lo3; 20

Τ 7 ß "A-cotoxy~i6K"-i'luor"17a~chlorUth:lr«yl»a3idrost"4~en-'3ß--Ol

-.EiUa Lösung vck 163 r.13 i7ß-Aciiuoxy-'36£-fXuor-17cc-chlor-■J.i;h:i.:rjl--androsü"^"^ii"3-oii, das ^cwü-sa der.Arbeitsweise üos verharschenden Beispiels hergestellt ist, In 1,5 ml troekaiiom Tetrahydrofuran wird zu 5C0 ms Lithiumaluminiumhydrid-■ u.rl-t«3rb.-butylat in 5 ml Tetrahydrofuran bei etvra O⁰C zuse- ^atau. Das Gemisch wird verschlossen und 15 Minuten bei O⁰C gehalten. Dann lilsst man es auf Zimmertenipsrafcur erv;Urmen und hält es 1 Stunde bsi dieser Tsniparatur. Nach dieser ZaIt-3pa;-;i-.3 v/erden 25 ml Kthsr zugegeben, und das Geraisch-wird in äinem Eisbad gekühlt. Dann wird es in.Wasser unter kräftl-■gGKi RLiiiron elnseßoasen. Das Gemisch vrlrd filtriert, die Schichten v/erden getrer.nb, und die Ktherlüsung wird mit Wasser gsv/aschen, bis dia WaschflUssigkeiten neutral sind. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magneßlumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungmittel wird entfernt, wobei das gewünschte Produkt zurückbleibt.

Das 4,6-Dien-Analoge dieser Verbindung wird in entsprechender Weiss hergestellt.

Diese Arbeitsweise wird zur Herstellung der folgenden Verbindungen und ihrer 4,6-Dien-Analogen 'angewendet. Die Verbindungen sind zwar als Acetoxyverbindungen aufgezHhlt, doch ist die Arbeitsweise In gleicher Wels'e für die Herstellung von 17-Acy-

BAD ORIGINAL

. 49 - 909831/1491

wie beiupielsv/eise den gemüse Uelspiol I9 hercen, ßov;iG der Gntspreohendcn froier« Alkohole anwendbar.

170-Aoeto:cy-i6a-fluor--.17a-trifluorvlnyl-östr-^-en-3ß-ol,

Beispiel 21
3ß-Aceto::y-i6a,"fluor-17a-chloräthinyl"androst-4-en-i7ß-ol

180 rag loa

das gemllss der Arbeitsweise des vorhergehenden Beispiele hergestellt ist, werden in 3,6 ml trockenem Pyridin gelöst, und 2,7 ml EssigsUureanhydrid werden zugegeben. Die Lösung wird unter Stickstoff auf einem Dampfbad 10 Minuten erhitzt und

- 50 - 909831/1491

BAD ORIGINAL

;..;-.-Gί-uei.i EiGbad abgekühlt. Dann wird die Lösung bei Zirnmeröcmr-öi?afcur im Vakuum eingedampft und die zurückbleibende GohniiGre in 1 ml Kfchaaol, das einige Tropfen Pyridin enthält, Sull-.'iü. Diese Lösung wird wieder eingedampft, der Rückstand wird .-!.ι Ί ml Äthanol Gelüst, und die Lösung wird mit 25 ml Äther vordüviUi. Die ätherische Lösung wird mit verdünntem wässrigem N.atrlumbicarboaat und mit Wasser gewaschen, bis die Viaschflür.sigksiten neutral aiad. Die organische Schicht wird über ■wasEorfr^icm Maßaesiurnsulfat getrocknet, filtriert und im Vakr.um eingedampft, wobei das gewünschte Produkt als P.ücksta;;d zurückbleibt. . ·

Diese Arbeltsweise wird zur Herstellung verschiedenster 3ß'-I5ster von >ß,17-Diolen gemliss der Erfindung arngewendet. Zu hergestellten Estern gehören die Propionate, Butyrate, Benr.oato, Phenylacötate und Caprylylate. Die folgende AuT'ziihlur:ö erläutert, Verbindungen, die gem'JLss dieser Arbeitsweise hergestellt sind. Es sind zwar nur 6-Deshalogen-3~öcetoxyverbindungen aufgezählt, doch ist ersichtlich, dass andere Ester, einschllesslich von 6-Chlor- und 6-Bromestern, in entsprechender Vieise hergestellt werden.

Jß-Acetoxy-töa-fluor-ITß-chlorllthinyl-androBt-^-en-ITa-ol, Jß-Acetoxy-iea-fluor-ITa-bromUthinyl-androst-il-en-ITß-ol, ^ß-Acetoxy-iöa-fluor-IYQ-bromäthinyl-androst-^-en-ITa-Ol,

DA

jjn-Ac.3i-.oxy-i6a-fluor-T7'ß-trifluorpropinyl-androst-4-en-17a-ol, .'3,'5-AcOtOXy-loa-.Ciuor-iya-chloräfchinyl-östr-A-en-IYß-ol, 3;3-/\c.eto:i:y-i6a-fluor--17ß-chloräthinyl»i)Etr-4-en~17a-ol,

^ß-Acetoxy-iöa-fluor-^ß-trifluorvinyl-östr-Wn-^a-ol, 3S--Aceto;xy-i6a-fluor-17a-trifluorpropinyl-b*str~4--en-17ß-ol, ^ß-Acetoxy-Töa-fluor-^ß-trifluorporpinyl-b'str-^-en-^a-ol.

Beispiel 22 '

3,5-dlen

:00 mg J-Kthoxy-öjioa-difluor-^a-chloräfchlnyl-androsta-5f5-ilien-17ß-ol werden mit 1 ml Essigsliureanhydrid und i*2 ml Pyridin auf einem Dampfbad über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Eiswasser gegossen und in Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen* über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Filtrat v/ird eingedampft, wobei das gewünschte Produkt als Rückstand zurückbleibt.

Die folgende Aufzählung dient als Beispiel fUrgemäss der obigen Arbeitswelse hergestellte 17-Ester von Enoläthern. Die Verbindungen sind als 6-Fluor-j5-&thoxy-17-acetoxyverbindungen aufgezählt, um unnötige Wiederholungen, zu vermelden. Ester von anderen EnolUtherri, einschliesslich der 6-Chlor-

-52- 909831/U91 _{BAD 0RIGlNAL}

iaaI -ü-DöshalogcnverbinduniSen, in denen die eine Gruppe bis zu 6 Kohlenstoff atome und.-die Acylgruppe bis zu 8 Kohl.ens.;offatorne enthält,- vjerden in entsprechender Weise hergebt e 1 λ <;.

-o, I6a~dif luor-ITa-bromUfchinyl-androsta-

;;--?vtho;;y»17ß-aceuoxy-o_i,i6a-dif3.uor-17a-trifluorvinyl~c.nclrosta-

töxy-6, \6a-dif luor-17a-trif luorpropinyl-

>-ithcxy--t7ß-acetoxy*6, Töa-dif luor-^a-chloräthinyl-üstra-

jj.-ö-dien,

5-Xthcxy-17a-aoetoxy-6,i6a-difluor-17ß-chloräthinyl-östra-5

y-6,16a-dif Iuor-t7a-brorniithinyl-ösfcra-

25-Kthoxy-17ß-acetoxy-6,i6a-difluor-17a-trifluorvinyl-östra-

3-Jtthoxy-17a-acet-oxy-6,i6a-dlfluor-17ß-trifluorvinyl-östrä-

3,5-ciien,

3"iVthoxy-17Q-acetoxy-6,16α-difluoΓ-17α-fcrifluorpΓopinyl-8sfcΓa-3,5-dien,

y
>,5-dien.

BAD ORIGINAL

- 55 - 90983

^AVAy löndlo:cy-androst-5~en-17fl~ol

Zu e:lner 1 q 17ß-Hydroxy-androst-4«en"3-Qn in 50 ecm Benzol -.::'.-.-fciiai.'■.enden Lösung v/erden 2,5 ni.1 Kfchylenßlykol und 0,1 g p-Toluolsulfonsa'ure zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird untor üUckfluss etwa 15 Stunden erhitzt. Die Reaktlonslösung v/ird abgekühlt, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gev;aschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobsi das gev/ünschte Produkt als Rückstand zurückbleibt. Das Produkt kann durch Kristallisation oder durch Chromatographie an Aluminiumoxid unter Verv/ei.dung von Kther-Petrollüher-Lösungsrait-teln gereilij.gt warden.

Die gleiche Arbeitsweise v/ird zur Herstellung von 2-dloxy-cstr-5(6)-en-17ß<-ol und 5-?ithylendioxy-ösor-5(* lyß-ol unter Verwendung von 17ö-Hydroxy-östr-^-en-3-on Ausgangsmaterial angewendet. Es wird ein Gemisch der 5(6)-uad 5(10)-Isomeren erhalten, und das Gemisch wird chromatpgra phisch getrennt.

^-A'thylendioxy-androst-S-en-IT-on

2 g Chromtrioxyd werden in 20 ml trockenem Pyridin unter Kühlen gelöst. Zu der erhaltenen Suspension des organgegefärbten Korn-

plexes v/ird eine Lösung von 2 g ^-ftthylendioxy-androst-p-en-

_h 9QÖ831/U91

" -^ ' BAD ORIGINAL

"Vß-ul in 20 ml trockenem Fy rid in zugcgeboiv. Der Bsalc'clcns- 'xol'cm wird. ver'SühlocsGi'i, und der Xnhalfc v;lrd durch Eawegen gemischt und über Macht stehen gelassen. Das Reale-

vjird in ^00 ml Y/asser gegosssn uud dreimal mit jj :CO ml Benzol extrahiert. Filtrieren der erhaltenen Emuliioiicn durch Diafcomeenercle erleichtert die Abtrennung der Sxtralcte. Die Eanzollösungen vrerden vereinigt, mit. Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird irn Vakuum entfernt, wobei das .gewünschte" Produkt als Rückstand zurückbleibt.

Dieöe Arbeitsweise wird zur Herstellung von 3-Kthylendioxy-.östr-5(6)-en-17-on und J-Kthylendioxy-üstr-SClOj-en-IT-on

Zu 5,5 g 3-3tthylei:idioxy-aiidrost-5-en-17-on in 50 ml tert.-Butanol werden 5 S Natriumäthylat in 20 ml Kthanol zugegeben. Zu. diesem Gemisch, werden-unter Stickstoff 3 ml DiUthyloxalat 2u~ gegeben, und das Gemisch wird 6 Stunden gerührt, während-.welcher Zeit das gewünschte Produkt ausfällt und durch Filtrieren gewonnen wird.

Diese Arbeitsweise wird-zur Herstellung von 3-iithylendioxyi6-lithoxalyl-östr-5(6)-en-TT-on ^vund 3-Kthylendioxy~t6-iithoxalyl· östr-5(10)-en-17~an angewendet/

BADORiGINAL 909831 /1A91

- 53 -

E-3lcpiol 26
i6a-Fluor-3-äthylendloxy-i6ß-äthoxalyl-androst-5-en~i7-on

Perchlorylfluorid wird 5 Minuten lang durch eine eiskalte 'Lösung von 200 mg das Produkts des vorhergehenden Beicpielo in 20 ml Pyridin, das 1,72 ml 0,63n-Natrlummethylat in Methanol enthält, geleitet. Das Gemisch wird dann mit Stickstoff gespült und bei ¹K)⁰C bei etwa 2 mm Hg Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Kther-Methylenchlorld und wUssrigem Natriumdihydrogenphosphat aufgenommen. Die organ! sohe Schicht wird abgetrennt und mit weiterer wässriger Natriumdihydrogenphosphatlösung und mit Wasser gewasohen. Dann wird sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei das gewünschte Produkt als Rückstand zurückbleibt;.

Die Arbeitsweiße wird zur Herstellung von i6a°Fluor~3-Uthylcindioxy-i6ß-Uthoxalyl~8str-5(6)-en-17-on und i6a-Fluor-3 dioxy-i6ß-Uthoxalyl-ösfcr-5(iO)~en-17-on angewendet,

Beispiel 27 i6q-Fluor-3-&fchylendloxy-androst-5-en-17-on und i6Q"Fluor"3-äthylendioxy«androst-5"en-17"On

Eine Lösung von 0,5 g
androst-5-en-17-on in 100 ml Xther-Methylenchlorid (4 t 1) wird zweimal mit je 10 ml wässrigem 1n-Natriunhydroxyd geschüttelt und bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen* Die

_{m 56 m} 909831/1491

BAD ORIGINAL

.organische Schicht wird Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ein Geraisch von "iöoc-Fluor- und I6ß-Fluorverblndungen zurückbleibt. Das Gemisch wird durch Chromatographie an basischem Aluminiuinoxyd unter Verwendung von Benzol-Kther-Lösungsmitteln getrennt.

Die gleichen Produkte werden-erhalten« indem zuerst 0,5 β der gleichen Ausgangsverbindungen in 1,3 ml Methanol mit einem Gehalt von 6 mg Natrlunirnethylat aufgenommen und das Gemisch JJ Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen wird. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand zwischen 20 ml Äther und 2 ml wässrigem Natriumdihydrogenphosphat verteilt. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand ist ein Oemisch der gewünschten I6a-Fluor- und I6ö-Fluorverbindungen, die chromatographisch getrennt werden·-'

Diese Arbeitswelsen werden auch zur Herstellung von I6a-Pluor-3-äthylendioxy-8str-5(6)-en-17«on, löa-Pluor-J-üthylendioxyc5str-5(1O)-en«17-on und der entsprechenden I6ß-Pluorverbindungen angewendet.

Beispiel 28 Isomerisierung von 1613-Fluorverbindungen

Ein Gemisch von 0,5 g leß-Fluor-i-üthylendioxy-androst-S-en-17-on und einer äquivalenten Menge Natriummethylat in 20 ml Methanol wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Semisch

BAD "„.'**"i!J\!AL „ Rf „

wird abgekühlt, mit EssigoLIure neutralisier.!;, unter· vermin·· dertem Druck eingeengt und mit iO ml Wasser· verdünnt. Das wUßsrige Geraisch v/ird mit Kthylaoetat extrahiert, und die organische Schicht v;lrd eingedampft. Hau nlr.'.ufc den Rückstand in Βΰηζο.Ι auf, trocknet lim über w&sssrfr^iüni Kagncisiümsulfat, filtriert und si-v/innt das gsv/Unschte Prc.-ukt durch Chrosiatoßraphie des Piltrats an basischem Aluniiniunio::yd unter Verwendung von Jither-Patroläther (1:1).

Diese Arbsitsv/üice viird auch zur Isonieris.tsrung von loß-Fluor-3-Uthylendioxy-^str-5(6)-*en-17-on und dem entsprechenden östr-5('^:0)-en-i7-on angev.'sndet.

Baispiel 29

Einführung von halogenieren Seltenketten

Die Arbeitsweise dor Beispiele 1, 2 und 3 werden unter Verwendung der geeigneten Auogangsverbindung, die gemüss Baispiel 26 und 27 hergestellt ist, wiederholt, um die folgendan Verbindungen herzustellen:

16a-Pluor-17a-ohloräthlnyl~^-Sthylendioxy-a:'5drost-5-eii-.17ß-ol_#

i6a-Fluor-17a-broraüthinyl"3-iithylendio:';y-ar_ldrost-5-en-173-ol,

i6a-Pluor-17a-trifluorpropinyl~]5-^thyl€ndio:iy-aiiurost-5-an"

8O0831/U91

" BAD ORIGINAL

i£a«PluGi'»V,⁷«-bv£:ßi*.khiLi:'L^

-6ΓΐΓ luorvinyl-3-ßfchylendioxy.-ös.tr-5'(6) -ea-16a»Pluor-17ß-trif luorylnyl-3-UthylGndioxy-öaitr-5(6) «en-17a-ol,

17ß-öl,

16a-Pluor-*7ß-trifluorpropinyl-3-Uthylendloxy-östrr5(6)-en-

I7a~ol,-

■T6a"Pluor-17a-chlorlLthinyl-3-llthyiendioxy-östr-5(10-}-en-17fl-ol,

■i6o-PXuor-17a-bpomäthinyl-3-äthylendioxy-östr-5(10)--en-17ß-ol, 16a-Fluor-17 ß-bromäthinyl-^-iithylendioxy-östr-S (10) -en- 17a-ol, 16a-Fluor-17a-trif luorvinyl-3-Ethylendioxy-üßtr-5( 10) <-en-17ß-ol_# 16a~Pluor-17ß"trifluox^>vinyI.-3-llthylendibxy-ö8tr-'Si( 10) -831-170-01, -trif luorproplnyl-3-lithylendioxy-Ustr-5( 10) -en-

i6a«Fluor-17ß«.fcrlf luorpropinyl-3-{:tthylendloxy-östr-5{ 10) -en-17a°ol. .

Ι6σ.-Fluor" t7a-chloräthlnyI-t7g-hydroxy-aiidrosb»4-'en-3-on

Zu einer I/isung von 0,5 S i6a-Fluor-17a-chlorEthinyl-3"Uthylendio>:y-androst-5-en-17ß-ol In 25 ml Methanol werden unter Rühren 2 ml konzentrierte Salzsäure und 1·,3 ml Wasser zugegeben« Das Gemisch wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und das

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Methanol unter veriiniKderteni Druck entfernt. Bei" Rückstand wird in 150 wl Kfchsr aufgöttGir.r/ien, mit Wasser gewaschen, bis die V/ascliflüssißkeiten neutral -sind, übar viasserfröieru Natrium-"sulfii'j ßotroclaiet tUid filtriert, und das Piltrat v/ird b-ai veriniiiäGrten Druck eincedampffc, wobei das gevjfeachfce Produkt als Rückstand surilckbXeibt.

Diese Arbaitsv/else v/ird zur HerstGllunß der gleichen. Verbindungen, die gösaiiss der Arbeitsweise von Baispiel 5 hergestellt sind, angewendet. Die J5«Oxo-östr-4-ene v;erden soviohl aus üstr-5(6)»*enen als auch aus den entsprechendsn 5"(10)-Verbindungen oder aus Gemischen von diesen Isomeren hergestellt.

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Claims (2)

1. in welchen R Wasserstoff oder Methylj (R₁) und (R₂) Wasserstoff oder Aoylj Y Trihalogenvinyl, Trihalogenpropinyl oder Halogenäthinyl; und X Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten.
2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein in der 17-Stellung mit einer Trihalogenvinyl-, Trihalogenpropinyl- oder Halogenäthinyl-Oruppe substituiert© l6a-Bluor-androst-(oder -Östr-)-5-en-3ß-17-diol oxidiert und das so erhaltene, entsprechende Androst-(oder -östr-)-5-en-3-on mittels Säure isomerisiert und gegebenenfalls das so erhaltene, entsprechende Androst- (oder detr-)·« 4-en-5-on mit einem Orthoameisensäureester in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt und gegebenenfalls den so erhaltenen

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   YteUe Unteriagen IM,?l-lAbs.2 Nr.l Satz3des?&wlerurnw»to.v.«.»,fgflf

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   2-EnolUther des entsprechenden Androst- (östr-)-4-en-3-ons mit Perchlorylfluorid umsetzt und das so erhaltene« entsprechende 6-8-ELuorderivat durch Umsetzung mit Säure isornerisiert.

   Arneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäss Anspruch 1.

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