DE2319850C3

DE2319850C3 - Abgabepackung für orale Kontrazeptive zur täglichen Verabreichung

Info

Publication number: DE2319850C3
Application number: DE19732319850
Authority: DE
Inventors: Eugene J. Palo Alto Calif. Segre (V.St.A.)
Original assignee: Roche Palo Alto LLC
Current assignee: Roche Palo Alto LLC
Priority date: 1972-04-24
Filing date: 1973-04-19
Publication date: 1976-03-25

Description

V^eAbgabepackung nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Progestogensubstanz in der Einzeldosis Noräthindron, Norathindronacetat Chlormadionacetat, Noräthinodrel, Norgöstre'l, Medroxyprogesteronacetat, Megöstrolacetat, Lynöstrenol, Quingostron, Athinodiolacetat und/oder Dimethisteron ist.

10 Ab^abepackung nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Östrogensubstanz in der Einzeldosis Äthinylöstradiol, Mestranol, Östradiol, Östriol, Östron, Diäthylstiiböstrol, Quinöstradiol usw. ist.

11 Abgabepackung nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Einzeldosis, die nur ein Progestogen als aktive Komponente enthalt, etwa 0 03 bis 10,0 mg dieses Progestogens enthalt.

12 Abgabepackung nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die ein Östrogen enthaltende Einzeldosis etwa 0,01 bis 2,0 mg des östrogene enthält.

13 Abgabepackung nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die kombinierte Östroeen- und Progestogensubstanzen enthaltende Emzeldosis etwa 0,01 bis 2,0 mg Östrogen und etwa

0 03 bis 10,0 mg Progestogen enthält.

14 Abgabepackung nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die die Östrogen- und Progestogensubstanzen enthaltende Einzeldosis 17<x-Äthinyl-17£-hydroxy-östr-4-eH-3-on als Progestogen und l7_Ä-Äthinyl-3,17/3-dihydroxy-östra-

1 3,5(10)-trien als östrogen enthält.

' 15. Abgabepackung nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die die östrogen- und Progestogensubstanzen enthaltende Einzeldosis etwa 0,06 mg i7*-Äthinyl-3,17/J-dihydroxy-östral,3,5(10)-trien und etwa 0,5 mg 17«-Athinyl-17/3-hydroxy-östr-4-en-3-on enthält.

16. Abgabepackung nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das östrogen in der kombinierten Östrogen- und Progestogensubstanzen enthaltenden Einzeldosis 17(x-Äthinyl-3,17/?-dihydroxy-östra-l,3,5(10)-trienist.

17. Abgabepackung nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Progestogen in der kombinierten Östrogen- und Progestogensubstanzen enthaltenden Einzeldosis 17«-Äthinyl-17ß-hydroxy-östr-4-en-3-on ist.

18. Abgabepackung nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die nur Progestogen enthaltende Einzeldosis als aktive Komponente etwa 0,5 mg 17«-Äthinyl-17/?-hydroxy-östr-4-en-3-on enthält.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Abgabepackung für orale Kontrazeptive zur taglichen

Verabreichung in bestimmter Reihenfolge während unter anderem mindestens einen Ring bildenden Abeines 28tägigen Zyklus, die in bis zu 28 Taschen die lageraum für Pillen und mindestens einen drehbaren Einzeldosis enthält, welche an den jeweiligen Tagen Deckel besitzt, ist durch mindestens zwei in radialem _rur Verabreichung gelangen soll, wobei die den be- Abstand angeordnete, voneinander getrennte Ablagestimmten Tagen entsprechenden Taschen die jeweils 5 raumringe gekennzeichnet. Hinweise auf die Verwenerforderlichen aktiven oder wirkstofffreien Substanzen dung besonderer Kontrazeptive als Pillen fehlen, enthalten. Das DT-Gbm 70 42 000 betrifft Taschenbehälter für Die übliche Form der Verabreichung oraler Kon- Tabletten, die in Art einer Telefonwählscheibe kontrazeptive basiert auf täglichen Gaben einer Kombi- struiert sind. Hinweise auf die Verwendung für Konnation aus Östrogen- und Progestogensubstanzen für io trazeptive fehlen.

etwa 21 aufeinander folgende Tage, gewöhnlich be- Das DT-Gbm 69 47 508 betrifft ein Tablett zum

ginnend am 5. Tag des Zyklus. An die 21 Tage schlie- Aufbewahren und Verteilen von Arzneimitteln aller

ßen sich die 7 Tage an, während denen weder Östrogen- Art. Es besitzt im wesentlichen Vertiefungen zur Auf-

noch Progestogensubstanzen eingenommen werden. nähme von Ampullen sowie in Nuten vorgesehene Wenn der Zyklus der Frau entsprechend geregelt ist, 15 schachtelartige Behälter für Tabletten. Auch diese

soll die normale und charakteristische Blutung inner- Literaturstelle sagt nichts über Kontrazeptive bzw. die

halb dieser 7 Tage erfolgen. Verwendung von bestimmten Kontrazeptiven in be-

Eine Art der Verabreichung besteht im »Phasen- stimmter Reihenfolge aus.

system«, bei welchem vom 5. bis etwa zum 19. Tag Im DT-Gbm 66 04 200 werden Spender für Medides Zyklus nur ein Östrogen verabreicht wird. Für die 20 kamente beschrieben, die in Art eines Schubkastens

fünf Tage vom 20. bis zum 24. Tag des Zyklus wird mit Trennwänden konstruiert sind. Diese Spender sind

eine unterschiedliche Tablette verabreicht, die sowohl insbesondere für Transportzwecke gedacht. Es findet

Östrogen- als auch Progestogensubstanzen enthält. sich kein Hinweis auf die Verwendung bestimmter

Diese Art der Verabreichung kommt der zeitbezogenen Kontrazeptive.

Sekretion des weiblichen Körpers mit seinen eigenen, 25 Die vorliegende Erfindung hat sich zur Aufgabe geden Zyklus regulierenden Hormonen näher. Wie bei stellt, verbesserte Abgabepackungen für orale Konder kombinierten Behandlung werden während der trazeptive zu schaffen, die die oben beschriebenen 7 Tage nach dem 24. Tag keine hormonellen Sub- Nachteile bekannter Abgabepackungen nicht besitzen. stanzen gegeben. Wenn der Zyklus entsprechend ge- Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß die dem regelt ist, soll und wird die normale Blutung gewöhn- 30 3., 4., 5. oder 6. Tag des Zyklus und danach jedem lieh während dieser 7 Tage erfolgen. 2. oder 3. Tag einschließlich des 23., 24., 25., 26., 27. Es ist bekannt, daß Kontrazeptive nicht selten un- oder 28. Tages des Zyklus entsprechenden Taschen erwünschte Nebenwirkungen besitzen. Dennoch be- jeweils eine Einzeldosis aus einer Kombination von stand ein Interesse, neue orale Kontrazeptive zu finden, Östrogen- und Progestogensubstanzen enthalten und die bei gleicher Wirksamkeit nur niedrigere Dosen an 35 die dem 4., 5., 6. oder 7. Tag und danach an jedem Östiogen- und/oder Progestogensubstanzen benötigen Tag, an welchem keine Kombinationsformulierung und somit geringere Nebenwirkungen zeigen. verabreicht wird, bis zum einschließlich 22., 23., 24., So wird in J. Reprod. Fert. 16, 137-139 (1968), die 25., 26., 27. oder 28. Tag des Zyklus entsprechenden Verabreichung einer kombinierten, Östrogen- und Taschen eine Einzeldosis nur mit einer Progestogen-Progestogen enthaltenen Tablette ein über den anderen 40 substanz als aktiver Komponente enthalten. Tag, ausgehend vom 5. Tag des Menstruationszyklus, Somit werden durch die neuen Abgabepackungen und endend am 23. Tag des Zyklus, vorgeschlagen. an bestimmten Tagen des Zyklus eine Kombination An den übrigen Tagen zwischen dem 5. und 23. Tag aus Östrogen und Progestogen, und an bestimmten des Zyklus werden keine Tabletten oder Placebos anderen Tagen des Zyklus nur ein Progestogen abgeverabreicht. Diese Art der Verabreichung zeigte jedoch 45 geben. Diese Art der Verabreichung kann als »unterNachteile bezüglich der Zyklusregulierung und der brochene Verabreichung« zum Unterschied der oben Dauer der Blutung. So trat z. B. die sogenannte beschriebenen bekannten Verabreichungen angesehen »Abbruchblutung«, d. h. die Menslruationsblutung werden. An den übrigen Tagen des Zyklus kann in nach Beendigung der Einnahme, nur in etwas mehr als alternierender oder gegebenenfalls unterbrochener 50% der berichteten Zyklen auf. Dieser Mangel in der 5° Form eine aktive Substanz gegeben werden. Gewöhn-Regulierung des Zyklus birgt die Gefahr einer Emp- lieh sind jedoch die restlichen Tage dosisfrei, oder die fängnis während der »ungeschützten« Zeit (d. h. der Einnahme wird durch Verwendung von Placebos oder Zeit, in der kein aktives Medikament eingenommen eines nicht hormonellen Ersatzes beendet. Wenn der wird'). Weiterhin erhöh'.e sich das Auftreten von Reproduktionszyklus der Frau durch eine solche Fin-Amenorrhoen und Fällen, in welchen die Dauer der 55 nähme reguliert wurde, dann soll eine Menstruations-Menstruationsblutung unerwünscht lang war (d. h. blutung (d. h. »Abbruchblutung«) kurz nach Abbruch mehr als 8 Tage betrug). der Einnahme der aktiven Medizin eintreten, was auch

Im DT-Gbm 69 34 095 sind Durchdrückpackungen der Fall ist.

für Kontrazeptivtabletten beschrieben, die unter In einer Ausführungsform der Erfindung wird der

anderem 1 bis 28 fortlaufend angeordnete Behältnisse 60 erste Tag der Menstruationsblutung als erster Tag des

vorsehen, wobei die 6 letzteren" Behältnisse (23. bis anfänglichen Verabreichungszyklus angesehen. Die

28. Tag) wirkstoffreic Tabletten enthalten. Wesentlich Abgabe am 5. Tag und dann jeden übernächsten Tag

ist, daß dem ersten Behältnis ein mit Bleistift usw. bis einschließlich dem 25. Tag des Zyklus ist eine beschreibbares Feld zugeordnet ist. Ober die ehe- kombinierte Formulierung aus Östrogen- und Promische Zusammensetzung bzw. Wirkung der verwei:- 65 gestogensubstanzen. Die Tasche für den 6. Tag und

deten Tabletten ist nichts ausgesagt. dann jeweils für den übernächsten Tag bis zum ein-Im DT-Gbm 7125 529 ist ein Kleinbehälter in schließlich 24. Tag des Zyklus enthält eine Formu-Rundform für Pillen beschrieben. Dieser Behälter, der lierung nur mit einem Progestogen als aktive Kompo-

nente. Die Taschen für die restlichen 7 Tage des Die Einzeldosen liegen z. B. in Form von Tabletten

28tägigen Zyklus (d. h. an den Tagen 26 bis 28 und Kapseln und/oder Pillen vor, die neben der oder den

1 bis 4) enthalten keine Östrogen- oder Progestogen- aktiven Komponente(n) eine Anzahl ,nerter Maten-

substanzen. Gegebenenfrlls können die Taschen für alien einschueßl.ch üblicher inerter Trager, Ver-

diese 7 Tage Placebos mit oder ohne nicht hormo- 5 dünnungsmitteln, Bindemitteln , Schmiermitte η und/

nellen Zusätzen enthalten, um eine kontinuierliche oder anderen Zusätzen fur verbesserte physikalische

Folge der Verabreichung der Kontrazeptive über auf- Eigenschaften enthalten (vgl Remington s »Pharma-

einanderfolgende Zyklen zu ergeben. Ist der Zyklus ceutical Sciences«, Mack Publishing Company, Easton,

dr,r Frau durch die oben beschriebene Einnahme Penn., 14. Aufl. [1970, insbesondere Kapitel 87).

reguliert worden, dann soll die Blutung kurz nach dem io Eventuelle Placebos liegen in gleicher Form

25. Tag (d.h. nach Abbruch der Verabreichung der vor.

Östrogen/Progestogen-Substanzen) erfolgen. Dies ist Die Abgabepackungen enthalten die Emzeldosie-

auch gewöhnlich der Fall rungen in Taschen, vorzugsweise einzelnen, blasen-

Die Progestogenkomponente des Kontrazeptivum förmigen Einzeltaschen mit zerreißbarer Deckfolie,

ist in den verabreichten täglichen Dosen in einer Menge 15 Auf der Abgabenpackung können gegebenenfalls ent-

von etwa 0,03 bis 10,0 mg, insbesondere zwischen etwa sprechende Notierungen, z. B. hinsichtlich des Wo-

0,3 und 1,0 mg, vorhanden, nie tatsächliche, in der clientages, des Zyklustages oder anderer Anweisungen

täglichen Dosierungsform verwendete Progestogen- angebracht sein. Geeignete Packungen sind z.B. in

menge hängt vom besonderen verwendeten Progesto- der US-PS 34 09 721 beschrieben,

gen und seiner relativen Aktivität ab. So ist z. B. eine 20 In einer anderen geeigneten horm der Packungen ist

geringere Menge eines wirksameren Progestogens zur eine Reihe mit Tabletten der kombinierten Ostrogen/

Erzielung derselben Ergebnisse erforderlich oder eine Progestogen-Formulierung und eine zweite Reihe mit

größere Menge eines weniger wirksamen Progestogens. Tabletten, die nur Progestogen als aktive Komponente

Das erfindungsgemäß bevorzugte Progestogen ist enthalten, vorgesehen. Die Einnahme erfolgt einmal

Noräthindron (d. h. na-Äthinyl-H/J-hydroxy-östr- 25 aus der einen und dann aus der anderen Reihe usw.

4-en-3-on, das in der US-PS 27 44 122 beschrieben ist. Die Placebos können gegebenenfalls am Beginn und/

Andere Progestogene umfassen Chlormadinon-acetat oder Ende jeder Reihe angefügt werden.

(o-Chlor-n-hydroxy-pregna-^o-dien-.I^O-dion-ace- In einer anderen Ausführungsform der Erfindung

tat), Noräthinodrel (Ha-Äthinyl-n-hydroxy-östr- kann bereits in der Tasche für den 3. Tag des Ver-

5(10)-en-3-on), Norgestrel (13/9-Äthyl-17«-äthinyl- 3° abreichungszyklus eine kombinierte Formulierung aus

17/S-hydroxy-gon-4-en-3-on), Medroxy-progesteron- Östrogen- und Progestogensubstanzen und in der

acetat (17a-Acetoxy-6«-methyl-pregn-4-en-3,20-dion), Tasche für den 4. Tag des Zyklus eine Progestogen-

Megestrolacetat (na-Acetoxy-o-methyl-pregna^.ö-di- substanz enthalten sein. In einem solchen Falle werden

en-3,20-dion), Lynöstrenol(17a-Äthinyl-17/i-hydroxy- die aktiven Wirkstoffe an 23 Tagen eines 28tägigen

östr-4-en), Quingestron (S-Cyclopentyloxy-pregna- 35 Zyklus veiabreicht.

3,5-dien-20-on), Noräthindronacetat (17/3-Acetoxy- In einer weiteren Ausführungsform ist in der Tasche

17 a - äthinyl - östr - 4 - en - 4 - on), Äthinodiolacetat für den 24. Tag die letzte aktive Substanz (Progestogen-

(3^,17y9-Diacetoxy-17a-äthinyl-östr-4-en), Dimethi- substanz) enthalten, d.h., am 25. Tag wird keine

steron (17/9-Hydroxy-6*-methyl-17-(l-propinyl)-an- aktive Substanz mehr verabreicht.

drost-4-en-3-on) und andere orale aktive Progestogene. 40 Wenn man wiederum den 1. Tag der Menstruations-

An den Tagen der Verabreichung der Östrogen- blutung vor Beginn der Medikamentenverabreichung

komponente erfolgt diese in einer Menge von etwa als Tag 1 betrachtet, dann kann die erfindungsgemäße

0,01 bis 2,0 mg, insbesondere zwischen etwa 0,03 und Abgabepackung auch so beschaffen sein, daß sie in

0,1 mg. Wie bei der Progestogensubstanz hängt die der Tasche für den 3., 4., 5. oder 6. Tag des Zyklus als

tatsächlich in der Dosierungsform verwendete Menge 45 erste Formulierung eine kombinierte östrogen- und

der östrogensubstanz vom besonderen verwendeten Progestogenformulierung vorsieht und diese kombi-

östrogen und seiner relativen Potenz oder Aktivität nierte Formulierung jedoch nur jeweils jeden dritten

ab. Das Östrogen ist mit dem Progestogen Vorzugs- Tag verabreicht wird. An den dazwischenliegenden

weise in einer Dosis kombiniert, *% kann jedoch auch Tagen ist nur eine Formulierung mit einer Progestogen-

als vom Progestogen getrennte Dosis vorhanden sein. 5° substanz vorgesehen.

Das erfindungsgemäß bevorzugte Östrogen ist Äthinyl- Somit enthalten die neuen Abgabepackungen ganz östradiol [d. h. na-Äthinyl-S.l/S-dihydroxy-östra- allgemein kombinierte Östrogen- und Progestogenl,3,5(10)-trien]. Andere östrogene umfassen Mestranol formulierungen in den Taschen für den 3., 4., 5. oder (17«-Äthinyl-17/?-hydroxy-3-methoxy-östra-l,3,5 6. Tag des Zyklus und danach jeden zweiten oder (10)-trien), östradiol (3,17/?-Dihydroxy-östra-l,3,5 55 dritten Tag einschließlich des 23., 24., 25., 26., 27. (lO)-trien), östriol (3,16a,17/3-Trihydroxy-östra- oder 28. Tages des Zyklus. In den Taschen für den l,3,5(10)-trien), östron (3-Hydroxy-östra-l,3,5(10)tri- 4., 5., 6. oder 7. Tag des Zyklus und an jedem anderen, en-17-on), Diäthylstilböstrol, Quinestradiol (3-Cyc'o- folgenden Tag, an welchem keine Kombinationspentyloxy-16«,17/?-dihydroxy-östra-l,3,5(10)-trien) formulierung vorgesehen wird, einschließlich des 22., und andere orale aktive östrogene. 60 23., 24., 25., 26., 27. und 28. Tages des Zyklus ist eine Es wurde gefunden, daß bei Verwendung der neuen Formulierung gegeben, die nur eine Progestogen-Abgabepackungen, d. h. der Verabreichung der in substanz als aktive Komponente enthält. In den ihnen enthaltenen oralen Kontrazeptive — trotz der Taschen für die restlichen Tage des Zyklus sind evenwesentlich verringerten Dosen im Vergleich zu den tuell Placebos vorgesehen. Im allgemeinen wird jedoch zur Zeit handelsüblichen Dosierungsformen —, eine 65 das aktive Medikament nur für eine Dauer von 20 gute Fruchtbarkeitskontrolle sowie eine zufrieden- bis 23 Tagen gegeben.

stellende Kontrolle über die Länge des Zyklus und die Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die ErDauer der Menstruationsblutung erzielt wurde. findung.

7 8 ^

B e i s ρ i e 1 1 ^'^{e ersten v}'^er Taschen für einzelne Tabletten Placebos

gegeben. Die 11 Tabletten mit der im Teil a) genannten

a) Es wurden 5000 rosafarbene Tabletten der fol- Zusammensetzung wurden jeweils in die dem fünften senden Zusammensetzung hergestellt: Tag und dann jeweils dem übernächsten Tag ent-

5 sprechenden Tasche bis eins"hließlich dem 25. Tag

Noräthindron 0,5 mg gegeben. Die 10 Tabletten mit der im Teil b) genannten

Äthinylöstradiol 0,05 mg Zusammensetzung wurden jeweils in die Tasche des

Lactose 55,2 mg 6. Tages und dann in die jeweils für den übernächsten

Maisstärke 19,2 mg Tag einschließlich des 24. Tages gefüllt. Die restlichen

Polyvinylpyrrolidon 4,8 mg io 3 Placebos wurden in die dem 26. bis 28. Tag ent-

Magnesiumstearat 0,24 mg sprechenden Taschen gegeben. Auf der Verpackung

Roter Farbstoff Nr. 2 0,007 mg kann eine entsprechende Anweisung enthalten sein,

die erste Placebotablette am 1. Tag der Menstruations-

Im folgenden Verfahren wurden entsprechende blutung einzunehmen. Die Verpackung kann auch

Mengen jeder Komponente zur Herstellung der ge- 15 weitere Anweisungen an die Verwenderin über die

wünschten Tablettenanzahl verwendet, wobei jede Einnahme der restlichen Tabletten, jeweils eine Ta-

Tablette die obengenannte Zusammensetzung hatte. blette täglich, in der angegebenen Folge währena der

Noräthindron und Äthinylöstradiol wurden in leicht übrigen Tage des 28tägigen Zyklus, enthalten,
erwärmtem Äthanol gelöst. Der Farbstoff wurde in In einer anderen Abgabepackung wurden die Wasser gelöst, und beide Lösungen wurden gemischt. 20 7 Placebotabletten weggelassen. Es wurden entspre-Lactose, Maisstärke und Polyvinylpyrrolidon wurden chende Anweisungen an die Verbraucherin auf der gemischt und durch ein ASTM Sieb Nr. 40 geführt. Packung angegeben, den 1. Tag der Menstruations-Die gemischte Lösung aus Noräthindron und Äthinyl- blutung als Tag 1 des Zyklus anzusehen, mit der Einöstradiol wurden zur Pulverrpischung aus Lactose, nähme der Tabletten in der Folge an dem als Tag 5 Maisstärke und Polyvinylpyrolidon zugegeben und 25 des Zyklus gezeigten Tag zu beginnen und die tägliche durch ein ASTM Sieb Nr. 12 granulieit. Diese Mi- Einnahme jeweils einer Tablette pro Tag fortzusetzen, schling wurde bei 40 bis 45⁰C getrocknet und dann bis alle Tabletten verbraucht sind. Weiterhin enthielt durchwein ASTM Sieb Nr. 20 geführt. Das Magne- die Packung Anweisungen, 7 Tage vor Beginn der siumstearat wurde durch ein ASTM Sieb Nr. 60 ge- nächsten Einnahme mit einer neuen Packung Tageben, zum granulierten Pulver zugegeben und 3 Mi- 30 bleuen zu warten.

nuten gemischt. Die Tabletten wurden aus diesem In jedem Fall, ob mit der 21 oder 28 Tabletten entgranulierten Pulver durch Komprimieren entsprechen- haltenden Abgabepackung, beginnt die Verabreichung der Teilmengen unter Verwendung einer Stanzvorrich- der aktiven Formulierung in jedem aufeinandertung mit flacher Form und schrägen Kanten von folgenden Zyklus am selben Wochentag wie die Ver-6 mm Durchmesser hergestellt. 35 abreichung der aktiven Wirkstoffe beim allerersten

b) Es wurden 5000 ungefärbte Tabletten der fol- Zyklus. So lange der Patientin vom Arzt diese Eingenden Zusammensetzung hergestellt: nähme verschrieben wird, kann sie sich an diesen

28-Tage-Zyklus halten, ob nun eine Menstruations-

Noräthindron 0,5 mg blutung während der »ungeschützten« Zeit erfolgt ist

Lactose 55,26 mg 40 oder nicht.

Maisstärke 19,20 mg

Polyvinylpyrrolidon 4,8 mg Verwendungsbeispiel

Magnesiumstearat 0,24 mg

An 81 Frauen mit nachgewiesener Fruchtbarkeit und

Die Tabletten wurden wie in Teil a) hergestellt, 45 wiederholten Schwangerschaften, die jedoch keine wobei Äthinylöstradiol und der rote Farbstoff Nr. 2 anderen Maßnahmen zur Empfängnisverhütung oder weggelassen wurden. Fruchtbarkeitskontrolle verwendeten, wurden die in In den obigen Formulierungen kann das Polyvinyl- den erfindungsgemäßen Abgabepackungen enthaltenen pyrrolidon zwischen 4 und 6 Gewichtsprozent des oralen Kontrazeptive (entsprechend Beispiel 1) verGesamtgewichtes der Tablette, die Maisstärke zwi- 50 abreicht.

sehen 19 und 25 Gewichtsprozent des Gesamtgewichtes Die Ergebnisse der klinischen Untersuchung sind

der Tablette, das Magnesiumstearat zwischen 0,2 und in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt. Die in Tabelle 1

0,5 Gewichtsprozent des Gesamtgewichtes der Tablette verwendete Bezeichnung »Menstruationsblutungsinter-

variieren, der Farbstoff kann nach Bedarf zugefügt vall« bezieht sich auf die Anzahl von Tagen vom

werden, und die Lactose wird in ausreichender Menge 55 ersten Tag der Menstruationsblutung eines Zyklus bi:

zugegeben, um die einzelnen Tabletten auf ihr ge- zum ersten Tag der Menstruationsblutung des nächst

wünschtes'Gewicht zu bringen. Gewöhnlich stellt die folgenden Zyklus; die »Dauer der Menstruations

Lactose etwa 50 bis 75 Gewichtsprozent des gesamten blutung« bedeutet die tatsächliche Anzahl von Tagei

Tablettengewichtes dar. ^der Blutung. Drei Patientinnen der in der Tabelle 1 auf

Aus Polyvinylpyrolidon, Maisstärke, Magnesium- 60 geführten klinischen Untersuchung befanden sich z\

stearat, einem entsprechenden Farbstoff und Lactose kurze Zeit im Behandlungsprogramm, um hinreichend'

können z. B. in den oben angegebenen Mengen Daten bezüglich des Menstruationsblutungsintervall

Placebotabletten hergestellt werden. zu ergeben. Daher sind in dieser Spalte nur 78 Pa

Elf Tabletten mit der im Teil a) gezeigten Zusam- ticntinnen aufgeführt. Eine Patientin hatte jedocl

mcnsclzung, 10 Tabletten mit der Zusammensetzung 65 während der Dauer des Behandlungsprogramms ein

von Teil b) und 7 Placebos wurden in eine Abgabe- Blutung und ist daher in den Daten der folgende

packung gegeben. Wenn man den ersten Tag der Tabelle unter der Dauer der Menstruationsblutun

Menstruationsblutung als Tag 1 annahm, wurden in mit aufgeführt. 609 613'253

Patientinnen
Anzahl %

Zyklen
Anzahl %

Menstruatiorisblutungsintervall,
Tage

<25 14 17,9 98 18,2

25 bis 32 49 62,9 375 69,9

>32 13 16,7 52 9,7

>60 2 2,6 12 2,2

	78	15,2	537	12,2
Dauer der Menstru		84,8		87,3
ationsblutung, Tage		—		0,5
<3	12	74
3 bis 8	67	531
>8	—	3

608

Es kamen keine Schwangerschaften vor; dies entspricht somit einer Schwangerschaftsrate von 0,0 pro 100 Frauenjahre. Die hier verwendete »Schwangerschaftsrate« ist die Anzahl von Schwangerschaften · 1200, dividiert durch das Produkt der Anzahl von überwachten Patientinnen · während der behandelten Monate.

Mit Bezug auf die obige Tabelle wird das durch den 25. bis 32. Tag dargestellte Menstruationsblutungsintervall gewöhnlich als »Abbruchblutung« bezeichnet. Das heißt, es bezieht sich auf das Auftreten der Menstruationsblutung kurz nach Abbruch der Einnahme der aktiven Formulierung (d. h. während der »ungeschützten« Zeit, in welcher die Placebos oder keine Tabletten eingenommen werden). Wie aus der Tabelle 1 ei sichtlich, erfolgten bei der wesentlichen Mehrheit (d. h. etwa 70%) der für die Daten ausgewerteten Zyklen die Abbruchblutungen wie gewünscht. Weiterhin war das Auftreten von amenorrhöischen Zyklen (dargestellt durch Menstruationsblutungsintervalle von mehr als 60 Tagen) relativ gering, und in jedem Fall wird eine wesentliche Verbesserung gegenüber den oben beschriebenen Ergebnissen (s. J. Reprod. Fert. 16, 137-139) erzielt. Bezüglich der Dauer der Menstruationsblutung fiel diese bei der wesentlichen Mehrheit (d. h. etwa 87%) der aufgeführten Fälle innerhalb des gewünschten Bereiches von 3 bis 8 Tagen. Diese Ergebnisse zeigen daher, daß durch die Verwendung der erfindungsgemäßen Abgabepackungen eine Verhütung einer Empfängnis wirksam bewirkt wird sowie die Blutungsdauer und die Länge des Zyklus in günstiger Weise beeinflußt wird.

Beispiel 2

Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jeweils an Steile von 0,5 mg Noräthindron 0,5 mg Noräthindronacetat verwendet wurde.

Beispiel 3

Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jeweils an Stelle von 0,5 mg Noräthindron 6,0 mg Dimethisteron verwendet wurden.

Beispiel 4

Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jeweils an Stelle von 0,5 mg Noräthindron 0,5 mg Noräthinodrel verwendet wurden.

Beispiel 5

Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei an Stelle vor ίο 0,5 mg Noräthindron jeweils 0,5 mg Äthinodiolacetal verwendet wurden.

Beispiel 6

Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei an Stelle vor 0,5 mg Noräthindron jeweils 0,25 mg Norgestrol ver wendet wurden.

Beispiel 7

Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei an Stelle vor so 0,5 mg Noräthindron jeweils 5,0 mg Medoxyprogeste ronacetat verwendet wurden.

Beispiel 8

Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei an Stelle vor

0,5 mg Noräthindron jeweils 0,5 mg Chlormadion

acetat verwendet wurden.
Mit den in den obengenannten Beispielen erhaltener

Kontrazeptive wurden im Falle wie sie in den erfin dungsgemäßen Abgabepackungen verwendet wurden

ähnliche Ergebnisse erzielt wie im Vergleichsbeispiel

Vergleichsversuche

Es wurden Vergleichsuntersuchungen durchgeführt wobei mit einer bekannten oralen Kontrazeption therapie mit niedriger Dosis verglichen worden ist, be welcher eine kombinierte Formulierung mit 0,5 mi Norathindron und 0,03 mg Äthinylöstradiol jeder

Tag vom 5. bis 25. Tag des Menstruationszyklus ver

abreicht wurde. Die in dieser Vergleichsuntersuchuni

erhaltenen Daten sind in den Tabellen 1 bis 4 zu sammengefaßt.

Tabelle 1 zeigt die Anzahl der Schwangerschafler

und den Pearl-Index für jede untersuchte Therapie

Tabelle 2 zeigt den Vergleich des tätlichen Blutungs

aufiretens bei verschiedenen Patientinnen nach eine

willkürlich ausgewählten Verabreichung über 36 Wo

chen. Die beiden ausgewählten und ausgewerteter

Parameter waren das Nichtauftreten einer Abbruch

blutung nach Absetzen des Mittels sowie, ob an dei

Verabreichungstagen des Mittels eine Blutung auftra

oder nicht. In jedem Fall war die täelich wechselndi

i5^raP'^{e dem} niedrig dosierten Kontrazeptiv überlegen

1 abel.e 3 gibt die Daten bezüglich des Prozentsätze

77 V^^auf^{n mil einer} Abbruchbliuung während den

•iii "^Si· ^{Tag des Mens}truationszyklus nach eine

willkürlich ausgewählten Therapie von 25 um

52 Wochen. Wiederum zeigen in jedem Fall die Er

gebmsse der alternierenden Tagestherapie, wie sie be verwendung der neuen Abgabepackuncen möglich ist eine klare Überlegenheit gegenüber einer Therapie mi einer täglichen Verabreichung von 0,03 mg Äthinyl östradiol.

_n.^{Die h}'^st°logischcn Analysen der endometrischer tfiopsien, die prämcnstruell und nach 1 bis 6 Behänd lungszyklen gemacht wurden, zeigten wichtige Unter sch.ede zwischen den beiden Theranien

Vergleichsversuche

Tabelle 1

Verabreichung

Anzahl der

beobachteten

Frauen Anzahl der
Monate an Rx

Anzahl der Pearl-

Schwmgerschaften Index

0,5 mg NET*) q. d. + 0,06 mg EE**) q. o. d. 260 0,5 mg NET*) q. d. + 0,03 mg EE**) q. d. 258

*) NET = Noräthindron.
**) EE = Äthinylöstradiol.

1675
2900

2,9

Tabelle 2 Verabreichung

Anzahl der
beobachteten Frauen

0,5 mg NET q. d. + 0,06 mg EE q. ο. ι 0,5 mg NET q. d. + 0,03 mg EE q. d.

Keine Blutungen nach
Absetzen der Medikation

Frauen (%)

Blutungen an den Tagen 5 bis 25 bei Medikation
Frauen (%)

56 140>

Tabelle 3

Verabreichung

Wochen Medikation;

% innerhalb 27 bis 30 Tagen

25 52

0,5 mg NET q.	d.	O. d.	58	o/ /O	66%
+ 0,06 mg EE	q·
0,5 mg NET q.	d.	d.	43	/o	50%
+ 0,03 mg EE	q·

Tabelle 4

Kon	**)	0,5 mg	0,5 mg
trollen	50	NET q. d.	NET q. d.
N*) =		+ 0,060 mg	+ 0,030 mg
		EE q. o. d.	EE q. (3.
		/V^r ;= 30	,V = 47
%	%	o/

Prolife	14
rativ
Irregulär	2
sekre
torisch
Inaktiv	0
Sekre	84
torisch

3,3
40,0

56,6
0,0

4,2 57,4

23,4 15,0

*) N — Anzahl der beobachteten Frauen. **) Die Werte stammen aus Maquco-Topetc, M., Rice-Wray, E., Gorodovsky J. and Goldzieher, J. W., »Endometrial regeneration in patients discontinuing oral contraceptives«. Fertil. Steril 21, 224-229, 1970.

55

3 (5,3%)
14 (10%)

9 (17%)
46 (34%)

Tabelle 4 zeigt, daß der Prozentsatz an Frauen mit

as vollständig unterdrücktem Endometrium bei der Therapie mit einet Verwendung von 0,06 mg Äthinylöstradiol ein über den anderen Tag zweimal so hoch war wie bei der Therapie mit einer täglichen Verabreichung von 0,03 mg Äthinylöstradiol. Weiterhin zeigten bei der letztgenannten Therapie 15% der endometrischen Proben ein sekretorisches Endometrium, was ein Anzeichen einer unvollständigen Inhibierung der ovulatorischen Funktion ist.

Die obigen Untersuchungen zeigen somit nicht nur die kontrazeptive Wirksamkeit einer Therapie unter Verwendung von G,50 mg Noräthindron und 0,06 mg Noräthindron ein über den anderen Tag, sondern sie zeigen weiter, daß diese Behandlung wirksam eine Ovulation unterdrückt, daß außerdem die Zykluskontrolle innerhalb annehmbarer Grenzen gehalten wird und daß die durch die neuen Verpackungen mögliche Therapie schließlich in allen oben zusammengefaßten Gebieten einer niedrig dosierten oralen Kontrazeptionstherapic mit 0,50 mg Noräthindron und

0,03 mg Äthinylöstradiol täglich überlegen ist.

Es ist bekannt, daß Nebeneffekte bei Kontrazeptiven hauptsächlich von der Östrogenkomponente ausgehen. Durch die neuen Abgabepackungen wird während eines ganzen Zyklus die gleiche Gesamtmenge Östrogenkomponente verabreicht wie bei den bekannter Verfahren mit niedrigen Dosen. Es werden lediglich doppelte Dosen jeden zweiten Tag gegeben, an Stelle von halb so großen Dosen täglich. Unerwünscht« Nebeneffekte sind erfindungsgemäß nicht beobachte worden. Es wird als überraschend angesehen, dat durch die Verabreichung der Östrogenkomponente ii der erfindungsgemäßen Form jedoch aber eine wesent lieh größere Sicherheit und Wirksamkeit erzielt wird Dies konnte nicht vorausgesehen werden.

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Claims

Patentansprüche:

1. Abgabepackung für orale Kontrazeptive zur täglichen Verabreichung in bestimmter Reihenfolge während eines 28tägigen Zyklus, die in bis zu 28 Taschen die Einzeldosen enthält, welche an den jeweiligen Tagen zur Verabreichung gelangen sollen, wobei die den bestimmten Tagen entsprechenden Taschen die jeweils erforderlichen aktiven oder wirkstofffreien Substanzen enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß die dem 3., 4., 5. oder 6. Tag des Zyklus und danach jedem 2. oder 3. Tag einschließlich des 23., 24., 25., 26.,

27. oder 28. Tages des Zyklus entsprechenden Taschen jeweils eine Einzeldosis aus einer Kombination von östrogen- und Progestogensubstanzen enthalten und die dem 4., 5., 6. oder 7. Tag und danach an jedem Tag, an welchem keine Kombinationsformulierung verabreicht wird, bis zum einschließlich 22., 23., 24., 25., 26., 27. oder 28. Tag des Zyklus entsprechenden Taschen eine Einzeldosis nur mit einer Progestogensubstanz als aktiver Komponente enthalten.

2. Abgabepackung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß über den einzelnen Aufnahmetaschen eine zerreißbare Deckfolie angebracht ist, die nur jeweils unter- bzw. oberhalb der einzelnen Aufnahmetaschen durchstoßen werden kann.

3. Abgabepackung nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 20 bis 23 Einzeldosen enthält, die entweder eine Progestogensubstanz oder eine Kombination aus Progestogen- und östrogensubstanzen aufweisen.

4. Abgabepackung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie 28 einzelne Aufnahmelaschen umfaßt, wobei jede Tasche, die keine Progestogen enthaltende Einzeldosis enthält, jeweils eine Placebodosis hat, in welcher keine Östrogen- oder Progestogensubstanz enthalten ist.

5. Abgabepackung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die dem 3., 4., 5. oder 6. Tag des Zyklus und danach jedem zweiten Tag bis zum einschließlich 23., 24., 25., 26., 27. oder

28. Tag des Zyklus entsprechenden Aufnahmetaschu eine Einzeldosis mit einer Kombination aus östrogen- und Progestogensubstanzen enthalten.

6. Abgabepackung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die dem 3., 4., 5. oder

6. Tag und danach jedem dritten Tag bis zum einschließlich 23., 24., 25., 26., 27. oder 28. Tag des Zyklus entsprechenden Aufnahmetaschen eine Einzeldosis mit einer Kombination aus Östrogen- und Progestogensubstanzen enthalten.

7. Abgabepackung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 21 voneinander unabhängige Aufnahmetaschen enthält, wobei die 1. Tasche dem 5. Tag des Zyklus entspricht und diese sowie alle ungerade numerierten Taschen ein Kombinationspräparat aus Östrogen- und Progestogensubstance enthalten, während die mit geraden Zahlen numerierten Aufnahmctaschen nur ein Proccstogenpräparat enthalten.

8. Abgabepackung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 28 voneinander unabhängiee Aufnahmetaschen enthält, wobei die 1. Tasche dem 1, Tag des Zyklus entspricht und die 1. bis 4. sowie 26. bis 28. Aufnahnietasche leer ist oder ein keine Östrogen- oder Progestogensubstanzen enthaltendes Placebo enthält und die 5. und alle folgenden, ungeraden Aufnahmetaschen bis zur

05 Tasche ein Kombinationsprodukt aus Ostrogen- und Progestogensubstanzen enthalten und die

6 und alle folgenden, geraden Aufnahmetaschen eine Einzeldosis mit einer Progestogensubstanz ent-