NL8201512A - Farmaceutische verpakking voor de behandeling van menopauzesymptomen bij de vrouw, alsmede werkwijze voor de behandeling van menopauzesymptomen. - Google Patents

Description

< ........................ I » N.0. 30 950 e1-

Farmaceutische verpakking voor de behandeling van menopauzesymp-tomen bij de vrouw, alsmede werkwijze voor de behandeling van menopauzesymptomen·

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe methoden en voortbrengsels, die verpakkingen zijn, die samenstellingen bevatten geschikt voor de behandeling van symptomen die samenhangen met de menopauze. Meer in het bijzonder is de onderhavige uitvin-5 ding gericht op het opheffen of voorkomen van menopauze of peri-menopauzesymptomen bij de vrouw door gebruik van een trapsgewijze, gegradeerde, samenhangende natuurlijke estrogeen- progestogeen-leefregel.

De behandeling van de menopauze is grotendeels geconcentreerd 10 geweest op de kwellende symptomen die daarmee samenhangen, bijvoorbeeld opvliegingen, hoofdpijn, slapeloosheid, moeheid, nervositeit, depressie, gewrichtspijnen enz·.

Ernstigere symptomen zijn terugkerende cysto-uretritis, dyspareunie, vaginale atrofie en menorrhagie. Wellicht de meest 15 ernstige, begeleidende biologische verandering is osteoporosis, een proces, dat tijdens de menopauze begint en in de post-meno-pauze jaren voortgaat. Deze bot degeneratie is geleidelijk, evenwel onomkeerbaar; heupfracturen, die verbonden zijn met een wezenlijk sterfte risico, zijn gewoon bij vrouwen in de post-menopauze.

20 De toediening van vrouwelijke hormonen wordt aanbevolen, aan gezien de menopauze beschouwd kan worden als een deficiëntie toestand met betrekking tot de produktie van die hormonen. Estrogenen, zowel synthetisch als natuurlijk zijn gebruikt. Enkele pogingen om beide typen deficiënte hormonen te-..vervangen, namelijk 25 estrogeen en progestogeen, steunden op de gewoonlijk beschikbare orale contraseptieve leefregels. Deze leefregels benaderen niet de fysiologische estrogeen en progestogeen niveaus van de natuurlijke eierstokcyclus, aangezien zij gericht zijn op het verbreken ervan en verantwoordelijk kunnen zijn voor enige intolerantie van 30 de behandeling vanwege relatieve overmaat hoeveelheden van de componenten.

Pogingen om het natuurlijke niveau van hormonen in de cyclus na te bootsen door toediening van estrogeen en/of progestogeen in 8201512 * 0 - 2 - hoeveelheden die vermoedelijk noodzakelijk zijn om de hormonale concentraties op premenopauze niveaus te herstellen zijn bekend (zie bijvoorbeeld Amerikaans octrooischrift 3-733*407)* Enkele leefregels zijn in feite op de markt gebracht, bijvoorbeeld 5 Cyclo-Progynova, (Schering), Premarin (Ayerst) en Prempak (Ayerst). De onderhavige uitvinding verschaft een "rust" période, waarin geen hormonen worden toegediend, vereist het gebruik van natuurlijk in plaats van synthetisch estrogeen en omvat het gebruik van een bloedstelpend progestogeen, bijvoorbeeld norethisteron, en vermijdt 10 derhalve de problemen die samenhangen met een constante dosering en synthetische materialen.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een methode voor de behandeling van menopauzesymptomen bij de vrouw, welke methode de toediening omvat aan een individu, dat aan een derge-r 15 lijke behandeling behoefte heeft, van een dagelijkse opeenvolging van eenheidsdsseringen gedurende een zich herhalende cyclus, welke doseringsvolgorde de volgende trappen omvat: (a) Toediening als fase één van ongeveer 0,2 mg tot 1,5 mg estron (of een ander natuurlijk estrogeen in een voldoende hoeveelheid om 20 een effect te hebben, dat equivalent is aan de gekozen hoeveelheid estron binnen het hiervoor vermelde traject) gedurende 4 tot 9 dagen, gevolgd door (b) toediening als fase twee van ongeveer 0,2 mg tot 1,5 mg estron (of een ander natuurlijk estrogeen in een hoeveelheid die voldoende 25 is om een effect tot gevolg te hebben dat equivalent is aan de gekozen hoeveelheid estron binnen het hiervoor vermelde traject), plus ongeveer 0,2 tot 1,5 mg norethisteron (of een ander 'bloedstelpend progestogeen, in een hoeveelheid die voldoende is om een effect tot gevolg te hebben, dat equivalent is aan de gekozen 30 hoeveelheid norethisteron binnen het hiervoor vermelde traject), met dien verstande, dat de doseringsniveaus van estrogeen en progestogeen nagenoeg gelijk zijn ( zoals hiervoor gedefinieerd voor estron en norethisteron) gedurende 6 tot 11 dagen, gevolgd door (c) toediening als fase drie van tweemaal de dosering van estrogeen 35 en tweemaal de dosering van progestogeen zoals gebruikt in fase twee gedurende 6 dagen of gedurende een arbitrair gekozen groter aantal dagen zoals individueel gewenst tot een maximum van 90 dagen, gevolgd door (d) toediening als fase vier van geen therapeutisch werkzame dose-40 ring, d.w.z. hetzij geen behandeling of een placebo gedurende 6 tot 8201512 - 3 _ 't 8 dagen.

Een ander aspect van de uitvinding heeft betrekking op farmaceutische verpakkingen, die ontworpen zijn om de hiervoor vermelde methode te verwezenlijken.

5 Definities: ’’Behandeling” heeft betrekking op het onderwerpen van een individu aan een gespecificeerde leefregel met het doel het symptoom te verlichten of een of andere gespecificeerde toestand te voorkomen of te verzachten.

10 Derhalve heeft "behandeling-’van menopauzesymptomen” betrekking op zowel het verlichten van reeds aanwezige symptomen en op het voorkomen van het optreden van symptomen, alsmede op het verzachten van de reactie van het individu op deze symptomen.

De uitdrukking "menopauze” is hier synoniem met perimenopauze 15 en heeft betrekking op de gebeurtenissen, die leiden tot en ver-bandhouden met het ophouden van de menstruatie bij de vrouw, hetzij natuurlijk of kunstmatig, d.w.z. het climacterium. Gewoonlijk begint deze toestand in de leeftijd van 40 tot 50 jaar bij de vrouw en kan weken tot maanden of zelfs jaren daarna voortgaan.

20 De "symptomen" die samenhangen met de menopauze en het perimenopauze interval omvatten opvliegingen, nervositeit, depressie enz. en andere, wellicht resulterende toestanden zoals atherosclerosis en osteoporosis.

"Menstruatiecyclus" of "cyclus" heeft betrekking op de bekende 25 en herhaald vocakmaade menstruatievolgorde bij de vrouw in de pre-menopauze periode met een duur van gewoonlijk 28 dagen.

"Dag een" van deze cyclus wordt gedefinieerd als de eerste men-struatiedag en de dagen worden achtereenvolgens genummerd daarna totdat opnieuw menstruatie plaats heeft; gewoonlijk 28 dagen, maar 30 in sommige gevallen iets meer of minder.

Het "natuurlijke estrogeen" zoals hier beschreven kan gekozen worden uit elk van deze materialen, die bekend zijn en aangehaald worden als estrogene middelen, die gedurende de menstruatiecyclus van vrouwen in de pre-menopauzeperiode worden voortgebracht of die 35 in andere dieren of planten voorkomen. Tot natuurlijke estrogenen behoren bijvoorbeeld estron, estradiol en estriol.

"Bloedstelpende progestogenen" zijn die progestogenen die resulteren in een vermindering van de hoeveelheid menstruatievloei. Tot de progestogenen die 'bij de onderhavige uitvinding bruikbaar zijn 40 behoren bijvoorbeeld norethisteron, lynestranol en norethisteron- lilllil!iii!i|!i:i.....

8201512 - 4 - acetaat.

"Ongeveer gelijk" betekend dat het percentage verschil tussen twee hoeveelheden 10% of minder is. "Tweemaal" omvat dit zelfde percentage verschil.

5 Formulering, volgorde en voorkeursuitvoeringsvormen.

De fig. 1 en 2 laten de patroon tegenstelling zien tussen de "natuurlijke" cyclus en de behandeling van de uitvinding. Fig. 1 laat plasmahormoonniveaus van estrogeen en progestogeen zien bij de vrouw in de pre-menopauze. Het blijkt dat estrogeenniveaus 10 gedurende de cyclus op tenminste ongeveer 100 pg/per ml plasma worden gehandhaafd en maximaal zijn bij ongeveer dag 14* Progestogeenniveaus zijn echter maximaal bij ongeveer dag 21.

Fig. 2 laat een hoog en laag doseringsniveau van de onderhavige uitvinding zien. In elk geval worden estrogeen en progestogeen 15 trapsgewijze toegeiend en estrogeen wordt op hoge niveaus gehandhaafd, terwijl progestogeen wordt verhoogd.

De tijdsbepaling van de toedieningsvolgorde van fase één,'t/m fase vier wordt geregeld door de beschouwing van een aantal fac-toren? De menstruatiecyclus zelf is vanzelfsprekend, geregeld 20 door de hormoonniveaus, toe te schrijven aan zowel de natuurlijke secretie van het individu als aan de toegediende doseringen. Daarom dient een poging te worden gedaan de toedieningsvolgorde met de secretievolgorde bij die individuen te synchroniseren, die ten minste enkele menstruatieperioden blijven .instandhouden. Ten einde 25 dit uit te voeren zal men fase één bij voorkeur beginnen op dag 5 van de menstruatieperiode van het individu. Vanzelfsprekend wordt, wanneer het individu in het geheel niet menstrueert, fase één begonnen op een willekeurig tijdstip; wanneer evenwel de met de dosering teweeggebrachte cyclus is tot stand gebracht, dient fase 50 één van de volgende behandeling bij voorkeur te beginnen op dag 5 van de extern opgelegde cyclus.

Aangezien de normale cyclus 28 dagen is zal een tijdsbepaling van de volgorde, die de voorkeur verdient, gewoonlijk gericht zijn op een herhalingscyclus van die lengte. Ten einde dit uit te voeren 55 is een voorkeursduur van fase één 5 dagen, van fase twee 7 dagen, van fase drie 9 dagen en van fase vier 7 dagen. De menstruatie zal ^dan tussen de tweede en de vierde dag van fase vier beginnen. Zoals echter hiervoor vermeld zijn voorkeurstrajecten voor de fasen één .en twee 4-9 dagen resp. 6-11 dagen, welke beperkingen 40 noodzakelijk zijn om de doelmatigheid van de behandeling te waar- 8201512 ..... ..... ..... ‘ /"i ' « .-5- borgen. Echter kan fase drie min of meer onbeperkt verlengd worden, d.w. z. tot ongeveer drie maanden, omdat de menstruatie niet opnieuw zal plaats hebben tot de progestogeenniveaus verminderen. Ongeveer drie tot vier dagen nadat fase drie is.beëindigd en fase 5 vier wordt begonnen zal menstruatie plaats hebben. Wanneer het individu de behandeling moet voortzetten, zal fase één opnieuw hervat worden op dag 5 van de cyclus (d.w.z. ongeveer 8 dagen na het begin van gase vier). Wanneer de behandeling wordt gestaakt en daarna opnieuw hervat zijn de hiervoor vermelde overwegingen van 10 toepassing.

Het verdient de voorkeur, zowel vanwege psychologische als vanwege fysiologische redenen, dat fase drie niet wordt verlengd. Derhalve is bij de uitvoeringsvorm van de uitvinding, die het meest de voorkeur verdient, fase één 5 dagen, fase twee 7 dagen, 15 fase drie 9 dagen en fase vier 7 dagen.

De methode van de onderhavige uitvinding wordt gewoonlijk in praktijk gebracht door orale toediening van de gegradeerde, samen— hangende componenten in een geschikt mengsel met een farmaceutisch aanvaardbare, niet toxische drager. Derhalve kunnen de componenten 20 op geschikte wijze in elke farmaceutisch-aanvaardbare, niet toxische vorm gemengd worden en kunnen in elk systeem verpakt worden, dat doelmatig is voor een geschikte afgifte. Toor- orale toediening wordt een farmaceutisch aanvaardbare,, niet toxische samenstelling gevormd door elk van de gewoonlijk toegepaste ver-25 snijdingsmiddelen, zoals bijvoorbeeld farmaceutische kwaliteiten mannitol, lactose, zetmeel, magnesiumstearaat, natriumsaccharine, talk, cellulose, glucose, sucrose, magnesiumcarbonaat en dergelijke op te nemen. Dergelijke samenstellingen hebben de vorm van oplossingen, suspensies, tabletten, pillen, capsules;,, poeders, for-50 muleringen met vertraagde afgifte en dergelijke. Dergelijke samenstellingen kunnen 0,1 tot 95 gewerkzaam bestanddeel, bij voorkeur 1,0 tot 70 % bevatten. Zie Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 15e druk, 1975» in het bijzonder hoofdstuk 87· Tot receptuursystemen, die geschikt zijn, behoren die 35 systemen die aangepast zijn aan de gebruikelijke verpakkingsappa-ratuur, zoals transparante stripverpafckingen die samenhangend zijn opgesteld in dagdoseringen of andere gebruikelijke middelen, die op zichzelf bekend zijn.

Een estrogeen, dat de voorkeur verdient is estron, en een 40 progestogeen dat de voorkeur verdient is norethisteron.

8201512 - 6 -

Individuen, die nog steeds menstrueren en/of van zichzelf hormonen afscheiden zullen een lagere dosering nodig hebben dan die, waarvan de hormoonniveaus aanzienlijk zijn verlaagd* Ook wordt veelal aangetroffen, dat na initiële toediening kleinere doseringen 5 vereist zijn om een bevredigend resultaat te handhaven, dientengevolge is een gereduceerd "onderhouds" schema aangewezen.

Daarom verdienen voor het gemak van formulering en receptuur een leefregel met lage dosis en een leefregel met hoge dosis, die specifieke hoeveelheden hormoon bevatten, de voorkeur, zoals hierna 10 beschreven:

Leefregel met Leefregel met lage dosis hoge dosis

Trap 1 0,4-0,6 mg 0,9-1,1 mg (4-9 dagen) estron estron 15 Trap 2 0,4-0,6 mg 0,9-1,1 mg (6-11 dagen) estron estron 0,4-0,6 mg 0,9-1,1 mg norethisteron norethisteron

Trap 3 0,8—1,2 mg 1,8-2,2 mg 20 (6-90 dagen) estron estron 0,8-1,2-mg 1,8-2.,2 mg norethisteron norethisteron

Trap 4 geen hormonen geen hormonen.

Bij de uitvoering die het meest de voorkeur verdient omvat 25 trap 1 5 dagen (dag 4 - dag 8), trap 2 7 dagen (dag 9 - dag 15)» trap 3 9 dagen (dag 16 - dag 24), trap 4 7 dagen (dag 25 - dag 3 van de volgende cyclus).

De volgende voorbeelden dienen ter toelichting van de uit-30 vinding en zijn niet bestemd om deze te beperken.

Voorbeeld I.

Samenstellingen van een eenheidsdosering voor een cyclus van 28 dagen.

Het volgende zijn voorbeelden van gehalten van tabletten, 35 die aanwezig zijn in een enkele verpakking voor toediening gedurende een cyclus van 28 dagen: 8201512 % 4 - 7 -

Bag 4-8: Trap één - 5 tabletten 0,50 mg estron, uiterst fijn gemaakt tot een gemiddelde deeltjesgrootte Tan 3 33»50 mg lactose 5 17»20 mg maïszetmeel 2.10 mg polyvinylpyrrolidon 1»70 mg talk 55»00 mg totaal gewicht, dat gesupplementeerd wordt tot ongeveer 90 mg met een gewoon suikermengsel 10 Dag 9-15: Trap twee - 7 tabletten 0,50 mg estron, uiterst fijn gemaakt tot een gemiddelde deeltjesgrootte van 3 yum 0,50 mg norethisteron 33>00 mg lactose 15 17»20 m^ maïszetmeel 2.10 mg polyvinylpyrrolidon 1<70 mg talk 55»00 mg totaal gewicht, dat gesupplementeerd wordt tot ongeveer 90 mg met een gewoon suikermengsel 20 Dag 16~24: Trap drie - 9 tabletten 1.0 mg estron, uiterst fijn gemaakt tot een gemiddelde deeltjesgrootte van 3 yum 1.0 mg norethisteron 32,50 mg lactose 25 17,20 mg maïszetmeel 2.10 mg polyvinylpyrrolidon 1,70 mg talk 55.00 mg totaal gewicht, dat gesupplementeerd wordt tot ongeveer 90 mg met een gewoon suikermengsel 30 Dag 25-28 fPag 1-3 (van volgende cyclus)1i Trap vier - 7 tabletten 34.0 mg lactose 17,20 mg maïszetmeel 2.10 mg polyvinylpyrrolidon 35 1,70 mg talk 55.00 mg totaal gewicht, dat gesupplementeerd wordt tot ongeveer 90 mg met een gewoon suikermengsel 8201512 - 8 -

Voorbeeld II.

Monsterverpakking en bijsluiter (richtlijnen) voor gebruik van de samenstelling van voorbeeld I.

Het volgende verpakkingsontwerp en de volgende instructies 5 zijn geschikt voor de samenstelling zoals uiteengezet in voor- · beeld I.

8201512 - 9 -

Binnenzijde Buitenzijde (Over deze tabletten) (Tekstruimte) (vouw) (vouw) (Hoe deze verpakking) (Blanco) (vouw) (vouw) / -(naar buiten ——(snijlen) —(naar buiten- klappen) klappen) (.Gedrukte tablet volgorde).

(Ongeveer 8 om openingen (Ongeveer 8 mm openingen, die de foelie achterzijde die de gekleurde-tabletten laten zien). laten zien door doorzich tige bobbel) 3 83 IZJZ &

+ + “’δΰχαΛ'ο ip“OTA“Sip" X “9 X “”tr F Z V

'+ + + + + + +- ~ ” °2_6L 81.

aniOiCo ep““uUA Sep 92 lz 93 £3 ?3 £3 33 + + + + + + +- --TT cl U 91. 91. n il-_3£ M- + + + + + sutojCö ëp~xrêA“Sëp"· IZ~QZ Tl 91 Zl ·χα lid 01. 6_ 8 _L 9 Ϋ “sütojCö ep”uBA“Sip“· ^\Til 31. Ü OL 6 8 ~ *ru TTd i z__ l _ ‘"’sufo·^ ep~u§A glp X *“9 X F "~g~~ ~ 8201512 - 10 -

Over deze tabletten.

* (Het hierin aanwezige tablet) wordt gebruikt om de menopauze-symptomen te regelen. Het is geen geboorte regelingspil en zal geen zwangerschap voorkomen.

5 * Orale contraceptiva dienen niet tegelijkertijd met deze tabletten te worden gebruikt en indien noodzakelijk dient u daarom uw arts te raadplegen over andere methoden van mechanische bescherming.

* Wanneer de behandeling voor het eerst wordt uitgevoerd kunnen tintelingen van de borsten, een lichte misselijkheid of een 10 nu en dan voorkomende vaginale bloeding plaats hebben, die na een korte tijd moeten ophouden.

* Wanneer u ongebruikelijke symptomen heeft dient u uw arts te raadplegen.

In te nemen onder medisch toezicht.

15 Hoe deze verpakking te gebruiken.

* Wanneer w regelmatig menstrueert neemt u tablet nr. 1 op de 5e dag van uw menstruatieperiode. Wanneer u onregelmatig of in het geheel niet menstrueert neemt u het eerste tablet op een dag, die u zelf uitkomt.

20 Ga voort met elke dag volgens de numerieke volgorde 1 tablet te nemen. Maak er een gewoonte van uw tablet op hetzelfde tijdstip van de dag te nemen (zoals voor het naar bed gaan).

* Probeer niet een tablet te vergeten. Wanneer u uw tabletten een of meer- dagen vergeet dient u de gemiste tabletten af te danken 25 en uw kuur op de geschikte dag te hervatten.

$

Zolang als u het hierin aanwezige tablet inneemt dient u elke maand een regelmatig afnemende bloeding te krijgen op de dag na tablet nr. 24· Echter dient u, zelfs wanneer u geen bloeding krijgt, uw behandeling de volgende dag na tablet nr. 28 opnieuw 30 te beginnen.

Ook kunnen deze instructies als los blaadje gedrukt worden en de verpakkingsinstructies kunnen als volgt gewijzigd worden.

8201512 - 11 -Handelsmerk

Yoordat de behandeling "begonnen wordt wordt u verzocht het bijgesloten in-structieblad zorgvuldig te lezen. Wan-5 neer u moeilijkheden heeft na de in structies wordt u verzocht de hulp van uw arts in te roepen.

Eichtlijnen

Om een tablet te verwijderen dient u 10 uw duim krachtig op de geschikte door zichtige kunststofbobbel te drukken. Hierbij kan het nuttig zijn de kaart zodanig vast te houden dat uw andere vingers de aluminiumfoelie, waardoor 15 het tablet naar buiten gaat insluiten.

8201512

Claims (12)

1. Werkwijze voor de behandeling van menopauzesymptomen bij de vrouw, met het kenmerk, dat men bij een patiënt, die aan een dergelijke behandeling behoefte heeft, een dagelijkse 5 opeenvolging van eenheidsdoseringen gedurende een herhalingscyclus toedient, welke doseringsopeenvolging bestaat uit: (a) Toediening als fase één van ongeveer 0,2 mg tot 1,5 mg estron (of een ander natuurlijk estrogeen in een voldoende hoeveelheid om een equivalent effect tot gevolg te hebben), gedurende 10 4-9 dagen, gevolgd door (b) toediening als fase twee van ongeveer 0,2 mg tot 1,5 mg estron (of een ander natuurlijk estrogeen in een voldoende hoeveelheid om een equivalent effect tot gevolg te hebben), plus ongeveer 0,2 tot 1,5 mg norethisteron (of een ander bloedstel-15 pend progestogeen in een voldoende hoeveelheid om een equivalent effect tot gevolg te hebben), met dien verstande, dat de dose-ringsniveaus van estrogeen en progestogeen ongeveer gelijk zijn (zoals hiervoor gedefineerd voor estron en norethisteron) gedurende 6—11 dagen, gevolgd door 2o (c) toediening als derde fase van tweemaal de dosering van estrogeen en tweemaal de dosering van progestogeen toegepast bij trap twee gedurende ten minste zes dagen of gedurende een willekeurig gekozen groter aantal dagen zoals individueel gewenst tot een maximum van 90 dagen, gevolgd door , 25 (d.) toediening als fase vier van geen therapeutisch werkzame dosering, d.w.z. hetzij geen behandeling hetzij een placebo gedurende 6-8 dagen.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men als periode gespecificeerd bij (a) 5 dagen, 50 "bij (b) 7 dagen, bij (c) 9 dagen en bij (d) 7 dagen toepast.

3· Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat men de volgende doseringen toepast: bij (a) ongeveer 0,4-0,6 mg estron (of een ander natuurlijk estrogeen in een voldoende hoeveelheid om in een equivalent effect te 55 resulteren), bij (b) ongeveer 0,4-0,6 mg estron (of een ander natuurlijk estrogeen in een voldoende hoeveelheid om in een equivalent effect te resulteren), plus ongeveer 0,4-0,6 mg norethisteron (of een ander bloedstelpend progestogeen in een voldoende hoeveelheid om in een 40 equivalent effect te resulteren), 8201512 f.·.· - 13 - bij (o) 0,8-1,2 mg esiron of een ander natuurlijk estrogeen, in een voldoende hoeveelheid om in een equivalent effect te resulteren, plus 0,8-1,2 mg norethisteron of een ander bloedstelpend proges-togeen in een voldoende hoeveelheid om in een equivalent effect te 5resulteren, met dien verstande, dat de hoeveelheden bij (c) elk tweemaal de hoeveelheid van het overeenkomstige hormoon bij (b) zijn.

4· Werkwijze volgens conclusie 1 tot 3» met het kenmerk, dat men de volgende doseringen toepast: “IQ hij (a) 0,9-1 >1 mg estron (of een ander natuurlijk estrogeen in een voldoende hoeveelheid om in een equivalent effect te resulteren), bij (b) 0,9-1,1 mg estron (of een ander natuurlijk estrogeen in een voldoende hoeveelheid om in een equivalent effect te resulteren), plus 0,9-1,1 mg norethisteron (of een ander bloedstelpend proges-15 togeen in een voldoende hoeveelheid om in een equivalent effect te resulteren), bij (c) 1,8-2,2 mg estron of een ander natuurlijk estrogeen in een voldoende hoeveelheid om in een equivalent effect te resulteren, plus 1,8-2,2 mg norethisteron of een ander bloedstelpend progesto-20 geen in een voldoende hoeveelheid om in een equivalent effect te resulteren, met dien verstande, dat de hoeveelheden bij (c) elk tweemaal de hoeveelheid van het overeenkomstige hormoon bij (b) zijn.

5· Werkwijze volgens conclusies 1 tot 4, met het kenmerk, dat men als natuurlijk estrogeen estron toepast.

6. Werkwijze volgens conclusies 1 tot 5, met het k e n m e r k, dat men als progestogeen. norethisteron toepast.

7· Werkwijze volgens conclusies 1 tot 6, met het kenmerk, dat men als natuurlijk estrogeen estron en als progestogeen norethisteron toepast.

8. Farmaceutische verpakking voor de behandeling van meno— pauzesymptomen bij de vrouw, met het kenmerk, dat de verpakking de volgende bestanddelen bevat: (a) 4-6 doseringseenheden, die elk gemengd met een farmaceutisch aanvaardbare versnijdingsmiddel ongeveer 0,2 tot 1,5 mg estron 35 (of een ander natuurlijk estrogeen in een voldoende hoeveelheid om in een equivalent effect te resulteren), bevatten, (b) 6-11 doseringseenheden, die elk gemengd met een farmaceutisch aanvaardbaar versnijdingsmiddel ongeveer 0,2 mg tot 1,5 mg estron (of een ander natuurlijk estrogeen in een voldoende hoeveelheid om 40 in een equivalent effect te resulteren) plus ongeveer 0,2 mg tot 820 1 5 12 - 14 - 1,5 mg norethisteron (of een ander bloedstelpend progestogeen in een voldoende hoeveelheid om in een equivalent effect te resulteren) bevatten, met dien verstande, dat de doseringsniveaus van natuurlijk estrogeen en progestogeen ongeveer gelijk zijn zoals 5 hiervoor gedefinieerd voor estron en norethisteron, (c) 6-90 doseringseenheden, die elk gemengd met een farmaceutisch aanvaardbaar versnijdingsmiddel tweemaal de hoeveelheid estron en tweemaal de hoeveelheid progestogeen als bij (b) bevatten, en eventueel 10 (d) 6-8 doseringseenheden, die geen estrogeen of progestogeen, maar slechts een farmaceutisch aanvaardbaar placebo bevatten, welke verpakking tevens een stel instructies bevat met betrekking tot de bijzondere volgorde waarin en de snelheid waarmee de doseringseenheden door de vrouw dienen te worden opgenomen. 15

9· Verpakking volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat het aantal doseringseenheden bij (a) 5» bij (b) 7? bij (c) 9 en bij (d) 7 is of waarin het stel instructies gericht is op geen dosering bij (d) gedurende 7 dagen.

10. Verpakking volgens conclusie 8 of 9> met het 20 kenmerk, dat de dosering bij (a) ongeveer 0,4 - 0,6 mg estron (of een ander natuurlijk estrogeen in een voldoende hoeveelheid om in een equivalent effect te resulteren) is, de dosering bij (b) ongeveer 0,4 — 0,6 mg estron (of een ander 25 natuurlijk estrogeen in een voldoende hoeveelheid om in een equivalent effect te resulteren) plus ongeveer 0,4 - 0,6 mg norethisteron (of een ander bloedstelpend progestogeen in een voldoende hoeveelheid om in een equivalent effect te resulteren) is, de dosering bij (c) ongeveer 0,8-1,2 mg estron (of een ander na-50 tuurlijk estrogeen in een voldoende hoeveelheid om in een equivalent effect te resulteren) plus ongeveer 0,8-1,2 mg norethisteron (of een ander natuurlijk estrogeen in een voldoende hoeveelheid om in een equivalent effect te resulteren) is, met dien verstande, dat de hoeveelheden bij (c) elk tweemaal de hoeveelheid van het 35 overeenkomstige hormoon bij (b) zijn.

11. Verpakking volgens conclusies 8 tot 11, met het kenmerk, dat het natuurlijke estrogeen estron is.

12. Verpakking volgens conclusies 8 tot 12, met het kenmerk, dat het bloedstelpende progestogeen norethisteron 40 is. 8201512 - 15 - IJ. 7erpakking volgens conclusies 8 tot 12, met het kenmerk, dat het natuurlijke estrogeen estron en het bloedstelpende progestogeen norethisteron is. / 8201512