JPH07509454A

JPH07509454A - ホルモン避妊のための排卵抑止剤

Info

Publication number: JPH07509454A
Application number: JP6504082A
Authority: JP
Inventors: エールリッヒ，マリカ; クール，ヘルベルト
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1992-07-24
Filing date: 1993-07-26
Publication date: 1995-10-19
Also published as: WO1994002103A2; WO1994002103A3; AU4558393A; DE4224534A1; EP0651644A1; CA2140011A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ホルモン避妊のための排卵抑止剤本発明は請求の範囲第１項の前文に基づくホルモンによる避妊のための排卵抑止剤に関する。

日量単位（ｄａｉｌｙ　ｕｎｉｔｓ）で経口摂取されるホルモン排卵抑止剤としては、がたや組み合わせ（コンビネーション）製品、もう一方で順次（シーケンシャル）製品が知られている。公知のフンビネーンヨン製品の場合、たとえば望ましいサイクル期間を２８日とすると、エストロゲン（卵胞ホルモン）製品とゲスタゲン（黄体ホルモン）製品の組み合わせを、毎日一定量、または絶対処方量および／または相対処方量を交互に、２１日間投与する。このエストロゲン製品は天然エストロゲンまたは合成エチニルエストラジオールであり、前述の２１日間の日量単位の後７日間の休止期間を置き、その間に自然の月経に似た退薬出血がある。

公知の順次製品においては、同じくサイクル期間を２８日とした場合、純粋なエストロゲン製品を６または７日間、そのあとエストロゲン製品とゲスタゲン製品の組み合わせを１６または１５日間投与し、続く無摂取期間、たとえば６日間、の間に退薬出血か起こる。薬剤服用の確実性を高めるために、コンビネーションおよび順次製品の場合に固有の無摂取期間をつなぐために特定の日数だけブラセホ（偽薬）を投与することが知られているが、退薬出血を確実にするために約１週間の無摂取期間中にはここで議論しているタイプのホルモンは投与すべきてないという二とか今迄常に言われてきている。たたし、代替製品類の場合だけは、たとえば１０日間のエストロゲン製品、ＩＩ日日間エストロゲンおよびゲスタゲン製品の組み合わせ、および７日間の極めて低処方量のエストロゲン製品といった順番で、ホルモンを全サイクル期間にわたって投与することが行われるが、このような代替製品類は排卵抑止の目的には適当なものでない。代替品による治療に使用される順次製品は避妊という目的のためには特に不適当である。なぜならば、そうした処方で与えられる天然ニストランオールは排卵を防ぐものではないし、ゲスタゲンか投与される１１日という期間は短がすぎるからである。上述の順次投与は代替製品使用の場合には比較的良好なサイクルコントロールができる。

一般的には、ホルモン避妊法で考慮すべき３つの最も重要なポイントは、避妊の信頼性、良好なサイクルコントロール、および低副作用である。避妊の信頼性は主として、公知の製品の処方中に含まれているゲスタゲン成分の働きに関係するが、これは排卵抑止に必要とされる量の約２倍量が配合されている。加えるに、ゲスタゲンには子宮頚部および子宮内膜への周辺作用もある。現在の経口避妊薬においてはこのように、避妊の信頼性を確保するのに充分な量のゲスタゲンが処方されている。通常使用されている合成エストロゲンであるエチニルエストラジオールは、ゲスタゲンの排卵抑止作用を補強するものである。現在までのところ、最大の避妊信頼性はエチニノはストラジオ−ルーゲスタゲンの組合せ製品を４週間のうち３週間服用し７日間の無摂取期間を置く方法で得られている。避妊の信頼性という点ては順次製品はやや信頼性が劣るが、これは純粋なエストロゲン期間において、たとえば７日間で投与される５０μｇのエチニルエストラジオールは、すへての女性において排卵を防止するということはないし、またゲスタゲンの周辺的な避妊効果も消えてしまうからである。エチニルエストラジオールの排卵抑止処方ｆｆ１（１００％の女性）は日ｆｌｌｏｏμｇと言われている。

前述のように公知の排卵抑止剤の中では組合せ製品が最も高い避妊信頼性を提供するか、最良のサイクルコントロール（定期的な退薬出血および極めて少量の月経出血）は順次製品、とりわけ本請求の範囲第１項前文にあるタイプの製品、を使用したときに得ることができる。これは普通の排卵抑止サイクルとほぼ同じように、ゲスタゲン投与の前の７日間のエストロゲンの作用（ゲスタゲンに邪魔されない）で子宮内膜の増殖をもたらし、８日目から追加されるゲスタゲンがそれ以上の増殖を抑制し、子宮内膜を扇状に変換してゆく。最後のエストロゲン−ゲスタゲン錠剤服用の約２．３日後に、前述のようにこの製品の場合は月経様の退薬出血がある。これに対し、組合せ製品の場合は子宮内膜の増殖は始めから抑さえられるので、この製品の場合のサイクルコントロールは順次製品の場合に比− ＼て劣ることになる。

エチニルエストラジオールを順次製品のエストロゲン成分として使用する場合、避妊効果を確保するために初期の段階で処方量を多くすることが必要であるということが発見されているが、これは重大で危険な合併症および／または副作用（たとえば血栓塞栓症）に結び付く危険性がある。ある場合には、使用されるゲスタゲンがこの作用を強めることがあり、年令が高くなるほど危険性が増し、特に４０才以上の女性で著しくなる。基本的には、これから逃れる方法はエチニルエストラジオールの代わりに天然のエストロゲン・エストラジオールを含んだ組合せ製品を使用することである。なせならば、閉経後の女性の補充療法の経験から、エストラジオールを用いた治療は健康面の危険につながることが少ないことか分かっているからである。しかし、エストラジオールは組合せ製品での使用に適当であるとはいえない。ゲスタゲン成分は、受胎防止ゲスタゲンの信頼性を高めるものであるが、ゲスタゲンは局所にある酵素を刺激して、子宮内膜にあるエストラジオールをますます不活性化し、子宮内膜に対する卵胞ホルモンの働きを著しく弱める。したがって前述の不都合な作用と共に、比較的頻繁な月経出血を起こす。これに対し、子宮内膜中のエチニルエストラジオールは非常にゆっくり代謝され、したかって子宮内膜に充分な作用をおよぼす。

米国特許第４９２１８４３号は本請求の範囲第１項前文の排卵抑止剤のタイプのものを開示しているが、そこでは２番目のホルモン成分の糖衣錠や錠剤の形のホルモン日量単位の最後の服用と、次のサイクルの新しいホルモン日量単位、つまり第２サイクルにおける第１ホルモン成分の初回服用の間に、ブラセボてっないてもよいとされる少なくとも１日、好ましくは２日の無摂取期間がある。これは今迄識者か指摘している意見、っまり退薬出血を開始させるためには、少なくとも１日の無摂取期間あるいは作動エストロゲンレベルの大幅な削減が絶対に必要である、ということと符合している。しかしなから、そのようなエストロゲンの削減は、たとえそれかたった１日の無摂取期間であるとしても、血液循環に変化を起こし、たとえは頭痛（偏頭痛様発作）を起こしたり、また短期間異なる代謝状態、特にｔ血、に変化させたりし、そのためエストロゲンの影響という点では安定していた代謝状態のバランスが１日あるいはそれ以上病されることになる。

またドイツ特許ＤＥ−ＯＳ２６４５３０７に開示されている閉経機能障害の治療のための１５削の場合にも、無摂取期間、あるいは少なくとも非常に弱いニストロケンタイプの薬を一時的に使用する模擬無摂取期間があり、本請求の範囲第１項前文に基づく薬剤の場合とは異なり、この薬は卵胞成熟に充分な障害（ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）を与えるものではない。上記の文献に記述されている薬剤の場合は、すへてのホルモン剤処方において、特にゲスタゲン使用の期間が避妊のためには不十分である。ドイツ特許ＤＥ−Ｏ３２４３１７０４もまた閉経症状を軽減するための薬剤について記述しているが、これにはエストロゲン濃度の変動がある。ゲスタゲンの投与開始がサイクルの中間以降となっているため、避妊の作用を得ることはできない。この薬の場合もまたホルモンを摂取しない無摂取期間を必要としている。欧州特許ＥＰ−ＯＳ３６８３７３は全サイクル期間を通して一定のゲスタゲンレベルと、その上に定期的に上乗せされるエストロゲン期間がある排卵抑止剤について記述している。これは月経同期の出血の危険性を増大させる恐れかあるが、永続的なゲスタゲン供給は良好な避妊効果をもたらすと考えられる。しかしこれは同時に永続的な血管収縮作用につながるので、たとえば特に高齢で血液循環に問題のある傾向の女性の場合には、健康上の問題が避けられない。

本発明の課題は、請求の範囲第」項前文にあるような、より良好なサイクルコントロールで高い避妊信頼性があり、かつ一方で月経期間の出血をほぼ回避でき、しかも副作用のない排卵抑止剤を開発することである。本発明によればこの課題は、請求項１の特徴部分の特性によって解決することができる。本発明の好ましい実施Ｑ様は、請求項２から２４の主題を構成するものである。

本発明は下記のような方法によれば避妊の信頼性およびサイクルコントロールを改善できるという丸くへき発見に基づいている。すなわち、従来のホルモン無摂取期間中に、次に摂取することになるいわゆるエストロゲン成分を与えて、卵胞の成熟の早い段階て障害（ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）を与え、それによって全サイクルにわたる卵胞事象のホルモン的なコントロールが可能になるというものである。純粋なエストロゲン期間においては、自然に起こる状況と似て、排卵抑止期間にホルモン成分処方量を少なくしても、最初に充分な粘膜蓄積があるために、エストロゲンおよびゲスタゲンを組み合わせて投与しても月経期間の出血は滅多に起こらない。純粋なエストロゲン期間は少なくとも５日間続くが、天然のエストロゲンを使用する場合は１０日間に延長することができ、合成エストロゲンを使用する場合は１４日間に延長でき、そしてこの後望ましいサイクル期間に応じて通常はより長いコンビネーション期間が続く。

本発明に基づく治療の最初の純粋なエストロゲン期間においては、子宮粘膜の充分な増殖が可能である。本発明の好ましい実施態様において提案されているように、もしコンビネーション期間の後のゲスタゲンを排卵抑止処方量の２倍量を個々の日量単位として投与すれば、特に信頼性の高い避妊効果を得ることができる。最後のゲスタゲン含有錠剤を服用した後、次のエストロゲン期間の２．３日以内に退薬出血が起こり同時にエストロゲンの摂取によって、新しい子宮粘膜の増殖か始まる。健康面の危険性に関しては、本発明の実施態様においては天然のエストロゲンだけを使用するという特別の配慮が払われている。なぜならば、充分な避妊信頼性とサイクルコントロールと同時に、特にここでは副作用を抑さえることか期待されているからである。

本発明による排卵抑止剤は次のようにして使用する。望ましいサイクル期間でのホルモン避妊のために、先ず最初に１番目のホルモン成分を糖衣錠や錠剤の形で特定の数だけ日量単位として経口て連日投与する。この中にはホルモン活性物質として基本的にエストロゲン製品だけを含む。次いてエストロゲン製品とゲスタゲン製品を少なくとも排卵抑止に充分な処方量をコンビネーション１つの処方中に含む２番目のホルモン成分を投与する。そして２番目のホルモン成分の日量単位の最終投与の翌日に、次のサイクルのための１番目のホルモン成分の最初の日量単位を投与する。したがって、ホルモンの日量単位は連日摂取することになり、無摂取期間はない。

本発明による排卵抑止剤の使用中の出血は、血液損失が少なく、かつ痛みも少ないか、これは本発明の対照として取り上げている従来技術の排卵抑止剤の場合より連続的なエストロゲン投与をするためである。避妊の信頼性もまたずっと高められているが、これは無摂取期間がないためである。無摂取期間があると自然のホルモンのはたらきにより避妊の信頼性が中断されるのである。連続したニストロケン供給により、血管拡張作用についてもよい影響があり、血液循環不順に対処することも可能である。本発明による排卵抑止剤のもう一つの利点は、これを使用しない場合の自然のサイクルにおいては１日ないしは２．３日ではあっても女性ホルモンが減ることにより月経前緊張が引き起こされるのに対し、本則を使用した場合にはこの症状が抑さえられることである。

本発明による排卵抑止剤の使用によって達成される均一なエストロゲンレベルはまた、ホルモンを服用しない日あるいは次のサイクルの摂取開始後に起きる凝血パラメーターの低下およびそれに続く上昇、とりわけ、均一でない場合の不安定な平衡状態での凝血システムの混乱、といった問題を回避することもてきる。

したかって、本発明による排卵抑止剤は、年令の上昇と共に循環不順の危険性が増大する４０才以上の女性に特に好適である。

本発明によれば、エストロゲン成分とエストロゲン−ゲスタゲン成分、あるいはいくつかのエストロゲンとエストロゲン−ゲスタゲン成分類、を包含するシーケンスにおける日量単位の合計数は、それぞれの特定のシーケンスにおいて好ましくは２３．２４．２５．２６．２７または２８となる。本発明による薬剤の場合は、たとえばスポーツ女性が特定の期間に月経を防止するといった理由で２回あるいはそれ以上の月経サイクルの間、無摂取期間を置かずに直接連続的に公知の排卵抑止剤を服用するといった時々起こるケースと違って、エストロゲン成分の摂取中は常に出血が起こるのが特徴であり、これはたとえば４週間の期間をおいていくつかのエストロゲン成分とエストロゲン−ゲスタゲン成分を変えながら服用する場合にも起こる。これも本発明の顕著な特徴を構成するものである。

本発明による排卵抑止剤を閉経後の症状軽減なとのために使用するのも、先に議論した薬剤のタイプのケースとは違って、本発明の範躊に入る。

以下実施例によってさらに本発明の詳細を述へる。

実施例Ｉ排卵抑止治療用剤として、それぞれ２ｍｇのエストラジオールを含んだ７個の日量単位と、それぞれ４ｍｇのエストラジオールおよび１ｍｇのルチステロンアセテートを含んだ２１個の日量単位を含んだ順次製品を調製した。この薬剤を１年間投与した結果、非常に良好な避妊信頼性が得られたケースでは、まったく副作用がなく、従来の低処方量製品に比へて非常に稀にしか出血を起こさなかった。

実施例２ホルモン避妊用として排卵抑止剤を、それぞれ４ｍｇのエストラジオール吉草酸塩を含んだ７個の日量単位と、それぞれ４ｍｇのニストランオール吉草酸塩および２ｍｇのクロロマシノンアセテートを含んだ２１個の日量単位を含んだ順次製品として調製した。この薬剤の作用は実施例１と同じであった。

実施例３排卵抑止剤としてそれぞれ２０μｇのエチニルエストラジオールを含んだ１０個の日量単位と、それぞれ３０μｇのエチニルエストラジオールおよび１５０μｇのレホノールゲステレルを含んた１８個の日量単位を含んだ順次製品を調製した。この薬剤の投与中の観察結果は実施例１および２に対応するものであった。

上記の説明および請求の範囲に開示した本発明の特徴は、単独でもいかなる組み合わせても、本発明を異なる態様で実施する場合に必須のものである。

補正書の翻訳文写し提出書（特許法第１８４条の８）平成７年１月２４日

Claims

【特許請求の範囲】

１．ホルモン避妊のための排卵抑止剤であって、時間順列で経口投与するために、２つのホルモン成分を空間的に隔てて１つのパッケージ単位中に納めたもので、それぞれのケースはパッケージ単位の中に複数の空間的に隔てかつ個々に取り出し可能なホルモン日量単位が納められたものを包含し、１つのホルモン成分（エストロゲン成分）は基本的に卵胞成熟の障害をもたらす１つのエストロゲン製品だけを含み、もう一つのホルモン成分（エストロゲン−ゲスタゲン成分）は１つのエストロゲン製品と１つのゲスタゲン製品の組み合わせで排卵抑止に充分な量を１つの処方として含有するものを含み、５から１４個の日量単位のエストロゲン成分または成分類と２３から１４個のエストロゲン−ゲスタゲン成分または成分類を二者択一的に含み、エストロゲンおよびエストロゲン−ゲスタゲン成分の数は同じで、エストロゲン成分または成分類の日量単位の数は、エストロゲン −ゲスタゲン成分または成分類の日量単位の数より少なく、かつエチニルエストラジオールがエストロゲン製品として使用される場合には日量単位中のエチニルエストラジオールの処方量を最大３０μｇとすることを特徴とした排卵抑止剤。
２．請求項１の薬剤であって、ホルモン成分の合計数が２であるもの。
３．請求項１の薬剤であって、ホルモン成分の合計数が４であるもの。
４．請求項１の薬剤であって、ホルモン成分の合計数が６であるもの。
５．前記請求項のいずれか１つの薬剤であって、エストロゲンおよびエストロゲン−ゲスタゲン成分または成分類を包含するそれぞれのシーケンスの中のホルモン日量単位の合計数が、望ましいサイクル期間の日数と同じであるもの。
６．請求項５の薬剤であって、エストロゲンおよびエストロゲン−ゲスタゲン成分または成分類を包含するそれぞれのシーケンスの中のホルモン日量単位の合計数か、個々の女性の自然のサイクルに合わせられたもの。
７．前記請求項のいずれか１つの薬剤であって、少なくとも１つのエストロゲン製品が、エチニルエストラジオール、メストラノール、その他の合成エストロゲン類および少なくとも前記ホルモン構成成分の１つを摂取したあと迅速に分解されるホルモン化合物を包含するグループの少なくとも１つを構成成分として含むことを特徴とする薬剤。
８．前記請求項のいずれか１項に記載の薬剤であって、少なくとも１つのエストロゲン製品が、エストラジオール、エストロン、および／または少なくとも前記ホルモン構成成分の１つを摂取したあと迅速に分解されるその他の天然エストロゲン類およびホルモン化合物類を包含するグループの少なくとも１つを構成成分として含むことを特徴とする薬剤。
９．前記請求項のいずれか１項に記載の薬剤であって、ゲスタゲン製品が、プロゲステロン、クロロマジノンアセテート、ノレチステロンアセテート、シプロテロンアセテート、デソゲストレル、レボノルゲストレル、その他の天然および／または合成ゲスタゲン類および少なくとも前記ホルモン構成成分の１つを摂取したあと迅速に分解される１つのホルモン化合物類を包含するグループの少なくとも１つを構成成分として含むことを特徴とする薬剤。
１０．前記請求項のいずれか１項に記載の薬剤であって、エストロゲンおよびエストロゲン−ゲスタゲン成分を包含するそれぞれのシーケンスの中のエストロゲン−ゲスタゲン成分または成分類の日量単位の数が、エストロゲン成分または成分類の数より少なくとも２個多いことを特徴とする薬剤。
１１．請求項１０に記載の薬剤であって、エストロゲンおよびエストロゲン−ゲスタゲン成分を包含するそれぞれのシーケンスの中のエストロゲン−ゲスタゲン成分または成分類の日量単位の数が、エストロゲン成分または成分類の数より少なくとも３個多いことを特徴とする薬剤。
１２．請求項１１に記載の薬剤であって、エストロゲンおよびエストロゲン−ゲスタゲン成分を包含するそれぞれのシーケンスの中のエストロゲン−ゲスタゲン成分または成分類の日量単位の数が、エストロゲン成分または成分類の数より少なくとも４個多いことを特徴とする薬剤。
１３．請求項１０に記載の薬剤であって、エストロゲンおよびエストロゲン−ゲスタゲン成分を包含するそれぞれのシーケンスの中のエストロゲン−ゲスタゲン成分または成分類の日量単位の数が、エストロゲン成分または成分類の数より少なくとも５個多いことを特徴とする薬剤。
１４．前記請求項のいずれか１項に記載の薬剤であって、エストロゲンおよびエストロゲン−ゲスタゲン成分を包含するシーケンスの中の日量単位の数が、２３から３２の間であることを特徴とする薬剤。
１５．請求項１４に記載の薬剤であって、エストロゲンおよびエストロゲン−ゲスタゲン成分を包含するシーケンスの中の日量単位の合計数が、少なくとも２６、好ましくは２８であることを特徴とする薬剤。
１６．前記請求項のいずれか１項に記載の薬剤であって、それぞれのケースにおけるエストロゲン成分が、最大１０日量単位を含むことを特徴とする薬剤。
１７．請求項１６に記載の薬剤であって、エストロゲン成分の日量単位の数が７から１０てあることを特徴とする薬剤。
１８．請求項１７に記載の薬剤であって、エストロゲン成分が７個の日量単位、エストロゲン−ゲスタゲン成分の日量単位２１であることを特徴とする薬剤。
１９．前記請求項のいずれか１項に記載の薬剤であって、それぞれのケースにおけるエストロゲン成分の日量単位が２ｍｇまでのエストラジオールまたはそれと同等のホルモン活性度を有するその他のエストロゲンを含み、エストロゲン−ゲスタゲン成分の日量単位が２ｍｇまでのエストラジオールまたはそれと同等のホルモン活性度を有するその他のエストロゲンを含み、さらに１０μｇまでのエチニルエストラジオールを追加的に含むことを特徴とする薬剤。
２０．前記請求項１から１８のいずれか１項に記載の薬剤であって、エストロゲン成分の日量単位が２ｍｇまでのエストラジオールまたはそれと同等のホルモン活性度を存するその他のエストロゲンを含み、エストロゲン−ゲスタゲン成分の日量単位が４ｍｇまでのエストラジオールまたはそれと同等のホルモン活性度を有するその他のエストロゲンを含むことを特徴とする薬剤。
２１．前記請求項のいずれか１項に記載の薬剤であって、それぞれのケースにおけるエストロゲン−ゲスタゲン成分の日量が、純粋なゲスタゲン（エストロゲンなし）の排卵抑止処方量の１倍から３倍の間のゲスタゲン製品を含むことを特徴とする薬剤。
２２．前記請求項のいずれか１項に記載の薬剤であって、４ｍｇのエストラジオールとエストロゲン−ゲスタゲン成分の各場合には７日用量のエストロゲン成分を含まず、４ｍｇのエストラジオールと１ｍｇのノレチステロンアセテートの各場合には２１日用量のエストロゲン成分を含まないことを特徴とする薬剤。
２３．前記請求項１から２１のいずれか１項に記載の薬剤であって、２ｍｇのエストラジオール吉草酸塩とエストロゲン−ゲスタゲン成分の各場合には７日用量のエストロゲン成分を含まず、４ｍｇのエストラジオール吉草酸塩と２ｍｇのクロロマジノンアセテートの各場合には２１日用量のエストロゲン成分を含まないことを特徴とする薬剤。
２４．前記請求項の１から２１のいずれか１項に記載の薬剤であって、２０μｇのエチニルエストラジオールとエストロゲン−ゲスタゲン成分の場合には１０日用量のエストロゲン成分を含まず、２０μｇのエチニルエストラジオールと１５０のレボノルゲストレルの各場合には１８日用量のエストロゲン成分を含まないことを特徴とする薬剤。