SK286169B6

SK286169B6 - Použitie konjugovaných estrogénov a medroxyprogesterón acetátu, farmaceutický prostriedok, farmaceutická dávková jednotka a farmaceutický balíček

Info

Publication number: SK286169B6
Application number: SK1348-2002A
Authority: SK
Inventors: James H. Pickar
Original assignee: Wyeth
Priority date: 2000-03-20
Filing date: 2001-03-16
Publication date: 2008-04-07
Also published as: CN1418102A; HRP20020837A2; JP2003527416A; EA005592B1; WO2001070208A2; PL201762B1; DK1265616T3; HK1049449A1; ATE326227T1; NZ521171A; BG66075B1; CA2402983A1; PL363157A1; HUP0302093A2; WO2001070208A3; EE05129B1; CZ20023162A3; EA200201000A1; EP1265616B1; CN1239160C

Abstract

Použitie konjugovaných estrogénov a medroxyprogesterón acetátu na výrobu farmaceutických balíčkov obsahujúcich denné dávkové jednotky na liečenie alebo inhibíciu menopauzálnych alebo postmenopauzálnych porúch u perimenopauzálnych, menopauzálnych alebo postmenopauzálnych žien, pričom každá denná dávková jednotka obsahuje kombináciu konjugovaných estrogénov a dennú dávku 1,5 mg medroxyprogesterón acetátu. Opísané sú tiež farmaceutické prostriedky,farmaceutické dávkové jednotky a farmaceutické balíčky obsahujúce konjugované estrogény a dennú dávku 1,5 mg medroxyprogesterón acetátu.

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka spôsobov a farmaceutických prostriedkov na poskytovanie substitučnej hormonálnej liečby u perimenopauzálnych, menopauzálnych a postmenopauzálnych žien prostredníctvom kontinuálneho podávania kombinácií konjugovaných estrogénov a medroxyprogesterón acetátu.

Doterajší stav techniky

Menopauza je všeobecne definovaná ako posledné prirodzené obdobie menštruácie a vyznačuje sa ukončením ovariálnej funkcie, čo vedie k podstatnému zníženiu cirkulujúceho estrogénu v krvnom riečišti. Za menopauzu sa retrospektívne považuje obdobie po 12 mesiacoch amenorey. Nie je to náhly jav, ale často mu predchádza obdobie nepravidelných menštruačných cyklov pred prípadným ukončením menštruácie. Po ukončení menštruácie je zníženie koncentrácii endogénneho estrogénu bežne rýchle. Ide o zníženie sérových estrogénov z cirkulujúcich hladín v rozmedzí od 40 až 250 pg/ml estradiolu a 40 až 170 pg/ml estrónu počas ovulačných cyklov na menej ako 15 pg/ml estradiolu a 30 pg/ml estrónu u postmenopauzálnych žien.

Keďže tieto estrogény sa znižujú v predchádzajúcom období (perimenopauza) a pokračujú v menopauze (po menopauze), môže dôjsť k rôznym fyziologickým zmenám, vrátane vulvámej a vaginálnej atrófie, čo spôsobuje suchosť v pošve, pruritus a dyspareuniu a k vazomotorickej nestálosti, akou sú napr. návaly tepla. Ďalšími menopauzálnymi poruchami môžu byť depresia, nespavosť a nervozita. Dlhodobé fyziologické účinky postmenopauzálnej deprivácie estrogénov môžu vyústiť do významnej chorobnosti a mortality spôsobenej zvyšujúcimi sa rizikovými faktormi kardiovaskulárneho ochorenia a osteoporózy. Menopauzálne zmeny v hladinách krvných lipidov, hlavnej zložky v patogenéze koronárnej choroby srdca (CHD) môžu byť prekurzormi zvýšeného výskytu ischemickej choroby srdca, aterosklerózy a ďalších kardiovaskulárnych ochorení. Rýchle zníženie kostnej hmoty kortikálnej (chrbtica) a trabekulámej (bedrá) možno vidieť hneď po menopauze, s celkovou stratou kostnej hmoty 1 % až 5 % ročne, čo pokračuje 10 až 15 rokov.

Substitučná liečba estrogénmi (ERT) má pozitívny vplyv na úľavu návalov tepla a genitálnej atrófie a je prevenciou postmenopauzálnej osteoporózy. ERT sa uznáva ako výhodná liečba na úľavu vazomotorických symptómov. Nejestvuje žiadna prijateľná alternatíva estrogénnej liečby atrofických zmien vo vagíne; estrogénna liečba posilňuje vaginálnu mukózu a znižuje suchosť vagíny. Dlhodobá ERT je kľúčom na prevenciu osteoporózy, pretože znižuje stratu kostnej hmoty, znižuje výskyt zlomenín chrbtice a panvy a má ochranný účinok na znižovanie telesnej výšky. Okrem toho sa ukázalo, že ERT je účinná na zvyšovanie lipoproteinového cholesterolu s vysokou hustotou (HDL-C) a na znižovanie lipoproteínového cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-C), poskytuje možnú ochranu pred CHD. ERT môže poskytovať aj antioxidačnú ochranu pred poruchami alebo ochoreniami sprostredkovanými voľnými radikálmi. Zaznamenalo sa aj neuro-protektívne pôsobenie estrogénov a inhibícia neurodegeneratívnych ochorení, akým je napr. Alzheimerova choroba (pozri US patent 5 554 601, ktorý tu je uvedený citáciou). Nasledovná tabuľka obsahuje zoznam estrogénových liekov, ktoré sú v súčasnosti dostupné.

Substitučná liečba estrogénmi v USA a/alebo v Európe

Generický názov	Obchodný názov	Sila
Perorálne estrogény
Konjugované konské estrogény (prírodné)	Premarin	0,3, 0,625, 0,9, 1,25, 2,5 mg
Konjugované estrogény (syntetické)	Cenestin	0,625, 0,9 mg
Esterifikované estrogény (75 - 80 % estrón sulfát 6 - 15% ekvilín sulfát odvodené od rastlinných sterolov)	Estratab	0,3, 0,625, 0,9, 1,25, 2,5 mg
Estropipát (piperazínestrón sulfát)	Ogen Orbo-Est	0,625, 1,25,2,5 mg
Mikronizovaný estradiol	Estrace	0,5, 1,0, 2,0 mg
Raloxifén (selektívny modulátor estrogénového receptora)	Evista	60 mg
Esterifikované estrogény a metyltestosterón	Estratest	1,25 mg esterifikovaného estrogénu a 2,5 mg metyltestosterónu 0,625 mg esterifikovaného estrogénu

	Estratest HS	a 1,25 mg metyltestosterónu
Perorálne estrogény estradiol valerát	Climaval	1 mg, 2 mg
estradiol	Eleste Solo	1 mg, 2 mg
estradiol	Estrofem	2 mg
estradiol	Estrofem Forte	4 mg
piperazínestrón sulfát	Harmogen	1,5 mg
Kombinácie: estrón estradiol estriol	Hormonin	1,4 mg 0,6 mg 0,27 mg
estradiol valerát	Progynova	1 mg, 2 mg
estradiol	Zumenon	1 mg, 2 mg
Transdermálne estrogény estradiol	Alora (2 x týždenne)	0,025, 0,0375, 0,05, 0,075
	Climara (týždenne)	0,1 mg uvoľneného estradiolu
	Estraderm (2 x týždenne)	Denná (možnosti dávkovania pre rôzne produkty)
	Vivelle (2 x týždenne)
estradiol	Dermestril	25, 50, 100 pg
estradiol	Estraderm	25, 50, 100 Mg
estradiol	Evorel (systen)	25, 50, 75, 100 pg
estradiol	Fematrix	40, 80 pg
estradiol	Menorest	25, 37,5, 50, 75 pg
estardiol	Progynova TS a TS Forte (Climara)	50, 100 pg
Vaginálne estrogény
Konjugované konské estrogény
dienestrol	Premarin vaginálny krém	0,625 mg/g
estradiol	Ortho dienestrol krém	0,1 mg/g
estropipát	Estring	7,5 pg
mikronizovaný estradiol	Open vaginálny krém Estrace vaginálny krém	1,5 mg/g 1,0 mg/g

Kvôli minimalizácii výskytu nežiaducich účinkov súvisiacich s estrogénmi a kvôli maximalizácii pomeru prospešnosť/riziko sa má použiť najnižšia účinná dávka na zmiernenie symptómov a na prevenciu osteoporózy. Hoci ERT znižuje relatívne riziko (RR) ischemickej choroby srdca (RR, 0,50) a osteoporózy (RR, 0,40), 5 môže sa zvyšovať relatívne riziko rakoviny endometria u postmenopauzálnych žien so zachovanou maternicou. K dispozícii je množstvo klinických údajov, ktoré svedčia o tom, že relatívne riziko rakoviny endometria možno znížiť pridaním progestínu, následne alebo súbežne. Pridanie progestínu k estrogénovej liečbe zabraňuje endometriálnej proliferácii navodenej estrogénmi. Kontinuálna kombinovaná substitučná hormonálna liečba (HRT) primeranými dávkami denného estrogénu a progestínu sa ukázala byť účinná pri zmierňovaní 10 atrófie pošvy a vazomotorických symptómov, pri predchádzaní osteoporózy a znižovaní endometriálnej rakoviny predchádzaním endometriálnej hyperplázii. Nasledujúca tabuľka obsahuje zoznam niektorých perorálnych kombinovaných produktov, ktoré sú v súčasnosti dostupné.

Perorálne kombinované HRT produkty

Obchodný názov	Estrogén/progestín	Sila
Activelle	Estradiol Noretisterón acetát (ΝΕΤΑ)	1 mg 0,5 mg
Climagest	Estradiol valerát (Climaval) Noretisteron (NET)	1 alebo 2 mg 1 mg dni 17-28
Cyclo Progynova	Estradiol valerát Levonogestrel	1 alebo 2 mg, dni 1-21 250 alebo 500 pg, dni 2-21
Elleste Duet	Estradiol Noretisterón acetát	1 alebo 2 mg 1 mg, dni 17-28
Femoston	Estradiol Dydrogesterón	1 alebo 2 mg 10 alebo 20 mg
Kliogest	Estradiol Noretisterón acetát	2 mg 1 mg

Improvera	Piperazinestrón sulfát Medoxyprogesterón acetát	1,5 mg 10 mg, dni 17-28
Nuvelle	Estradiol valerát (Progynova) Levonorgestrel	2 mg 75 Mg, dni 17-28
Premphase	Konjugované estrogény MPA	0,625 mg 5,0 mg
Prempro	Konjugované estrogény MPA	0,625 mg 2,5 alebo 5,0 mg
Trisequens a Trisequens Forte	Estradiol Noretisterón	2 alebo 4 mg, dni 1-22 1 mg, dni 23-28 1 mg, dni 13-22
Ortho-Prefest	Estradiol Nogestimát	1,0, dni 1-6 0,09 mg, dni 4-6
Femhrt 1/5	Etinylestradiol Noretisterón acetát	1,0 mg 5 Mg

Nakoľko je možné, že progestíny zlepšujú pozitívne účinky estrogénov na lipidy a môžu zhoršovať glukózovú toleranciu, je želateľné a potrebné nájsť najnižšiu dávku estrogén plus progestín HRT produktu, ktorý minimalizuje alebo eliminuje hyperplaziu endometria. Okrem toho, hlavným faktorom ovplyvňujúcim rozhodovanie ženy, či začať a pokračovať v užívaní HRT, je vaginálne krvácanie a veľa žien radšej uprednostňuje produkt, pri ktorom sa nekrváca. Preto je ďalšou úlohou poskytnúť najmenšiu účinnú dávku, ktorá prijateľne pôsobí na krvácanie. Tak nízke dávky ako ΝΕΤΑ 0,5 mg, NET 0,35 mg, medroxyprogesterón acetát (MPA) 2,5 mg, levonorgestrel 0,25 mg a dydrogesterón 5 mg sa predtým používali pri kontinuálnej neprerušovanej HRT liečbe.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je použitie konjugovaných estrogénov a medroxy-progesterón acetátu na výrobu farmaceutických balíčkov obsahujúcich denné dávkové jednotky na liečenie alebo inhibíciu menopauzálnych alebo postmenopauzálnych porúch u perimenopauzálnych, menopauzálnych alebo postmenopauzálnych žien s indikáciou takejto liečby, pričom každá denná dávková jednotka obsahuje kombináciu konjugovaných estrogénov a dennú dávku približne 1,5 mg medroxyprogesterón acetátu.

Zámerom predkladaného vynálezu je poskytnúť významné prospešné pôsobenie pri komerčne úspešnom HRT produkte, akým je napr. PREMPRO (0,625 mg konjugovaných konských estrogénov, USP plus 2,5 mg MPA), nakoľko sa zistilo, že znižovanie dávky MPA na menšiu dávku, ako sa predtým používala, sa ukázalo ako účinné, výhodne tiež znižovanie dávky konjugovaných estrogénov. Vynález poskytuje spôsob liečby alebo inhibície menopauzálnych alebo postmenopauzálnych porúch u perimenopauzálnych, menopauzálnych alebo postmenopauzálnych žien, ktoré potrebujú takúto liečbu, kontinuálne a neprerušované počas liečby, podávaním kombinácie konjugovaných estrogénov (prírodných alebo syntetických) a dennou dávkou približne 1,5 mg MPA. Dávka sa výhodne poskytuje ako farmaceutický prostriedok na použitie na liečenie menopauzálnych a postmenopauzálnych porúch, ktorý obsahuje kombináciu konjugovaných estrogénov a dávku približne 1,5 mg MPA. Tento vynález ďalej poskytuje farmaceutický balíček obsahujúci denné dávkové jednotky konjugovaného estrogénu a MPA na kontinuálne denné podávanie.

Konjugované estrogény patria k estrogénovým steroidným látkam, v ktorých jedna alebo viacero funkčných skupín (bežne hydroxylových skupín) steroidu je vo forme konjugátu (bežne sulfátu alebo glukuronidu). Konjugované estrogény môžu mať podobu jedného konjugovaného estrogénu alebo ich môžu tvoriť zmesi rôznych konjugovaných estrogénov. Mnohé konjugované estrogény sú opísané v literatúre alebo sú komerčne dostupné, ktoré možno upraviť do formy na použitie podľa vynálezu alebo ako unitámy estrogén, alebo ich možno kombinovať spolu s ďalšími syntetickými a/alebo prírodnými estrogénmi.

Konjugované estrogény môžu obsahovať aj iné steroidné alebo nesteroidné zlúčeniny, ktoré sa môžu alebo nemusia podieľať na celkovom biologickom účinku. Takéto zlúčeniny zahŕňajú, ale nie sú ohraničené na nekonjugované estrogény, androstany a pregnany. Výhodnými konjugovanými estrogénmi na použitie podľa tohto vynálezu sú PREMARIN (konjugovaný konský estrogén, USP) a CENESTIN (syntetické konjugované estrogény. A).

PREMARIN (konjugované estrogénové tablety, USP) na perorálne podávanie obsahuje zmes estrogénov získaných výlučne z prírodných zdrojov, vyskytujúcich sa vo forme zmiešaných sodných solí sulfátov estrogénov rozpustných vo vode tak, aby predstavovali štandardné zloženie látky, ktorá sa vyskytuje v moči ťarchavých kobýl. Je to zmes estrón sulfátu sodného, ekvilín sulfátu sodného a najmenej nasledovných 8 súbežných produktov, tiež vo forme konjugátov sulfátu sodného: 17a-dihydroekvilín, 17a-estradiol, A8,9

-dehydroestrón, 173-dihydroekvilín, 173-estradiol, ekvilenín, 17a-dihydroekvilenín a 173-dihydroekvilenín. Povaha PREMARINU sa v súčasnosti analyzuje a v procese identifikácie a charakterizácie sú ďalšie látky. PREMARIN je indikovaný na liečbu miernych až závažných vazomotorických symptómov súvisiacich s menopauzou; na liečbu vulvámej a vaginálnej atrófie; a na prevenciu osteoporózy, ako aj na iné indikácie schválené pre estrogénové produkty.

CENESTIN (syntetické konjugované estrogény, A) tablety na perorálne podávanie obsahujú zmes 9 syntetických estrogénnych látok: estrón sulfát sodný, 17a-dihydroekvilín sulfát sodný, 17a-estradiol sulfát sodný, ekvilenín sulfát sodný, 17a-dihydroekvilenín sulfát sodný, ekvilín sulfát sodný, 17p-dihydroekvilín sulfát sodný, 17p-estradiol sulfát sodný, 17p-dihydroekvilenín sulfát sodný. CENESTIN je indikovaný na liečbu miernych až závažných vazomotorických symptómov súvisiacich s menopauzou.

PREMARIN, CENESTIN a medroxyprogesterón acetát sú dostupné komerčne (Wyeth-Ayerst - PREMARIN a medroxyprogesterón acetát; Duramed - CENESTIN). Denná dávka MPA je približne 1,5 mg. Je výhodné, ak je zložkou konjugovaného estrogénu PREMARIN. Je výhodné, ak dávka PREMARINu je približne 0,625 mg denne alebo menej a výhodnejšie je, ak je dávka PREMARINu alebo približne 0,45 mg alebo približne 0,30 mg denne.

Termín „menopauzálne alebo postmenopauzálne porucha“, použitý vo vynáleze, zodpovedá stavom, poruchám alebo chorobným stavom, ktoré sú aspoň čiastočne spôsobené zníženou produkciou estrogénov, ktorá sa vyskytuje v perimenopauzálnych, menopauzálnych alebo postmenopauzálnych štádiách života ženy. Takéto poruchy zahŕňajú, ale nie sú ohraničené na jeden alebo viacero zo stavov:

- vazomotorická nestabilita, vazomotorické symptómy, ako sú návaly tepla;

- demineralizácia kostnej hmoty spôsobená zníženou hustotou kosti, zvýšené riziko vzniku osteoporózy;

- vaginálna alebo vulváma atrofia; atrofická vaginitída; suchosť vagíny; pruritus; dyspareunia; dyzúria;

- časté močenie; urináma inkontinencia; infekcie močových ciest;

- zvýšený cholesterol; zvýšené triglyceridy; zvýšené Lp(a) alebo LDL hladiny; hyper-cholesterémia; hyperlipidémia;

- kardiovaskulárne ochorenie; ateroskleróza; periférne vaskuláme ochorenie; restenóza; vazospazmus; poškodenie cievnej steny bunkového pôvodu, ktoré vedie k imunitné sprostredkovanému cievnemu poškodeniu;

- pôsobenie voľných radikálov pri vzniku rakovinových stavov, porúch centrálneho nervového systému, Alzheimerovej choroby, ochorenia kosti, starnutia, zápalových procesov, periférneho vaskulámeho ochorenia, reumatoidnej artritídy, autoimunitných stavov, respiračných porúch, emfyzému, zabránení reperfúzneho poškodenia, vírusovej hepatitídy, chronickej aktívnej hepatitídy, tuberkulózy, psoriázy, systémového lupusu erythematosus, amyotrofnej laterálnej sklerózy, účinkov starnutia, respiračného distress syndrómu u dospelých, poškodení centrálneho nervového systému a mŕtvice alebo poškodení počas reperfuznych výkonov;

- demencia, neurodegeneratívne poruchy a Alzheimerova choroba.

Ako je tu uvedené, menopauza zahŕňa aj stavy zníženej produkcie estrogénov, spôsobenej chirurgicky, chemicky alebo chorobným stavom, ktorý vedie k predčasnému zníženiu alebo ukončeniu ovariálnej fúnkcie.

Výraz „denne“ znamená, že dávka sa podáva najmenej raz denne. Výhodné je dávkovanie raz denne, ale môže byť aj viackrát denne, za predpokladu, že sa žiadna špecifická dávka neprekročí.

Výraz „kombinácia“ konjugovaných estrogénov a MPA znamená, že denná dávka každej zo zložiek sa v liečebnom dni podáva. Zložky kombinácie sa výhodne podávajú v rovnakom čase; alebo v jednej dávkovej forme s obsahom obidvoch zložiek alebo ako dve oddelené dávkové jednotky; zložky kombinácie možno podávať v rôznom čase počas dňa, za podmienky, že sa dodržiava požadované denné dávkovanie.

Výraz „kontinuálny a neprerušovaný“ znamená, že v liečebnom režime počas liečby nedôjde k prestávke. Teda, „kontinuálne, neprerušované podávanie“ kombinácie znamená, že kombinácia sa podáva najmenej raz denne počas celého obdobia liečby. Očakáva sa, že čas liečby kombináciou konjugovaných estrogénov a MPA potrvá najmenej 28 dní, výhodne 30 dní a výhodne dlhodobo, s možnosťou neurčitej dĺžky liečby, keďže jedným z primárnych dôvodov podávania kombinácií konjugovaných estrogénov a MPA je liečiť alebo zmierňovať menopuzálne alebo postmenopauzálne poruchy. Je výhodné, aby sa liečba poskytovala najmenej 120 dní, výhodne 180 dní a najvýhodnejšie neurčito dlho. Farmaceutické balíčky vhodne obsahujú postačujúce denné dávkové jednotky primerané na obdobie liečby alebo v množstvách, ktoré zjednodušujú „compliance“ pacienta s režimom liečby. Napr., farmaceutický balíček môže obsahovať 28 až 180 denných dávkových jednotiek, napr. 30 až 120 dávkových jednotiek. Farmaceutické balíčky obsahujúce veľké počty dávkových jednotiek možno ďalej rozdeliť na balíčky, napr. v 28-dňových intervaloch alebo 30-dňových intervaloch. Dĺžka liečby môže byť rôzna v závislosti od symptómov, ktoré sa majú liečiť. Napr., na liečbu vazomotorických symptómov je výhodné, aby liečba trvala od 1 mesiaca po niekoľko rokov, v závislosti od závažnosti a pretrvávania symptómov. Súčinnosť lekárskeho vyšetrenia s interakciou pacienta bude určujúcim faktorom trvania liečby. Na liečbu alebo zmiernenie osteoporózy je výhodné, aby čas liečby trval od 6 mesiacov do niekoľkých rokov alebo neurčito.

Tento vynález sa tiež týka krátkodobej liečby alebo liečby na stanovený čas, ktorý môže byť výhodne kratší ako 28 alebo 30 dní. Očakáva sa, že pacientka môže vynechať alebo zabudnúť užiť jednu alebo nie koľko dávok v priebehu liečebného režimu, ale takáto pacientka je stále považovaná za pacientku, ktorá dostáva kontinuálnu, neprerušovanú liečbu.

Výraz „fixná denná dávka“ znamená, že každý deň sa podáva rovnaké dávkové množstvo počas liečby. Je výhodné, aby MPA sa podával vo fixnej dennej dávke približne 1,5 mg, s primeranou dávkou konjugovaných estrogénov, ktoré sú výhodne ekvivalentné približne 0,45 mg alebo 0,30 mg PREMARINu. Jeden aspekt vynálezu sa týka aj situácií, kedy sa fixná denná dávka kombinácie konjugovaných estrogénov plus MPA počas liečebnej doby nepodáva každý deň. Napr. dávka sa u pacientky môže upraviť (smerom hore alebo dolu), aby sa dosiahol požadovaný efekt liečby v polovici liečebnej doby.

Výraz „poskytovanie“ vzhľadom na poskytovanie dávky jednej alebo obidvoch zložiek podľa vynálezu predstavuje alebo priamo podávanie zložky podľa tohto vynálezu alebo podávanie prekurzora liečiva, derivátu alebo analógu, ktorý v tele vytvorí ekvivalentné množstvo zložky.

Denná dávková jednotka sa výhodne poskytuje v podobe perorálneho prípravku, ktorý obsahuje aj konjugované estrogény, aj MPA.

Na základe výsledkov získaných v klinickej štúdii, ktoré sú opísané, sa zistilo, že kontinuálne alebo prerušované podávanie kombinácie konjugovaných estrogénov plus dávky približne mg medroxyprogesterón acetátu je vhodné na liečbu alebo zmiernenie menopauzálnych alebo postmenopauzálnych porúch u perimenopauzálnych, menopauzálnych alebo postmenopauzálnych žien (najviac u naposledy spomenutých). Podrobnejšie, kombinácie tu opísané, sú vhodné na liečbu alebo inhibíciu vaginálnej alebo vulvámej atrófie; atrofickej vaginitídy; suchosti vagíny; pruritu; dyspareunie; dyzúrie; častého močenia; urinámej inkontinencie; infekcií močových ciest; vazomotorických symptómov; vrátane návalov tepla, myalgie, artralgie, nespavosti, vzrušenia a pod.; na inhibíciu alebo spomalenie demineralizácie kosti; na zvýšenie hustoty kosti; a na liečbu alebo inhibíciu osteoporózy.

Kombinácie podľa tohto vynálezu majú aj kardoprotektívny účinok u peromenopauzálnych, menopauzálnych a postmenopauzálnych žien, a preto sú vhodné na znižovanie hladín cholesterolu, hladín triglyceridov, Lp (a) a LDL; na inhibíciu alebo liečbu hypercholesterémie; hyperlipidémie; kardiovaskulárnej choroby; aterosklerózy, periférneho vaskulámeho ochorenia a vazospazmu; na inhibíciu poškodenia cievnej steny pred cievnymi príhodami, ktoré vedú k imunitné sprostredkovanému vaskulámemu poškodeniu.

Kombinácie podľa tohto vynálezu sú antioxidantmi, a preto sú vhodné na inhibíciu porúch alebo chorobných stavov, ktoré zahŕňajú vplyv voľných radikálov. Podrobnejšie, kombinácie podľa tohto vynálezu sú vhodné na liečbu alebo inhibíciu vplyvu voľných radikálov na rozvinutie rakoviny, porúch centrálneho nervového systému, Alzheimerovej choroby, ochorenia kosti, starnutia, zápalových ochorení, periférnej vaskulámej choroby, reumatoidnej artritídy, autoimunitných ochorení, respiračného disstresu, empfyzému. na prevenciu reperfúzneho poškodenia, vírusovej hepatitídy, chronickej aktívnej hepatitídy, TBC, psoriázy, systémového lupusu erythematosus, amyotrofnej laterálnej sklerózy, vplyvov starnutia, respiračného disstresu u dospelých, traumy centrálneho nervového systému alebo mozgovej mŕtvici, alebo poškodenia počas reperfiiznych zákrokov.

Kombinácie podľa tohto vynálezu sú vhodné na liečbu alebo inhibíciu demencií, neurodegeneratívnych porúch a Alzheimerovej choroby; vďaka neuroprotektívnemu účinku a zlepšeniu kognitívnych funkcií.

Konjugované estrogény a medroxyprogesterón acetát opísané v tomto vynáleze možno upraviť ako samostatné tablety alebo do formy jednej kombinovanej tablety.

Zložky alebo kombinácia môžu byť upravené v čistej forme alebo môžu byť spojené s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi na podávanie. Napr., tuhé nosiče zahŕňajú škrob, laktózu, fosfát vápenatý, mikrokryštalickú celulózu, sacharózu a kaolín, kým tekuté nosiče zahŕňajú sterilnú vodu, polyetylén-glykoly, neiónové povrchovoaktívne látky a jedlé oleje, ako je pšeničný, orechový a sezamový olej, keďže sú vhodné vzhľadom na povahu účinnej látky a najmä požadovanú formu podávania. Pomocné látky komerčne dostupné na výrobu farmaceutických prostriedkov, ako sú ochucovadlá, farbivá, konzervačné činidlá a antioxidanty, napr. vitamín E, kyselina askorbová, BHT a BHA môžu byť výhodne použité.

Výhodné farmaceutické prostriedky z hľadiska jednoduchej výroby a podávania sú tuhými prípravkami, najmä tabletami a kapsulami naplnenými tuhými a tekutými látkami. Výhodné je perorálne podávanie zlúčenín.

Konjugované estrogény a MPA možno upraviť rôznymi spôsobmi, aby sa poskytla jednoduchá dávková forma. Konjugované estrogény možno inkorporovať na jadro komprimovanej tablety a progestín možno umiestniť na ďalší obal, ktorý tvorí komprimovaný film alebo cukrový obal, ako to uvádza US Patent 5 547 948, ktorý sa tu spomína citáciou. Tablety opísané v US patente 5 547 948 sú vhodné na úpravu konjugovaných estrogénov MPA opísaných v tomto vynáleze vo forme jednej tablety. US patent 5 908 638, ktorý tuje uvedený citáciou, tiež opisuje kombinované tablety, ktoré sú vhodné na úpravu konjugovaných estrogénov a MPA opísaných v tomto vynáleze ako jedna tableta. Konjugované estrogény možno upraviť na jadro obsahujúce konjugované estrogény a niekoľko zložiek vrátane alkoholu, hydroxypropylmetylcelulózy, monohydrátu laktózy, stearanu horečnatého a škrobu. Jadro možno obaliť obalom, ktorý tvoria také zložky, ako je etylcelulóza a trietylcitrát.

Obidve zložky možno inkorporovať do jadra komprimovanej tablety alebo do obalu tablety upravenej tak, aby si zachovala stabilitu liečiva a poskytla primeranú biologickú dostupnosť. Napríklad progestín možno mikronizovať.

Konjugované estrogény možno inkorporovať vo forme granúl, sféroidov alebo ďalších mnohopočetných foriem, a ak je to potrebné, obalených, aby sa dosiahla primeraná stabilita. Tieto mnohopočetné častice možno spojiť, v primeraných pomeroch, s práškovou zmesou, granulátom alebo s mnohopočetnými časticami obsahujúcimi progestín a vpravenými do tuhých želatínových kapsúl.

Tento vynález tiež poskytuje balíček farmaceutických dávok, obsahujúci akýkoľvek počet denných farmaceutických dávkovacích jednotiek. Výhodne a bežne balíček obsahuje 28 tabliet alebo ich násobkov. Balíček by mal mať označenie, že tablety sa užívajú následne na základe denného dávkovania, kým neskončí doba podávania, alebo kým sa balíček nespotrebuje. Ďalší balíček by sa mal začať užívať v nasledujúci deň. Pre prostriedky obsahujúce jednodávkové tablety s obsahom tak konjugovaných estrogénov ako aj MPA je výhodné, aby balíček obsahoval jednu tabletu na každý deň podávania. Pre kombinácie obsahujúce oddelené dávkové jednotky konjugovaných estrogénov a MPA je výhodné, aby každá jedna tableta zodpovedala každému jednotlivému dňu podávania, ako to označuje balíček.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1 znázorňuje priemerný počet návalov tepla za deň u pacientiek užívajúcich PREMARIN plus MPA kombinácie alebo placebo.

Obr. 2 znázorňuje priemernú závažnosť návalov tepla u pacientiek užívajúcich PREMARIN plus MPA kombinácie alebo placebo.

Obr. 3 znázorňuje percento pacientiek s amenoreou u pacientiek užívajúcich PREMARIN plus MPA kombinácie alebo placebo.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Schopnosť kombinácií konjugovaných estrogénov plus MPA podľa tohto vynálezu na liečbu alebo zmiernenie menopauzálnych alebo postmenopauzálnych porúch bola potvrdená v dvojito slepej klinickej štúdii u postmenopauzálnych žien, ktoré užívali kombinácie PREMARINu plus MPA alebo placebo. V tejto štúdii pacientky dostávali kontinuálnu a neprerušovanú liečbu v 13 cykloch (1 rok). Počas štúdie sa sledovala úľava vazomotorických symptómov, ochrana pred hyperplaziou endometria a účinky na lipidy, vaginálne krvácanie. Okrem toho sa sledoval účinok na hustotu minerálov v kostiach u pacientiek, ktoré dostávali kontinuálnu a neprerušovanú liečbu v 26 cykloch (2 roky).

Vazomotorická nestabilita je menopauzálnou alebo postmenopauzálnou poruchou, ktorá sa často prejavuje návalmi tepla. V opísanej klinickej štúdii sa analyzovala úľava vazomotorických symptómov v podskupine pacientiek, ktoré priemerne zaznamenali aspoň 7 až 8 miernych až slabých návalov tepla počas 7 dní tesne pred začiatkom liečby v tejto štúdii. Získané výsledky sú zosumarizované v tabuľkách. Prvá tabuľka ukazuje priemerný počet návalov tepla a druhá tabuľka ukazuje priemernú dennú závažnosť návalov. Tieto výsledky sú znázornené aj na obr. 1 a 2.

Priemerný počet (± S.E.) návalov tepla za deň

Týždeň	Liečená skupina Placebo 0,625 ±2,5M* 0,45 P + 1,5 M 0,3 P ± 1,5 M
1	9,41 ±0,81	9,50 ± 0,73	9,99 ± 0,79	10,60 ±0,76
2	8,55 ± 0,80	6,38 ± 0,72	6,98 ± 0,80	6,88 ± 0,74
3	8,51 ±0,76	4,47 ± 0,69	4,47 ± 0,76	4,62 ±0,71
4	8,09 ± 0,72	3,38 ± 0,66	3,23 ± 0,72	3,84 ± 0,67
8	7,10 ±0,65	1,55 ±0,61	1,49 ±0,65	2,41 ± 0,60
12	5,36 ±0,55	1,16 ±0,49	0,94 ± 0,53	1,13 ±0,50

* denné dávky P (PREMARIN) a M (MPA)

Priemerná závažnosť (± S.E.) návalov tepla

Týždeň	Liečená skupina Placebo 0,625 ±2,5M* 0,45 P ± 1,5 M 0,3 P ± 1,5 M
1	2,10 ±0,10	2,08 ± 0,09	2,14 ±0,10	2,07 ±0,10
2	2,06 ±0,13	1,75 ±0,12	1,78 ±0,13	1,73 ±0,12
3	1,97 ±0,14	1,36 ±0,13	1,42 ±0,15	1,48 + 0,14
4	2,03 ±0,15	1,07 ±0,14	1,21 ±0,15	1,45 ±0,14
8	1,75 ±0,16	0,54 ±0,14	0,70 ±0,16	0,87 ±0,14
12	1,57 ±0,16	0,51 ±0,14	0,50 ±0,16	0,56 ±0,14

* denné dávky P (PREMARIN) a M (MPA)

Ako uvádzajú obidve tabuľky a obrázky, všetky dávkovania PREMARINu plus MPA znižovali počet a závažnosť návalov tepla, ktoré sa pozorovali u žien v tejto klinickej štúdii v porovnaní so ženami užívajúcimi placebo. Všetky rozdiely oproti placebu boli významné (p < 0,05) v 3. až 4. týždni. Bolo však neočakávané, že nižšie dávkovania PREMARINu (0,45 a 0,3 mg) a MPA (1,5 mg) by rýchlo znižovali počet a závažnosť návalov tepla rovnako ako vyššie dávky kombinácie obsahujúce 0,625 mg PREMARINu plus 2,5 mg MPA.

Vaginálna atrofia je bežnou menopauzálnou alebo postmenopauzálnou poruchou, ktorá vedie k suchosti vagíny, kpruritu a dyspareunii. Vaginálna atrofia vyplýva z odlupovania vaginálnych epiteliálnych buniek, ktoré sa neobnovujú, čo vedie k stenčeniu výstrelky vagíny. Účinky nižšej dávky režimov konjugovaného estragónu plus MPA na atrófiu vagíny sa hodnotili porovnávaním indexu maturácie vaginálnych povrchových buniek na začiatku a po cykloch liečby 6 a 13. Index vaginálnej maturácie je mierou počtu povrchových vaginálnych epiteliálnych buniek. Zvýšenie (pozitívny počet) v indexe maturácie vagíny naznačuje zvrat (úspešná liečba) atrófie vagíny. Nasledovná tabuľka sumarizuje dosiahnuté výsledky.

Index vaginálnej maturácie pre povrchové bunky -- medián zmeny od začiatku

Liečená skupina	Cyklus 6	Cyklus 13
0,625 P + 2,5 M*	10	10
0,45 P + 1,5 M	10	10
0,3 P + 1,5 M	10	10
placebo	0	0

* denné dávky P (PREMARIN) a M (MPA)

Tieto údaje ukazujú, že všetky hodnotené dávkovania konjugovaných estragónov plus MPA poskytli významné (p<0,001) zlepšenie indexu maturácie vagíny versus placebo, čo demonštruje ich schopnosť úspešne liečiť alebo inhibovať vaginálnu atrófiu. Je pozoruhodné, že nižšie dávky konjugovaných estragónov plus MPA boli rovnako účinné ako dávky 0,625 mg PREMARINu plus 2,5 mg MPA z hľadiska uľahčenia rastu vaginálnych povrchových buniek.

Keďže sa ukázalo, že použitie estragónov samotných zvyšuje relatívne riziko hyperplazic endomctria u postmenopauzálnych žien so zachovanou maternicou, výskyt hyperplazie maternice sa hodnotil v klinickej štúdii upacientiek liečených PREMARINom plus MPA aplacebom. Dvaja patológovia nezávisle hodnotili biopsie z endometria zaslepeným spôsobom. Pacientka bola považovaná za pozitívnu z hľadiska hyperplazie endometria vtedy, ak sa obidvaja patológovia zhodli v diagnóze. Ak sa nezhodli, konzultovalo sa s tretím patológom a diagnóza hyperplazie bola založená na diagnóze väčšiny. Nasledovná tabuľka sumarizuje výsledky získané po 13 cykloch liečby.

Percento pacientiek, u ktorých sa vyvinula hyperplazia endometria

Liečená skupina (dávkovanie)*	Žiadna hyperplazia	Počet pacientiek v skupine	Početnosť hyperplazie (%)
Placebo	0	261	0,00
PREMARIN/MPA (0,625/2,5)	0	158	0,00
PREMARIN/MPA (0,45/1,5)	1	272	0,37
PREMARIN/MPA (0,3/1,5)	1	272	0,37

* všetky dávkovania sú v mg/deň

Tieto výsledky ukázali, že použitie konjugovaných konských estrogénov/MPA v dávke 0,625/2,5 mg/deň účinne bránilo vyvinutiu hyperplazie endometria. Výsledky tiež ukazujú neočakávaný výsledok, že zníženie dávkovania MPA na 1,5 mg/deň v kombinácii PREMARIN plus MPA tiež účinne inhibovalo vyvinutie hyperplazie endometria. Rozdiel vo výsledkoch získaných v 1,5 mg MPA liečebnej skupine a 2,5 mg MPA liečebnej skupine nebol štatisticky významný.

V poskytovaní HRT režimu, ktorý bude u menopauzálnych a najmä postmenopauzálnych žien prijateľný, je veľmi žiaduce, aby takýto režim poskytol vysokú početnosť amenorey, keďže väčšina takýchto žien uprednostňuje produkt, ktorý nespôsobuje špinenie alebo prepuknutie krvácania. Nasledovná tabuľka ukazuje percento žien s amenoreickými cyklami počas cyklov 1, 3, 6, 9 a 13.

Percento cyklov amenorey

Cyklus	Liečená skupina Placebo 0,625 P+2,5 M 0,45 P+ 1,5 M 0,3 P+1,5 M
1	91,1	50,3	70,1	75,2
3	96,4	54,9	70,3	80,4
6	91,8	68,4	72,8	85,1
9	93,6	70,8	80,5	86,6
13	95,2	77,4	79,8	88,4

* denné dávky P (PREMARIN) a M (MPA)

Výsledky ukazujú, že viac ako 90 % žien, ktoré dostávali placebo, ostalo počas štúdie amenoroickými. Zatiaľ čo percento amenoroických žien, ktoré dostávali denné dávky 0,625 mg PREMARINu plus 2,5 mg MPA je uspokojivé, ako sa zistilo podľa komerčného úspechu PREMPRO (0,625 mg konjugovaných konských estrogénov plus 2,5 mg MPA), zníženie dávok PREMARINu na alebo 0,45 mg alebo 0,3 mg a MPA na 1,5 mg spôsobilo rovnaké, ak nie významne lepšie (0,3 mg PREMARINu plus 1,5 mg MPA) percento žien, ktoré dosiahli amenoreu, pričom ďalšie prospešné účinky HRT ostali zachované. Okrem toho, ako ukazuje tabuľka a obr. 3, vyššie percento amenorey sa dosiahlo rýchlejšie s kombináciami nižších dávok.

Je dobre známe, že pridanie progestínov k ERT režimom môže zlepšovať niektoré prospešné kardioprotektívne účinky súvisiace s estrogénom, alebo dokonca mať účinky zníženia hladín lipidov. V tejto štúdii sa merali hladiny celkového cholesterolu (TC), HDL, HDL₂ a LDL. V liečených skupinách bol všeobecný trend dávka-odpoveď, ktorý mal lepšie lipidové profily s vyššími dávkami PREMARINu a nižšími dávkami MPA. Pacientky, ktoré dostávali 0,625 mg PREMARINu plus 2,5 mg MPA mali mierne zníženie TC, významné zvýšenie HDL aHDL₂ a významné zníženie v hladinách LDL. 0,45 mg PREMARINu plus 1,5 mg MPA dávka spôsobilo podobne priaznivý profil (ale v menšej miere) ako u žien liečených 0,625 mg PREMARINu plus 2,5 mg MPA. Ženy liečené 0,3 mg PREMARINu plus 1,5 mg MPA mali menej priaznivý profil (TC), HDL, HDL₂ a LDL ako ženy liečené 0,625 mg PREMARINu plus 2,5 mg MPA, ale tento profil bol stále lepší ako profil u žien, ktoré dostávali placebo.

Počas štúdie sa zaznamenávali a analyzovali nežiaduce účinky. Nežiaduce účinky pri liečbe boli rovnaké ako v prípade hormonálnej liečby. S výnimkou bolesti v prsiach boli nežiaduce účinky medzi liečebnými skupinami liečenými PREMARINom plus MPA porovnateľné. Ženy, ktoré dostávali dennú dávku 0,3 mg PREMARINu plus 1,5 mg MPA pociťovali bolesť v prsiach významne menej ako ženy, ktoré dostávali 0,625 mg PREMARINu plus 2,5 mg MPA.

Na zhrnutie, výsledky klinickej štúdie demonštrovali, že režimy konjugovaných estrogénnych HRT režimov zahŕňajúcich dávky MPA 1,5 mg/deň boli rovnako účinné pri liečbe menopauzálnych alebo postmenopauzálnych porúch ako režimy, ktoré obsahovali vyššiu dávku 2,5 mg MPA (najmä 0,625 mg PREMARINu plus 2,5 mg MPA). Vyššie podiely amenorey sa tiež dosiahli rýchlejšie.

Okrem toho u žien, ktoré užívali 0,3 mg PREMARINu plus 1,5 mg MPA, sa pozorovala menšia citlivosť prsníkov ako u žien, ktoré užívali komerčne dostupnú kombináciu 0,625 mg PREMARINu plus 2,5 mg MPA.

Je dobre známe, že rýchle zníženie kostnej hmoty tak kortikálnej (chrbtica) ako aj trabekulárnej (bedrá) možno pozorovať okamžite po menopauze, s celkovou stratou kostnej hmoty 1 % až 5 % ročne, čo pokračuje 10 až 15 rokov. V opísanej klinickej štúdii sa hustota minerálov v kostiach (BMD) stanovila s použitím meraní podvojnej energetickej rôntgenovej absorpciometrie (DEXA) v lumbálnej chrbtici (L2-L4), v stehennom krčku, trochanteri a celotelovo. BMD merania sa uskutočnili najmenej dvakrát pred štúdiou (7 až 14 dní pred, ale nie viac ako 3 týždne), počas cyklov 6, 13, 19 a dvakrát počas cyklu 26 (7 až 14 dní pred ale nie viac ako 3 týždne). Konečné výsledky pri návšteve u lekára (cyklus 26) sú zosumarizované v tabuľke.

Percento BMD zmien (± S.E.) od prvej po poslednú návštevu

Liečená skupina	Lumbálna chrbtica	Stehenný kŕčok	trochanter	Celé telo
placebo	-2,63 ±0,37	-1,97 ±0,46	0,82 ±0,58	-l,56±0,17⁺
0,625 P + 2,5 M*	3,77± 0,37^+,#	1,67 ± 0,46⁺’*	4,05 ± 0,59’	0,96±0,18⁺’^#
0,45 P+ 1,5 M	2,45+ 0,37⁺’*	1,43 ± 0.47'	3,60 + 0,59 ’*	0,56 ± 0,18^+,#
0,3 P + 1,5 M	1,77 ±0,36^+,#	1,51 ±0,44^+l#	4,66 ± 0,56^+ť*	0,55 ± 0,17⁺’^#

*denné dávky P (PREMARINu) a M(MPA) + štatisticky významná (p < 0,001) zmena od počiatočného stavu ++ štatisticky významná (p < 0,004) zmena od počiatočného stavu # štatisticky významný (p < 0,001) rozdiel od placeba

Výsledky ukázali, že všetky dávkovania PREMARINu plus MPA významne zvýšili BMD oproti počiatočnému stavu a placebu v lumbálnej chrbtici, v stehennom krčku, trochanteri a celotelovo, čo demonštruje, že kombinácie konjugovaných estrogénov plus MPA inhibovali alebo spomaľovali demineralizáciu kostí. Tieto údaje tiež ukazujú, že kombinácie konjugovaných estrogénov plus MPA skutočne zvýšili hustotu kostí vo vzťahu k základným hladinám pred štúdiou a tiež vo vzťahu k pacientkam, ktoré užívali placebo.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie konjugovaných estrogénov a medroxyprogesterón acetátu na výrobu farmaceutických balíčkov obsahujúcich denné dávkové jednotky na liečenie alebo inhibíciu menopauzálnych alebo postmenopauzálnych porúch u perimenopauzálnych, menopauzálnych alebo postmenopauzálnych žien s indikáciou takejto liečby, pričom každá denná dávková jednotka obsahuje kombináciu konjugovaných estrogénov a dennú dávku 1,5 mg medroxyprogesterón acetátu.
2. Použitie podľa nároku 1 na výrobu farmaceutických balíčkov na inhibíciu alebo liečenie vazomotorických symptómov u perimenopauzálnych, menopauzálnych alebo postmenopauzálnych žien s indikáciou takejto liečby.
3. Použitie podľa nároku 2, kde vazomotorickým symtómom sú návaly tepla.
4. Použitie podľa nároku 1 na výrobu farmaceutických balíčkov na inhibíciu alebo spomalenie demineralizácie kostí alebo na liečenie, alebo inhibíciu osteoporózy u perimenopauzálnych, menopauzálnych alebo postmenopauzálnych žien s indikáciou takejto liečby.
5. Použitie podľa nároku 1 na výrobu farmaceutických balíčkov na liečenie alebo inhibíciu vaginálnej alebo vulvárnej atrófie; atrofickej vaginitídy; suchosti vagíny; pruritu; dyspereunie; dyzúrie; častého močenia; močovej inkontinencie; infekcií močových ciest u perimenopauzálnych, menopauzálnych alebo postmeno-pauzálnych žien s indikáciou takejto liečby.
6. Použitie podľa nároku 1 na výrobu farmaceutických balíčkov na zníženie cholesterolu, hladín triglyceridov, Lp (a) a LDL; na inhibíciu alebo liečenie hypercholesterémie; hyperlipidémie; kardiovaskulárnej choroby; aterosklerózy, periférneho vaskulárneho ochorenia a vazospazmu; alebo na inhibíciu poškodenia cievnej steny pred cievnymi príhodami, ktoré vedú k imunitné sprostredkovanému vaskulámemu poškodeniu u perimenopauzálnych, menopauzálnych alebo postmenopauzálnych žien s indikáciou takejto liečby.
7. Použitie konjugovaných estrogénov a medroxyprogesterón acetátu na výrobu farmaceutických balíčkov obsahujúcich denné dávkové jednotky na liečenie alebo inhibíciu pôsobenia voľných radikálov pri vzniku rakovinových stavov, porúch centrálneho nervového systému, Alzheimerovej choroby, ochorenia kostí, starnutia, zápalových procesov, periférneho vaskulárneho ochorenia, reumatoidnej artritídy, autoimunitných stavov, respiračných porúch, emfyzému, pri zabránení reperfúzneho poškodenia, vírusovej hepatitídy, chronickej aktívnej hepatitídy, tuberkulózy, psoriázy, systémového lupusu erythematosus, amyotrofnej laterálnej sklerózy, účinkov starnutia, respiračného distress syndrómu u dospelých, pri poškodení centrálneho nervového systému a mŕtvice alebo poškodení počas reperfuznych výkonov u perimenopauzálnych, menopauzálnych alebo postmenopauzálnych žien s indikáciou takejto liečby, pričom každá denná dávková jednotka obsahuje kombináciu konjugovaných estrogénov a dennú dávku 1,5 mg medroxy-progesterón acetátu.
8. Použitie konjugovaných estrogénov a medroxyprogesterón acetátu na výrobu farmaceutických balíčkov obsahujúcich denné dávkové jednotky na liečenie alebo inhibíciu demencií, neurodegeneratívnych porúch a Alzheimerovej choroby; na poskytovanie neuroprotekcie alebo zlepšenia kognitívnych funkcií u perimenopauzálnych, menopauzálnych alebo postmenopauzálnych žien s indikáciou takejto liečby, pričom každá denná dávková jednotka obsahuje kombináciu konjugovaných estrogénov a dennú dávku 1,5 mg medroxyprogesterón acetátu.
9. Použitie konjugovaných estrogénov a medroxyprogesterón acetátu na výrobu farmaceutických balíčkov obsahujúcich denné dávkové jednotky na zvýšenie hustoty kostí u perimenopauzálnych, menopauzálnych

SK 286169 Β6 alebo postmenopauzálnych žien s indikáciou takejto liečby, pričom každá denná dávková jednotka obsahuje kombináciu konjugovaných estrogénov a dennú dávku 1,5 mg medroxyprogesterón acetátu.
10. Použitie konjugovaných estrogénov a medroxyprogesterón acetátu na výrobu farmaceutických balíčkov obsahujúcich denné dávkové jednotky na minimalizáciu alebo zníženie bolestivosti v prsníkoch u žien, ktoré užívajú substitučnú hormonálnu liečbu, pričom každá denná dávková jednotka obsahuje kombináciu konjugovaných estrogénov a dennú dávku 1,5 mg medroxyprogesterón acetátu.
11. Použitie konjugovaných estrogénov a medroxyprogesterón acetátu na výrobu farmaceutických balíčkov obsahujúcich denné dávkové jednotky na minimalizáciu špinenia alebo prepuknutia krvácania alebo na dosiahnutie amenorey u žien, ktoré užívajú substitučnú hormonálnu liečbu, pričom každá denná dávková jednotka obsahuje kombináciu konjugovaných estrogénov a dennú dávku 1,5 mg medroxyprogesterón acetátu.
12. Použitie podľa nároku 11, kde sa urýchli čas minimalizácie špinenia alebo prepuknutia krvácania, alebo dosiahnutia nástupu amenorey.
13. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, kde konjugovanými estrogénmi sú syntetické konjugované estrogény, A.
14. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, kde konjugovanými estrogénmi sú konjugované konské estrogény, USP.
15. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde denná dávka konjugovaných estrogénov je medzi 0,625 mg a 0,3 mg.
16. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde denná dávka konjugovaných estrogénov je medzi 0,45 mg a 0,3 mg.
17. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde denná dávka konjugovaných estrogénov je 0,45 mg.
18. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, kde denná dávka konjugovaných estrogénov je 0,3 mg.
19. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde farmaceutický balíček obsahuje fixné denné dávkové jednotky.
20. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde farmaceutický balíček obsahuje najmenej 28 denných dávkových jednotiek.
21. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde farmaceutický balíček obsahuje do 180 denných dávkových jednotiek.
22. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde farmaceutický balíček obsahuje najmenej 30 denných dávkových jednotiek.
23. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde farmaceutický balíček obsahuje do 120 denných dávkových jednotiek.
24. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde je medroxyprogesterón acetát mikronizovaný.
25. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde sa denná dávková jednotka poskytuje raz denne.
26. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde sa denná dávková jednotka podáva perorálne.
27. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 - 12, 14 - 17, alebo 19 - 26, kde denná dávková jednotka obsahuje 0,45 mg konjugovaných konských estrogénov a 1,5 mg medroxyprogesterón acetátu.
28. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 - 12, 14 - 16, alebo 18 - 26, kde denná dávková jednotka obsahuje 0,3 mg konjugovaných konských estrogénov a 1,5 mg medroxyprogesterón acetátu.
29. Farmaceutický prostriedok na liečenie alebo inhibíciu menopauzálnych alebo postmenopauzálnych porúch u perimenopauzálnych, menopauzálnych alebo postmenopauzálnych žien s indikáciou takejto liečby, vyznačujúci sa tým, že obsahuje konjugované estrogény a dávku 1,5 mg medroxyprogesterón acetátu a farmaceutický nosič.
30. Farmaceutická dávková jednotka, vyznačujúca sa tým, že obsahuje konjugované estrogény, dávku 1,5 mg medroxyprogesterón acetátu a farmaceutický nosič.
31. Farmaceutický balíček, vyznačujúci sa tým, že obsahuje denné dávkové jednotky s obsahom kombinácie konjugovaných estrogénov a dennú dávku 1,5 mg medroxyprogesterón acetátu.
32. Farmaceutický prostriedok, farmaceutická dávková jednotka alebo farmaceutický balíček podľa nároku 29 alebo 30, alebo 31, vyznačujúci sa tým, že konjugovanými estrogénmi sú konjugované konské estrogény, USP.
33. Farmaceutický prostriedok, farmaceutická dávková jednotka alebo farmaceutický balíček podľa nároku 29 alebo 30, alebo 31, vyznačujúci sa tým, že konjugovanými estrogénmi sú syntetické konjugované estrogény, A.
34. Farmaceutický prostriedok, farmaceutická dávková jednotka alebo farmaceutický balíček podľa nároku 32 alebo 33, vyznačujúci sa tým, že denná dávka konjugovaných estrogénov je medzi 0,45 mg a 0,3 mg.
35. Farmaceutický prostriedok, farmaceutická dávková jednotka alebo farmaceutický balíček podľa náro5 ku 32 alebo 33, vyznačujúci sa tým, že denná dávka konjugovaných estrogénov je 0,45 mg alebo 0,3 mg.
36. Farmaceutický prostriedok, farmaceutická dávková jednotka alebo farmaceutický balíček podľa nároku 29 alebo 30, alebo 31,vyznačujúci sa t ý m, že medroxyprogesterón acetát je mikronizovaný.
37. Farmaceutický balíček podľa nároku 31, vyznačujúci sa tým, že obsahuje až 180 fix-

10 ných denných dávkových jednotiek.
38. Farmaceutický balíček podľa nároku 37, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň 28 fixných denných dávkových jednotiek.
39. Farmaceutický balíček podľa nároku 37, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň 30 fixných denných dávkových jednotiek.