CZ20023162A3

CZ20023162A3 - Farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ20023162A3
Application number: CZ20023162A
Authority: CZ
Inventors: James H. Pickar
Original assignee: Wyeth
Priority date: 2000-03-20
Filing date: 2001-03-16
Publication date: 2003-03-12
Also published as: HK1049449A1; DE60119703T2; HUP0302093A3; EE200200535A; PL201762B1; NO20024478D0; US20010034340A1; BG66075B1; TWI271194B; CN1418102A; AU2001250034B2; SK286169B6; WO2001070208A3; HUP0302093A2; NO20024478L; EE05129B1; IL151512A0; AR031563A1; US20090005351A1; ATE326227T1

Description

Vynález se zabývá způsoby a farmaceutickými prostředky k poskytnutí hormonální substituční terapie společným podáváním kombinace konjugovaných estrogenů a medroxyprogesteronacetátu perimenopausálním, menopausálním a postmenopausálním ženám.

Dosavadní stav techniky

Menopausa je obecně definována jako poslední normální menstruace a je charakterizována přerušením ovariální funkce, které vede k podstatnému snížení cirkulace estrogenů v krevním oběhu. Menopausa je obvykle rozpoznána 12 měsíců před amenorheou. Ta nepřichází náhle, ale často ji předchází období nepravidelného menstruačního cyklu před konečným zastavením menstruace. Následující přerušení menstruace, snižování koncentrací endogenních estrogenů je typicky rychlé. Dochází ke snížení estrogenů v séru z rozmezí 40-250 pg/ml cirkulujících hladin estradiolu a z rozmezí 40-170 pg/ml z cirkulujících hladin estronu na méně než 15 pg/ml estradiolu a 30 pg/ml estronu během ovariálního cyklu u postmenopausálních žen.

Vzhledem k tomu, že estrogeny klesají během doby předcházející (perimenopausa) a následující menopausu (postmenopausa), může to mít za následek různé fysiologické změny, které zahrnují atrofii vagíny a vulvy, způsobující vaginální suchost, svědění a bolesti při souloži a vasomotorickou nerovnováhu, která se manifestuje jako návaly horka. Další poruchy v menopause mohou zahrnovat depresi, nespavost a nervozitu. Dlouhodobé fysiologické účinky nedostatku postmenopausálních estrogenů mohou způsobovat zvýšení rizikových faktorů pro vznik kardiovaskulárních onemocnění a osteoporosy, které vede k význačné nemocnosti a úmrtnosti. Menopausální změny v hladině krevních lipidů, hlavní složky patogeneze koronárních onemocnění srdce (CHD), mohou být prekursory ke zvýšení případů ischemické choroby srdeční, aterosklerosy a dalších srdečních onemocnění. Rychlý úbytek kostní hmoty, obojí kosti, kortikální (páteř) a trabekulární (kost kyčelní),může být pozorován ihned po menopause, při celkovém kostním úbytku 1% až 5% za rok, po dobu 10ti až 15ti let.

Substituční terapie estrogeny (ERT) je užitečná pro symptomatickou úlevu při návalech horka a při atrofii genitálu a pro prevenci postmenopausální osteoporózy. ERT je uznávána jako výhodná léčba k úlevě vasomotorických symptomů. K estrogenní léčbě atrofických změn ve vagíně není žádná přijatelná alternativa; estrogenní léčba zvyšuje vaginální sliznici a snižuje suchost vagíny. Klíčem k prevenci osteoporózy je dlouhá doba ERT, neboť ta snižuje kostní úbytek, redukuje množství zlomenin páteře a kostí kyčelní a předchází snižování výšky. Kromě toho, zvýšením lipoproteinu s vysokou hustotou, vázajících cholesterol (HDL-C) a snížením lipoproteinů s nízkou hustotou, vázajících cholesterol (LDLC)ERT skýtá možnou ochranu proti CHD. ERT také může zajišťovat ochranu antioxidanty proti nemocem nebo chorobným stavům, které jsou zprostředkovány volnými radikály. Estrogeny také spolupůsobí při ochraně nervového systému a tlumení neurodegenerativních nemocí, jako je Alzheímérova nemoc (viz. U.S. Patent 5,554,601). Následující tabulka obsahuje přehled běžně dostupných přípravků.

Substituční terapie estrogeny dostupná ve Spojených státech a/nebo v Evropě

Generický název	Obchodní název	Dávka
Orální estrogeny
Konjugované koňské estrogeny(přírodní)	Premarin	0.3,0.625,0.9,1.25,2.5 mg
Konjugované estrogeny(syntetické)	Cenestin	0.625,0.9 mg
Esterifikované estrogeny(75-80% estronsulfátu,6-15% equilinsulfátu odvozeného z rostlinných sterolů)	Estratab	0.3, 0.625, 1.25, 2.5 mg
Estropipát(piperazinestron sulfát)	Ogen-Ortho-Est	0.625, 1.25, 2.5 mg
Mikronizovaný estradiol	Estrace	0.5, 1.0, 2.0 mg
Raloxifen(selektivní modulátor receptoru estrogenu)	Evista	60 mg
Esterifikované estrogeny a methylestosteron	Estratest	1.25 mg esterifikovaného estrogenu a 2.5 mg methylestosteronu
Estratest HS	0.625 mg esterifikovaného estrogenu a 1.25 methylestosteronu

Generický název	Obchodní název	Dávka
Orální estrogeny
Estradiolvalerát	Climival	lmg, 2mg
Estradiol	Elleste Solo	1 mg, 2 mg
Estradiol	Estrofem	2 mg
Estradiol	Estrofem Forte	4 mg
Piperazinesteronsulfát	Harmogen	1.5 mg
Kombinace:Estron+Estradiol +Estriol	Hormonin	1.4 mg+0.6 mg+0.27 mg
Estradiolvalerát	Progynova	1 mg, 2 mg
Estradiol	Zumenon	1 mg, 2 mg
Transdermální estrogeny
Estradiol	Alora (2xtýdně)	0.025,0.0375,0.05,0.075,0. lmg denně uvolňovaného estradiolu(dávka je volená pro různé výrobky)
Climara (týdně)
Estraderm(2xtýd- ně)
Fem Patch(týdně)

	Vivelle(2xtýd- ně)
Estradiol	Dermestril	25, 50, 100 pg
Estradiol	Estraderm	25, 50, 100 pg
Estradiol	Evorel(Systen)	25, 50, 75, 100 pg
Estradiol	Fematrix	40, 80 pg
Estradiol	Menorest	25, 37.5, 50, 75 pg
Estradiol	Progynova TS a TS Forte ( Climara)	50, 100 pg
Vaginální estrogeny
Konjugované koňské estrogeny	Premarin vaginální krém	0.625 mg/g
Dienestrol	Ortho dienestrol krém	0.1 mg/g
Estradiol	Estring	7.5 pg
Estropipát	Ogen vaginální krém	1.5 mg/g
Mikronizovaný estradiol	Estrace vaginální krém	1.0 mg/g

K snížení výskytu vedlejších účinků estrogenů a k maximalizaci poměru užitek-riziko, může být užito k úlevě od symptomů osteoporózy, nejnižší účinné dávky. Ačkoliv ERT έΓ snižuje relativní riziko (RR) pro ischemickou chorobu srdeční (RR, 0.50) a osteoporózu (RR,0.40), může být zvýšeno relativní riziko endometriálního karcinomu u postmenopausálních žen s dělohou. Rozsáhlé klinické údaje ukazují, že relativní riziko endometriálního karcinomu může být sníženo přidáním progestinu, buď postupně nebo současně. Přidání progestinu k léčbě estrogeny zabraňuje estrogeny indukované endometriální proliferaci. Společná kombinovaná hormonální terapie (HRT), s příslušnými denními dávkami estrogenu a progestinu, se může jevit účinná v úlevě vaginální atrofie a vasomotorických symptomů, při prevenci postmenopausální osteoporózy a při snížení rizika endometriálního karcinomu zabránění endometriální hyperplasii Následující tabulka obsahuje údaje některých běžně dostupných výrobků orálních kombinací HRT.

Orální kombinace HRT výrobků

Obchodní název	Es trogen/Proges tin	Dávka
Activelle	Estradíol	1 mg
Noretisteronacetát(ΝΕΤΑ)	0.5 mg
Climagest	Estradiolvalerát(Climaval)	1 nebo 2 mg
Noretisteron(NET)	1 mg 17-28 dní
Cyclo-Progynova	Estradiolvalerát	1 nebo 2 mg 1- 21 dní
Levonorgestrel	250 nebo 500pg 2-21 dní
Elleste Duet	Estradiol	1 nebo 2 mg
Noretisteronacetát	1 mg 17-28 dní

Femoston	Estradiol	1 nebo 2 mg
Dydrogesteron	10 nebo 20 mg
Kliogest	Estradiol	2 mg
Noretisteronacetát	1 mg
Improvera	Piperazinestronsulfát	1.5 mg
Medroxyprogesteronacetát(MPA)	10 mg, 17-28 dní
Nuvelle	Estradiolvalerát(Progynova)	2mg
Levonorgestřel	75pg, 17-28 dní
Premphase	Konjugované estrogeny	0.625 mg
MPA	5.0 mg
Prempro	Konjugované estrogeny	0.625 mg
MPA	2.5 nebo 5.0 mg
Trisequens a Trisequens forte	Estradiol	2 nebo 4 mg 1- 22 dní
Noretisteron	1 mg 23-28 dní 1 mg 13-22 dní
Ortho-Prefest	Estradiol	1.0 mg, 1-6 dní
Nogestimat	0.09 mg 4-6 dní
Femhrt 1/5	ethinylestradiol	1.0 mg
Noretindronacetát	5 gg

Jelikož je možné, že progestiny zlepšují příznivé účinky estrogenů na lipidy a potenciálně mohou zhoršovat glukózovou toleranci, je žádoucí a objektivní nalézt nejnižší dávku estrogenů a progestinu v produktu HRT, která také minimalizuje a eliminuje endometriální hyperplazii. Mimoto, hlavní faktor, který ovlivňuje rozhodnutí ženy začít a pokračovat v užívání HRT, je vaginální krvácení. Mnoho žen dává přednost výrobku, který nezpůsobuje krvácení. Tudíž dalším hlediskem, je poskytnou nejnižší účinnou dávku, která zajistí přijatelné krvácení. Dávky tak nízké jako 0.5 mg ΝΕΤΑ, 0.35 mg NET, 2.5 mg medroxyprogesteronacetátu (MPA) , 0.25 mg levonorgesterelu a 5 mg dydrogesteronu mohou být užity nepřerušovaných režimech HRT.

především souběžných

Tedy, podle předkládaného vynálezu, je připraven farmaceutický balíček, obsahující denní dávkovači jednotky, které obsahují kombinaci konjugovaných estrogenů a denní dávky kolem 1.5 mg medroxyprogesteronacetátu a dále je poskytnuto užití konjugovaných estrogenů a medroxyprogesteronacetátu při výrobě takových balíčků pro léčení nebo potlačení menopausální ch a postemenopausální ch poruch u perimenopausálních, menopausálních a psotmenopausálních žen, které takovou léčbu nebo potlačení potřebují.

Podstata vynálezu

Cílem předkládaného vynálezu je poskytnout významné užitky z běžně úspěšného HRT výrobku, jako je PREMPRO(0.625 mg konjugovaných koňských estrogenů, USP a 2.5 mg MPA), za současného snížení dávky MPA pod dávku, která se dříve ukazovala účinnou, a výhodně také poskytnout snížení dávky konjugovaných estrogenů. Tento vynález se zabývá způsobem léčení nebo potlačení menopausálních nebo postmenopausálních poruch u perimenopausálních, menopausálních a postmenopausálních žen, které tuto léčbu nebo potlačení potřebují. Uvedený způsob léčení zahrnuje souběžné a nepřerušované podávání kombinace konjugovaných estrogenů (přírodních nebo syntetických) a denních dávek kolem 1.5 mg MPA uvedeným ženám po celé léčebné období. Dávkování je pro léčení menopausalních nebo postmenopausálních poruch výhodně poskytované jako farmaceutický prostředek, který obsahuje kombinaci konjugovaných estrogenů a kolem 1.5 mg dávky MPA. Tento vynález dále poskytuje farmaceutický balíček, který obsahuje denní dávkovači jednotky estrogenů a MPA pro souběžné denní podávání.

Konjugované estrogeny se týkají estrogenních steroidních látek, ve kterých jedna nebo více funkčních skupin (typicky hydroxylových skupin) je přítomna na steroidu a' konjugátu (typicky sulfátu nebo glukuronidu). Konjugované estrogeny mohou být jediný konjugovaný estrogen nebo mohou sestávat ze směsi různých konjugovaných estrogenů. V literatuře jsou popsány četné konjugované estrogeny nebo četné komerčně dostupné konjugované estrogeny, které jsou schopné být připraveny pro užití v tomto vynálezu buď jako samotný estrogen nebo mohou být mixovány spolu s jinými syntetickými a/nebo přírodními estrogeny.

Konjugované estrogeny mohou také obsahovat další steroidní nebo nesteroidní sloučeniny, které mohou nebo nemohou přispívat k celkovému biologickému účinku. Takové sloučeniny zahrnují, ale nejsou limitovány, nekonjugované estrogeny, androstany a pregnany. Výhodné konjugované estrogeny pro užití v tomto vynálezu jsou PREMARIN (konjugované koňské estrogeny, USP) a CENESTIN (syntetické konjugované estrogeny, A) .

PREMARIN ( tablety konjugovaných estrogenů, USP) pro orální podávání obsahuje směs estrogenů, získanou výlučně z přírodních zdrojů, vyskytujících se jako sodné soli ve vodě rozpustných estrogensulfátů, smíšené tak, aby směs tak smíšené rfo představovala průměrné složení materiálů, získaných z moči březích klisen. Je to směs estronsulfátu sodného a equilinsulfátu sodného a nejméně 8 následujících průvodních složek, jako konjugáty sulfátu sodného 17a-di hydroequi I i n , 17aestradiol, A8,9-dehydroestron, 173-dihydroequilin, 17βestradiol, equilenin, 17a-dihydroequilenin a 17βdihydroequilenin. Složení PREMARINU je běžně analyzováno a další složky jsou v procesu identifikace a charakterizace. PREMARIN je indikován v léčení pro úlevu vážných vasomotorických symptomů spojených s menopausou; v léčení vulvární a vaginální atrofie; a v prevenci osteoporózy, stejně tak dobře i v dalších indikacích prokázaných pro estrogenní produkty.

CENESTIN (syntetické konjugované estrogeny, A) tablety pro orální podávání, obsahuje 9 syntetických estrogenních látek: estronsulfát sodný, 17a-dihydroequilinsulfát sodný, 17aestradiolsulfát sodný, equileninsulfát sodný,

17a

17β17adihydroequíleninsulfát dihydroequilinsulfát sodný, equilinsulfát sodný, sodný, 17β-estradiolsulfát dihydroequileninsulfát sodný. CENESTIN je indikován k léčení pro úlevu vasomotorických symptomů, spojených s menopausou.

PREMARIN, CENESTIN a medroxyprogesteronacetát jsou všechny dostupné z běžných zdrojů (Wyeth-Ayerst-PREMARIN a medroxyprogesteronacetát; Duramed-CENESTIN) . Dávkování MPA je kolem 1.5 mg denně. Je výhodné, aby konjugovaný estrogen byl PREMARIN. Je výhodné, aby dávkování PREMARINU bylo kolem 0.625 mg denně nebo méně a je výhodnější, aby dávkování PREMARINU bylo buď kolem 0.45 mg denně nebo kolem 0.30 mg denně.

Jak užito v souladu s vynálezem, výraz „menopausální nebo postmenopausální poruchy se týká stavů, poruch, nebo chorobných stavů, které jsou při nejmenším částečně způsobeny sníženou produkcí estrogenů, ke které dochází během /Η perimenopausálního, menopausálního nebo postmenopausálního období života ženy. Takové poruchy typicky zahrnují, ale nejsou limitovány, jednu nebo více z těchto poruch:

• vasomotorickou nerovnováhu, vasomotorické symptomy, jako jsou návaly horka • demineralizaci kostí, způsobenou sníženou hustotou kostních minerálů, zvýšené riziko vývoje osteoporózy;

• atrofii vagíny nebo vulvy; atrofickou vaginitis; vaginální suchost; svědění; bolesti při souloži; bolestivé močení;

• časté močení; močovou inkontinenci; infekce močového traktu, • zvýšenou hladinu cholesterolu, tríglyceridů, Lp(a) nebo LDL; hyperchesterolemii, hyperlipidemii;

• kardiovaskulární onemocnění: atherosklerósu; periferní vaskulární nemoci; restenósu, vasospasmus, poškození cévní stěny z buněčných příhod, vedoucí k poškození cév zprostředkovanému imunitním systémem;

• volné radikály zahrnuté ve vývoji rakoviny, poruchy centrálního nervového systému, Alzheimérovu chorobu, kostní nemoci, stárnutí, zánětlivá onemocnění, nemoci periferních cév, revmatoidní arthritis, autoimunitní nemoci, respirační nemoci, emfyzém, prevenci poškození při reperfusi, virovou hepatítídu,chronickou aktivní hepatitidu, tuberkulózu, psoriázu, systémový lupus erythematosus, amyotrofickou laterální sklerózu, účinky stárnutí, syndrom respirační tísně u dospělých, poranění centrálního nervového systému a náhlou příhodu mozkovou nebo poškození během reperfuse;

• demenci, neurodegenerativní poruchy a Alzheimérovu nemoc.

Jak zde užito, menopausální poruchy také zahrnují stavy se sníženou produkcí estrogenu, které mohou být způsobeny chirurgicky, chemicky, nebo mohou být způsobeny chorobnými stavy, které vedou k předčasnému snížení nebo přerušení funkce ovaria.

Výrazem „denně se míní, že dávka bude podávána nejméně jednou denně. Výhodná frekvence podávání je jedou denně, ale může být více než jednou denně, pod podmínkou, že žádné specifické denní dávkování nebude překročeno.

Výrazem „kombinace konjugovaných estrogenů a MPA se míní, že denní dávka každé složky kombinace je podávána během léčebného dne. Složky kombinace jsou výhodně podávány ve stejnou dobu buď jako jednotná dávka sestávající z obou složek nebo jako oddělené dávkovači jednotky. Složky kombinace mohou být podávány v různou dobu během dne, pod podmínkou, že je dosaženo požadované denní dávky.

Výrazem „souběžné a nepřerušované se míní, že během léčebného období léčebný režim není přerušovaný. Tedy „souběžným, nepřerušovaným podáváním kombinace se míní, že kombinace je podávána nejméně jednou denně během celého léčebného období. Předpokládá se, že léčebné období pro kombinaci konjugovaných estrogenů a MPA, bude nejméně 28 dní, výhodně 30 dní a výhodně po dlouhé léčebné období, možná neomezené období, neboť jedním ze základních důvodů pro podávání kombinace konjugovaných estrogenů a MPA je léčení nebo potlačení menopausálních nebo postmenopausálních poruch. Je výhodné, pokud je léčení poskytováno nejméně 120 dní, výhodně 180 dní a nejvýhodněji jako léčení po neomezenou dobu. Farmaceutické balíčky výhodně obsahují přiměřené množství dávkovačích jednotek příslušných pro léčebné období nebo obsahují dávkovači jednotky v množství, které ulehčuje pacientovu spolupráci při léčení. Farmaceutický balíček může, například, obsahovat 28 až 180 denních dávkovačích jednotek, například 30 až 120 denních dávkovačích jednotek. Farmaceutické balíčky, které obsahují větší množství dávkovačích jednotek mohou být dále děleny, například na 28 denní období nebo 30 denní období. Léčebná období mohou být různě závislá na léčených symptomech. Pro léčení vasomotorických symptomů, je například výhodné, pokud bude léčení trvat nejméně jeden měsíc až několik let v závislosti na závažnosti a době trvání symptomů. K určení doby trvání léčení bude přispívat hodnocení lékaře zároveň v interakci s pacientem. Pro léčení nebo potlačení osteoporózy je výhodné, pokud léčebné období bude trvat nejméně 6 měsíců až několik let nebo neomezeně.

Tento vynález také obsahuje krátké doby léčení nebo léčení s omezenou dobou, která může být méně než 28 nebo 30 dní výhodného léčebného období. Očekává se, že pacient může vynechat nebo zapomenout jednu nebo více dávek během trvání léčebného režimu, ačkoliv je takový pacient stále považován za pacienta přijímajícího souběžné a nepřerušované podávání.

Výrazem stanovené denní dávkování se míní, že během léčebného období je každý den podáváno stejné dávkovači množství. Je výhodné, pokud je MPA podáváno ve stanovených denních dávkách kolem 1.5 mg s příslušnou dávkou konjugovaných estrogenů, výhodně ekvivalentní kolem 0.45 mg nebo kolem 0.30 mg PREMARINU. Jiné hledisko vynálezu také zahrnuje situace, ve kterých stanovené denní dávkování kombinace konjugovaných estrogenů a MPA není podáváno každý den během léčebného období. Například u pacienta, který takové dávkování potřebuje, může být dávkování přizpůsobeno (buď nahoru nebo dolů) k dosažení požadovaného účinku během středu léčebného období.

Farmaceutický prostředek zajišťuje dávkování jedné nebo dvou složek, podle vynálezu, čímž se míní buď přímé podávání takových složek, podle vynálezu, nebo podávání prekursoru, derivátu nebo analogu, který bude tvořit ekvivalentní množství složky v organismu.

Denní dávkovači jednotka je výhodně poskytována ve formě pro orální podávání, která obsahuje obojí, konjugované estrogeny a MPA.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 znázorňuje průměrnou hodnotu návalů horka za den u pacientů přijímajících kombinaci PREMARINU a MPA nebo placebo.

Obr. 2 znázorňuje střední závažnost návalů horka u pacientů přijímajících kombinaci PREMARINU a MPA nebo placebo.

Obr. 3 znázorňuje procento pacientů s amenorheou u pacientů přijímajících kombinací PREMARINU a MPA nebo placebo.

Vynález bude dále popsán cestou nelimitujících příkladů.

Příklady provedení vynálezu

Schopnost kombinace konjugovaných estrogenu a MPA, podle vynálezu, k léčení nebo potlačení menopausálních nebo postmenopausálních poruch, byla ověřena ve dvojité slepé zkoušce u postmenopausálních žen, které užívaly kombinaci PREMARINU a MPA nebo placebo. Pacientky v tomto pokusu přijímaly souběžně a nepřerušovaně léčbu po dobu 13ti cyklů (1 rok) . Během pokusu byla měřena úleva od vasomotorických příznaků, potlačení endometriální hyperplazie, účinky na hladiny lipidů a vaginální krvácení. Kromě toho byl hodnocen účinek na hustotu kostních minerálů u pacientek, které přijímaly léčbu souběžně a nepřerušovaně po 26 cyklů (2 roky).

Vasomotorická nerovnováha je menopausální nebo postmenopausální porucha, která se často projevuje jako návaly horka. V klinické zkoušce, popsané výše, byla úleva od vasomotorických symptomů analyzována v podskupinách pacientek, které zakusily právě před započetím léčení v tomto pokusu, při nejmenším v průměru 7-8 mírných až vážných návalů horka denně během 7 denního cyklu. Získané výsledky jsou shrnuty v tabulkách níže. První tabulka ukazuje průměrné množství návalů horka a druhá tabulka ukazuje průměrnou denní závažnost návalů horka. Výsledky jsou také znázorněny na obr. 1 a 2.

Průměrné množství(1S.E.)návalů horka za den

Týden	Léčená skupina
Placebo	0.625P+2.5M·	0.45P+1.5M	0.3P+1.5M
1	9.4110.81	9.5010.73	9.9910.79	10.6010.76
2	8.5510.80	6.3810.72	6.9810.80	6.8810.74
3	8.5110.76	5.4710.69	4.47+0.76	4.6210.71
4	8.0910.72	3.3810.66	3.2310.72	3.8410.67
8	7.1010.65	1.5510.61	1.4910.65	2.4110.60
12	5.3610.55	1.1610.49	0.9410.53	1.13±0.50

• Denní dávkování P(PREMARINU) a M(MPA).

Střední závažnost (± S.E.) návalů horka

Týden	Léčená skupina
Placebo	0.625Ρ+2.5Μ»	0.45P+1.5M	0.3P+1.5M
1	2.10+0.10	2.08+0.09	2.14+0.10	2.07+0.10
2	2.06+0.13	1.75+0.12	1.7810.13	1.73+0.12
3	1.97+0.14	1.36+0.13	1.42+0.15	1.4810.14

X

4	2.03±0.15	1.0710.14	1.2110.15	1.450.14
8	1.7510.16	0.5410.14	0.7010.16	0.8710.14
12	1.5710.16	0.5110.14	0.5110.16	0.5610.14

• Denní dávkování P(PREMARINU) a M(MPA).

Jak znázorněno v obou tabulkách a na výkresech, veškeré dávkování PREMARINU a MPA, ve srovnání s ženami, které přijímaly placebo, redukovalo množství a závažnost návalů horka, které zakusily ženy v tomto klinickém pokusu. V týdnech

3-4 byly všechny rozdíly, ve srovnání s placebem, staticky významné (p<0.05) ., Neočekávalo se, že nižší dávky PREMARINU(0.45 a 0.3 mg) a MPA(1.5 mg) by mohly rychle snížit množství a závažnost návalů horka v tom samém rozsahu jako vyšší dávka kombinace, obsahující 0.625 PREMARINU a 2.5 mg MPA.

Vaginální atrofie je běžná menopausální nebo postmenopausální porucha, která vede k vaginální suchosti, svědění a bolestí při souloži. Vaginální atrofie je důsledkem úbytku vaginálních epiteliálních buněk, které nejsou nahrazovány, což vede ke ztenčení vaginální stěny. Srovnáním indexu zrání vaginálních superficiálních buněk na basální, membráně po 6 a 13 cyklech léčení, byly hodnoceny účinky léčebného režimu s nižšími dávkami konjugovaných estrogenů a MPA na vaginální atrofíí. Měřítkem vaginálního indexu zrání je množství superficiálních vaginálních epiteliálních buněk. Zvýšení (positivní množství) ve vaginálním indexu zrání udává zvrat ve vaginální atrofíí (zdárné léčení). Získané výsledky shrnuje následující tabulka.

Vaginální index zrání pro superficiální buňky-střední změna z výchozí hodnoty

Léčená skupina	Cyklus 6	Cyklus 13
0.625P + 2.5 M·	10	10
0.45P + 1.5M	10	10
0.3P + 1.5M	10	10
Placebo	0	0

• Denní dávkování P(PREMARINU) a M(MPA).

Tyto údaje ukazují, že všechna hodnocená dávkování konjugovaných estrogenů a MPA dávají významné zlepšení (p<0.001) ve vaginálním indexu zrání oproti placebu. To dosvědčuje jejich schopnost úspěšného léčení nebo potlačení vaginální atrofie. Je zřejmé, že nižší dávkování konjugovaných estrogenů a MPA bylo stejně tak účinné v usnadnění růstu vaginálních superficiálních buněk jako dávkování 0.625mg PREMARINU a 2.5mg MPA.

Protože relativního rizika postmenopausálních žen hodnocena endometriální užití samotných estrogenů endometriální ukazuje zvýšení hyperplazie u s dělohou, byla v klinické zkoušce pacientek léčených hyperplazie u

PREMARINEM a MPA a u pacientek léčených placebem. Endometriální biopsii hodnotili dva nezávislí patologové ve slepém vzorku. Pokud se oba původní patologové shodli v diagnóze, byla pacientka považována za pacientku s endometriální hyperplazií. Pokud se patologové neshodli, pak byl konzultován třetí patolog, a diagnóza byla stanovena podle většiny. Následující tabulka shrnuje výsledky získané po 13 cyklech léčení.

_z//

Procento pacientek s vývojem endometriální hyperplazie

Léčená skupina(Dávkování)·	Počet hyperplazií	Počet pacientek/skupina	Stupeň hyperplazie(%)
Placebo	0	261	0.00
PREMARIN/MPA(0.625/2.5)	0	278	0.00
PREMARIN/MPA(0.45/1.5)	1	272	0.37
PREMARIN/MPA(0.3/1.5)	1	272	0.37

• Všechna dávkování jsou v mg/den.

Tyto výsledky ukazují, že užití konjugovaných koňských estrogenů/MPA v dávkování 0.625/2.5 mg/den účinně zabraňuje vývoji endometriální hyperplazie. Výsledky také ukazují neočekávaný výsledek, že snížení dávkování MPA na 1.5 mg v kombinaci PREMARINU a MPA, zůstalo také účinné při inhibici vývoje endometriální hyperplazie. Rozdíly mezi výsledky získanými u skupin, léčených 1.5 mg MPA a u skupin, léčených

2.5 mg MPA, nejsou statisticky významné.

Pro poskytování režimu HRT, který bude přijatelný pro menopausální a především pro postmenopausální ženy, je vysoce žádané, aby tento režim tvořil vysoký stupeň amenorhey a jak preferuje nejvíce žen, aby přípravek nezpůsoboval skvrnění nebo nástup krvácení. Následující tabulka ukazuje procento žen, u kterých došlo k cyklu a amenorheou v průběhu cyklů 1, 3, 6. 9a

13.

Procento cyklů s amenorheou

Cyklus	Léčená skupina
Placebo	0.625P+2.5M·	0.45P+1.5M	0.3P+1.5M
1	91.1	51.3	71.1	75.2
3	96.4	54.9	70.3	80.4
6	91.8	68.4	72.8	85.1
9	93.6	70.8	80.5	86.6
13	95.2	77.4	79.8	88.4

• Denní dávkování P(PREMARINU) a M(MPA).

Výsledky ukazují, že více než 90 procent žen, které přijímaly placebo, měly během pokusu amenorheu. Zatímco procento žen s amenorheou, které přijímaly denní dávkování 0.625 mg PREMARINU a 2.5 mg MPA je uspokojivé, jak měřeno obchodním úspěchem PREMPRO (0.625 mg konjugovaných koňských estrogenů a 2.5 mg MPA), při sníženém dávkování PREMARINU buď na 0.45 mg nebo 0.3 mg a MPA na 1.5 mg, bylo procento žen s amenorheou stejné, ne-lí významně lepší (0.3 mg PREMARINU a

1.5 mg MPA), zatímco zůstaly zachovány jiné výhody HRT. Dále ještě, jak ukazuje tabulka výše a obr.3, vyšší procento amenorhey bylo dosaženo rychleji s nižším dávkováním kombinací.

Je dobře známo, že přidání progestinu k ERT léčebnému režimu, může zlepšovat některé užitečné kardioprotektivní účinky propůjčené estrogenům, nebo může dokonce zlepšovat tvorbu škodlivých účinků na hladiny lipidů. V tomto pokusu byly měřeny hladiny celkového cholesterolu(TC) , HDL, HDL₂ a LDL. Mezi léčenými skupinami byla obecná závislost odpovědi na dávce, která ukazovala příznivější profily lipidů při vyšších dávkách PREMARINU a nižších dávkách MPA. Pacientky, které přijímaly 0.625 mg PREMARINU + 2.5 mg MPA měly malé snížení TC, významné zvýšení HDL a HDL₂ a významné snížení v hladinách LDL. Dávka 0.45 mg PREMARINU a 1.5 mg MPA tvořila podobný příznivý profil (ale s nižší velikostí) ve srovnání s ženami, které byly léčeny 0.625 mg PREMARINU + 2.5 mg MPA. Ženy léčené 0.3 mg PREMARINU a 1.5 mg MPA měly méně příznivý lipidový profil (TC, HDL, HDL₂ a LDL) než ženy léčené 0.625 mg PREMARINU a 2.5 mg MPA, ačkoliv tyto profily byly stále lepší než u žen, které přijímaly placebo.

Během pokusu byly zaznamenány a analyzovány nepříznivé účinky. Léčení naléhavých nepříznivých účinků bylo konsistentní s léčením hormonální terapií. Profil vedlejších účinků byl srovnatelný mezi skupinami léčenými PREMARINEM a MPA, vyjma bolestí prsou. Ženy, které přijímaly denní dávkování 0.3 mg PREMARINU a 1.5 mg MPA, zakusily významně menší bolesti prsou než ženy, které přijímali 0.625 mg PREMARINU a 2.5 mg MPA.

Shrnuté výsledky pokusu ukazují, že konjugované estrogeny HRT léčebného režimu, které obsahují dávkování 1.5 mg MPA na den, byly stejně účinné v léčení menopausálních a postmenopausálních poruch jako léčebné režimy, které obsahovaly vyšší dávky - 2.5 mg MPA ( zejména 0.625 mg PREMARINU a 2.5 mg MPA) . Vyšší stupně amenorhey byly také dosaženy rychleji.Mimoto, byla u žen, které přijímaly 0.3 mg PREMARINU a

1.5 mg MPA, pozorována nižší citlivost prsou než u žen, které přijímaly komerčně dostupnou kombinací 0.625 mg PREMARINU a 2.5 mg MPA.

Je dobře známo, že rychlé snížení obojí kostní hmoty, kortikální(páteř) a trabekulární( kost kyčelní) může být pozorováno bezprostředně po menopause s celkovým úbytkem kostní hmoty 1 až 5% za rok, pokračující po dobu 10ti až 15ti let. V klinickém pokusu, popsaném výše, byla minerální kostní £4 hustota (BMD) určena užitím absorpce RTG paprsků (DEXA) měřením v lumbální páteři (L2-L4), krčku femuru, trochanteru a celém těle. Měření BMD byla zhotovena nejméně dvakrát v pokusech, předcházejících vlastní pokus (7-14 dní od sebe, ale nepřesahující 3 týdny), během cyklů 6, 13, 19 a dvakrát během cyklu 26 (7-14 dní od sebe, ale nepřesahující 3 týdny) .

Výsledky při konečné návštěvě (cyklus 26) jsou shrnuty v tabulce níže.

Procento změny BMD (±S.E.)z výchozí hodnoty v konečnou.

Léčená skupina	Lumbální páteř	Krček femuru	Trochanter	Celé tělo
Placebo	-2.63i0.37⁺	-1.97±0.46⁺	0.8210.58	-1.56±0.17⁺
0.625P+2.5M·	3.77±0.37^+#	1.6710.46⁺*	4.05i0.59^+ff	0.9610.18^+lf
0.45P+1.5M	2.45±0.37^+#	1.43±0.47^++#	3.6010.59⁴*	0.5610.18⁺* .
0.3P+1.5M	1.77±0.36⁺*	1.51±0.44^+#	4.6610.56⁺*	0.55±0.17^+#

• denní dávkování P(PREMARINU) a M(MPA).

⁺ Statisticky významná změna (p<0.001) z výchozí hodnoty.

⁺⁺ Statisticky významná (p=0.004) změna z výchozí hodnoty.

* Statisticky významný (p<0.001) rozdíl od placeba.

Výsledky ukazují, že všechna dávkování PREMARINU a MPA významně zvyšují BMD v lumbální páteři, krčku femuru, trochanteru a celém těle oproti výchozímu stavu a placebu a ukazují, že kombinace konjugovaných estrogenů a MPA zamezuje nebo zpomaluje kostní demineralizaci. Tyto údaje také ukazují, že kombinace konjugovaných estrogenů a MPA aktuálně zvyšuje hustotu kostních minerálů ve vztahu k výchozím hladinám v pokusu, předcházejícímu vlastnímu pokusu a také ve vztahu k pacientkám, přijímajícím placebo.

Založeno na výsledcích v klinickém pokusu, popsaném výše, se jeví, že souběžné a nepřerušované podávání kombinace konjugovaných estrogenů a dávkování kolem mg medroxyprogesteronacetátu, je užitečné v léčení nebo potlačení menopausálních a postmenopausálních poruch u perimenopausálních, menopausálních a postmenopausálních žen (především u posledně jmenovaných). Kombinace popsané výše jsou zejména užitečné v léčení nebo potlačení vaginální nebo vulvární atrofie; atrofické vaginitidy; vaginální suchosti; svědění; bolestech při souloži; bolestech při močení; častém močení; močové inkontinenci; infekcích močového traktu; vasomotorických symptomech, zahrnujícím návaly horka, bolesti svalů, bolesti kloubů, nespavost, dráždívost a podobně. Dále jsou tyto kombinace užitečné v zamezení nebo zpomalení kostní demineralizace; ve zvýšení hustoty kostních minerálů a v léčení nebo potlačení osteoporózy.

Kombinace, podle vynálezu také projevují kardioprotektivní účinky u perimenopausálních, menopausálních a postmenopausálních žen a jsou tudíž užitečné při snížení hladin cholesterolu, tríglyceridů, Lp(a) LDL, při potlačení nebo léčení hypercholesterolemie; hyperlipidemie; kardiovaskulárních nemocí; atherosklerózy, onemocnění periferních cév; restenósy, vasospasmu a v potlačení poškození buněčné stěny z buněčných příhod, které vede k poškození cév, zprostředkovanému imunitním systémem.

Kombinace, podle vynálezu, jsou antioxidanty a jsou tudíž užitečné pro potlačení poruch nebo chorobných stavů, které zahrnují volné radikály. Především, jsou tyto kombinace, podle vynálezu, užitečné při léčení nebo potlačení volných radikálů zahrnutých ve vývoji rakoviny, při léčení nebo potlačení chorob centrálního nervového systému, Alzheimerovy nemoci, kostních chorob, stárnutí, zánětlivých onemocnění, onemocnění periferního cév, revmatoidní arthritis, autoimunitních nemocí, respiračních nemocí, amfyzému, při prevenci poškození při reperfusi, při potlačení nebo léčení vírové hepatitidy, chronické aktivní hepatitidy, tuberkulózy, psoriázy, systémového lupus erythematosus, amyotrofické laterální sklerózy, účinků stárnutí, syndromu respirační tísně dospělých, poraněních centrálního nervového systému a mozkové mrtvice nebo poškození během reperfuse.

Kombinace, podle vynálezu, jsou užitečné při léčení nebo potlačení demence, neurovegetativních poruch a Akzheimérovy nemoci; při poskytnutí ochrany nervového systému nebo zvýšení vědomí.

Konjugované estrogeny a medroxyprogesteronacetát, popsané v tomto vynálezu, mohou být vyrobeny buď jako oddělené tablety nebo jako tablety jednotné kombinace.

Složky kombinace mohou být zhotoveny buď nesmíšené nebo mohou být kombinovány s jedním nebo více farmaceutickými nosiči, přijatelnými pro podávání. Pevné nosiče, například zahrnují škrob, laktózu, dikalciumfosfát, mikrokrystalickou celulózu, sacharózu a kaolin, kdežto kapalné nosiče zahrnují sterilní vodu, polyetylénglykoly, neiontové surfaktanty a jedlé oleje jako je kukuřičný, podzemnicový a sezamový olej, s ohledem na povahu účinné složky a na zvolený způsob podávání. Mohou být zahrnuty pomocné prostředky, které se obvykle užívají k přípravě farmaceutických prostředků a to mohou být s výhodou aromatické látky, barviva, konzervační činidla a antioxidanty, například vitamin E, kyselina askorbová, BHT a BHA.

Z hlediska snadnosti přípravy a podávání jsou výhodné farmaceutické pevné prostředky, zejména tablety a kapsle s tuhou nebo kapalnou náplní. Je preferováno orální podávání.

Konjugované estrogeny a MPA mohou být zhotoveny v množství postupů k poskytnutí jediné kombinační lékové formy. Konjugované estrogeny mohou být začleněny do jádra stlačených tablet a progestin může být umístěn v povlaku, který sestává ze stlačeného, tenkého nebo cukrového obalu, jak popsáno v U.S.Patent 5,547,948. Tablety popsané v U.S.Patentu 5,547,948 jsou vhodné pro přípravu konjugovaných estrogenů a MPA, popsaných v tomto vynálezu, jako jednotné ,tablety. U.S.Patent 5,908,638, také popisuje kombinace tablet, které jsou vhodné pro přípravu konjugovaných estrogenů a MPA, popsaných v tomto vynálezu, jako jednotné tablety.

Konjugované estrogeny mohou být zhotoveny v jádře, které sestává z konjugovaných estrogenů a různých složek, zahrnujících alkohol, hydroxypropylmetycelulózu, monohydrát

laktózy, stearan hořečnatý	a škrob.	Jádro	může být	povlečeno
povlakem, který je tvořen trietylacetát.	složkami	jako	je etylcelulóza a
V j ádru	stlačených	tablet	nebo	v povlaku	tablet,
zhotoveného	k zachování	stability	léku	a k	poskytnutí

odpovídající biologické dostupností, mohou být začleněny obě složky. Progestin může být, například, mikronizován.

Konjugované estrogeny mohou být začleněny v granulích, sféroidech nebo v multičásticových formách a pokud je to nezbytné, mohou být k poskytnutí odpovídající stability, povlečeny.Tyto multičástice mohou být kombinovány v příslušných poměrech s práškovou směsí, granulátem nebo multičásticemi které obsahují progestin a jsou začleněné do tvrdých želatinových kapslí.

Vynález také poskytuje farmaceutický balíček, který obsahuje množství denních farmaceutických dávkovačích jednotek. Výhodně a obvykle, obsahuje balíček 28 tablet nebo jejich násobek. V balíčku bude udáno, že dávkovači jednotky jsou užívány postupně a po sobě každý den až do konce léčebného období nebo až je balíček spotřebován. Další balíček bude načatý následující den. Pro kombinace, které obsahují jednotné dávkování tablet, které obsahují obojí, konjugované estrogeny a MPA, je výhodné, pokud bude balíček obsahovat jedinou tabletu, příslušející na každý den podávání. Pro kombinaci, která obsahuje oddělené dávkovači jednotky konjugovaných estrogenů a MPA, je výhodné, aby z každé dávkovači jednotky byly tablety podávány pro příslušný den podávání, jak je to udáno na balení pilulky.

Zastupuje:

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

Užití konjugovaných estrogenů a medorxyprogesteronacetátu pří výrobě farmaceutických balíčků, obsahujících denní dávkovači jednotky pro léčení nebo potlačení postmenopausálních poruch menopausálních nebo u perimenopusálních, menopausálních a postmenopausálních žen, které takovou léčbu nebo potlačení potřebují, kdy každá denní dávkovači jednotka obsahuje kombinaci konjugovaných estrogenů a denní dávkování kolem 1.5 mg medroxyprogesteronacetátu.
2. Užití, podle nároku 1, které zahrnuje léčení nebo potlačení vasomotorických symptomů u perimenopausálních, menopausálních nebo postmenopausálních žen, které takovou léčbu nebo potlačení potřebují.
3. Užití, podle nároku 2, kde vasomotorickým symptomem jsou návaly horka.
4. Užití, podle nároku 1, které zahrnuje zamezení nebo zpomalení kostní demineralizace nebo léčení nebo potlačení osteoporózy u perimenopausálních, menopausálních a postmenopausálních žen, které takové léčení nebo potlačení potřebují.
5. Užití, podle nároku 1, které zahrnuje léčení nebo potlačení vaginální nebo vulvární atrofie;

atrofické vaginitidy; vaginální suchosti; svědění; bolestí při souloži; bolestí při močení; častého močení; močové inkontinence; infekcí močového traktu u perimenopausálních, menopausálních a postmenopausálních žen, které takové léčení nebo potlačení potřebují.
6. Užití, podle nároku 1, které zahrnuje snížení hladin cholesterolu, triglyceridů, Lp(a) nebo LDL; potlačení nebo léčení hypercholesterolemie;

hyperlipidemie; kardiovaskulárních nemocí;

atherosklerózy; onemocnění periferních cév; restenósy, vasospasmu nebo potlačení poškození cévní stěny z buněčných příhod, které vede k poškození cév, zprostředkovanému imunitním systémem u perimenopausálních, menopausálních a postmenopausálních žen, které takové léčení nebo potlačení potřebují.
7. Užití konjugovaných estrogenů a medroxyprogesteronacetátu při výrobě farmaceutických balíčků, které obsahují denní dávkovači jednotky pro léčení nebo potlačení začlenění volných radikálů při vývoji rakoviny, pro léčení nebo potlačení poruch centrálního nervového systému, Alzheimerovy nemoci, kostních nemocí, stárnutí, zánětlivých onemocnění, onemocnění periferních cév, revmatoidní artritidy, autoimunitních onemocnění, syndromu respirační tísně u dospělých, amfyzému, prevenci poškození při reperfusi, virové hepatitidy, chronické aktivní hepatitidy, tuberkulózy, psoriázy, systémového lupus erythematosus, amyotrofické laterální sklerózy, účinků stárnutí, poranění centrálního nervového systému a mozkové mrtvice nebo poškození během reperfuse u perimenopausálních, menopausálních a postmenopausálních žen, které takové léčení nebo potlačení potřebují, kdy každá denní dávkovači jednotka obsahuje kombinaci konjugovaných estrogenů a denní dávkování kolem 1.5 mg medroxyprogesteronacetátu.
8 . Užití konjugovaných estrogenů a medroxyprogesteronacetátu při výrobě farmaceutických balíčků, které obsahují denní dávkovači jednotky pro léčení nebo potlačení demence, neurodegenerativních poruch a Alheimérovy choroby; pro poskytnutí ochrany nervového systému nebo zvýšeného vědomí u perimenopausálních, menopausálních a postmenopausálních žen, které takové léčení nebo potlačení potřebují, kdy každá denní dávkovači jednotka obsahuje kombinaci konjugovaných estrogenů a denní dávkování kolem 1.5 mg medroxyprogesteronacetátu.
9. Užití konjugovaných estrogenů a medroxyprogesteronacetátu při výrobě farmaceutických balíčků, které obsahují denní dávkovači jednotky pro zvýšení hustoty kostních minerálů u perimenopausálních, menopausálních a postmenopausálních žen, které takové léčení nebo potlačení potřebují, kdy každá dávkovači jednotka obsahuje kombinaci konjugovaných estrogenů a denní dávkování kolem 1.5 mg medroxyprogesteronacetátu.
10. Užití konjugovaných estrogenů a medroxyprogesteronacetátu při výrobě farmaceutických balíčků, které obsahují denní dávkovači jednotky, které minimalizují nebo snižují úroveň bolestí prsou u žen, přijímajících hormonální substituční terapii, kdy

ELS každá denní dávkovači jednotka obsahuje kombinaci konjugovaných estrogenu a denní dávkování kolem 1.5 mg medroxyprogesteronacetátu.
11. Užití konjugovaných estrogenu a medroxyprogesteronacetátu při výrobě farmaceutických balíčků, které obsahují denní dávkovači jednotky pro minimalizaci skvrnění a krvácení nebo pro dosažení amenorhey u žen, přijímajících hormonální substituční terapii, kdy každá denní dávkovači jednotka obsahuje kombinaci konjugovaných estrogenu a denní dávkování kolem 1.5 mg medroxyprogesteronacetátu.
12. Užití, podle nároku 11, kdy je urychlena doba pro minimalizaci skvrnění nebo krvácení nebo je urychleno dosažení začátku amenorhey.
13. Užití, podle některého z nároků 1 až 12, kdy konjugovanými estrogeny jsou syntetické, konjugované estrogeny, A.
14. Užití, podle některého z nároků 1 až 12, kdy konjugovanými estrogeny jsou konjugované koňské estrogeny, USP.
15. Užití, podle některého z předchozích nároků, kdy denní dávkování konjugovaných estrogenů je mezi 0.625 mg až kolem 0.3 mg.
16. Užití, podle některého z předchozích nároků, kdy denní dávkování konjugovaných estrogenů je mezi kolem 0.45 mg až kolem 0.3 mg.

17. Užití, podle některého z předchozích nároků, kdy denní dávkování konjugovaných estrogenů je kolem 0.45 mg.

Užití, podle některého z předchozích nároků, kdy denní dávkování konjugovaných estrogenů je kolem 0.3 mg.

Užití, podle některého z předchozích nároků, kdy farmaceutický balíček obsahuje stanovené denní dávkovači jednotky.

Užití, podle některého z předchozích nároků, kdy farmaceutický balíček obsahuje nejméně 28 denních dávkovačích jednotek.

Užití, podle některého z předchozích nároků, kdy farmaceutický balíček obsahuje až do 180ti denních dávkovačích jednotek.

Užití, podle některého z předchozích nároků, kdy farmaceutický balíček obsahuje nejméně 30 denních dávkovačích jednotek.

Užití, podle některého z předchozích nároků, kdy farmaceutický balíček obsahuje až do 120ti denních dávkovačích jednotek.

Užití, podle některého z předchozích nároků, kdy medroxyprogesteronacetát je mikronizován.

Užití, podle některého z předchozích nároků, kdy denní dávkovači jednotka je poskytnuta jednou denně.

Užití, podle některého z předchozích nároků, kdy denní dávkovači jednotka je poskytována pro orální podávání.

Užití, podle některého z předchozích nároků, kdy denní dávkovači jednotka obsahuje 0.45 mg

1.5 mg konjugovaných koňských estrogenů a medroxyprogesteronacetátu.

Užiti, podle některého z předchozích nároků, kdy denní dávkovači jednotka obsahuje 0.3 mg konjugovaných koňských estrogenů a 1.5 mg medroxyprogesteronacetátu.

Farmaceutický prostředek pro užití v léčení menopausálních nebo postmenopausálních poruch u perimenopausálních, menopausálních nebo postmenopausálních žen, pokud takové léčení potřebují, vyznačující se tím, že obsahuje konjugované estrogeny, kolem 1.5. mg dávky medroxyprogesteronacetátu a farmaceutický nosič.

Farmaceutická dávkovači jednotka, vyznačující se tím, že obsahuje konjugované estrogeny, dávku kolem 1.5 mg dávky medroxyprogesteronacetátu a farmaceutický nosič.

Farmaceutický balíček, vyznačuj ící se t í m, ž e obsahuje denní dávkovači jednotky, které obsahují kombinaci konjugovaných estrogenů a kolem 1.5 mg denní dávky medroxyprogesteronacetátu.

Prostředek, jednotka nebo balíček, podle nároku 29 nebo 30 nebo 31, vyznačující se tím, ž e konjugovanými estrogeny jsou konjugované koňské estrogeny, USP.

Prostředek, jednotka nebo balíček, podle nároku 29 nebo 30 nebo 31, vyznačující se tím, ž e konjugovanými estrogeny jsou syntetické konjugované estrogeny, A.

34. Prostředek, jednotka nebo balíček, podle nároku 32 nebo 33, v y z n a č u j í c í se t i m, ž e dávkování je mezi kolem 0.45 mg a kolem 0 .30 mg • 35. Prostředek, jednotka nebo balíček, podle nároku 32 nebo 33, v y z n a č u j í c í se t i m, ž e dávkování je kolem 0.45 mg nebo 0.30 mg. 36. Prostředek, jednotka nebo balíček, podle nároku 29 nebo 30 nebo 31, v y z n . a č u j i c i s e tím, ž e medroxyprogesteronacetát je mikronizován.

37. Farmaceutický balíček, podle nároku 31, vyznačující se tím, že obsahuje až do 180ti stanovených denních dávkovačích jednotek.

38. Farmaceutický balíček, podle nároku 37, vyznačující se tím, že obsahuje nejméně 28 stanovených denních dávkovačích jednotek.

39. Farmaceutický balíček, podle nároku 37, vyznačující se tím, že obsahuje nejméně 30 stanovených denních dávkovačích jednotek.

40. Způsob léčení nebo potlačení menopausálních nebo postmenopausálních poruch u perimenopausálních, menopausálních nebo postmenopausálních žen, které takové léčení nebo potlačení potřebují, vyznačující se tím, že zahrnuje poskytování kombinace konjugovaných estrogenů a denní dávkování kolem 1.5 mg medroxyprogesteronacetátu uvedeným ženám, souběžně a nepřerušovaně po celé léčebné období.

41. Způsob, podle nároku 40, vyznačuj ící se t í m, ž e zahrnuje léčení nebo potlačení vasomotorických symptomů u perimenopausálních, δ3 menopausálních nebo postmenopausálních žen, které takové léčení nebo potlačení potřebují.

42. Způsob, podle nároku 41, vyznačuj ící se t í m, ž e vasomotorickými symptomy jsou návaly horka.

43. Způsob, podle nároku 40, vyznačuj ící se t í m, ž e zahrnuje zamezení nebo zpomalení kostní demineralizaci nebo léčení nebo potlačení osteoporózy u perimenopausálních, menopausálních nebo postmenopausálních žen, které takové léčení nebo potlačení potřebují.

44. Způsob, podle nároku 40, vyznačuj ící se t í m, ž e zahrnuje léčení nebo potlačení vaginální nebo vulvární atrofie; atrofické vaginitidy; vaginální suchosti; svědění; bolestí při souloži;

bolestí při močení; častého močení; močové inkontinence; infekcí močového traktu u perimenopausálních, menopausálních a postmenopausálních žen, které takové léčení nebo potlačení potřebují. 45. Způsob, podle nároku 40, vyzná č u j ící se t í m, ž e zahrnuje snížení hladin cholesterolu, triglyceridů, Lp(a) nebo LDL; potlačení nebo léčení

hypercholesterolemie; hyperlipidemie; kardiovaskulárních nemocí; atherosklerózy; onemocnění periferních cév; restenósy, vasospasmu nebo potlačení poškození cévní stěny z buněčných příhod, které vede k poškození cév, zprostředkovanému imunitním systémem u perimenopausálních, menopausálních a postmenopausálních žen, které takové léčení nebo potlačení potřebují.

Způsob léčení nebo potlačení volných radikálů zahrnutých při vývoji rakoviny, poruch centrálního nervového systému, Alzheimerovy nemoci, kostních nemocí, stárnutí, zánětlivých onemocnění, onemocnění periferních cév, revmatoidní artritidy, autoimunitních onemocnění, syndromu respirační tísně u dospělých, emfyzému, prevenci poškození při reperfusi, virové hepatitidy, chronické aktivní hepatitidy, tuberkulózy, psoriázy, systémového lupus erythematosus, amyotrofické laterální sklerózy, účinků stárnutí, poranění centrálního nervového systému a mozkové mrtvice nebo poškození během reperfuse u perimenopausálních, menopausálních a postmenopausálních žen, které takové léčení nebo potlačení potřebují, vyznačuj ící se tím, že zahrnuje poskytování kombinace konjugovaných estrogenů a denní dávkování kolem 1.5 mg medroxyprogesteronacetátu souběžně a nepřerušovaně uvedeným ženám po celé léčebné období.

Způsob léčení nebo potlačení demence, neurodegenarivních poruch a Alzheimerovy choroby; poskytnutí ochrany nervového systému nebo zvýšeného vědomí u perimenopausálních, menopausálních a postmenopausálních žen, které takové léčení nebo potlačení potřebují, vyznačující se tím, že zahrnuje poskytování kombinace konjugovaných estrogenů a denní dávkování kolem 1.5 mg medroxyprogesteronacetátu souběžně a nepřerušovaně uvedeným ženám po celé léčebné období.

Způsob zvýšení perimenopausálních, postmenopausálních žen, hustoty kostních minerálů menopausálních a , vyznačuj ící se

Ji í m, tím, že zahrnuje poskytování kombinace konjugovaných estrogenů a denní dávkování kolem 1.5 mg medroxyprogesteronacetátu souběžně a nepřerušovaně uvedeným ženám po celé léčebné období.

Způsob minimalizace nebo snížení úrovně bolestí prsou u žen, přijímajících hormonální substituční terapii, vyznačující se tím, že zahrnuje poskytování kombinace konjugovaných estrogenů a denní dávkování kolem 1.5 mg medroxyprogesteronacetátu souběžně a nepřerušovaně uvedeným ženám po celé léčebné období.

Způsob minimalizace skvrnění a krvácení, nebo způsob dosažení amenorhey u žen, přijímajících hormonální substituční terapii, , vyznačuj í cí se tím, že zahrnuje poskytování kombinace konjugovaných estrogenů a denní dávkování kolem 1.5 mg medroxyprogesteronacetátu souběžně a nepřerušovaně uvedeným ženám po celé léčebné období.

Způsob, podle nároku 50, vyznačuj ící se t í m, ž e doba pro minimalizaci skvrnění nebo krvácení nebo pro dosažení začátku amenorhey je zkrácena.

Způsob, podle některého z nároků 40 až 51, vyznačující se tím, že konjugovánými estrogeny jsou syntetické estrogeny, Ά.

Způsob, podle některého z nároků 40 až 51, vyznačující se tím, že konjugovanými estrogeny jsou konjugované koňské estrogeny, USP.

Způsob, podle některého z nároků 40 až 51, vyznačující se tím, že denní dávkování •2 konjugovaných estrogenů je mezi kolem 0.625 mg a kolem 0.3 mg.

55. Způsob, podle některého z nároků 40 až 53, vyznačující se tím, že denní dávkování konjugovaných estrogenů je mezi kolem 0.45 mg a kolem 0.3 mg.

56. Způsob, podle některého z nároků 40 až 53, vyznačující se tím, že denní dávkování konjugovaných estrogenů je mezi kolem 0.45 mg nebo kolem 0.3 mg.

57. Způsob, podle některého z nároků 40 až 53, vyznačující se tím, že denní dávkování konjugovaných estrogenů obsahuje 0.45 mg konjugovaných koňských estrogenů a 1.5 mg medroxyprogesteronacetátu.

58. Způsob, podle některého z nároků 40 až 53, vyznačující se tím, že denní dávkovači jednotka obsahuje 0.30 mg konjugovaných koňských estrogenů a 1.5 mg medroxyprogesteronacetátu.

Zastupuje: