PL201762B1 - Zastosowanie sprzężonych estrogenów i octanu medroksyprogesteronu do wytwarzania pakietów farmaceutycznych oraz kompozycja farmaceutyczna, jednostka dawkowania i pakiet zawierające sprzężone estrogeny i octan medroksyprogesteronu - Google Patents
Zastosowanie sprzężonych estrogenów i octanu medroksyprogesteronu do wytwarzania pakietów farmaceutycznych oraz kompozycja farmaceutyczna, jednostka dawkowania i pakiet zawierające sprzężone estrogeny i octan medroksyprogesteronuInfo
- Publication number
- PL201762B1 PL201762B1 PL363157A PL36315701A PL201762B1 PL 201762 B1 PL201762 B1 PL 201762B1 PL 363157 A PL363157 A PL 363157A PL 36315701 A PL36315701 A PL 36315701A PL 201762 B1 PL201762 B1 PL 201762B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- use according
- treatment
- menopausal
- conjugated estrogens
- pharmaceutical
- Prior art date
Links
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 title claims abstract description 102
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 title claims abstract description 99
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 title claims abstract description 74
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 72
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 39
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 37
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 26
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 23
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 17
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 claims description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 16
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 claims description 14
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 14
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 13
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims description 12
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims description 12
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 11
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 claims description 10
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 claims description 10
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 claims description 8
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 claims description 7
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 7
- 206010003693 Atrophic vulvovaginitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229940038500 a synthetic conjugated estrogen Drugs 0.000 claims description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000004483 Dyspareunia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 5
- 238000005115 demineralization Methods 0.000 claims description 5
- 230000002328 demineralizing effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000004746 Atrophic Vaginitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006298 Breast pain Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006662 Mastodynia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- 230000027939 micturition Effects 0.000 claims description 4
- 201000003144 pneumothorax Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010808 postmenopausal atrophic vaginitis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 4
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 4
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 claims description 4
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000019771 cognition Effects 0.000 claims description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims 1
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 48
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 description 45
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 42
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 25
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 23
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 19
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 19
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 10
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 9
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 8
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 8
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 7
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 6
- 229940062399 cenestin Drugs 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 6
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 6
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 4
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 4
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 4
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 4
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 4
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000017657 Menopausal disease Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229950008385 estrone sulphate Drugs 0.000 description 3
- 210000002436 femur neck Anatomy 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 3
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 229940044959 vaginal cream Drugs 0.000 description 3
- 239000000522 vaginal cream Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 17α-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N Equilin Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3=CCC2=C1 WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 101000614618 Homo sapiens Junctophilin-3 Proteins 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 102100040488 Junctophilin-3 Human genes 0.000 description 2
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 2
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 206010046910 Vaginal haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 229940108922 climara Drugs 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- PDRGHUMCVRDZLQ-UHFFFAOYSA-N d-equilenin Natural products OC1=CC=C2C(CCC3(C4CCC3=O)C)=C4C=CC2=C1 PDRGHUMCVRDZLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N dienestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1\C(=C/C)\C(=C\C)\C1=CC=C(O)C=C1 NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N 0.000 description 2
- 229960003839 dienestrol Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N dydrogesterone Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N 0.000 description 2
- 229960004913 dydrogesterone Drugs 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- PDRGHUMCVRDZLQ-WMZOPIPTSA-N equilenin Chemical compound OC1=CC=C2C(CC[C@]3([C@H]4CCC3=O)C)=C4C=CC2=C1 PDRGHUMCVRDZLQ-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 2
- 229940064258 estrace Drugs 0.000 description 2
- 229940074117 estraderm Drugs 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 2
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- VUCAHVBMSFIGAI-ZFINNJDLSA-M estrone sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VUCAHVBMSFIGAI-ZFINNJDLSA-M 0.000 description 2
- HZEQBCVBILBTEP-ZFINNJDLSA-N estropipate Chemical compound C1CNCCN1.OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 HZEQBCVBILBTEP-ZFINNJDLSA-N 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 229940099990 ogen Drugs 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- OUGSRCWSHMWPQE-WMZOPIPTSA-N (13s,14s)-3-hydroxy-13-methyl-7,11,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound OC1=CC=C2C(CC[C@]3([C@H]4CCC3=O)C)=C4CCC2=C1 OUGSRCWSHMWPQE-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFHDOIKSUKQTLH-IBXXTFBESA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-17-hydroxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one;[(8r,9s,13s,14s,17s)-3-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] pentanoate Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 WFHDOIKSUKQTLH-IBXXTFBESA-N 0.000 description 1
- RVXHNBHNODFRPZ-JBOOOYMWSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-ethynyl-17-hydroxy-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one;(8r,9s,13s,14s,17s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RVXHNBHNODFRPZ-JBOOOYMWSA-N 0.000 description 1
- 229930182834 17alpha-Estradiol Natural products 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920013685 Estron Polymers 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010020100 Hip fracture Diseases 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010027339 Menstruation irregular Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000001738 Nervous System Trauma Diseases 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 206010056530 Vulvovaginal pruritus Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- OZPWNCNLFBVVEN-RFYLDXRNSA-N [(6s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6,10,13-trimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;[(9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-9,11,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] hydrogen sulfate;[(8r,9 Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1.OS(=O)(=O)OC1=CC=C2C(CC[C@]3([C@H]4CCC3=O)C)=C4C=CC2=C1.C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 OZPWNCNLFBVVEN-RFYLDXRNSA-N 0.000 description 1
- NAUDKYVGHCCLOT-LAQCMFAESA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 NAUDKYVGHCCLOT-LAQCMFAESA-N 0.000 description 1
- MPSOHXLZDRQABN-KOAPPJMKSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol;(8r,9s,13s,14s,16r,17 Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 MPSOHXLZDRQABN-KOAPPJMKSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000003679 aging effect Effects 0.000 description 1
- 229940060585 alora Drugs 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001441 androstanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009547 dual-energy X-ray absorptiometry Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- WKRLQDKEXYKHJB-HFTRVMKXSA-N equilin Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 WKRLQDKEXYKHJB-HFTRVMKXSA-N 0.000 description 1
- NLLMJANWPUQQTA-SPUZQDLCSA-N estra-1,3,5(10),7-tetraene-3,17alpha-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 NLLMJANWPUQQTA-SPUZQDLCSA-N 0.000 description 1
- 229940098618 estring Drugs 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- 229940106582 estrogenic substances Drugs 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 229940085363 evista Drugs 0.000 description 1
- 229940006346 femhrt Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 1
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- -1 hydroxypropyl ethyl Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000002378 plant sterols Nutrition 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003128 pregnanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940053743 vivelle Drugs 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
- A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy zastosowania sprz ezonych estrogenów i octanu medroksyprogesteronu do wytwarzania pakietów farmaceutycznych zawieraj acych dzienne jednostki dawkowania do leczenia lub hamowania zaburze n menopauzalnych lub pomenopauzalnych u potrzebuj acych takiego leczenia kobiet oko lomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych, w których ka zda dzienna jed- nostka dawkowania zawiera kombinacj e sprz ezonych estrogenów i dzienn a dawk e 1,5 mg octanu medroksyprogesteronu. Wynalazek obejmuje tak ze kompozycj e farmaceutyczn a do leczenia okre slo- nych wy zej zaburze n oraz farmaceutyczn a jednostk e dawkowania i pakiet farmaceutyczny. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie sprzężonych estrogenów i octanu medroksyprogesteronu do wytwarzania pakietów farmaceutycznych oraz kompozycja farmaceutyczna, jednostka dawkowania i pakiet zawierające sprzężone estrogeny i octan medroksyprogesteronu.
Menopauza jest na ogól definiowana jako ostatni naturalny okres miesiączkowy, charakteryzujący się ustaniem funkcji jajników, co prowadzi do znaczącego obniżenia poziomu estrogenu krążącego w krwiobiegu. Menopauzę stwierdza się zazwyczaj retrospektywnie, po 12 miesiącach braku miesiączki. Nie jest to wydarzenie nagłe, często poprzedza je okres nieregularnych miesiączek, po którym następuje zanik miesiączki. Spadek endogennego stężenia estrogenu, następujący po ustaniu miesiączki, jest zazwyczaj nagły. Poziom estrogenów w osoczu obniża się z wartości w zakresie 40-250 pg/ml estradiolu i 40-170 pg/ml estronu podczas cyklu owulacyjnego do mniej niż 15 pg/ml estradiolu i 30 pg/ml estronu u kobiet pomenopauzalnych.
W miarę obniżania poziomów tych estrogenów w okresie poprzedzającym (okołomenopauza) i nast ę pują cym po menopauzie (pomenopauzalnym), mogą zachodzić w ich wyniku rozmaite zmiany fizjologiczne, w tym zanik pochwy, wywołujący suchość pochwy, świąd i dyspareunię oraz niestabilność naczynioskurczową, objawiającą się uderzeniami gorąca. Do innych zaburzeń menopauzalnych można zaliczyć depresję, bezsenność i nerwowość. Długotrwałe efekty fizjologiczne pomenopauzalnej deprywacji estrogenowej mogą powodować znaczący wzrost zachorowalności i śmiertelności, ze względu na podwyższenie czynników ryzyka dla chorób sercowonaczyniowych i osteoporozy. Menopauzalne zmiany poziomów lipidów we krwi, główny czynnik patogenezy choroby wieńcowej serca (CWS), mogą powodować zwiększenie występowania niedokrwiennej choroby serca, arteriosklerozy i innych chorób sercowonaczyniowych. Gwał towne obniż enie masy koś ci, zarówno warstwy korowej (kręgosłup), jak i gąbczastej (biodro) można zaobserwować bezpośrednio po menopauzie, z całkowitą utratą masy kostnej od 1% do 5% rocznie, przez 10 do 15 lat.
Estrogenowa terapia zastępcza (ETZ) jest korzystna dla złagodzenia objawów uderzeń gorąca i zaniku pochwy oraz dla zapobiegania osteoporozie pomenopauzalnej. ETZ uznaje się za korzystny sposób leczenia objawów naczynioskurczowych. Nie istnieje akceptowalna alternatywa dla leczenia estrogenami w przypadku zmian zanikowych w pochwie; terapia estrogenowa wzmacnia błonę śluzową pochwy i obniża suchość pochwy. Długotrwała ETZ ma kluczowe znaczenie dla zapobiegania osteoporozie, ponieważ obniża ona utratę masy kości, ogranicza występowanie złamań kręgosłupa i koś ci biodrowej oraz zapobiega obniż eniu wzrostu. W dodatku wykazano skuteczność ETZ w podnoszeniu poziomu cholesterolu związanego z lipoproteiną o wysokiej gęstości (HDL-C) i obniżaniu poziomu cholesterolu związanego z lipoproteiną o niskiej gęstości (LDL-C), co może dawać ochronę przed CWS. ETZ może również dostarczać ochrony przeciwutleniaczowej w zaburzeniach i stanach chorobowych, w których pośredniczą wolne rodniki. Donoszono również, że estrogeny chronią układ nerwowy i hamują zaburzenia neurodegeneratywne, takie jak choroba Alzheimera (patrz opis patentowy USA 5554601,). Załączona tabela zawiera listę obecnie dostępnych preparatów estrogenowych.
Estrogenowe terapie zastępcze dostępne w Stanach Zjednoczonych i /lub Europie.
| Nazwa niezastrzeżona | Nazwa leku | Dawka |
| 1 | 2 | 3 |
| Estrogeny doustne | ||
| Sprzężone estrogeny konia (naturalne) | Premarin | 0,3, 0,625, 1,25, 2,5 mg |
| Sprzężone estrogeny (syntetyczne) | Cenestin | 0,625, 0,9 mg |
| Estrogeny zestryfikowane (75-80% siarczanu estronu, 6-15% siarczanu ekwiliny otrzymanego ze steroli roślinnych | Estratab | 0,3, 0,625, 1,25, 2,5 mg |
| Estropipat (siarczan piperazynoestronu) | Ogen Ortho-Est | 0,625, 1,25, 2,5 mg |
| Mikronizowany estradiol | Estrace | 0,5, 1,0, 2,0 mg |
PL 201 762 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 |
| Raloksifen (wybiórczy modulator receptora estrogenowego) | Evista | 60 mg |
| Estrogeny zestryfikowane i metyloestosteron | Estratest Estratest HS | 1,25 mg estrogenu zestryfikowanego i 2,5 mg metyloestosteronu 0,625 mg zestryfikowanego estrogenu i 1,25 mg metyloestosteronu |
| Walerianian estradiolu | Climaval | 1 mg, 2 mg |
| Estradiol | Elleste Solo | 1 mg, 2 mg |
| Estradiol | Estrofem | 2 mg |
| Estradiol | Estrofem Forte | 4 mg |
| Siarczan piperazyno-estronu | Harmogen | 1,5 mg |
| Kombinacja: Estron Estradiol Estriol | Hormonin | 1,4 mg 0,6 mg 0,27 mg |
| Walerianianian estradiolu | Progynova | 1 mg, 2 mg |
| Estradiol | Zumenon | 1 mg, 2 mg |
| Estrogeny przezskórne | ||
| Estradiol | Alora (dwa razy w tygodniu) Climara (co tydzień) Estraderm (2 x co tydzień) Fem Patch (tygodniowy) Vivelle (dwa w tygodniu) | 0,025, 0,0375, 0,05, 0,075, 0,1 mg estradiolu uwolnionego dziennie (wersje dawkowania dla różnych produktów) |
| Estradiol | Dermestril | 25, 50, 100 μg |
| Estradiol | Estraderm | 25, 50, 100 μg |
| Estradiol | Evorel (Systen) | 25, 50, 75, 100 μg |
| Estradiol | Fematrix | 40, 80 μg |
| Estradiol | Menorest Progynova TS and TS Forte (Climara) | 25, 37,5, 50, 75 μg 50, 100 μg |
| Estrogeny dopochwowe | ||
| Sprzężone estrogeny konia | Premarin vaginal cream | 0,625 mg/g |
| Dienestrol | Ortho dienestrol cream | 0,1 mg/g |
| Estradiol | Estring | 7,5 μg |
| Estropipat | Ogen vaginal cream | 1,5 mg/g |
| Mikronizowany estradiol | Estrace vaginal cream | 1,0 mg/g |
Aby zminimalizować występowanie związanych z estrogenami efektów ubocznych i zmaksymalizować wskaźnik korzyść-ryzyko, należy stosować najniższą dawkę skuteczną w łagodzeniu objawów i zapobiegania osteoporozie. Choć ETZ obniż a ryzyko wzglę dne (RW) dla niedokrwiennej choroby serca (RW, 0,50) i osteoporozy (RW, 0,40), to ryzyko względne raka śluzówki macicy (endometrium) u kobiet pomenopauzalnych posiadających macicę może ulec zwiększeniu. Dostępne są wyczerpujące dane kliniczne, wykazujące, że ryzyko względne raka śluzówki macicy może zostać obniżone przez dodanie progestinu w sposób sekwencyjny lub ciągły. Dodanie progestinu do terapii estrogenowej zapobiega proliferacji śluzówki macicy (endometrium) wywoływanej przez estrogen. Wykazano, że ciągła, skojarzona hormonalna terapia zastępcza (HTZ) z odpowiednimi dawkami dziennymi estroge4
PL 201 762 B1 nu i progestinu skutecznie łagodzi zanik pochwy i objawy naczynioskurczowe, zapobiega osteoporozie i obniż a ryzyko raka ś luzówki macicy (endometrium) przez zapobieganie przerostowi ś luzówki macicy (endometrium). Następująca tabela zawiera listę niektórych dostępnych obecnie doustnych produktów skojarzonej HTZ.
Doustne produkty skojarzonej HTZ
| Nazwa produktu | Estrogen/progestin | Dawka |
| Activelle | Estradiol Octan noretysteronu (NETA) | 1 mg 0,5 mg |
| Climagest | Walerianian estradiolu (Climaval) Noretysteron (NET) | 1 lub 2 mg 1 mg, dni 17-28 |
| Cyclo Progynova | Walerianian estradiolu Lewonorgestrel | 1 lub 2 mg, dni 1-21 150 lub 500 pg, dni 2-21 |
| Elleste Duet | Estradiol Octan noretysteronu | 1 lub 2 mg 1 mg, dni 17-28 |
| Femoston | Estradiol Dydrogesteron | 1 lub 2 mg 10 lub 20 mg |
| Kliogest | Estradiol Octan noretysteronu | 2 mg 1 mg |
| Improvera | Siarczan piperazynowo-estronowy Octan medroksyprogesteronu (MPA) | 1,5 mg 10 mg, dni 17-28 |
| Nuvelle | Walerianian estradiolu Lewonorgestrel | 2 mg 75 pg, dni 17-28 |
| Premphase | Sprzężone estrogeny MPA | 0,625 mg 5,0 mg |
| Prempro | Sprzężone estrogeny MPA | 0,625 mg 2,5 lub 5,0 mg |
| Trisequens i Triseguens Forte | Estradiol Noretysteron | 2 lub 4 mg, dni 1-22 1 mg, dni 23-28 1 mg, dni 13-22 |
| Ortho-Prefest | Estradiol Nogestimat | 1,0 mg, dni 1-6 0,09 mg, dni 4-6 |
| Femhrt 1/5 | Etynyloestradiol Octan noretyndronu | 1,0 mg 5 pg |
Pożądanym celem jest dostarczenie najniższej dawki produktu HTZ estrogen plus progestin, która również ogranicza, lub eliminuje przerost śluzówki macicy (endometrium), gdyż możliwe jest, iż progestiny osłabiają korzystne efekty estrogenu na lipidy, a także mogą potencjalnie zaburzać tolerancję glukozy. Ponadto ważnym czynnikiem wpływającym na decyzję kobiety co do rozpoczęcia i kontynuacji stosowania HTZ jest krwawienie z pochwy, a wiele kobiet preferuje produkt nie wywołujący krwawień. Zatem kolejnym celem jest dostarczenie najniższej dawki skutecznej, która zapewnia akceptowalny tryb krwawień. Uprzednio stosowano w schematach ciągłej, nieprzerwanej HTZ dawki tak niskie, jak 0,5 mg NETA, 0,35 mg NET, 2,5 mg octanu medroksyprogesteronu (MPA), 0,25 mg lewonorgestrelu i 5 mg dydrogesteronu.
Wynalazek dotyczy zastosowania sprzężonych estrogenów i octanu medroksyprogesteronu do wytwarzania pakietów farmaceutycznych zawierających dzienne jednostki dawkowania do leczenia lub hamowania zaburzeń menopauzalnych lub pomenopauzalnych u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych, w których każda dzienna jednostka dawkowania zawiera kombinację sprzężonych estrogenów i dzienną dawkę 1,5 mg octanu medroksyprogesteronu.
PL 201 762 B1
Zastosowanie to obejmuje leczenie lub hamowanie objawów naczynioskurczowych u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych, przy czym objawem naczynioskurczowym są uderzenia gorąca.
Zastosowanie obejmuje leczenie bądź hamowanie osteporozy u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych;
hamowanie lub opóźnianie demineralizacji kości u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych;
leczenie bądź hamowanie zaniku pochwy lub sromu, zanikowego zapalenia pochwy, suchości pochwy, świądu, dyspareunii, bolesnego oddawania moczu, częstego oddawania moczu, nietrzymania moczu, infekcji dróg moczowych u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych;
obniżanie poziomu cholesterolu, triglicerydów, Lp(a) i LDL, hamowanie lub leczenie hipercholesterolemii, hiperlipidemii, choroby sercowonaczyniowej, ateriosklerozy, obwodowej choroby naczyniowej, restenozy i skurczu naczynia oraz hamowanie uszkodzenia ściany naczynia przez zdarzenia komórkowe prowadzące do uszkodzenia naczyń o podłożu immunologicznym u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych.
Zastosowanie według wynalazku, obejmuje leczenie lub hamowanie zaburzeń menopauzalnych lub pomenopauzalnych obejmuje leczenie lub hamowanie udziału wolnych rodników w rozwoju nowotworów, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, choroby Alzheimera, chorób kości, starzenia, stanów zapalnych, obwodowej choroby naczyniowej, gośćca przewlekłego postępującego, chorób z autoagresji, zespoł u zaburzeń oddechowych, odmy, zapobiegania uszkodzeniom przy reperfuzji, wirusowego zapalenia wątroby, przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby, gruźlicy, łuszczycy, tocznia rumieniowatego uogólnionego, stwardnienia zanikowego bocznego, skutków starzenia, zespołu ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, urazów ośrodkowego układu nerwowego i udarów lub uszkodzenia podczas procedur reperfuzji u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych;
leczenie lub hamowanie demencji, zaburzeń neurodegeneratywnych i choroby Alzheimera, zapewniania neuroprotekcji i poprawy pojmowania u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych;
zwiększanie gęstości mineralnej kości u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych;
ograniczenie lub obniżenie poziomu bólu piersi u kobiet otrzymujących hormonalną terapię zastępczą, w których każda dzienna jednostka dawkowania zawiera kombinację sprzężonych estrogenów i dzienną dawkę około 1,5 mg octanu medroksyprogesteronu;
ograniczenie plamienia lub krwawienia międzymiesiączkowego, lub osiąganie braku miesiączki u kobiet otrzymujących hormonalną terapię zastę pczą i czas ograniczenia plamienia lub krwawienia międzymiesiączkowego, lub osiągania braku miesiączki jest przyspieszony.
Zgodnie z wynalazkiem, sprzężonymi estrogenami są syntetyczne sprzężone estrogeny, A i sprzężone estrogeny konia, USP.
Dzienna dawka sprzężonych estrogenów wynosi od 0,625 mg do 0,3 mg ,korzystnie od 0,45 mg do 0,3 mg, korzystniej 0,45 mg a jeszcze korzystniej 0,3 mg.
Pakiet farmaceutyczny zawiera stałe dzienne jednostki dawkowania; korzystnie pakiet farmaceutyczny zawiera co najmniej 28 dziennych jednostek dawkowania.
Pakiet farmaceutyczny może zawierać do 180 dziennych jednostek dawkowania.
Pakiet farmaceutyczny zawiera także co najmniej 30 dziennych jednostek dawkowania i może zawierać do 120 dziennych jednostek dawkowania.
Zgodnie z wynalazkiem, octan medroksyprogesteronu jest mikronizowany.
Dzienna jednostka dawkowania dostarczana jest raz dziennie korzystnie w postaci dla podawania doustnego.
Dzienna jednostka dawkowania zawiera 0,45 mg sprzężonych estrogenów konia i 1,5 mg octanu medroksyprogesteronu korzystnie 0,3 mg sprzężonych estrogenów konia i 1,5 mg octanu medroksyprogesteronu.
Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznej do zastosowania w leczeniu zaburzeń menopauzalnych lub pomenopauzalnych u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych, zawierającej sprzężone estrogeny, dawkę 1,5 mg octanu medroksyprogesteronu oraz nośnik farmaceutyczny, farmaceutycznej jednostki dawkowania, za6
PL 201 762 B1 wierającej sprzężone estrogeny, dawkę 1,5 mg octanu medroksyprogesteronu oraz nośnik farmaceutyczny oraz pakietu farmaceutycznego, obejmującego dzienne jednostki dawkowania, zawierające kombinację sprzężonych estrogenów i dzienną dawkę 1,5 mg octanu medroksyprogesteronu.
W kompozycji, jednostce lub pakiecie według wynalazku sprzężonymi estrogenami są sprzężone estrogeny konia, USP lub syntetyczne sprzężone estrogeny, A.
W kompozycji, jednostce lub pakiecie dawka wynosi od 0,45 mg do 0,30 mg.
W kompozycji, jednostce lub pakiecie dawka wynosi 0,45 mg lub 0,30 mg.
Stosowany w kompozycji, jednostce lub pakiecie octan medroksyprogesteronu jest mikronizowany. Pakiet farmaceutyczny zawiera do 180 stałych jednostek dawkowania, lub co najmniej 28 stałych jednostek dawkowania albo co najmniej 30 stałych jednostek dawkowania.
Zatem zgodnie z wynalazkiem opracowano pakiet farmaceutyczny, zawierający dzienne jednostki dawkowania, zawierające kombinację sprzężonych estrogenów i dzienną dawkę około 1,5 mg octanu medroksyprogesteronu, a następnie zastosowanie sprzężonych estrogenów i octanu medroksyprogesteronu do wytwarzania takich pakietów farmaceutycznych do leczenia lub hamowania zaburzeń menopauzalnych lub pomenopauzalnych u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych.
Krótki opis rysunków
Rys. 1 przedstawia średnią liczbę uderzeń gorąca na dzień u pacjentek otrzymujących kombinacje PREMARIN plus MPA lub placebo.
Rys. 2 przedstawia średnią nasilenia uderzeń gorąca u pacjentek otrzymujących kombinacje
PREMARIN plus MPA lub placebo.
Rys. 3 przedstawia procent pacjentek z brakiem miesiączki u pacjentek otrzymujących kombinacje PREMARIN plus MPA lub placebo.
Celem wynalazku jest utrzymanie znaczących korzyści dostarczanych przez produkt HTZ będący sukcesem handlowym, taki jak PREMPRO (0,625 mg sprzężonych estrogenów konia, USP plus 2,5 mg MPA), przy obniżeniu dawki MPA poniżej takiej, skuteczność której wykazano uprzednio, a w korzystnym przypadku również przy obniżeniu dawki sprzężonych estrogenów. Wynalazek zapewnia zastosowanie sprzężonych estrogenóow i MPA do wytwarzania pakietów farmaceutycznych do leczenia lub hamowania zaburzeń menopauzalnych lub pomenopauzalnych u potrzebujących takiego leczenia kobiet gdzie każda dzienna jednostka dawkowania zawiera kombinację sprzężonych estrogenów (naturalnych lub syntetycznych) i dzienna dawka zawiera około 1,5 mg MPA. Korzystne jest, gdy dawkę dostarcza się jako kompozycję farmaceutyczną dla stosowania w leczeniu zaburzeń menopauzalnych lub pomenopauzalnych, która zawiera kombinację sprzężonych estrogenów i dawkę około 1,5 mg MPA. Wynalazek zapewnia także pakiet farmaceutyczny, obejmujący dzienne jednostki dawkowania sprzężonych estrogenów i MPA dla ciągłego codziennego podawania.
Sprzężone estrogeny to estrogenowe substancje sterydowe, w których jedna lub więcej grup funkcyjnych (zazwyczaj grup hydroksylowych) sterydu występuje w postaci sprzężonej (zazwyczaj z siarczanem lub glukuronidem). Sprzężone estrogeny mogą mieć postać pojedynczego sprz ężonego estrogenu, lub też zawierać mieszaninę różnych sprzężonych estrogenów. Liczne sprzężone estrogeny, które można skomponować dla zastosowania w tym wynalazku albo jako estrogen pojedynczy, albo jako mieszaninę z innymi estrogenami syntetycznymi i/lub naturalnymi, zostały opisane w literaturze, bądź są dostępne w handlu. Sprzężone estrogeny mogą również zawierać inne związki sterydowe lub niesterydowe, które mogą, lub nie, mieć wkład do wypadkowego efektu biologicznego. Takie związki obejmują, lecz nie ograniczają się do estrogenów niesprzężonych, androstanów i pregnanów. Sprzężonymi estrogenami, których zastosowanie w tym wynalazku jest korzystne, są PREMARIN (sprzężone estrogeny konia, USP) i CENESTIN (syntetyczne sprzężone estrogeny, A).
PREMARIN (tabletki sprzężonych estrogenów, USP) do stosowania doustnego zawiera mieszaninę estrogenów otrzymanych wyłącznie ze źródeł naturalnych, występujących w postaci soli sodowych rozpuszczalnych w wodzie siarczanów estrogenów, zmieszanych w taki sposób, by odpowiadać średniemu składowi materiału otrzymywanego z moczu ciężarnych klaczy. Jest to mieszanina siarczanu sodowo-estronowego i siarczanu sodowo-ekwilinowego oraz przynajmniej 8 współwystępujących składników, również w postaci sprzężonej z siarczanem sodowym: 17a-dihydroekwiliny, 17α-estradiolu, Δ8,9-dehydroestronu, 17e-dihydroekwiliny, 17e-estradiolu, ekwileniny, 17a-dihydroekwileniny i 17e-dihydroekwileniny. Obecnie odbywa się analiza składu PREMARIN i trwa proces identyfikacji i charakteryzacji innych składników. PREMARIN wskazany jest w leczeniu umiarkowanych do silnych objawów naczynioskurczowych związanych z menopauzą, leczeniu zaniku sromu i pochwy
PL 201 762 B1 oraz zapobieganiu osteoporozie, a także przy innych wskazaniach, przy których dopuszczone jest stosowanie produktów estrogenowych.
Tabletki dla podawania doustnego CENESTIN (syntetyczne sprzężone estrogeny, A) zawierają mieszaninę 9 syntetycznych substancji estrogenowych: siarczan estronowo-sodowy, siarczan 17α-dihydroekwilinowo-sodowy, siarczan 17a-estradiolowo-sodowy, siarczan ekwileninowo-sodowy, siarczan 17a-dihydroekwileninowo-sodowy, siarczan ekwilinowo-sodowy, siarczan 17e-dihydroekwilinowo-sodowy, siarczan 17e-estradiolowo-sodowy, siarczan 17a-dihydroekwileninowo-sodowy. CENESTIN wskazany jest w leczeniu umiarkowanych do silnych objawów naczynioskurczowych związanych z menopauzą.
PREMARIN, CENESTIN i octan medroksyprogesteronu są dostępne ze źródeł handlowych (Wyeth-Ayerst - PREMARIN i octan medroksyprogesteronu; Duramed - CENESTIN). Dawkowanie MPA wynosi około 1,5 mg na dzień. Korzystne jest, gdy dawka PREMARIN wynosi około 0,625 mg na dzień lub mniej, a bardziej korzystne, gdy dawka PREMARIN wynosi albo około 0,45 mg na dzień albo około 0,30 mg na dzień.
Stosowane w tym wynalazku określenie „zaburzenie menopauzalne lub pomenopauzalne dotyczy stanów, zaburzeń i chorób, które są przynajmniej częściowo wywołane przez obniżenie produkcji estrogenu, zachodzące na okołomenopauzalnym, menopauzalnym lub pomenopauzalnym etapie życia kobiety. Do takich zaburzeń zalicza się zazwyczaj, lecz nie wyłącznie, jedno lub więcej z poniższych:
- niestabilność naczynioskurczowa, objawy naczynioskurczowe, takie jak uderzenia gorąca;
- demineralizacja kości powodująca obniżenie gęstości mineralnej kości i zwiększone ryzyko rozwoju osteoporozy;
- zanik sromu lub pochwy; zanikowe zapalenie pochwy; suchość pochwy; świąd; dyspareunia; bolesne oddawanie moczu;
- częste oddawanie moczu; nietrzymanie moczu; infekcje dróg moczowych;
- podwyższony poziom cholesterolu, triglicerydów, Lp(a) lub LDL; hipercholesteremia; hiperlipidemia;
- choroba sercowonaczyniowa; aterioskleroza; obwodowa choroba naczyniowa; restenoza; skurcz naczynia; uszkodzenie ściany naczynia przez zdarzenia komórkowe prowadzące do uszkodzenia naczyń o podłożu immunologicznym;
- udział wolnych rodników w rozwoju nowotworów, zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, choroba Alzheimera, choroby kości, starzenie, stany zapalne, obwodowa choroba naczyniowa, gościec przewlekły postępujący, choroby autoagresyjne, zespół zaburzeń oddechowych, odma, zapobieganie uszkodzeniom przy reperfuzji, wirusowe zapalenie wątroby, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, gruźlica, łuszczyca, toczeń rumieniowaty uogólniony, stwardnienie zanikowe boczne, skutki starzenia, zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, uraz ośrodkowego układu nerwowego i udar lub uszkodzenie podczas procedur reperfuzji;
- demencje, zaburzenia neurodegeneratywne i choroba Alzheimera.
Zgodnie z użyciem tutaj, słowo „menopauzalny obejmuje również stany obniżonej produkcji estrogenu, które mogą być wywołane chirurgicznie, chemicznie lub też pojawić się w wyniku stanu chorobowego, który prowadzi do przedwczesnego osłabienia lub ustania funkcji jajników.
Określenie „dzienny oznacza, że dawka ma być podawana przynajmniej raz dziennie. Korzystne jest, gdy częstotliwość podawania wynosi raz dziennie, ale może być to więcej niż raz dziennie, o ile nie przekracza się określonego dawkowania dziennego.
Określenie „kombinacja sprzężonych estrogenów i MPA oznacza, że dawkowanie dzienne każdego ze składników kombinacji zachodzi w obrębie dnia leczenia. Korzystne jest, gdy składniki kombinacji podaje się jednocześnie, albo jako pojedynczą formę dawkowania, zawierającą obydwa składniki, albo jako osobne jednostki dawkowania; składniki kombinacji można podawać w różnych momentach w ciągu dnia, o ile osiąga się pożądaną dawkę dzienną.
Określenie „ciągły i nieprzerwany oznacza, że nie ma przerw w trybie leczenia, podczas okresu leczenia. Zatem „ciągłe i nieprzerwane podawanie kombinacji oznacza, że kombinację podaje się przynajmniej raz dziennie podczas całego okresu leczenia. Oczekuje się, że okres leczenia dla kombinacji sprzężonych estrogenów i MPA wyniesie co najmniej 28 dni, korzystnie, 30 dni i korzystnie, jeżeli leczenie jest długotrwałe, być może bezterminowe, gdyż jedną z głównych przyczyn podawania kombinacji sprzężonych estrogenów i MPA jest leczenie lub hamowanie zaburzeń menopauzalnych lub pomenopauzalnych. Korzystne jest, gdy leczenie jest zapewniane przez co najmniej 120 dni, korzystniej 180 dni, a najkorzystniej jako leczenie bezterminowe. Pakiety farmaceutyczne dogodnie za8
PL 201 762 B1 wierają wystarczającą ilość dziennych jednostek dawkowania, odpowiednią do okresu leczenia lub w iloś ci, która ułatwia przestrzeganie przez pacjentkę trybu leczenia. Na przykład pakiet farmaceutyczny może zawierać od 28 do 180 dziennych jednostek dawkowania, na przykład w okresach 28-dniowych lub w okresach 30-dniowych. Okresy leczenia mogą się również zmieniać w zależności od leczonych objawów. Na przykład dla leczenia objawów naczynioruchowych korzystne jest, gdy leczenie trwa od jednego miesiąca do kilku lat, w zależności od nasilenia i długotrwałości objawów. Ustalenie długości trwania leczenia będzie wspomagane przez ocenę lekarza prowadzącego oraz reakcje pacjentki. Dla leczenia lub hamowania osteoporozy korzystne jest, gdy okres leczenia wynosi od sześciu miesięcy do kilku 17 lat, lub bezterminowo.
Dzięki rozwiązaniom według wynalazku możliwe jest leczenie krótkoterminowe lub leczenie przez okres ustalony, który może być krótszy, niż korzystny 28- lub 30-dniowy okres leczenia. Przewiduje się, że pacjentka może opuścić lub zapomnieć wziąć jedną lub kilka dawek w trakcie cyklu leczenia, jednak taka pacjentka w dalszym ciągu uwzględniania jest jako pobierająca ciągłe i nieprzerwane podawanie leku.
Określenie „stała dawka dzienna oznacza, że ta sama dawka podawana jest każdego dnia podczas okresu leczenia. Korzystne jest, jeżeli MPA podaje się w stałym dawkowaniu dziennym około 1,5 mg, wraz z odpowiednią dawką sprzężonych estrogenów, korzystne jest, gdy równoważną około 0,45 mg lub około 0,30 mg PREMARIN. Jeden z aspektów tego wynalazku obejmuje również sytuacje, gdy w pewnych dniach podczas okresu leczenia nie podaje się stałej dawki dziennej kombinacji sprzężonych estrogenów plus MPA. Na przykład dawkowanie u pacjentki może wymagać dostosowania (w górę lub w dół), aby osiągnąć pożądany efekt w środku okresu leczenia.
Określenie „dostarczanie w odniesieniu do dostarczania dawki jednego lub obydwu składników tego wynalazku oznacza albo bezpośrednie dostarczanie takiego składnika tego wynalazku, albo podawanie proleku, pochodnej, albo analogu, który wytworzy równoważną ilość składnika w organizmie.
Korzystne jest, gdy dzienna jednostka dawkowania podawana jest w postaci odpowiedniej dla podawania doustnego, zawierającej zarówno sprzężone estrogeny, jak i MPA.
Zdolność kombinacji sprzężonych estrogenów plus MPA tego wynalazku do leczenia lub hamowania zaburzeń menopauzalnych lub pomenopauzalnych potwierdzono w podwójnie ślepym badaniu klinicznym kobiet pomenopauzalnych, z zastosowaniem kombinacji PREMARIN plus MPA lub placebo. W tym badaniu pacjentki otrzymywały leczenie ciągłe i nieprzerwane przez 13 cykli (1 rok). Podczas badania mierzono złagodzenie objawów naczynioruchowych, zapobieganie przerostowi endometrium oraz wpływ na lipidy i krwawienia z pochwy. Dodatkowo u pacjentek, które otrzymywały ciągłe i nieprzerwane leczenie w okresie do 26 cykli (2 lat) oceniono efekt na gęstość mineralną kości.
Niestabilność naczynioruchowa jest zaburzeniem menopauzalnym lub pomenopauzalnym, które objawia się często pod postacią uderzeń gorąca. W badaniu klinicznym opisanym wyżej złagodzenie objawów naczynioruchowych analizowano u podgrupy pacjentek, które doświadczały średnio przynajmniej 7-8 umiarkowanych do silnych uderzeń gorąca dziennie w ciągu 7-dniowego okresu bezpośrednio poprzedzającego rozpoczęcie leczenia w tym badaniu. Uzyskane wyniki przedstawione są w tabelach. Pierwsza tabela przedstawia ś rednią liczbę uderzeń gorą ca, a druga tabela przedstawia średnie dzienne nasilenie uderzeń gorąca. Wyniki te przedstawiono również na Rys. 1 i 2.
Średnia liczba (± S.E.) uderzeń gorąca dziennie
| tydzień | Grupa badania Placebo | 0,625 P + 2,5 M* | 0,45 P + 1,5 M | 0,3 P + 1,5 M |
| 1 | 9,41 ± 0,81 | 9,50 ± 0,73 | 9,99 ± 0,79 | 10,60 ± 0,76 |
| 2 | 8,55 ± 0,80 | 6,38 ± 0,72 | 6,98 ± 0,80 | 6,88 ± 0,74 |
| 3 | 8,51 ± 0,76 | 4,47 ± 0,69 | 4,47 ± 0,76 | 4,62 ± 0,71 |
| 4 | 8,09 ± 0,72 | 3,38 ± 0,66 | 3,23 ± 0,72 | 3,84 ± 0,67 |
| 8 | 7,10 ± 0,65 | 1,55 ± 0,61 | 1,49 ± 0,65 | 2,41 ± 0,60 |
| 12 | 5,36 ± 0,55 | 1,16 ± 0,49 | 0,94 ± 0,53 | 1,13 ± 0,50 |
* Dawki dzienne P (PREMARIN) i M (MPA)
PL 201 762 B1
Średnie nasilenie (± S.E.) uderzeń gorąca
| tydzień | Grupa badania Placebo | 0,625 P + 2,5 M* | 0,45 P + 1,5 M | 0,3 P + 1,5 M |
| 1 | 2,10 ± 0,10 | 2,08 ± 0,09 | 2,14 ± 0,10 | 2,07 ± 0,10 |
| 2 | 2,06 ± 0,13 | 1,75 ± 0,12 | 1,78 ± 0,13 | 1,73 ± 0,12 |
| 3 | 1,97 ± 0,14 | 1,36 ± 0,13 | 1,42 ± 0,15 | 1,48 ± 0,14 |
| 4 | 2,03 ± 0,15 | 1,07 ± 0,14 | 1,21 ± 0,15 | 1,45 ± 0,14 |
| 8 | 1,75 ± 0,16 | 0,54 ± 0,14 | 0,70 ± 0,16 | 0,87 ± 0,14 |
| 12 | 1,57 ± 0,16 | 0,51 ± 0,14 | 0,51 ± 0,16 | 0,56 ± 0,14 |
* Dawki dzienne P (PREMARIN) i M (MPA)
Jak wykazano w tabelach i na rysunkach, wszystkie dawki PREMARIN plus MPA obniżyły liczbę i nasilenie uderzeń gorąca, doświadczanych przez kobiety w tym badaniu klinicznym, w porównaniu z kobietami otrzymującymi placebo. Wszystkie różnice w stosunku do placebo były znaczące (p < 0,05) począwszy od tygodnia 3-4. Nie oczekiwano jednak, że niższe dawki PREMARIN (0,45 i 0,3 mg) i MPA (1,5 mg) szybko obniżą liczbę i nasilenie uderzeń gorąca w tym samym stopniu, co kombinacja wyższych dawek, zawierająca 0,625 mg PREMARIN plus 2,5 mg MPA.
Zanik pochwy jest typowym zaburzeniem menopauzalnym i pomenopauzalnym, prowadzącym do suchości pochwy, świądu i dyspareunii. Zanik pochwy jest spowodowany oddzielaniem martwiczych komórek nabłonka pochwy, które nie są zastępowane, co prowadzi do zmniejszenia grubości wyściółki pochwy. Efekt niższej dawki kombinacji sprzężonych estrogenów plus MPA na zanik pochwy oceniono porównując pochwowy wskaźnik dojrzewania komórek powierzchniowych w punkcie wyjściowym oraz po cyklu 6 i 13 leczenia. Pochwowy wskaźnik dojrzewania jest miarą liczby komórek powierzchniowych nabłonka pochwy. Wzrost (liczba dodatnia) pochwowego wskaźnika dojrzewania wskazuje na cofnięcie (owocne leczenie) zaniku pochwy. Następująca tabela streszcza otrzymane wyniki.
Pochwowy wskaźnik dojrzewania dla komórek powierzchniowych - zmiana mediany w stosunku do wartości wyjściowej
| Grupa badania | Cykl 6 | Cykl 13 |
| 0,625 P + 2,5 M* | 10 | 10 |
| 0,45 P + 1,5 M | 10 | 10 |
| 0,3 P + 1,5 M | 10 | 10 |
| Placebo | 0 | 0 |
* Dawki dzienne P (PREMARIN) i M (MPA)
Dane te wykazują, że wszystkie oceniane dawki sprzężonych estrogenów plus MPA dały znaczącą (p < 0,001) poprawę pochwowego wskaźnika dojrzewania w stosunku do placebo, wykazując ich zdolność skutecznego leczenia lub hamowania zaniku pochwy. Należy zauważyć, że niższe dawki sprzężonych estrogenów plus MPA równie skutecznie, jak dawka 0,625 mg PREMARIN plus 2,5 mg MPA, wspomagały wzrost komórek powierzchniowych pochwy.
W badaniu klinicznym oceniono wystę powanie przerostu endometrium u pacjentek leczonych PREMARIN plus MBA oraz w grupie placebo, gdyż wykazano, że HTZ stosująca wyłącznie estrogeny zwiększa ryzyko względne przerostu śluzówki macicy (endometrium). Dwóch niezależnych patologów badało biopsje śluzówki macicy (endometrium) w trybie zaślepionym. Uznawano, że pacjentka wykazuje przerost endometrium, gdy obaj patolodzy pierwszego rzutu zgadzali się w diagnozie. Jeśli nie byli zgodni, to konsultowano trzeciego patologa, a diagnozę przerostu opierano na diagnozie większości. Następująca tabela sumuje wyniki uzyskane po 13 cyklach leczenia.
| Grupa badania* | Liczba przerostów | Liczba pacjentów/grupa | Wskaźnik przerostu (%) |
| Placebo | 0 | 261 | 0,00 |
| PREMARIN/MPA (0,625/2,5) | 0 | 278 | 0,00 |
| PREMARIN/MPA (0,45/1,5) | 1 | 272 | 0,37 |
| PREMARIN/MPA (0,3/1,5) | 1 | 272 | 0,37 |
* Wszystkie dawki w mg/dzień
PL 201 762 B1
Te wyniki ukazują, że zastosowanie sprzężonych estrogenów konia/MPA w dawce 0,625/2,5 mg/dzień skutecznie zapobiegło rozwojowi rozrostu śluzówki macicy (endometrium). Pojawił się również nieoczekiwany wynik, świadczący, że dawka MPA obniżona do 1,5 mg/dzień w kombinacjach PREMARIN plus MBA również wystarczyła do zahamowania rozwoju rozrostu śluzówki macicy (endometrium). Różnica między wynikami uzyskanymi w grupach badania 1,5 mg MPA i grupie badania 2,5 mg MPA nie jest znacząca statystycznie.
Przy dostarczaniu trybu HTZ, który byłby akceptowalny przez kobiety menopauzalne i w szczególności pomenopauzalne jest szczególnie pożądane, by tryb ten dawał dużą wartość wskaźnika braku miesiączki, gdyż zdecydowana większość tych kobiet preferuje produkt, który nie powoduje plamienia lub krwawienia międzymiesiączkowego. Następująca tabela przedstawia procent kobiet doświadczających cykli bezmiesiączkowych podczas cykli 1, 3, 6, 9 i 13.
Procent cykli bezmiesiączkowych
| cykl | Grupa badania Placebo | 0,625 P + 2,5 M* | 0,45 P + 1,5 M | 0,3 P + 1,5 M |
| 1 | 91,1 | 51,3 | 71,1 | 75,2 |
| 3 | 96,4 | 54,9 | 70,3 | 80,4 |
| 6 | 91,8 | 68,4 | 72,8 | 85,1 |
| 9 | 93,6 | 70,8 | 80,5 | 86,6 |
| 13 | 95,2 | 77,4 | 79,8 | 88,4 |
* Dawki dzienne P (PREMARIN) i M (MPA)
Wyniki ukazują, że ponad 90 procent kobiet otrzymujących placebo pozostawała w stanie bezmiesiączkowym w trakcie badania. O ile procent kobiet bez miesiączki, otrzymujących dawki dzienne 0,625 mg PREMARIN plus 2,5 mg MPA, jest zadowalający, co można ocenić w świetle sukcesu handlowego PREMPRO (0,625 mg sprzężonych estrogenów konia plus 2,5 mg MPA), to obniżenie dawek PREMARIN do 0,45 mg lub 0,3 mg i MPA do 1,5 mg dało równy, jeśli nie znacząco lepszy (0,3 mg PREMARIN plus 1,5 mg MPA) procent kobiet osiągających stan bezmiesiączkowy, przy tym zachowując inne korzyści HTZ. Dodatkowo, jak przedstawiono w powyższej tabeli i na Rys. 3, wyższy procent braku miesiączki osiągano szybciej, przy użyciu kombinacji niższych dawek.
Dobrze wiadomo, że dodanie progestinów do terapii ETZ może osłabiać niektóre spośród korzystnych efektów ochrony serca, wywieranych przez estrogen, lub nawet wywierać efekty szkodliwe na poziomy lipidów. W tym badaniu mierzono poziomy cholesterolu całkowitego (TC), HDL, HDL2 i LDL. Otrzymano ogólny trend dawka-odpowiedź pomię dzy grupami badania, z lepszymi profilami lipidowymi przy wyższych dawkach PREMARIN i niższych dawkach MPA. Pacjentki otrzymujące 0,625 mg PREMARIN + 2,5 mg MPA wykazały niewielkie obniżenie TC, znaczący wzrost HDL i HDL2 oraz znaczący spadek poziomu LDL. Dawka 0,45 mg PREMARIN + 1,5 mg MPA wywołała podobny korzystny profil (lecz o mniejszej skali efektu), co u kobiet otrzymujących 0,625 mg PREMARIN + 2,5 mg MPA. Kobiety leczone 0,3 mg PREMARIN + 1,5 mg MPA miały mniej korzystny profil lipidowy (TC, HDL, HDL2 i LDL) niż kobiety leczone 0,625 mg PREMARIN + 2,5 mg MPA, jednakże ten profil był wciąż lepszy niż u kobiet otrzymujących placebo.
Podczas tego badania zarejestrowano i zanalizowano zdarzenia niepożądane. Zdarzenia niepożądane pojawiające się podczas leczenia były spójne z tymi, które obserwowano w terapii hormonalnej. Z wyjątkiem bólu piersi, profil efektów ubocznych był porównywalny pomiędzy grupami badania PREMARIN plus MPA. Kobiety otrzymujące dzienną dawkę 0,3 mg PREMARIN plus 1,5 mg MPA doświadczyły znaczącego zmniejszenia bólu piersi w porównaniu z kobietami otrzymującymi 0,625 mg PREMARIN plus 2,5 mg MPA.
Podsumowując, wyniki badania klinicznego wykazały, że tryby HTZ z użyciem sprzężonych estrogenów, obejmujące dawki 1,5 mg/dzień MPA, są równie skuteczne w leczeniu zaburzeń menopauzalnych i pomenopauzalnych, co tryby zawierające wyższą dawkę 2,5 mg MPA (w szczególności 0,625 mg PREMARIN plus 2,5 mg MPA). Wyższy odsetek braku miesiączki osiągano również szybciej. W dodatku u kobiet otrzymujących 0,3 mg PREMARIN plus 1,5 mg MPA obserwowano mniej bolesności piersi niż u kobiet otrzymujących dostępną w handlu kombinację 0,625 mg PREMARIN plus 2,5 mg MPA.
PL 201 762 B1
Dobrze wiadomo, że bezpośrednio po menopauzie można zaobserwować gwałtowne obniżenie masy kości, zarówno warstwy korowej (kręgosłup), jak i gąbczastej (biodro), z całkowitą utratą masy kostnej od 1% do 5% rocznie, przez 10 do 15 lat. W badaniu klinicznym opisanym wyżej, za pomocą pomiarów absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii (DEKA) określono gęstość mineralną kości (BMD) odcinka lędźwiowego kręgosłupa (L2-L4), szyjki kości udowej, krętarza i całego ciała. Pomiary BMD wykonano przynajmniej dwukrotnie w okresie poprzedzającym badanie (w odstępie 7-14 dni, lecz nie więcej niż 3 tygodni), podczas cykli 6, 13, 19 i dwukrotnie podczas cyklu 26 (w odstępie 7-14 dni, lecz nie więcej niż 3 tygodni). Wyniki przy wizycie końcowej (cykl 26) są streszczone w poniższej tabeli.
Procentowa zmiana BMD (± S.E.) w stosunku do wartości wyjściowej przy wizycie końcowej
| Grupa badania* | Kręgosłup lędźwiowy | Szyjka kości udowej | Krętarz | Całe ciało |
| Placebo | -2,63 ± 0,37+ | -1,97 ± 0,46+ | 0,82 ± 0,58 | -1,56 ± 0,17+ |
| 0,625 P + 2,5 M* | 3,77 ± 0,37+'# | 1,67 ± 0,46+,# | 4,05 ± 0,59+,# | 0,96 ± 0,18+,# |
| 0,45 P + 1,5 M | 2,45 ± 0,37+,# | 1,43 ± 0,47++,# | 3,60 ± 0,59+,# | 0,56 ± 0,18+,# |
| 0,3 P + 1,5 M | 1,77 ± 0,36+,# | 1,51 ± 0,44+,# | 4,66 ± 0,56+,# | 0,55 ± 0,17+,# |
* Dawki dzienne P (PREMARIN) i M (MPA) + Znacząca statystycznie (p < 0,001) zmiana w stosunku do wartoś ci wyjściowej ++ Znacząca statystycznie (p = 0,004) zmiana w stosunku do wartości wyjściowej # Znacząca statystycznie (p < 0,01) zmiana w stosunku do grupy placebo
Wyniki wykazały, że wszystkie dawki PREMARIN plus MPA znacząco podniosły BMD w stosunku do wartości wyjściowej i grupy placebo w kręgosłupie lędźwiowym, szyjce kości udowej, krętarzu i całym ciele, wykazując że kombinacje sprzężonych estrogenów plus MPA zahamowały lub opóźniły demineralizację kości. Dane te ukazują również, że kombinacje sprzężonych estrogenów plus MPA w rzeczywistości zwiększyły gęstość mineralną kości w stosunku do wartości wyjściowej przed rozpoczęciem badania i również w stosunku do pacjentek otrzymujących placebo.
W oparciu o wyniki uzyskane w badaniu klinicznym opisanym wyżej ustalono, że ciągłe i nieprzerwane podawanie kombinacji sprzężone estrogeny plus dawka około 1,5 mg octanu medroksyprogesteronu jest przydatna do leczenia lub hamowania zaburzeń menopauzalnych lub pomenopauzalnych u kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych (zwłaszcza u tych ostatnich).
Bardziej szczegółowo, kombinacje opisane tutaj są przydatne w leczeniu lub hamowaniu zaniku sromu lub pochwy; zanikowego zapalenia pochwy; suchości pochwy; świądu; dyspareuni; bolesnego oddawania moczu; częstego oddawania moczu; nietrzymania moczu; infekcji dróg moczowych; objawów naczynioskurczowych, w tym uderzeń gorąca; mięśniobóli, bóli stawów, bezsenności, nerwowości i podobnych; hamowaniu lub opóźnianiu demineralizacji kości, zwiększania gęstości mineralnej kości oraz leczeniu lub hamowaniu osteoporozy. Kombinacje według wynalazku wywierają również efekt ochrony serca u kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych, będąc zatem użytecznymi w obniżaniu poziomu cholesterolu, triglicerydów, Lp(a) i LDL; hamowaniu lub leczeniu hipercholesteremii; hiperlipidemii; choroby sercowonaczyniowej; ateriosklerozy; obwodowej choroby naczyniowej; restenozy i skurczu naczynia oraz hamowaniu uszkodzenia ściany naczynia przez zdarzenia komórkowe prowadzące do uszkodzenia naczyń o podłożu immunologicznym.
Kombinacje według wynalazku są przeciwutleniaczami, będąc zatem użytecznymi w hamowaniu zaburzeń i stanów chorobowych, w których udział biorą wolne rodniki. Bardziej szczegółowo, kombinacje takie przydatne są do leczenia lub hamowania udziału wolnych rodników w rozwoju nowotworów, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, choroby Alzheimera, chorób kości, starzenia, stanów zapalnych, obwodowej choroby naczyniowej, gośćca przewlekłego postępującego, chorób z autoagresji, zespołu zaburzeń oddechowych, odmy, zapobiegania uszkodzeniom przy reperfuzji, wirusowego zapalenia wątroby, przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby, gruźlicy, łuszczycy, tocznia rumieniowatego uogólnionego, stwardnienia zanikowego bocznego, skutków starzenia, zespołu ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, urazów ośrodkowego układu nerwowego i udarów lub uszkodzenia podczas procedur reperfuzji.
PL 201 762 B1
Kombinacje według wynalazku są użyteczne w leczeniu lub hamowaniu demencji, zaburzeń neurodegeneratywnych i choroby Alzheimera; zapewniania neuroprotekcji i poprawy funkcji kognitywnych.
Sprzężone estrogeny i octan medroksyprogesteronu, opisane w tym wynalazku mogą zostać skomponowane albo jako oddzielne tabletki, albo jako pojedyncza tabletka kombinowana.
Każdy ze składników, lub ich kombinacja, może zostać skomponowany osobno lub też dla podawania z jednym lub więcej farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem. Na przykład nośniki stałe obejmują skrobię, laktozę, fosforan diwapniowy, celulozę mikrokrystaliczną, sacharozę i kaolin, gdy do nośników ciekłych należą sterylna woda, glikole polietylenowe, niejonowe środki powierzchniowo czynne i oleje jadalne, takie jak olej kukurydziany, arachidowy i sezamowy, w miarę zgodności z charakterem składnika aktywnego i szczególną, pożądaną formą podawania. Można korzystnie włączyć środki wspomagające, zazwyczaj stosowane do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych, takie jak czynniki zapachowe, czynniki barwiące, czynniki konserwujące i przeciwutleniacze, na przykład witamina E, kwas askorbinowy, BHT i BHA.
Z punktu widzenia ł atwoś ci wytwarzania i podawania, korzystnymi kompozycjami farmaceutycznymi są kompozycje stałe, szczególnie tabletki oraz kapsułki wypełnione ciałem stałym lub cieczą. Korzystne jest doustne podawanie związków.
Sprzężone estrogeny i MPA można skomponować na szereg sposobów dla dostarczenia pojedynczej kombinowanej formy dawkowania. Sprzężone estrogeny można wprowadzić do rdzenia sprasowanej tabletki, a progestin można umieścić w powłoce, składającej się z otoczki cukrowej sprasowanej, bądź w postaci filmu, jak opisano w opisie patentowym USA 5547948, który jest tu włączony przez odniesienie. Tabletki opisane w opisie patentowym USA 5547948 są odpowiednie dla sformułowania sprzężonych estrogenów i MPA, opisanych w tym wynalazku, w postaci pojedynczej tabletki. Opis patentowy USA 5908638, który jest tu włączony przez odniesienie, opisuje również tabletki kombinowane, które są odpowiednie dla sformułowania sprzężonych estrogenów i MPA, opisanych w tym wynalazku, w postaci pojedynczej tabletki.
Sprzężone estrogeny mogą zostać sformułowane w rdzeniu, zawierającym sprzężone estrogeny oraz kilka składników, w tym alkohol, hydroksypropyloetylocelulozę, monowodzian laktozy, stearynian magnezu i skrobię. Rdzeń można pokryć otoczką, wykonaną z takich składników, jak etyloceluloza i cytrynian trietylowy.
Oba składniki można zawrzeć w rdzeniu tabletki sprasowanej lub w płaszczu tabletki, sformułowane tak, by podtrzymać trwałość leku i zapewnić odpowiednią biodostępność doustną. Na przykład progestin można mikronizować.
Sprzężone estrogeny można zawrzeć w granulach, dyskach lub innych formach wielocząstkowych oraz, jeśli konieczne, pokryć otoczką dla uzyskania odpowiedniej trwałości. Te formy wielocząstkowe można połączyć w odpowiednich proporcjach z mieszaniną proszkową, granulatem lub formą wielocząstkową, zawierającą progestin i umieścić wewnątrz kapsułek z twardej żelatyny.
Wynalazek zapewnia również pakiet farmaceutyczny, zawierający dowolną ilość dziennych farmaceutycznych jednostek dawkowania. Typowo i korzystnie jest, gdy pakiet zawiera 28 tabletek lub ich wielokrotność. Pakiet powinien wskazywać, że jednostki dawkowania należy brać kolejno, codziennie, aż do zakończenia okresu leczenia, lub do wyczerpania zawartości pakietu. Następny pakiet należy rozpocząć w kolejnym dniu. Dla preparatów zawierających pojedyncze tabletki zawierające dawkę sprzężonych estrogenów i MPA korzystne jest, gdy pakiet zawiera po jednej tabletce, odpowiadającej każdemu dniu podawania. Dla kombinacji zawierających osobne jednostki dawkowania sprzężonych estrogenów i MPA korzystne jest, gdy każda tabletka każdego ze związków odpowiada danemu dniu podawania, jak wskazano na pakiecie pigułek.
Claims (40)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie sprzężonych estrogenów i octanu medroksyprogesteronu do wytwarzania pakietów farmaceutycznych zawierających dzienne jednostki dawkowania do leczenia lub hamowania zaburzeń menopauzalnych lub pomenopauzalnych u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych, w których każda dzienna jednostka dawkowania zawiera kombinację sprzężonych estrogenów i dzienną dawkę 1,5 mg octanu medroksyprogesteronu.PL 201 762 B1
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że obejmuje leczenie lub hamowanie objawów naczynioskurczowych u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że objawem naczynioskurczowym są uderzenia gorąca.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że obejmuje leczenie bądź hamowanie osteporozy u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych .
- 5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że obejmuje hamowanie lub opóźnianie demineralizacji kości u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych.
- 6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że obejmuje leczenie bądź hamowanie zaniku pochwy lub sromu, zanikowego zapalenia pochwy, suchości pochwy, świądu, dyspareunii, bolesnego oddawania moczu, częstego oddawania moczu, nietrzymania moczu, infekcji dróg moczowych u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych.
- 7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że obejmuje obniżanie poziomu cholesterolu, triglicerydów, Lp(a) i LDL, hamowanie lub leczenie hipercholesterolemii, hiperlipidemii, choroby sercowonaczyniowej, ateriosklerozy, obwodowej choroby naczyniowej, restenozy i skurczu naczynia oraz hamowanie uszkodzenia ściany naczynia przez zdarzenia komórkowe prowadzące do uszkodzenia naczyń o podłożu immunologicznym u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych.
- 8. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że leczenie lub hamowanie zaburzeń menopauzalnych lub pomenopauzalnych obejmuje leczenie lub hamowanie udziału wolnych rodników w rozwoju nowotworów, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, choroby Alzheimera, chorób kości, starzenia, stanów zapalnych, obwodowej choroby naczyniowej, gośćca przewlekłego postępującego, chorób z autoagresji, zespołu zaburzeń oddechowych, odmy, zapobiegania uszkodzeniom przy reperfuzji, wirusowego zapalenia wątroby, przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby, gruźlicy, łuszczycy, tocznia rumieniowatego uogólnionego, stwardnienia zanikowego bocznego, skutków starzenia, zespołu ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, urazów ośrodkowego układu nerwowego i udarów lub uszkodzenia podczas procedur reperfuzji u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych.
- 9. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że leczenie lub hamowanie zaburzeń menopauzalnych lub pomenopauzalnych obejmuje leczenie lub hamowanie demencji, zaburzeń neurodegeneratywnych i choroby Alzheimera, zapewniania neuroprotekcji i poprawy pojmowania u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych.
- 10. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że leczenie lub hamowanie zaburzeń menopauzalnych lub pomenopauzalnych obejmuje zwiększanie gęstości mineralnej kości u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych.
- 11. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że leczenie lub hamowanie zaburzeń menopauzalnych lub pomenopauzalnych obejmuje ograniczenie lub obniżenie poziomu bólu piersi u kobiet otrzymujących hormonalną terapię zastępczą, w których każda dzienna jednostka dawkowania zawiera kombinację sprzężonych estrogenów i dzienną dawkę około 1,5 mg octanu medroksyprogesteronu.
- 12. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że leczenie lub hamowanie zaburzeń menopauzalnych lub pomenopauzalnych obejmuje ograniczenie plamienia lub krwawienia międzymiesiączkowego, lub osiąganie braku miesiączki u kobiet otrzymujących hormonalną terapię zastępczą.
- 13. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że czas ograniczenia plamienia lub krwawienia międzymiesiączkowego, lub osiągania braku miesiączki jest przyspieszony.
- 14. Zastosowanie według zastrz. 1 -13, znamienne tym, że sprzężonymi estrogenami są syntetyczne sprzężone estrogeny, A.
- 15. Zastosowanie według zastrz. 1 - 13, znamienne tym, że sprzężonymi estrogenami są sprzężone estrogeny konia, USP.
- 16. Zastosowanie według zastrz. 1 - 13, znamienne tym, że dzienna dawka sprzężonych estrogenów wynosi od 0,625 mg do 0,3 mg.
- 17. Zastosowanie według zastrz. 1 - 13, znamienne tym, że dzienna dawka sprzężonych estrogenów wynosi od 0,45 mg do 0,3 mg.PL 201 762 B1
- 18. Zastosowanie według zastrz, 1 - 13, znamienne tym, że dzienna dawka sprzężonych estrogenów wynosi 0,45 mg.
- 19. Zastosowanie według zastrz, 1 - 13, znamienne tym, że dzienna dawka sprzężonych estrogenów wynosi 0,3 mg.
- 20. Zastosowanie według zastrz. 1 - 13, znamienne tym, że pakiet farmaceutyczny zawiera stałe dzienne jednostki dawkowania.
- 21. Zastosowanie według zastrz 1 - 13, znamienne tym, że pakiet farmaceutyczny zawiera przynajmniej 28 dziennych jednostek dawkowania.
- 22. Zastosowanie według zastrz 1 - 13, znamienne tym, że pakiet farmaceutyczny zawiera do 180 dziennych jednostek dawkowania.
- 23. Zastosowanie według zastrz 1 - 13, znamienne tym, że pakiet farmaceutyczny zawiera przynajmniej 30 dziennych jednostek dawkowania.
- 24. Zastosowanie według zastrz 1 - 13, znamienne tym, że pakiet farmaceutyczny zawiera do 120 dziennych jednostek dawkowania.
- 25. Zastosowanie według zastrz. 1 - 13, znamienne tym, że octan medroksyprogesteronu jest mikronizowany.
- 26. Zastosowanie według zastrz. 1 - 13, znamienne tym, że dzienna jednostka dawkowania dostarczana jest raz dziennie.
- 27. Zastosowanie według zastrz. 1 - 13, znamienne tym, że dzienna jednostka dawkowania dostarczana jest dla podawania doustnego.
- 28. Zastosowanie według zastrz. 1 - 13, znamienne tym, że dzienna jednostka dawkowania zawiera 0,45 mg sprzężonych estrogenów konia i 1,5 mg octanu medroksyprogesteronu.
- 29. Zastosowanie według zastrz. 1 - 13, znamienne tym, że dzienna jednostka dawkowania zawiera 0,3 mg sprzężonych estrogenów konia i 1,5 mg octanu medroksyprogesteronu.
- 30. Kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu zaburzeń menopauzalnych lub pomenopauzalnych u potrzebujących takiego leczenia kobiet okołomenopauzalnych, menopauzalnych i pomenopauzalnych, znamienna tym, że zawiera sprzężone estrogeny, dawkę 1,5 mg octanu medroksyprogesteronu oraz nośnik farmaceutyczny.
- 31. Farmaceutyczna jednostka dawkowania, znamienna tym, że zawiera sprzężone estrogeny, dawkę 1,5 mg octanu medroksyprogesteronu oraz nośnik farmaceutyczny.
- 32. Pakiet farmaceutyczny, znamienny tym, że obejmuje dzienne jednostki dawkowania, zawierające kombinację sprzężonych estrogenów i dzienną dawkę 1,5 mg octanu medroksyprogesteronu.
- 33. Kompozycja, jednostka lub pakiet według zastrz. 30 albo 31 albo 32, znamienne tym, że sprzężonymi estrogenami są sprzężone estrogeny konia, USP.
- 34. Kompozycja, jednostka lub pakiet według zastrz. 30 albo 31 albo 32, znamienne tym, że sprzężonymi estrogenami są syntetyczne sprzężone estrogeny, A.
- 35. Kompozycja, jednostka lub pakiet według zastrz. 33 albo 34, znamienne tym, że dawka wynosi od 0,45 mg do 0,30 mg.
- 36. Kompozycja, jednostka lub pakiet według zastrz. 33 albo 34, znamienne tym, że dawka wynosi 0,45 mg lub 0,30 mg.
- 37. Kompozycja, jednostka lub pakiet według zastrz. 30 albo 31 albo 32, znamienne tym, że octan medroksyprogesteronu jest mikronizowany.
- 38. Pakiet farmaceutyczny według zastrz. 32, znamienny tym, że zawiera do 180 stałych jednostek dawkowania.
- 39. Pakiet farmaceutyczny według zastrz. 38, znamienny tym, że zawiera co najmniej 28 stałych jednostek dawkowania.
- 40. Pakiet farmaceutyczny według zastrz. 38, znamienny tym, że zawiera co najmniej 30 stałych jednostek dawkowania.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19063000P | 2000-03-20 | 2000-03-20 | |
| US26860701P | 2001-02-14 | 2001-02-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL363157A1 PL363157A1 (pl) | 2004-11-15 |
| PL201762B1 true PL201762B1 (pl) | 2009-05-29 |
Family
ID=26886279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL363157A PL201762B1 (pl) | 2000-03-20 | 2001-03-16 | Zastosowanie sprzężonych estrogenów i octanu medroksyprogesteronu do wytwarzania pakietów farmaceutycznych oraz kompozycja farmaceutyczna, jednostka dawkowania i pakiet zawierające sprzężone estrogeny i octan medroksyprogesteronu |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20010034340A1 (pl) |
| EP (1) | EP1265616B1 (pl) |
| JP (1) | JP2003527416A (pl) |
| KR (1) | KR100805648B1 (pl) |
| CN (1) | CN1239160C (pl) |
| AR (1) | AR031563A1 (pl) |
| AT (1) | ATE326227T1 (pl) |
| AU (2) | AU5003401A (pl) |
| BG (1) | BG66075B1 (pl) |
| BR (1) | BR0109334A (pl) |
| CA (1) | CA2402983A1 (pl) |
| CY (1) | CY1105632T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ20023162A3 (pl) |
| DE (1) | DE60119703T2 (pl) |
| DK (1) | DK1265616T3 (pl) |
| EA (1) | EA005592B1 (pl) |
| EE (1) | EE05129B1 (pl) |
| ES (1) | ES2261393T3 (pl) |
| HK (1) | HK1049449B (pl) |
| HR (1) | HRP20020837B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0302093A3 (pl) |
| IL (1) | IL151512A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02009116A (pl) |
| NO (1) | NO326886B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ521171A (pl) |
| PL (1) | PL201762B1 (pl) |
| PT (1) | PT1265616E (pl) |
| SK (1) | SK286169B6 (pl) |
| TW (1) | TWI271194B (pl) |
| WO (1) | WO2001070208A2 (pl) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010044431A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-11-22 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| US6245819B1 (en) | 2000-07-21 | 2001-06-12 | Hormos Medical Oy, Ltd. | Method for the treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in women during or after the menopause |
| EP1857110A3 (en) * | 2001-03-16 | 2008-08-06 | Wyeth | Hormone replacement therapy |
| IL157944A0 (en) * | 2001-03-16 | 2004-03-28 | Wyeth Corp | Hormone replacement therapy |
| US20130203722A1 (en) | 2006-09-26 | 2013-08-08 | Rhonda R. Voskuhl | Estriol therapy for autoimmune and neurodegenerative disease and disorders |
| TWI252111B (en) * | 2001-12-14 | 2006-04-01 | Solvay Pharm Gmbh | Matrix film tablet with controlled release of a natural mixture of conjugated estrogens |
| TW200306846A (en) * | 2002-04-03 | 2003-12-01 | Wyeth Corp | Hormone replacement therapy |
| TW200306196A (en) * | 2002-04-03 | 2003-11-16 | Wyeth Corp | Hormone replacement therapy |
| US20030216366A1 (en) * | 2002-04-03 | 2003-11-20 | Leonard Thomas W. | Step-down estrogen therapy |
| TW200306851A (en) * | 2002-04-29 | 2003-12-01 | Wyeth Corp | Hormone replacement therapy |
| TW200400040A (en) * | 2002-05-17 | 2004-01-01 | Wyeth Corp | Hormone replacement therapy |
| EP1509215B1 (en) * | 2002-06-06 | 2006-11-02 | Hormos Medical Ltd. | Treatment or prevention of urogenital atrophy and its symptoms in women |
| CA2489847A1 (en) * | 2002-06-25 | 2003-12-31 | Wyeth | Use of cyclothiocarbamate derivatives in treatment of hormone-related conditions |
| RU2005101635A (ru) * | 2002-06-25 | 2005-08-10 | Уайт (Us) | Применение производных тиооксиндола в терапии гормонозависимых состояний |
| US8349819B2 (en) | 2002-10-09 | 2013-01-08 | Dr. Reddy's Laboratories New York, Inc. | Steroid extraction process from urine sources |
| CA2521471A1 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-28 | Barr Laboratories, Inc. | Methods of administering estrogens and progestins |
| US20060040904A1 (en) * | 2004-08-17 | 2006-02-23 | Ahmed Salah U | Vaginal cream compositions, kits thereof and methods of using thereof |
| JP2009521533A (ja) | 2005-12-27 | 2009-06-04 | デュラメド ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド | 結合型エストロゲン組成物、アプリケーター、キット、ならびにそれらの作製および使用の方法 |
| RU2008136024A (ru) * | 2006-04-05 | 2010-05-10 | Вайет (Us) | Способы предотвращения и лечения состояний, возникающих в результате местного дефицита эстрогенов |
| PE20081301A1 (es) * | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Wyeth Corp | Tabletas de bi-capa de estrogeno/moduladores selectivos de receptores de estrogeno (serm) y estrogeno/progestina |
| US7504530B2 (en) * | 2007-02-14 | 2009-03-17 | Hormos Medical Ltd. | Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene |
| EP2121553B1 (en) * | 2007-02-14 | 2012-06-27 | Hormos Medical Ltd. | Method for the preparation of therapeutically valuable triphenylbutene derivatives |
| EP2164498A4 (en) | 2007-06-04 | 2010-09-08 | Univ California | PREGNANCY HORMONE ASSOCIATION FOR THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASES |
| KR100989093B1 (ko) | 2008-01-18 | 2010-10-25 | 한화제약주식회사 | 생강나무 가지의 추출물을 포함하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물 |
| US9734496B2 (en) | 2009-05-29 | 2017-08-15 | Paypal, Inc. | Trusted remote attestation agent (TRAA) |
| ES2773079T3 (es) * | 2010-02-08 | 2020-07-09 | Shenzhen Evergreen Therapeutics Co Ltd | Métodos para el uso de progestágeno como sensibilizador de glucocorticoides |
| HUE055562T2 (hu) | 2011-11-23 | 2021-11-29 | Therapeuticsmd Inc | Természetes kombinációjú hormon helyettesítõ kiszerelések, és terápiák ezekkel |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| JP6174156B2 (ja) | 2012-10-19 | 2017-08-02 | フェルミオン オサケ ユキチュア | オスペミフェンの製造方法 |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| WO2015089489A1 (en) * | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Requis Pharmaceuticals Inc. | Antihistamines in combination with a range of substance for improved health |
| EP3137087B1 (en) | 2014-04-28 | 2023-09-06 | The Regents of the University of California | Estrogen combination for treatment of multiple sclerosis |
| EP3137088B1 (en) | 2014-04-28 | 2023-08-30 | The Regents of The University of California | Pharmaceutical packaging for estriol therapy for the treatment of multiple sclerosis |
| RU2016143081A (ru) | 2014-05-22 | 2018-06-26 | Терапьютиксмд, Инк. | Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии |
| WO2016036719A1 (en) | 2014-09-02 | 2016-03-10 | The Regents Of The University Of California | Estrogen therapy for brain gray matter atrophy and associated disability |
| ES2957543T3 (es) | 2014-09-29 | 2024-01-22 | Univ California | Composiciones y métodos para mantener la función cognitiva |
| WO2016160832A1 (en) | 2015-03-30 | 2016-10-06 | The Regents Of The University Of California | Methods of monitoring estriol therapy |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| KR20180126582A (ko) | 2016-04-01 | 2018-11-27 | 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 | 스테로이드 호르몬 약제학적 조성물 |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| US20210386757A1 (en) * | 2018-10-17 | 2021-12-16 | Sarah S. Stadler | Methods of Treating Menopausal Symptoms Using Low Dose Progesterone |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU582540B2 (en) * | 1983-08-05 | 1989-04-06 | Pre Jay Holdings Ltd. | A method of hormonal treatment of perimenopausal, menopausal and post-menopausal disorders and multi-preparation pack therefor |
| US4826831A (en) * | 1983-08-05 | 1989-05-02 | Pre Jay Holdings Limited | Method of hormonal treatment for menopausal or post-menopausal disorders involving continuous administration of progestogens and estrogens |
| NO301689B1 (no) * | 1987-09-24 | 1997-12-01 | Jencap Research Ltd | Kontraseptivt preparat i form av en forpakning |
| NL9301562A (nl) * | 1993-09-09 | 1995-04-03 | Saturnus Ag | Preparaat voor substitutietherapie. |
| US5554601A (en) * | 1993-11-05 | 1996-09-10 | University Of Florida | Methods for neuroprotection |
| US5759577A (en) * | 1995-01-17 | 1998-06-02 | American Home Products Corporation | Controlled release of steroids from sugar coatings |
| US5547948A (en) * | 1995-01-17 | 1996-08-20 | American Home Products Corporation | Controlled release of steroids from sugar coatings |
-
2001
- 2001-03-15 US US09/808,878 patent/US20010034340A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-16 CA CA002402983A patent/CA2402983A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-16 PT PT01923331T patent/PT1265616E/pt unknown
- 2001-03-16 ES ES01923331T patent/ES2261393T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-16 EE EEP200200535A patent/EE05129B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-03-16 SK SK1348-2002A patent/SK286169B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-16 HU HU0302093A patent/HUP0302093A3/hu unknown
- 2001-03-16 IL IL15151201A patent/IL151512A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-03-16 WO PCT/US2001/040302 patent/WO2001070208A2/en active IP Right Grant
- 2001-03-16 AU AU5003401A patent/AU5003401A/xx active Pending
- 2001-03-16 AT AT01923331T patent/ATE326227T1/de active
- 2001-03-16 CN CNB018068235A patent/CN1239160C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-16 EP EP01923331A patent/EP1265616B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-16 PL PL363157A patent/PL201762B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-16 DK DK01923331T patent/DK1265616T3/da active
- 2001-03-16 JP JP2001568406A patent/JP2003527416A/ja active Pending
- 2001-03-16 CZ CZ20023162A patent/CZ20023162A3/cs unknown
- 2001-03-16 NZ NZ521171A patent/NZ521171A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-16 EA EA200201000A patent/EA005592B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-16 AU AU2001250034A patent/AU2001250034B2/en not_active Ceased
- 2001-03-16 BR BR0109334-7A patent/BR0109334A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-03-16 KR KR1020027012420A patent/KR100805648B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-03-16 DE DE60119703T patent/DE60119703T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-16 MX MXPA02009116A patent/MXPA02009116A/es active IP Right Grant
- 2001-03-19 TW TW090106349A patent/TWI271194B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-03-19 AR ARP010101273A patent/AR031563A1/es unknown
-
2002
- 2002-09-12 BG BG107095A patent/BG66075B1/xx unknown
- 2002-09-19 NO NO20024478A patent/NO326886B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-10-18 HR HR20020837A patent/HRP20020837B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-06 HK HK03101651.5A patent/HK1049449B/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-03 CY CY20061100910T patent/CY1105632T1/el unknown
-
2007
- 2007-11-06 US US11/979,633 patent/US20090005351A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2001250034B2 (en) | Hormone replacement therapy using a combination of conjugated estrogens and medroxyprogesterone acetate | |
| AU2001250034A1 (en) | Hormone replacement therapy using a combination of conjugated estrogens and medroxyprogesterone acetate | |
| US20020169150A1 (en) | Hormone replacement therapy | |
| AU2002336245A1 (en) | Hormone replacement therapy | |
| US20030216367A1 (en) | Hormone replacement therapy | |
| US20030216368A1 (en) | Hormone replacement therapy | |
| US20030191103A1 (en) | Hormone replacement therapy | |
| US20030191097A1 (en) | Hormone replacement therapy | |
| US20030207850A1 (en) | Hormone replacement therapy | |
| ZA200208369B (en) | Hormone replacement therapy using a combination of conjugated estrogens and medroxyprogesterone acetate. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120316 |