MXPA02009116A

MXPA02009116A - Terapia de reemplazo de hormonas utilizando una combinacion de estrogenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona.

Info

Publication number: MXPA02009116A
Application number: MXPA02009116A
Authority: MX
Inventors: James H Pickar
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2000-03-20
Filing date: 2001-03-16
Publication date: 2003-03-12
Also published as: HK1049449A1; DE60119703T2; HUP0302093A3; EE200200535A; PL201762B1; NO20024478D0; US20010034340A1; BG66075B1; TWI271194B; CN1418102A; AU2001250034B2; SK286169B6; WO2001070208A3; HUP0302093A2; NO20024478L; CZ20023162A3; EE05129B1; IL151512A0; AR031563A1; US20090005351A1

Abstract

Esta invencion se relaciona con metodos y composiciones farmaceuticas para proporcionar terapia de reemplazo de hormonas en mujeres perimenopausicas, menopausicas y posmenopausicas a traves de la administracion continua de combinaciones de estrogenos combinados y acetato de medroxiprogesterona.

Description

TERAPIA DE REEMPLAZO DE HORMONAS UTILIZANDO UNA COMBINACIÓN DE ESTROGENOS CONJUGADOS Y ACETATO DE MEDROXIPROGESTERONA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con métodos y composiciones farmacéuticas para proporcionar terapia de reemplazo de hormonas en mujeres perimenopáusicas, menopáusicas y posmenopáusicas a través de la administración continua de combinaciones de estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona. La menopausia se define en general como el último período menstrual natural y se caracteriza por la cesación o suspensión de la función ovárica, llevando a la disminución sustancial de estrógeno circulante en la corriente sanguínea. La menopausia identificada usualmente, retrospectivamente, después de 12 meses de amenorrea. No es un evento repentino, sino es con frecuencia precedido por un tiempo de ciclos menstruales irregulares previo a la suspensión eventual de menstruo. Después de la suspensión de menstruación, la disminución en concentraciones de estrógeno endógenas es típicamente rápida. Existe una disminución en estrógenos de suero a partir de niveles circulantes que varían de 40-250 pg/mL de estradiol y de 40-170 pg/mL de estrona durante los ciclos ovulatorios a menos de 15 pg/mL de estradiol y 30 pg/mL de estrona en mujeres posmenopáusicas.

REF: 141686 Cuando estos estrógenos disminuyen durante el tiempo precedente (perimenopausia) y después la menopausia (posmenopausia) , pueden resultar varios cambios fisiológicos, incluyendo atrofia vulvar y vaginal provocando sequedad vaginal, prurito y dispareunia, e inestabilidad vasomotora manifestada como bochornos. Otros trastornos menopáusicos pueden incluir depresión, insomnio y nerviosidad. Los efectos fisiológicos a largo plazo de pérdida de estrógeno posmenopáusico puede resultar en morbididad y mortalidad significativas debido al incremento en los factores de riesgo por enfermedad cardiovascular y osteoporosis. Los cambios menopáusicos en niveles de lípidos en la sangre, un componente principal de la patogénesis de la enfermedad coronaria del corazón (CHD) , pueden ser precursores para la incidencia disminuida de enfermedades del corazón isquémicas, aterosclerosis, y otras enfermedades cardiovasculares. Se puede ver una disminución rápida en la masa ósea tanto del hueso cortical (columna vertebral) como trabecular (cadera) inmediatamente después de la menopausia, con una pérdida de masa ósea total de 1% a 5% por año, continuando por 10 a 15 años. La terapia de reemplazo de estrógenos (ERT por sus siglas en inglés) es benéfica para el alivio sintomático de bochornos y atrofia genital y para la prevención de osteoporosis posmenopáusica. La ERT ha sido reconocida como un tratamiento ventajoso para el alivio de síntomas vasomotoras. No hay alternativa aceptable para tratamiento de estrógenos para los cambios atrofíeos en la vagina; la terapia de estrógenos aumenta la mucosa vaginal y disminuye la sequedad vaginal. La ERT a largo plazo es la llave para prevenir la osteoporosis debido a que disminuye la pérdida ósea,' reduce la fractura de la columna vertebral y cadera, y previene la pérdida de talla o altura. Además, la ERT ha sido mostrada para ser efectiva en incrementar el colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL-C) y en reducir el colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL-C), produciendo protección posible contra OÍD. La ERT también puede proporcionar protección antioxidante contra trastornos o estados de enfermedad mediados por radicales libres. Los estrógenos también han sido reportados para otorgar neuroprotección, e inhibición de trastornos neurodegenerativos, tales como enfermedad de Alzheimer (ver la Patente de los Estados Unidos 5,554,601, que se incorpora en la presente para referencia). La siguiente tabla contiene un listado de preparaciones de estrógenos actualmente disponibles .

Terapias de reposición de estrógenos disponibles en los Estados Unidos y/o Europa Nombre Genérico Nombre de Marca Concentración Eetr?genos orales Estrógenos equinos conjugados (naturales) Prcmarin 0.3, 0.625, 0.9, 1.25.2.5 mg Estrógenos conjugados (sintéticos) Cenestin 0.625, 0.9 mg Eetrógenos estenficados (75-80% de sulfato de estrona E tratab 0.3, 0.625. 1.25.2.5 mg 6-15% de sulfato de equilina derivado de esteróles de plantas) Estropipato (Sulfato de piperazína-estrona) Ogen Ortho-Est 0.625, 1.25, 2.5 mg Estradiol micropizado Es trace 0.5, 1.0, 2.0 mg Raloxifena (modulador del receptor de estrógeno selectivo) Evista 60 mg Estrógenos esterificados y metilestosterona Estratest 1.25 m de estrógeno esterificado y 2.5 g de metilestosterona Estpitest HS 0.625 mg de estrógeno esterificado y 1.25 mg de metilestosterona Terapias de reposición de estrógenos disponibles en los Estados Unidos y/o Europa (Continuación) Nombre Genérico Nombre de Marca Concentración Estrógenos orales Valerato de estradiol Climaval 1 mg, 2 mg Estradiol Elieste Solo 1 mg, 2 mg Estradiol Estrofem mg Estradiol Estrofem Forte g Sulfato de piperazina-esterona Harmogen 1.5 mg Combinación: Estrona Hormonin 1.4 mg Estradiol 0.6 mg Estriol 0.27 mg Valerato de ?etradiol Progynova 1 mg, 2 mg Estradiol Zumenon 1 mg, 2 mg Estrógenos transdérmicos Estradiol Alora (dos veces por semana) 0.025, 0.0375, 0.05, 0.075, Climara (semapalmepte) 0.1 mg de estradiol liberado Estradeim (2? semanalmente) diario (opciones de dosis para Fem Patch (semanalmente) varios productos) Vivelle (dos veces por semana) Estradiol Dem-estril 25, 50. 100 µg Estradiol Estraderm 25, 50, 100 µg Estradiol Evorel (Systen) 25, 50. 75, 100 µg Estradiol Fematrix 40, 80 µg Estradiol Menorest 25, 37.5. 50, 75 µg Progynova TS Estradiol And TS Forte 50. 100 µg (Climara) Estrógenos vaginales Estrógenos de equino conjugado Premarin vaginal Diepestrol crea 0.625 mg/g Estradiol Ortho dicncstrol crcam 0.1 mg/g Estropipato Estring 7.5 µg Estradiol micronizado Ogen vaginal cream 1.5 mg/g Estrace vaginal cream 1.0 mg/g Para minimizar el caso de efectos secundarios relaciones con estrógenos y para minimizar la relación de beneficio-riesgo, se deben utilizar las dosis efectivas más bajas para el alivio de síntomas y la prevención de osteoporosis. Aunque la ERT reduce el riesgo relativo (RR) para la enfermedad del corazón isquémica (RR, 0.50) y osteoporosis (RR, 0.40), el riesgo relativo de cáncer endometrial para mujeres posmenopáusicas con un útero puede ser aumentado. Existen datos clínicos importantes que muestran que el riesgo relativo de cáncer endometrial se puede reducir por la adición de una progestina, ya sea secuencial o continuamente. La adición de una progestina a la terapia de estrógenos previene la proliferación endometrial inducida por estrógenos. La terapia de reemplazo de hormonas (HRT) combinada, continua, con dosis apropiadas de estrógeno y progestina diariamente, se ha mostrado que es efectiva en aliviar la atrofia vaginal y síntomas vasomotoras, prevenir la osteoporosis posmenopáusica, y reducir el riesgo de cáncer endometrial mediante la prevención de hiperplasia endometrial. La siguiente tabla contiene una lista de algunos productos HRT de combinación oral actualmente disponibles.

Productos de HRT de Combinación Oral Nombre de Marca Estrógeno/Progestina Concentraciones Activelle Estradiol 1 mg Acetato de noretisterona (NETA) 0.5 mg Climagest Valerato de estradiol (Climaval) 1 ó 2 mg Noretisterona (NET) 1 mg días 17-28 Cyclo Progypova Valerato de estradiol 1 ó 2 mg, días 1-21 Levonorgestrel 250 ó 500 µg, días 2-21 El leste Duet Estradiol 1 ó 2 mg Acetato de noretisterona 1 mg días 17-28 Femoston Estradiol 1 ó 2 mg Didrogesterona 10 ó- 20 g Kliogest Estradiol 2 mg Acetato de noretisterona 1 me Improvcra Sulfato de piperazina-estrona 1.5 g Acetato de medroxiprogesterona 10 mg, días 17-28 (MPA) Nuvelle Valerato de estradiol (Progynova) 2 mg Levonorgestrel 75 µg, días 17-28 Premphase Estrógenos conjugados 0.625 mg MPA 5.0 mg Prempro Estrógenos conjugados 0.625 mg MPA 23 ó 5.0 mg Trisequens Estradiol 2 ó 4 mg, días 1-22 And Noretisterona 1 mg, dias 23-28 Trisequens Forte 1 mg, días 13-22 Ortho-Prefcst Estradiol 1.0 mg. días 1-6 Nogestimato 0.09 mg. días 4-6 Femhrt 1/5 Estradiol de etinilo 1.0 mg Acetato de noretindrona _ÍM£ Ya que es posible que mejorar progestinas de los efectos de estrógeno favorables sobre lípidos y que pueden perjudicar potencialmente de tolerancia de glucosa, es deseable, y un objetivo para encontrar las dosis de estrógeno más baja más el producto de HRT de progestina, que también minimiza o elimina la hiperplasia endometrial. Además, un factor principal que afecta una decisión de las mujeres para iniciar 7/ para continuar tomando HRT es la hemorragia vaginal, y muchas mujeres prefieren un producto libre de sangrado. Por lo tanto, otro objetivo es proporcionar las dosis efectiva más baja que produzca un patrón de hemorragia aceptable. Han sido utilizadas previamente en regímenes de HRT ininterrumpidos, continuos dosis tan bajas como 0.5 mg de NETA, 0.35 mg de NET, 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona (MPA), 0.25 mg de levonorgesterel y 5 mg de didrogesterona. De esta forma, de acuerdo con la presente invención se proporciona un envase farmacéutico que comprende unidades de dosis diarias que comprenden una combinación de estrógenos conjugados y una dosis diaria de aproximadamente 1.5 mg de acetato de medroxiprogesterona, y además se proporciona el uso de estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona en la fabricación de tales envases farmacéuticos para el tratamiento o inhibición de trastornos menopáusicos o pos enopáusicos en una mujer perimenopáusica, menopáusica o posmenopáusica que necesita del mismo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La FIGURA 1 muestra un número promedio de bochornos por día en pacientes que reciben PREMARIN más combinaciones de MPA o placebo.

La FIGURA 2 muestra la severidad promedio de bochornos en pacientes que reciben PREMARIN más combinaciones de MPA o placebo. La FIGURA 3 muestra el porcentaje de pacientes con amenorrea en pacientes que reciben PREMARIN más combinaciones de MPA o placebo.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El propósito de esta invención es proporcionar los beneficios significativos de un producto de HRT comercialmente próspero, tal como PREMPRO (0.625 mg de estrógenos de equino conjugados, USP más 2.5 mg de MPA), mientras que reduce la dosis de MPA por debajo de aquel que ha sido demostrado previamente que es efectivo, y de preferencia que reduce también la dosis de los estrógenos conjugados. Esta invención proporciona un método para el tratamiento o inhibición de trastornos menopáusicos o posmenopáusicos en una mujer perimepopáusica, menopáusica o posmenopáusica que necesita del mismo, que comprende proporcionar a la mujer, continua e ininterrumpidamente durante el período de tratamiento, una combinación de estrógenos conjugados (natural o sintética) y una dosis diaria de aproximadamente 1.5 mg de MPA. La dosis se proporciona de preferencia como una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de trastornos menopáusicos o posmenopáusicos que comprenden una combinación de estrógenos conjugados y una dosis de aproximadamente 1.5 mg de MPA. Esta invención además proporciona un envase farmacéutico que contiene las unidades de dosis diarias de estrógeno conjugado y MPA para administración diaria continua. ' Los estrógenos conjugados se refieren a sustancias esteroidales estrogénicas en donde uno o más grupos funcionales (típicamente grupos hidroxilo) en el esteroide existen como un conjugado (típicamente un sulfato o una glucoronida) . Los estrógenos conjugados pueden ser un estrógeno conjugado simple, o pueden consistir de mezclas de varios estrógenos conjugados. Se describen numerosos estrógenos conjugados en la literatura o están comercialmente disponibles que son capaces de ser formulados para uso en esta invención ya sea como un estrógeno unitario, o se pueden mezclar juntos con otros estrógenos sintéticos y/o naturales. Los estrógenos conjugados pueden también contener otros compuestos esteroidales o no esteroidales, que pueden o no pueden contribuir al efecto biológico total. Tales compuestos incluyen, pero no están limitados a, estrógenos conjugados, androstanos, y pregnanos. Los estrógenos conjugados preferidos para uso en esta invención son PREMARIN (estrógenos de equino conjugados, USP) y CENESTIN (estrógenos conjugados sintéticos, A) . El PREMARIN (tabletas de estrógenos conjugados, USP) para la administración oral, contiene una mezcla de estrógenos obtenidos exclusivamente de fuentes naturales, que se presentan como las sales de sodio de sulfatos de estrógeno solubles en agua combinados para representar la composición promedio de material derivado de orina de yeguas preñadas . Esto es una mezcla de sulfato de sodio y estrona y sulfato de sodio y equilina, y al menos los siguientes 8 componentes concomitantes, también como conjugados de sulfato de sodio: 17a-dihidroequilina, 17a-estradiol, ?8, 9-dehidroestrona, 17ß-dihidroequilina, 17ß-estradiol, equilenina, 17a-dihidroequilenina, y 17ß-dihidroequilenina. La elaboración de PREMARIN de PREMARIN está siendo actualmente analizada, y otros componentes están en el proceso de ser identificados y caracterizados. El PREMARIN está indicado en el tratamiento de síntomas vasomotoras moderados a severos asociado con la menopausia; en el tratamiento de atrofia vulvar y vaginal; y en la prevención de osteoporosis, así como también otras indicaciones aprobadas para productos de estrógeno. Las tabletas de CENESTIN (estrógenos conjugados sintéticos, A) para la administración oral contienen una mezcla de 9 sustancias estrogénicas sintéticas: sulfato de sodio y estrona, sulfato de sodio y 17a-dihidroequilina, sulfato de sodio y 17a-estradiol, sulfato de sodio y equilenina, sulfato de sodio y 17a-dihidroequilenina, sulfato de -sodio y equilina, sulfato de sodio y 17ß-dihidroequilina, sulfato "de sodio y 17ß-estradiol, sulfato de sodio y 17a-dihidroequilenina. El CENESTIN es indicado en el tratamiento de síntomas vasomotoras moderados a severos asociado con la menopausia. El PREMARIN, el CENESTIN, y el acetato de medroxiprogesterona son todos disponibles de fuentes comerciales ( yeth-Ayerst - PREMARIN y acetato de medroxiprogesterona; Duramed - CENESTIN) . La dosis de MPA es aproximadamente 1.5 mg por día. Se prefiere que el constituyente de estrógeno conjugado sea PREMARIN. Se prefiere que la dosis de PREMARIN sea de aproximadamente 0.625 mg por día o menos, y es más preferido que la dosis de PREMARIN es ya sea de aproximadamente 0.45 mg por día o de aproximadamente 0.30 mg por día. Cuando se utiliza de acuerdo con esta invención, el término "trastorno menopáusico o posmenopáusico" se refiere a condiciones, trastornos, o estados de enfermedad que son al menos parcialmente provocados por la producción de estrógeno disminuido que se presentan durante las etapas perimenopáusicas, menopáusicas o posmenopáusicas de una vida de la mujer. Tales trastornos incluyen típicamente, pero no están limitados a, uno o más de: • inestabilidad vasomotora, síntomas vasomotores tales como bochornos; • desmineralización ósea que provoca densidad mineral ósea reducida, riesgo incrementado para desarrollar la osteoporosis; • atrofia vaginal o vulvar; vaginitis atrófica; sequedad vaginal; prurito; dispareunia; disuria; • urinación frecuente, incontinencia urinaria; infecciones del tracto urinario, • niveles de colesterol, triglicéridos, Lp(a), o LDL elevados; hipercolesteremia; hiperlipidemia; • enfermedad cardiovascular; aterosclerosis; enfermedad vascular periférica; restenosis, vasospasmo; daño de la pared vascular de eventos celulares que conducen hacia el daño vascular inmunomediado; • complicación de radicales libres en el desarrollo de cánceres, trastornos del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, enfermedad ósea, envejecimiento, trastornos inflamatorios, enfermedad vascular periférica, artritis reumatoide, enfermedades autoinmunes, distress respiratorio, enfisema, prevenció de la lesión por reperfusión, hepatitis viral, hepatitis activa crónica, tuberculosis, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, esclerosis lateral amiotrófica, efectos por envejecimiento, síndrome de distress respiratorio en adultos, trauma y choque del sistema nervioso central, o lesión durante procedimientos de reperfusión; • demencias, trastornos neurodegenerativos, y enfermedad de Alzheimer. Como se utiliza en la presente, la menopausia también incluye condiciones de producción de estrógenos disminuido que pueden ser quirúrgicamente, químicamente, o ser provocados por un estado de enfermedad que lleva a la disminución o suspensión prematura de la función ovárica. El término "diario" significa que la dosis es para ser administrada al menos una vez al día. Se prefiere que la frecuencia de administración sea una vez al día, pero puede ser más de una vez al día, con la condición de que no se exceda cualquier dosis diaria especificada. El término "combinación" de estrógenos conjugados y MPA significa que la dosis diaria de cada uno de los componentes de la combinación se administre durante el día de tratamiento. Los componentes de la combinación se administran de preferencia el mismo tiempo; ya sea como una forma de dosis unitaria que contiene ambos componentes, o como unidades de dosis separadas; los componentes de la combinación se pueden administrar a diferentes tiempos durante el día, con la condición de que se logre la dosis diaria deseada. El término "continuo e ininterrumpido" significa que no hay cambio en el régimen de tratamiento, durante el período de tratamiento. De esta forma, la "administración continua, ininterrumpida" de una combinación, significa que la combinación se administra al menos una vez al día durante el período de tratamiento completo. Se espera que el período de tratamiento para la combinación de estrógenos conjugados y MPA será por al menos 28 días, de preferencia 30 días y de preferencia para el tratamiento a largo plazo, posiblemente un período indefinido, como una de las razones principales para administrar combinaciones de estrógenos conjugados y MPA es tratar o inhibir trastornos menopáusicos o posmenopáusicos. Se prefiere que el tratamiento se produzca por al menos 120 días, de preferencia 180 días, y de mayor preferencia como un tratamiento indefinido. Los envases farmacéuticos contienen adecuadamente suficientes unidades de dosis diarias apropiadas para el período de tratamiento o en cantidades que facilitan la sumisión del paciente con el régimen. Por ejemplo, el envase farmacéutico puede contener de 28 a 180 unidades de dosis diarias, por ejemplo de 30 a 120 unidades de dosis diarias. Los envases farmacéuticos que contienen grandes números de unidades de dosis pueden ser además sub-envasados, por ejemplo, en períodos de 28 días, o períodos de 30 días. Los períodos de tratamiento también pueden variar dependiendo de los síntomas a ser tratados. Por ejemplo, para el tratamiento de síntomas vasomotores, se prefiere que el tratamiento pueda durar de un mes a varios años, dependiendo de la severidad y duración de los síntomas. La evaluación del médico junto con la interacción del paciente ayudará a la determinación de la duración del tratamiento. Para el tratamiento o inhibición de la osteoporosis, se prefiere que el período de tratamiento podría durar de seis meses a varios años, o indefinidamente.

Esta invención, también cubre los tratamientos corto plazo o los tratamientos de una duración limitada, qu puede ser menor que el período de tratamiento preferido de 2 ó 30 días. Es anticipado que un paciente puede perder, olvidar tomar, una o unas pocas dosis durante el transcurs de un régimen de tratamiento, sin embargo, tal paciente s considera aún para que reciba la administración continua ininterrumpida . El término "dosis diaria fija" significa que l misma cantidad de dosis se da cada día durante el período d tratamiento. Se prefiere que la MPA se de en una dosis diari fija de aproximadamente 1.5 mg, con una dosis apropiada d estrógenos conjugados, equivalente de preferencia aproximadamente 0.45 mg o aproximadamente 0.30 mg d PREMARIN. Un aspecto de esta invención también cubr situaciones en donde una dosis diaria fija de los estrógeno conjugados más combinación de MPA no se da cada día durant el período de tratamiento. Por ejemplo, la dosis de u paciente puede necesitar ser ajustada (ya sea alta o baja) para lograr el efecto deseado durante la mitad de un períod de tratamiento . El término "proporcionar" con respecto a proporciona una dosis de uno o ambos de los componentes de est invención, significa ya sea administrar directamente ta componente de esta invención, o administrar un profármaco derivado, o análogo que formaría la cantidad equivalente del componente dentro del cuerpo . La unidad de dosis diaria se proporciona de preferencia en una forma para la administración oral que contiene tanto los estrógenos conjugados como la MPA. La capacidad de los estrógenos conjugados más las combinaciones de MPA de esta invención para tratar o inhibir los trastornos menopáusicos o posmenopáusicos se confirmó en un estudio clínico doble ciega de mujer posmenopáusica utilizando combinaciones de PREMARIN más MPA, o placebo. En este estudio, los pacientes reciben tratamiento continuo e ininterrumpido por 13 ciclos (1 año) . El alivio de los síntomas vasomotores, la prevención de hiperplasia endometrial, y los efectos en lípidos, hemorragia vaginal se midieron por todo el estudio. Adicionalmente, el efecto en la densidad mineral ósea se evaluó en pacientes quiénes recibieron tratamiento continuo e ininterrumpido por hasta 26 ciclos (2 años) . La inestabilidad vasomotora es un trastorno menopáusico o posmenopáusico que con frecuencia se manifiesta como bochornos. En el estudio clínico descrito en lo anterior, el alivio de los síntomas vasomotores se analizó en un subgrupo de pacientes quiénes experimentaron al menos un promedio de 7-8 bochornos de moderados a severos por día durante un período de 7 días justo antes de la iniciación del tratamiento en este estudio. Los resultados obtenidos se resumen en las tablas más abajo. La primera tabla muestra el número promedio de bochornos, y la segunda tabla muestra la severidad diaria promedio de los bochornos. Estos resultados también se muestran en las FIGURAS 1 y 2.

Número Promedio (± S.E.) de Bochornos Por Día *Dosis diarias de P (PREMARIN) y M (MPA). Severidad Promedio (± S.E.) de Bochornos •Dosis diarias de P (PREMARIN) y M (MPA).

Como se muestra tanto en las tablas como en las FIGURAS, todas las dosis de PREMARIN más MPA reduce el número y severidad de bochornos experimentados por la mujer en este estudio clínico comparado con la mujer que toma placebo. Todas las diferencias del placebo fueron significativas (p<0.05) por 3-4 semanas. Sin embargo, fue inesperado, que las dosis inferiores de PREMARIN (0.45 y 0.3 mg) y MPA (15 mg) , reducirían rápidamente el número y severidad de bochornos hasta cierto punto como la combinación de dosis más alta que contenía 0.625 mg de PREMARIN más 2.5 mg de MPA. La atrofia vaginal es un trastorno menopáusico o posmenopáusico común que lleva a sequedad vaginal, prurito y dispareunia. La atrofia vaginal resulta a partir de una esfacelación de células epiteliales vaginales que no son reemplazadas, llevando a un adelgazamiento del revestimiento interior vaginal. Los e?ectos del estrógeno conjugado de dosis inferior más los regímenes de MPA en atrofia vaginal se evaluaron al comparar el índice de maduración vaginal de células superficiales en línea base, y después de 6 y 13 ciclos de tratamiento. El índice de maduración vaginal es una medición del número de células epiteliales vaginales, superficiales. Un incremento (número positivo) en el índice de maduración vaginal indica una inversión (tratamiento exitoso) de atrofia vaginal. La siguiente tabla resume los resultados obtenidos. índice de Maduración Vaginal para Células Superficiales - Cambio Promedio de Línea de base *Dosis diarias de P (PREMAR1N) y M (MPA).

Estos datos muestran que todas las dosis evaluadas de estrógenos conjugados más MPA proporcionan mejoramiento significativo (p<0.001) en el índice de maduración vaginal contra el placebo, demostrando su capacidad para tratar o inhibir con éxito la atrofia vaginal. Es notable que las dosis inferiores de estrógenos conjugados más MPA fueron igualmente tan efectivas como la dosis de PREMARIN de 0.625 mg más MPA de 2.5 mg en facilitar el desarrollo de las células superficiales, vaginales. Cuando la HRT que utiliza estrógenos solo ha sido mostrada para incrementar el riesgo relativo de hiperplasia endometrial en una mujer posmenopáusica con un útero, la incidencia de hiperplasia endometrial se evalúa en el estudio clínico para pacientes tratados con PREMARIN más grupos tratados con MPA y placebo. Dos patólogos independientes evaluaron biopsias endometriales en una manera cegada. Un paciente fue considerado para tener hiperplasia endometrial si ambos patólogos principales estuvieron de acuerdo en la diagnosis. Si no hay acuerdo, se consultó un tercer patólogo, y la diagnosis de hiperplasia se basó en la diagnosis de la mayoría. La siguiente tabla resume los resultados obtenidos después de 13 ciclos de tratamiento.

Porcentaje de Pacientes que Desarrollaron Hiperplasia Endometrial * Todas las dosis son en mg/dia Estos resultados muestran que el uso de estrógenos de equino conjugados/MPA a una dosis de 0.625/2.5 mg/día previenen efectivamente el desarrollo de hiperplasia endometrial. Estos resultados también muestran el resultado inesperado que la disminución de la dosis de MPA a 1.5 mg/día en combinaciones de PREMARIN más MPA, también se continúa para inhibir efectivamente el desarrollo de hiperplasia endometrial. La diferencia entre los resultados obtenidos en los grupos de tratamiento de MPA de 1.5 mg y los grupos de tratamiento de MPA de 2.5 mg no fueron según la estadística significativos . Al proporcionar un régimen de HRT que será aceptable para mujeres menopáusicas, y particularmente posmenopáusicas, es altamente deseable que el régimen produzca una proporción alta de amenorrea, cuando la mayoría de estas mujeres prefiere un producto que no provoque manchas o hemorragia por penetración. La siguiente tabla muestra el porcentaje de mujeres que experimentaron ciclos amenorreicos durante los ciclos 1, 3, 6, 9 y 13.

Porcentaje de Ciclos de Amenorrea *Dosis diarias de P (PREMARIN) y M (MPA).

Los resultados muestran que más del 90 por ciento de las mujeres que recibieron placebo fueron amenorreicas por todo el estudio. Mientras el porcentaje de mujeres amenorreicas que recibieron dosis diarias de 0.625 mg de PREMARIN más 2.5 mg de MPA es satisfactorio, cuando se midió por los sucesos comerciales de PREMPRO (0.625 mg de estrógénos de equino conjugados más 2.5 mg de MPA), la disminución de las dosis de PREMARIN a ya sea 0.45 mg o 0.3 mg y MPA a 1.5 mg, produjeron un porcentaje igual, si no significativamente mejor (0.3 mg de PREMARIN más 1.5 mg de MPA) de mujeres que lograron amenorrea, mientras que mantenían todavía los otros beneficios de HRT. Adicionalmente, como se muestra en la tabla anterior, y en la FIGURA 3, un porcentaje superior de amenorrea se logró más rápidamente con las combinaciones de dosis reducidas. Es bien conocido que la adición de progestinas a regímenes de ERT puede mejorar algo de los efectos cardioprotectores benéficos conferidos por el estrógeno, o aun produce efectos nocivos en los niveles de lípidos. En este estudio se midieron los niveles de colesterol (TC) , HDL, HDL2 y LDL totales. Hubo una tendencia general de dosis-respuesta entre grupos de tratamiento, que mostraron más perfiles de lípidos favorables con dosis superiores de PREMARIN y dosis inferiores de MPA. Los pacientes que recibieron 0.625 mg_ de PREMARIN + 2.5 mg de MPA tuvieron reducciones ligeras en TC, incrementos significativos en HDL y HDL2, y disminuciones significativas en niveles de LDL. La dosis de 0.45 mg de PREMARIN más 1.5 mg de MPA produjo un perfil favorable similar (pero de menos magnitud) a mujeres tratadas con 0.625 mg de PREMARIN + 2.5 mg de MPA. Las mujeres tratadas con 0.3 mg de PREMARIN más 1.5 mg de MPA tuvieron un perfil de lípidos menos favorable (TC, HDL, HDL2 y LDL), que las mujeres tratadas, con 0.625 mg de PREMARIN más 2.5 mg de MPA, sin embargo, este perfil fue mejor aún que aquellas que recibieron placebo. Durante el estudio, se registraron y analizaron sucesos adversos. El tratamiento de los sucesos adversos repentinos fueron consistentes con aquellos comprendidos con la terapia de la hormona. Con la excepción del dolor de pecho o seno, el perfil del efecto secundario fue comparable entre los grupos de tratamiento de PREMARIN más MPA. Las mujeres que recibieron la dosis diaria de 0.3 mg de PREMARIN más 1.5 mg de MPA experimentaron significativamente menos dolor de pecho que las mujeres que tomaron 0.625 mg de PREMARIN más 2.5 mg de MPA. En resumen, los resultados del estudio clínico demostraron que los regímenes de HRT de estrógeno conjugado que contienen dosis de 1.5 mg/día de MPA fueron igualmente efectivos en el tratamiento de trastornos menopáusicos o posmenopáusicos como los regímenes que contienen dosis superiores de 2.5 mg de MPA (0.625 mg de PREMARIN más 2.5 mg de MPA, en particular) . Las proporciones superiores de amenorrea se lograron también más rápidamente. Adicionalmente, se observó menos sensibilidad del pecho en mujeres que tomaron 0.3 mg de PREMARIN más 1.5 mg de MPA, que en mujeres que tomaron la combinación de 0.625 mg de PREMARIN más 2.5 mg de MPA comercialmente disponible. Es bien conocido que una disminución rápida en la masa ósea tanto del hueso cortical (columna vertebral) como trabecular (cadera) se puede observar inmediatamente después de la menopausia, con una pérdida de masa ósea total de 1% a 5% por año, continuando por 10 a 15 años. En el estudio clínico descrito anteriormente, se determinó la densidad mineral ósea (BMD) utilizando mediciones de absorciometría de rayos x de energía múltiple (DEXA) de la espina lumbar (L2-L4), cuello femoral, trocánter, y cuerpo total. Las mediciones de BMD se hicieron en pre-estudios al menos dos veces (7-14 días separados pero no excede de 3 semanas) , durante los ciclos 6, 13, 19, y dos veces durante el ciclo 26 (7-14 días separados pero no excede de 3 semanas) . Los resultados de visita final (ciclo 26) se resumen en la tabla a continuación.

Cambio del Porcentaje de B D (± S.E.) a partir de la Linea de Base en la Visita Final » Dosis dianas de P (PREMARIN) y M (MPA) + Cambio estadísticamente significativo (p < 0.001) a partir de la línea de base. +* Cambio estadísticamente significativo (p = 0.004) a partir de la linea de base * Diferencia estadísticamente significativa (p < 0.001 ) a partir del placebo Los resultados muestran que todas las dosis de PREMARIN más MPA incrementan significativamente la BMD contra la línea de base y el placebo en la espina lumbar, cuello femoral, trocánter, y cuerpo total demostrando que las combinaciones de estrógenos conjugados más MPA inhiben o retardan la desmineralización ósea. Estos datos también muestran que las combinaciones de estrógenos conjugados más MPA incrementan actualmente la densidad mineral ósea relativos con pre-estudio de niveles de línea de base, y también relativos con pacientes que recibieron placebo. Con base en los resultados observados en el estudio clínico descritos anteriormente, se ha encontrado que la administración continua e ininterrumpida de una combinación de estrógenos conjugados más una dosis de aproximadamente por mg de acetato de medroxiprogesterona es útil en el tratamiento o inhibición de trastornos menopáusicos o posmenopáusicos en mujeres perimenopáusicas, menopáusicas o posmenopáusicas (más particularmente la última) . Más particularmente, las combinaciones descritas en la presente son útiles en el tratamiento o inhibición de atrofia vaginal o vulvar; vaginitis atrófica; sequedad vaginal; prurito; dispareunia; disuria; urinación frecuente, incontinencia urinaria; infecciones del tracto urinario; síntomas vasomotoras, incluyendo bochornos, mialgia, artralgia, insomnio, irritabilidad, y similares; inhibición o retardo de la desmineralización ósea; acrecentamiento de la densidad mineral ósea; y tratamiento o inhibición de la osteoporosis. Las combinaciones de esta invención también ejercen un efecto cardioprotector en mujeres perimenopáusicas, menopáusicas y posmenopáusicas, y son por lo tanto útiles en la disminución de los niveles de colesterol, triglicéridos, Lp(a) y LDL; en la inhibición o tratamiento de la hipercolesteremia; hiperlipidemia; enfermedad cardiovascular; aterosclerosis; enfermedad vascular periférica; restenosis y vasospasmo; y la inhibición del daño de la pared vascular de eventos celulares que conducen hacia el daño vascular inmunomediado . Las combinaciones de esta invención son antioxidantes, y son por lo tanto útiles en la inhibición de estados de trastornos o enfermedades que implican los radicales libres. Más particularmente, las combinaciones de esta invención son útiles en el tratamiento o inhibición de la complicación de radicales libres en el desarrollo de cánceres, trastornos del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, enfermedad ósea, envejecimiento, trastornos inflamatorios, enfermedad vascular periférica, artritis reumatoide, enfermedades autoinmunes, distress respiratorio, enfisema, prevención de la lesión por reperfusión, hepatitis viral, hepatitis activa crónica, tuberculosis, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, esclerosis lateral amiotrófica, efectos por envejecimiento, -síndrome de distress respiratorio en adultos, trauma y choque del sistema nervioso central, o lesión durante procedimientos de reperfusión. Las combinaciones de esta invención son útiles en el tratamiento o inhibición de demencias, trastornos neurodegenerativos, y enfermedad de Alzheimer; proporcionando aumento de neuroprotección o cognición. Los estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona descritos en esta invención pueden ser ya sea formulados como tabletas separadas o como una tableta de combinación unitaria. Cualquiera de los componentes o la combinación se pueden formular puros o se pueden combinar con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables para la administración. Por ejemplo, los portadores sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina, sucrosa y caolín, mientras que los portadores líquidos incluyen agua estéril, polietilenglicoles, tensioactivos no iónicos y aceites comestibles tales como aceites de maíz, de cacahuete y sésamo, como son apropiados para la naturaleza del ingrediente activo y la forma particular de administración deseada. Loa adyuvantes usualmente empleados en la preparación de composiciones farmacéuticas se pueden incluir ventajosamente, tal como agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes conservadores, y antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA.

Las composiciones farmacéuticas preferidas desde el punto de vista de fácil preparación y administración son composiciones sólidas, particularmente tabletas y cápsulas de relleno duro o relleno liquido. Se prefiere la administración oral de los compuestos. Los estrógenos conjugados y la MPA se pueden formular en un número de formas para proporcionar una forma de dosis de combinación simple. Los estrógenos conjugados se pueden incorporar dentro del núcleo de una tableta comprimida y la progestina se puede colocar en un sobrerrecubrimiento que consiste de un comprimido, película o cubierta de azúcar, como se describe en la Patente de los Estados Unidos 5,547,948, la cual se incorpora en la presente para referencia. Las tabletas descritas en la Patente de los Estados Unidos 5,547,948 son adecuadas para la formulación de los estrógenos conjugados y MPA descritos en esta invención como una tableta unitaria. La Patente de los Estados Unidos 5,908,638, la cual se incorpora en la presente para referencia, también describe tabletas de combinación que son adecuadas para la formulación de los estrógenos conjugados y MPA descritos en esta invención como una tableta unitaria. Los estrógenos conjugados se pueden formular en un núcleo que contiene los estrógenos conjugados, y varios componentes incluyen, alcohol, hidroxipropilmetilcelulosa, monohidrato de lactosa, estearato de magnesio y almidón. El núcleo puede ser cubierto con un revestimiento hecho de componentes tales como etilcelulosa y citrato de trietilo. Ambos componentes se pueden incorporar en el núcleo de la tableta comprimida o en una tableta de revestimiento formulada para mantener estabilidad del fármaco y proporcionar biodisponibilidad oral adecuada. Por ejemplo, la progestina se puede micronizar. Los estrógenos conjugados se puede incorporar en granulos, formas esferoides u otras formas de muítipartículas, y, si es necesario, recubiertas para proporcionar estabilidad adecuada. Estas multipartículas se pueden combinar, en las proporciones apropiadas, con una mezcla de polvo, granulación o multipartículas que contienen la progestina y se incorporan en cápsulas de gelatina dura. Esta invención también proporciona un envase farmacéutico, que contiene cualquier número de unidades de dosis farmacéuticas diarias. De preferencia, y de manera convencional, el envase contiene 28 tabletas o múltiplos del mismo. El envase debe indicar que las unidades de dosis son para ser tomadas consecutivamente sobre una base diaria hasta que el período de tratamiento ha terminado, o hasta que el envase ha sido completado. El siguiente envase debe ser comenzado en el siguiente día consecutivo. Para las combinaciones que contienen una tableta de dosis unitaria que contiene tanto estrógenos conjugados como MPA, es preferible que el envase contenga una tableta correspondiente para cada día de administración. Para las combinaciones que contienen unidades de dosis separadas de estrógenos conjugados y MPA, es preferible que cada tableta corresponda cada una a cada administración del día dado, como se indica en el envase de la pildora. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Uso de estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona en la fabricación de envases farmacéuticos que comprenden unidades de dosis diarias para el tratamiento o inhibición de trastornos menopáusicos o posmenopáusicos en una mujer perimenopéusica, menopáusica o posmenopáusica que necesita del mismo, en donde cada unidad de dosis diaria comprende una combinación de estrógenos conjugados y una dosis diaria de aproximadamente 1.5 mg de acetato de medroxiprogesterona.
2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, que comprende tratar o inhibir síntomas vasomotores en una mujer perimenopáusica, menopáusica o posmenopáusica que necesita del mismo.
3. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde el sistema vasomotor es bochornos.
4. El uso de conformidad con la reivindicación 1, que comprende inhibir o retardar la desmineralización ósea o tratar- o inhibir la osteoporosis en una mujer perimenopáusica, menopáusica o posmenopáusica que necesita del mismo.
5. El uso de conformidad con la reivindicación 1, que comprende tratar o inhibir la atrofia vaginal o vulvar; vaginitis atrófica; sequedad vaginal; prurito; dispareunia; disuria; urinación frecuente; incontinencia urinaria; infecciones del tracto urinario; en una mujer perimenopáusica, menopáusica o posmenopáusica que necesita del mismo.
6. El uso de conformidad con la reivindicación 1, que comprende disminuir los niveles de colesterol, triglicéridos, Lp(a) y LDL; inhibir o tratar la hipercolesteremia; hiperlipidemia; enfermedad cardiovascular; aterosclerosis; enfermedad vascular periférica; restenosis, vasospasmo; o inhibir el daño de la pared vascular de eventos celulares que conducen hacia el daño vascular inmunomediado, en una mujer perimenopáusica, menopáusica o posmenopáusica que necesita del mismo.
7. Uso de estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona en la fabricación de envases farmacéuticos que comprenden unidades de dosis diarias para tratar o inhibir la complicación de radicales libres en el desarrollo de cánceres, trastornos del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, enfermedad ósea, envejecimiento, trastornos inflamatorios, enfermedad vascular periférica, artritis reumatoide, enfermedades autoinmunes, distress respiratorio, enfisema, prevención de la lesión por reperfusión, hepatitis viral, hepatitis activa crónica, tuberculosis, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, esclerosis lateral amiotrófica, efectos por envejecimiento, síndrome de distress respiratorio en adultos, trauma y choque del sistema nervioso central, o lesión durante procedimientos de reperfusión en una mujer perimenopáusica, menopáusica o posmenopáusica que necesita del mismo, en donde cada unidad de dosis diaria comprende una combinación de estrógenos conjugados y una dosis diaria de aproximadamente 1.5 mg de acetato de medroxiprogesterona.
8. Uso de estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona en la fabricación de envases farmacéuticos que comprenden unidades de dosis diarias para tratar o inhibir demencias, trastornos neurodegenerativos, y enfermedad de Alzheimer; proporcionando aumento de neuroprotección o cognición en una mujer perimenopáusica, menopáusica o posmenopáusica que necesita del mismo, en donde cada unidad de dosis diaria comprende una combinación de estrógenos conjugados y una dosis diaria de aproximadamente 1.5 mg de acetato de medroxiprogesterona.
9. Uso de estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona en la fabricación de envases farmacéuticos que comprenden unidades de dosis diarias para incrementar la densidad mineral ósea en una mujer perimenopáusica, menopáusica o posmenopáusica que necesita del mismo, en donde cada unidad de dosis diaria comprende una combinación de estrógenos conjugados y una dosis diaria de aproximadamente 1.5 mg de acetato de medroxiprogesterona.
10. Uso de estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona en la fabricación de envases farmacéuticos que comprenden unidades de dosis diarias para minimizar o reducir los niveles de dolor de pecho en una mujer que recibe terapia de reemplazo de hormonas, en donde cada unidad de dosis diaria comprende una combinación de estrógenos conjugados y una dosis diaria de aproximadamente 1.5 mg de acetato de medroxiprogesterona.
11. Uso de estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona en la fabricación de envases farmacéuticos que comprenden unidades de dosis diarias para minimizar las manchas o hemorragia por penetración, o lograr amenorrea en una mujer que recibe terapia de reemplazo de hormonas, en donde cada unidad de dosis diaria comprende una combinación de estrógenos conjugados y una dosis diaria de aproximadamente 1.5 mg de acetato de medroxiprogesterona.
12. El uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde el tiempo para minimizar las manchas o hemorragia por penetración o para lograr el comienzo de amenorrea es acelerado.
13. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde los estrógenos conjugados son estrógenos conjugados sintéticos, A.
14. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde los estrógenos conjugados son estrógenos de equino conjugados, USP.
15. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la dosis diaria de estrógenos conjugados está entre aproximadamente_ 0.625 mg y aproximadamente 0.3 mg.
16. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la dosis diaria de estrógenos conjugados está entre aproximadamente 0.45 mg y aproximadamente 0.3 mg.
17. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la dosis diaria de estrógenos conjugados es de aproximadamente 0.45 mg.
18. El uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, en donde Ja dosis diaria de estrógenos conjugados es de aproximadamente 0.3 mg.
19. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el envase farmacéutico contiene unidades de dosis diarias fijas.
20. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el envase farmacéutico contiene al menos 28 unidades de dosis diarias.
21. El uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, en donde el envase farmacéutico comprende hasta 180 unidades de dosis diarias.
22. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el envase farmacéutico contiene al menos 30 unidades de dosis diarias.
23. El uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, en donde el envase farmacéutico comprende hasta 120 unidades de dosis diarias.
24. El uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, en donde el acetato de medroxiprogesterona es micronizada.
25. El uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, en donde la unidad de dosis diaria se proporciona una vez al día.
26. El uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, en donde la unidad de dosis diaria se proporciona para la administración oral.
27. El uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, en donde la unidad de dosis diaria contiene 0.45 mg de estrógenos de equino conjugados y 1.5 mg de acetato de medroxiprogesterona.
28. El uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, en donde la unidad de dosis diaria contiene 0.3 mg de estrógenos de equino conjugados y 1.5 mg de acetato de medroxiprogesterona.
29. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de trastornos menopáusicos o posmenopáusicos en una mujer perimenopáusica, menopáusica o posmenopáusica que necesita de la misma, caracterizada porque comprende estrógenos conjugados, una dosis de aproximadamente 1.5 mg de acetato de medroxiprogesterona, y un portador farmacéutico.
30. Una unidad de dosis farmacéutica, caracterizada porque comprende estrógenos conjugados, una dosis de aproximadamente 1.5 mg de acetato de medroxiprogesterona, y un portador farmacéutico.
31. Un envase farmacéutico, caracterizado porque comprende estrógenos conjugados y una dosis de aproximadamente 1.5 mg de acetato de medroxiprogesterona.
32. La composición, unidad o envase de conformidad con la reivindicación 29 ó 30 ó 31, caracterizados porque los estrógenos conjugados son estrógenos de equino conjugados, USP.
33. La composición, unidad o envase de conformidad con la reivindicación 29 ó 30 ó 31, caracterizados porque los estrógenos conjugados son estrógenos conjugados sintéticos, A.
34. La composición, unidad o envase de conformidad con la reivindicación 32 ó 33, caracterizados porque la dosis está entre aproximadamente 0.45 mg y aproximadamente 0.30 mg.
35. La composición, unidad o envase de conformidad con la reivindicación 32 ó 33, caracterizados porque la dosis es de aproximadamente 0.45 mg o 0.30 mg.
36. La composición, unidad o envase de conformidad con la reivindicación 29 ó 30 ó 31, caracterizados porque el acetato de medroxiprogesterona es micronizada.
37. El envase farmacéutico de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque comprende hasta 180 unidades de dosis diarias fijas.
38. El envase farmacéutico de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque contiene al menos 28 unidades de dosis diarias fijas.
39. El envase farmacéutico de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque contiene al menos 30 unidades de dosis diarias fijas.
40. Un método- de tratamiento o Jnhibición de trastornos menopáusicos o pos enopáusicos en una mujer perimenopáusica, menopáusica o posmenopáusica que necesita del mismo, caracterizado porque proporciona a la mujer continuamente e ininterrumpidamente durante el período de tratamiento, una combinación de estrógenos conjugados y una dosis diaria de aproximadamente 1.5 mg de acetato de medroxiprogesterona .
41. Un método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque comprende tratar o inhibir los síntomas vasomotores en una mujer perimenopáusica, menopáusica o posmenopáusica, que necesita del mismo.
42. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el síntoma vasomotor es de bochornos .
43. Un método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque comprende inhibir o retardar la desmineralización ósea _o tratar o inhibir la osteoporosis en una mujer perimenopáusica, menopáusica o posmenopáusica que necesita del mismo.
44. Un método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque comprende tratar o inhibir la atrofia vaginal o vulvar; vaginitis atrófica; sequedad vaginal; prurito; dispareunia; disuria; urinación frecuente; incontinencia urinaria; infecciones del tracto urinario; en una mujer perimenopáusica, menopáusica o posmenopáusica que necesita del mismo.
45. Un método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque comprende disminuir los niveles de colesterol, triglicéridos, Lp(a) y LDL; inhibir o tratar la hipercolesteremia; hiperlipidemia; enfermedad cardiovascular; aterosclerosis; enfermedad vascular periférica; restenosis, vasospasmo; o inhibir el daño de la pared vascular de eventos celulares que conducen hacia el daño vascular inmunomediado, en una mujer perimenopáusica, menopáusica o posmenopáusica que necesita del mismo.
46. Un método para tratar o inhibir la complicación de radicales libres en el desarrollo de cánceres, trastornos del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, enfermedad ósea, envejecimiento, trastornos inflamatorios, enfermedad vascular periférica, artritis reumatoide, enfermedades autoinmunes, distress respiratorio, enfisema, prevención de la lesión por reperfusión, hepatitis viral, hepatitis activa crónica, tuberculosis, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, esclerosis lateral amiotrófica, efectos por envejecimiento, síndrome de distress respiratorio en adultos, trauma y choque del sistema nervioso central, o lesión durante procedimientos de reperfusión en una mujer perimenopáusica, menopáusica o posmenopáusica que necesita del mismo, caracterizado porque comprende proporcionar a la mujer continuamente e ininterrumpidamente durante el período de tratamiento, una combinación de estrógenos conjugados y una dosis diaria de aproximadamente 1.5 mg de acetato de medroxiprogesterona .
47. Un método para tratar o inhibir demencias, trastornos neurodegenerativos, y enfermedad de Alzheimer; proporcionando aumento de neuroprotección o cognición en una mujer perimenopáusica, menopáusica o posmenopáusica que necesita del mismo, caracterizado porque comprende proporcionar a la mujer continuamente e ininterrumpidamente durante el período de tratamiento, una combinación de estrógenos conjugados y una dosis diaria de aproximadamente 1.5 mg de acetato de medroxiprogesterona.
48. Un método para incrementar la densidad mineral ósea en una mujer perimenopáusica, menopáusica o posmenopéusica que necesita del mismo, caracterizado porque comprende proporcionar a la mujer continuamente e ininterrumpidamente durante el periodo de tratamiento, una combinación de estrógenos conjugados y una dosis diaria de aproximadamente 1.5 mg de acetato de medroxiprogesterona.
49. Un método para minimizar o reducir los niveles de dolor de pecho en una mujer que xecibe terapia de reemplazo de hormonas, caracterizado porque comprende proporcionar a la mujer continuamente e ininterrumpidamente durante el período de tratamiento, una combinación de estrógenos conjugados y una dosis diaria de aproximadamente 1.5 mg de acetato de medroxiprogesterona.
50. Un método para minimizar las manchas o hemorragia por penetración; o para lograr amenorrea en una mujer que recibe terapia de reemplazo de hormonas, caracterizado porque comprende proporcionar a la mujer continuamente e ininterrumpidamente durante el período de tratamiento, una combinación de estrógenos conjugados y una dosis diaria de aproximadamente 1.5 mg de acetato de medroxiprogesterona .
51. El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque el tiempo para minimizar las manchas o hemorragia por penetración o para lograr el comienzo de amenorrea es acelerado.
52. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 40 a 51, caracterizado porque los estrógenos conjugados son estrógenos conjugados sintéticos, A.
53. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 40 a 51, caracterizado porque los estrógenos conjugados son estrógenos de equino conjugados, USP.