CN1418102A - 激素替代疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过持续给予共轭雌激素和醋酸甲羟孕酮的组合物，而为绝经前，绝经，和绝经后的妇女提供激素替代疗法的方法和药物组合物。

Description

激素替代疗法
背景技术
本发明涉及通过持续给予共轭雌激素和醋酸甲羟孕酮的组合物而为绝经前，绝经，和绝经后的妇女提供激素替代疗法的方法和药物组合物。
绝经期通常被定义为最后的自然月经期，其特征是卵巢功能的终止，并导致血流中循环的雌激素大量减少。人们通常将闭经12个月后定为绝经。闭经并不是一个突然的事件，其通常发生在不规则的月经周期之后，然后才是月经的最后终止。月经停止之后，内源雌激素的浓度迅速下降。绝经后妇女的血清雌激素水平从排卵期的40-250pg/mL雌二醇和40-170pg/mL雌酮的循环水平下降到少于15pg/mL雌二醇和30pg/mL雌酮的水平。
随着绝经前和绝经后这些雌激素水平的下降，可产生各种生理变化，包括引起阴道干燥，瘙痒和交媾困难的外阴和阴道萎缩，及表现为热潮红的血管舒缩的不稳定。其它绝经的病症可包括抑郁，失眠，和神经质。绝经后雌激素缺乏的长期生理作用可导致较高的发病率和死亡率，这是由于增加了心血管病和骨质疏松症的危险因素。绝经期血脂水平的改变是冠心病(CHD)发病机理的主要原因，其可能是局部缺血性心脏病，动脉粥样硬化，及其它心血管病发病增加的前兆。绝经后，可立即见到骨密质(脊柱)和小梁(髋)骨的骨质量迅速下降，即总的骨质量每年损失1％-5％，持续10-15年。
雌激素替代疗法(ERT)对于热潮红和生殖器萎缩症状的减轻，和绝经后骨质疏松症的预防是非常有益的。ERT被认为是减轻血管舒缩症状的有益疗法。对于阴道萎缩，除了使用雌激素疗法外，我们别无选择；雌激素疗法可增加阴道粘膜并减少阴道干燥。长期的ERT对于预防骨质疏松症是非常重要的，这是因为它可减少骨的损失，降低脊柱和髋部的骨折，防止高度下降。此外，ERT还可有效增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，并为CHD提供可能的保护。ERT还可为自由基介导的疾病或疾病状况提供抗氧化剂的保护。据报道，雌激素还可提供神经保护，并抑制神经变性疾病，如阿尔茨海默氏病(见美国专利US5,554,601，其引入此处作为参考)。下表是目前可买到的雌激素制剂的列表。
               在美国和/或欧洲买到的雌激素替代疗法
普通名                       商标名         浓度
口服给药的雌激素共轭的马雌激素(天然的)       Premarin       0.3，0.625，0.9，1.25，2.5mg共轭雌激素(合成的)           Cenestin       0.625，0.9mg酯化的雌激素(来源于植物甾    Estratab       0.3，0.625，1.25，2.5mg醇的75-80％硫酸雌激素6-15％马烯雌酮)Estropipate(硫酸哌嗪雌酮)    Ogen Ortho-Est 0.625，1.25，2.5mg微粉化的雌二醇               Estrace        0.5，1.0，2.0mgRaloxifene(选择性的雌激素受  Evista         60mg体调节剂)酯化的雌激素和               Estratest      1.25mg酯化的雌激素和methylestosterone2.5mg methylestosteroneEstratest HS   0.625mg酯化的雌激素和1.25mg methylestosterone戊酸雌二醇                   Climaval       1mg，2mg雌二醇                       Elleste Solo   1mg，2mg雌二醇                       Estrofem       2mg雌二醇                       Estrofem Forte 4mg硫酸哌嗪雌酮                 Harmogen       1.5mg组合物：雌酮                 Hormonin       1.4mg雌二醇                              0.6mg雌三醇                              0.27mg
戊酸雌二醇        Progynova              1mg，2mg雌二醇            Zumenon                1mg，2mg透皮给药的雌激素雌二醇            Alora(每周两次)        每天释放0.025，0.0375，Climara(每周一次)      0.05，0.075，0.1mg的雌二Estraderm(2x每周       醇(所选择的各种产品的一次)Fem Patch(每周一       剂量)次)Vivelle(每周两次)雌二醇            Dermestril             25，50，100μg雌二醇            Estraderm              25，50，100μg雌二醇            Evorel(Systen)         25，50，75，100μg雌二醇            Fematrix               40，80μg雌二醇            Menorest               25，37.5，50，75.μgProgynova TS雌二醇            And TS Forte           50，100μg(Climara)阴道给药的雌激素共轭的马的雌激素  Premarin vaginal双烯雌酚          cream                  0.625mg/g雌二醇            Ortho dienestrol       0.1mg/gcreamEstropipate       Estring                7.5μg微粉化的雌二醇    Ogen vaginal cream     1.5mg/gEstrace vaginal cream  1.0mg/g
为使与雌激素有关的副作用的发生达到最小，并使受益-冒险的比例达到最大，应使用可有效减轻症状并预防骨质疏松症的最低剂量。虽然ERT可减少局部缺血性心脏病(RR，0.50)和骨质疏松症(RR，0.40)的相对危险，但也可能会增加具有子宫的绝经后妇女患子宫内膜癌的相对危险。广泛的临床数据表明，子宫内膜癌的相对危险可通过按时或持续加入孕激素而减轻。将孕激素加入到雌激素中的疗法可预防雌激素诱导的子宫内膜增殖。持续的联合激素替代疗法(HRT)，即每天给予适当剂量的雌激素和孕激素，可有效减轻阴道萎缩和血管舒缩症状，预防绝经后的骨质疏松症，并通过预防子宫内膜增殖而减少患子宫内膜癌的危险。下表是一些目前可买到的口服联合HRT产品的列表。
                      口服的联合HRT产品商标名           雌激素/孕激素             浓度Activelle        雌二醇                    1mg
             醋酸炔诺酮(NETA)          0.5mgClimagest        戊酸雌二醇(Climaval)      1或2mg
             炔诺酮(NET)               1mg17-28Cycio Progynova  戊酸雌二醇                1或2mg，1-21天
             左旋炔诺孕酮              250或500μg，2-21天Elleste Duet     雌二醇                    1或2mg
             醋酸炔诺酮                1mg17-28天Femoston         雌二醇                    1或2mg
             地屈孕酮                  10或20mgKliogest         雌二醇                    2mg
             醋酸炔诺酮                1mgImprovera        硫酸哌嗪雌酮              1.5mg
             醋酸甲羟孕酮(MPA)         10mg，17-28天Nuvelle          戊酸雌二醇(Progynova)     2mg
             左旋炔诺孕酮              75μg，17-28天Premphase        共轭雌激素                0.625mg
             MPA                       5.0mgPrempro          共轭雌激素                0.625mg
             MPA                       2.5或5.0mgTrisequens       雌二醇                    2或4mg，1-22天And              炔诺酮                    1mg，23-28天Trisequens Forte                            1mg，13-22Ortho-Prefest     雌二醇                    1.0mg，1-6天
              炔诺酮                    0.09mg，4-6天Femhrt 1/5        乙炔雌二醇                1.0mg
              醋酸炔诺酮                5μg
因为孕激素可能会改善雌激素对脂类的作用，且可能损害葡萄糖的耐受性，因此我们其中一个目的是希望找到雌激素和孕激素HRT产品的最低剂量，其也可使子宫内膜增殖达到最小或消除。此外，影响妇女是否开始并继续进行HRT的一个主要原因是阴道出血，因而很多妇女宁可选择一种不会出血的产品。因此，我们的另一个目的是提供最低的有效剂量，该最低的有效剂量能提供一种可接受的出血模式。先前，在持续不间断的HRT疗法中所用的最低剂量分别为，NETA 0.5mg，NET 0.35mg，醋酸甲羟孕酮(MPA)2.5mg，左旋炔诺孕酮0.25mg，地屈孕酮5mg。
因而，根据本发明提供一种含日剂量单位的药包，其含有一种共轭雌激素和约1.5mg日剂量的醋酸甲羟孕酮的组合物，并进一步提供共轭雌激素和醋酸甲羟孕酮在制备这种药包中的用途，该药包可在绝经前，绝经，或绝经后的妇女需要时，用于治疗或抑制绝经或绝经后的病症。
附图简述
图1表示接受PREMARIN和MPA组合物或安慰剂的患者每天发生热潮红的平均数。
图2表示接受PREMARIN和MPA组合物或安慰剂的患者热潮红的平均严重程度。
图3表示闭经患者占接受PREMARIN和MPA组合物或安慰剂的患者的百分比。
发明内容
本发明的目的是提供在商业上取得成功的HRT产品，如PREMPEO(0.625mg共轭的马的雌激素，USP和2.5mg MPA)的重要有益之处，同时将MPA的剂量降低至低于先前证明是有效的剂量，且优选降低共轭雌激素的剂量。本发明提供一种在绝经前，绝经，或绝经后的妇女需要时，治疗或抑制绝经或绝经后病症的方法，其包括在治疗期间，持续不间断地给所述妇女提供一种共轭雌激素(天然或合成的)和约1.5mg日剂量的MPA的组合物。所述剂量优选按照用于治疗绝经或绝经后病症的药物组合物的方式提供，其包括一种共轭雌激素和约1.5mg剂量MPA的组合物。本发明还提供一种用于持续每天给药的，含日剂量单位的共轭雌激素和MPA的药包。
共轭雌激素是指雌激素的甾族物质，其中甾族化合物上的一个或多个官能团(代表性的是羟基)是以轭合物(代表性的是硫酸盐或葡萄糖醛酸化物)的形式存在的。所述共轭雌激素可以是单一的共轭雌激素，或由各种共轭雌激素的混合物组成。很多共轭雌激素均已在文献中描述过，或可在市场上买到，它们可作为单一的雌激素用于本发明中，或可与其它合成和/或天然的雌激素混合。
共轭雌激素还可包含其它甾族或非-甾族的化合物，其可促进或不促进整个生物学作用。这种化合物包括，但不限制于，非共轭的雌激素，雄甾烷，和孕甾烷。优选用于本发明的共轭雌激素是PREMARIN(共轭的马的雌激素，USP)和CENESTIN(合成的共轭雌激素，A)。
用于口服给药的PREMARIN(共轭雌激素的片剂，USP)包含一种专门从天然来源获得的雌激素的混合物，其是以水溶性雌激素的硫酸钠盐形式存在的，它们混合成类似于怀孕马尿材料的混合物。它是硫酸钠雌酮和硫酸钠马烯雌酮，和下列至少8个共存组分的混合物，其中所述8个共存组分也是以硫酸钠轭合物的形式存在的，它们是：17α-二氢马烯雌酮，17α-雌二醇，Δ8，9-脱氢雌酮，17β-二氢马烯雌酮，17β-雌二醇，马萘雌酮，17α-二氢马萘雌酮，和17β-二氢马萘雌酮。目前，正在分析PREMARIN的组成，且其它组分也正在被鉴定和表征的过程中。PREMARIN可用于治疗与绝经有关的，中度到重度的血管舒缩症状；治疗外阴和阴道萎缩；并预防骨质疏松症，及雌激素产品所能治疗的其它适应症。
用于口服给药的CENESTIN(合成的共轭雌激素，A)片剂包含一种由9种合成雌激素物质组成的混合物，它们是：硫酸钠雌酮，硫酸钠17α-二氢马烯雌酮，硫酸钠17α-雌二醇，硫酸钠马萘雌酮，硫酸钠17α-二氢马萘雌酮，硫酸钠马烯雌酮，硫酸钠17β-二氢马烯雌酮，硫酸钠17β-雌二醇，硫酸钠17α-二氢马萘雌酮。CENESTIN可用于治疗与绝经有关的，中度到严重的血管舒缩症状。
PREMARIN，CENESTIN，和醋酸甲羟孕酮均可从市场上购买到(Wyeth-Ayerst-PREMARIN和醋酸甲羟孕酮；Duramed-CENESTIN)。MPA的给药剂量约为1.5mg/天。优选所述共轭雌激素为PREMARIN。优选PREMARIN的给药剂量约为0.625mg/天或更少，更优选PREMARIN的给药剂量约为0.45mg/天或约0.30mg/天。
本发明所用的术语“绝经或绝经后的病症”是指在妇女绝经前，绝经，或绝经后的阶段，至少部分是由于所产生的雌激素减少而引起的病症，疾病，或疾病状况。代表性地，这种疾病包括，但不限制于，下列中的一种或多种：
·血管舒缩的不稳定性，血管舒缩症状如热潮红；
·引起骨矿物质密度降低，及增加发展成骨质疏松症危险的骨失矿质；
·阴道或外阴萎缩；萎缩性阴道炎；阴道干燥；瘙痒；交媾困难；排尿困难；
·尿频；尿失禁；尿道感染；
·胆固醇，甘油三酯，Lp(a)，或LDL的水平升高；血胆甾醇过多；高脂血症；
·心血管病；动脉粥样硬化；外周血管病；再狭窄，血管痉挛；细胞事件导致的血管壁损害，其中该细胞事件可导致免疫介导的血管损害；
·涉及癌症，中枢神经系统疾病，阿尔茨海默氏病，骨疾病，老化，炎性病症，外周血管病，类风湿性关节炎，自身免疫性疾病，呼吸窘迫，肺气肿的发展，再灌注损伤，病毒性肝炎，慢性活动性肝炎，肺结核，牛皮癣，全身性红斑狼疮，肌萎缩性脊髓侧索硬化，老化效应，成人呼吸窘迫综合征，中枢神经系统创伤和中风，或再灌注过程中损伤的预防的自由基。
·痴呆，神经变性疾病，和阿尔茨海默氏病。
此处所用的术语绝经还包括雌激素产生水平下降的病症，其可能是由外科手术，化学方法，或疾病状况引起的，并可导致卵巢功能过早降低或终止。
术语“每天”是指所述给药剂量每天至少给药一次。给药频率优选每天一次，但假如没有超过规定的日剂量，给药频率可多于每天一次。
术语共轭雌激素和MPA的“组合物”是指在治疗期间，给予日剂量的组合物各组分。组合物的组分优选在同一时间给予；或者给予含两种组分的单一给药形式；或单独给予各剂量单位；假如能达到所期望的日剂量，那么可以在不同时间给予组合物的各组分。
术语“持续不间断”是指在治疗期间，没有中断治疗。然而，“持续不间断地给予”组合物是指在整个治疗期间，每天至少一次给予所述组合物。我们期望共轭雌激素和MPA的组合物治疗周期至少为28天，优选30天，还可能是在一个不确定的时期内进行长期的治疗，这是因为给予共轭雌激素和MPA组合物的一个主要原因是治疗或抑制绝经或绝经后的病症。优选至少治疗120天，优选180天，最优选一种不确定的治疗。药包适宜含有充足的，适于治疗周期的日剂量单位，或其量可帮助患者进行治疗。例如，所述药包可包含28-180个日剂量单位，例如30-120个日剂量单位。还可将含大量剂量单位的药包再分成小包装，例如，分成28天用，或30天用。治疗周期可根据所治疗的症状而改变。例如，对于血管舒缩症状的治疗而言，根据症状的严重程度和持续时间，所述治疗优选持续1个月到几年。医师的评估和患者的相互作用可帮助确定治疗的持续时间。对于骨质疏松症的治疗或抑制来说，优选治疗周期持续6个月到几年，或无限期。
本发明还包括短期治疗或有限期的治疗，例如少于28天或30天的优选治疗周期。我们已经预计到在治疗过程中，患者可能会遗漏一次或几次，或忘记吃药，然而，这种患者仍然被认为接受了持续不间断的给药。
术语“固定的日给药剂量”是指在治疗期间，每天给予相同的给药剂量。优选MPA以大约1.5mg的固定日剂量给药，共轭雌激素的适宜剂量优选相当于大约0.45mg或0.30mg的PREMARIN。本发明的另一方面还包括这种情形，其中在治疗期间，不是每天给予固定剂量的共轭雌激素和MPA的组合物。例如，在治疗期间，可能需要调整患者的给药剂量(向上或向下)，以达到所期望的效果。
关于提供本发明一种或两种组分的剂量，术语“提供”是指直接给予本发明的这种组分，或给予其前体药物，衍生物，或类似物，其在体内形成等量该组分。
日剂量单位优选以含共轭雌激素和MPA的口服给药形式提供。
本发明共轭雌激素和MPA的组合物用于治疗或抑制绝经或绝经后病症的能力是使用PREMARIN和MPA的组合物，或安慰剂，在绝经后妇女的双盲临床研究中加以证实的。在此研究中，患者接受13个周期(1年)持续不间断的治疗。血管舒缩症状的减轻，子宫内膜增殖的预防，和对脂类，阴道出血的作用均是在此研究中测量的。另外，对骨矿物质密度的作用是在接受26个周期(2年)持续不间断治疗的患者中评估的。
血管舒缩不稳定是一种绝经或绝经后的病症，其通常表现为热潮红。在上述临床研究中，血管舒缩症状的减轻是在小部分患者中分析的，在此研究中，所述患者在治疗开始前的7-天周期内，平均每天至少经历7-8次中度-到-重度的热潮红。所得结果在下表中概括。第一个表表示每天发生潮红的平均数，第二个表表示每天潮红的平均严重程度。这些结果也在图1和2中表示。
                         每天热潮红的平均数(±S.E.)
    周                                    治疗组
  安慰剂     0.625P+2.5M*   0.45P+1.5M     0.3P+1.5M
    1   9.41±0.81     9.50±0.73   9.99±0.79     10.60±0.76
    2   8.55±0.80     6.38±0.72   6.98±0.80     6.88±0.74
    3   8.51±0.76     4.47±0.69   4.47±0.76     4.62±0.71
    4   8.09±0.72     3.38±0.66   3.23±0.72     3.84±0.67
    8   7.10±0.65     1.55±0.61   1.49±0.65     2.41±0.60
    12   5.36±0.55     1.16±0.49   0.94±0.53     1.13±0.50
*P(PERMARIN)和M(MPA)的日剂量
                          热潮红的平均严重程度(±S.E.)
    周                                   治疗组
  安慰剂     0.625P+2.5M*     0.45P+1.5M     0.3P+1.5M
    1   2.10±0.10     2.08±0.09     2.14±0.10     2.07±0.10
    2   2.06±0.13     1.75±0.12     1.78±0.13     1.73±0.12
    3   1.97±0.14     1.36±0.13     1.42±0.15     1.48±0.14
    4   2.03±0.15     1.07±0.14     1.21±0.15     1.45±0.14
    8   1.75±0.16     0.54±0.14     0.70±0.16     0.87±0.14
    12   1.57±0.16     0.51±0.14     0.51±0.16     0.56±0.14
*P(PERMARIN)和M(MPA)的日剂量
如表和图中所示，在此临床研究中，与服用安慰剂的妇女相比，所有剂量的PREMARIN和MPA均可减轻妇女热潮红的次数和严重程度。3-4周的时候，与安慰剂相比，所有差异均非常显著(p＜0.05)。然而意想不到的是，较低给药剂量的PREMAEIN(0.45和0.3mg)和MPA(1.5mg)也可迅速降低热潮红的次数和严重程度，直至与较高剂量含0.625mgPREMARIN和2.5mg MPA的组合物相同的程度。
阴道萎缩是一种常见的绝经或绝经后病症，其可导致阴道干燥，瘙痒，和交媾困难。阴道萎缩是由于未被替换的阴道上皮细胞的脱落而引起的，其导致阴道内层变薄。低剂量共轭雌激素和MPA对阴道萎缩的作用是通过比较6次和13次治疗之后，表层细胞的阴道成熟指数来评估的。阴道成熟指数是表层阴道上皮细胞数的测量值。阴道成熟指数的增加(正数)可表明阴道萎缩的逆转(成功的治疗)。下表概括了所得的结果。
表层细胞的阴道成熟指数-与基线相比的中位变化
    治疗组     周期6     周期13
    0.625P+25M*     10     10
    0.45P+1.5M     10     10
    0.3P+1.5M     10     10
    安慰剂     0     0
*P(PERMARIN)和M(MPA)的日剂量
这些数据表明，与安慰剂相比，共轭雌激素和MPA的所有评估剂量均可显著(p＜0.001)提高阴道成熟指数，从而证明了它们可成功治疗或抑制阴道萎缩的能力。值得注意的是，低剂量的共轭雌激素和MPA与0.625mg PREMARIN加2.5mg MPA相比，其对于促进阴道表层细胞的生长具有相等的作用。
单独使用雌激素的HRT已经被证明可增加具有子宫的绝经后妇女子宫内膜增殖的相对危险，子宫内膜增殖的发病率是在临床研究中，相对于用PREMARIN和MPA治疗的治疗组和安慰剂组进行的。两个独立的病理学家在不知情的情况下，评估子宫内膜的活组织检查。如果两个病理学家对诊断取得一致的意见，那么该患者则被认为患有子宫内膜增殖。如果他们的意见不一致，那么他们与第三个病理学家会诊，子宫内膜增殖的诊断是以多数人的诊断为基础的。下表概括了在13个治疗周期后所得的结果。
                   发展成子宫内膜增殖的患者的百分比
    治疗组(给药剂量)*     No.增殖     No.患者/组   增殖率(％)
    安慰剂     0     261   0.00
    PREMARIN/MPA(0.625/2.5)     0     278   0.00
    PREMARIN/MPA(0.45/1.5)     1     272   0.37
    PREMARIN/MPA(0.3/1.5)     1     272   0.37
*所有给药剂量均以mg/天计
这些结果表明0.625/2.5mg/天给药剂量的共轭的马的雌激素/MPA可有效预防子宫内膜增殖的发展。该结果还表明了一个意想不到的结果，即把PREMARIN和MPA组合物中的MPA给药剂量降低至1.5mg/天，也可继续有效地抑制子宫内膜增殖的发展。1.5mg MPA治疗组和2.5mgMPA治疗组所得的结果之间，在统计学上没有显著性差异。
在提供绝经，特别是绝经后的妇女可以接受的HRT疗法时，人们希望该疗法可产生高比例的闭经，这是因为这些妇女中的绝大多数宁可选择一种不会引起起斑或突破性出血的产品。下表表示在1，3，6，9，和13个周期过程中，经历闭经期的妇女的百分比。
                       闭经期的百分比
周期                         治疗组安慰剂                 0.625P+2.5M              0.45P+1.5M                   0.3P+1.5M
    1    91.1 51.3 71.1     75.2
    3    96.4 54.9 70.3     80.4
    6     91.8     68.4     72.8     85.1
    9     93.6     70.8     80.5     86.6
    13     95.2     77.4     79.8     88.4
*P(PERMARIN)和M(MPA)的日剂量
该结果表明，在整个研究过程中，超过90％接受安慰剂的妇女均出现闭经。而接受0.625mg PREMARIN和2.5mg MPA日剂量的闭经妇女的百分比是令人满意的，就像通过PREMPRO(0.625mg PREMARIN和2.5mg MPA)商业上的成功所测量的那样，降低PREMARIN的给药剂量至0.45mg或0.3mg，降低MPA的给药剂量至1.5mg，可产生一种相等，甚至更好(0.3mg PREMARIN和1.5mg MPA)的闭经妇女的百分比，同时仍然维持了HRT的其它有益之处。此外，如上表和图3所示，使用低剂量的组合物可更迅速的地获得较高的闭经百分比。
已知将孕激素加入到ERT疗法中，可改善某些由雌激素带来的有益的心保护作用，或甚至对脂类水平产生有害的作用。在此研究中，测量了总胆固醇(TC)，HDL，HDL2，和LDL的水平。在治疗组中，存在着一种大体上的给药剂量-反应趋势，其表明较高给药剂量的PREMARIN和较低给药剂量的MPA可产生更有利的脂类分布。接受0.625mgPREMARIN+2.5mg MPA患者的TC稍降低，HDL和HDL2显著增加，LDL的水平显著降低。0.45mg PREMARIN和1.5mg MPA的给药剂量可产生一种与用0.625mg PREMARIN+1.5mg MPA治疗的妇女相似(但其值更小)的有利分布。用0.3mg PREMARIN和1.5mg MPA治疗的妇女，与用0.625mg PREMARIN和2.5g MPA治疗的妇女相比，具有不太有利的脂类分布，然而，此分布仍然比接受安慰剂的那些要好。
在研究过程中，记录并分析了不利的事件。治疗时紧急发生的不利事件与使用激素疗法所见到的那些一致。除了胸部疼痛之外，其副作用可与PREMARIN和MPA的治疗组相比。接受0.3mg PREMARIN和1.5mgMPA日剂量的妇女与接受0.625mg PREMARIN和2.5mgMPA的妇女相比，其所经历的胸部疼痛明显减少。
对临床研究结果的概括表明，含1.5mg/天给药剂量的MPA的共轭雌激素HRT疗法与含2.5mg较高给药剂量的MPA的(特别是，0.625mgPREMARIN和2.5mg MPA)相比，其对于治疗绝经或绝经后病症是等效的。且能够更迅速地达到较高的闭经率。此外，与服用市场上可买到的0.625mg PREMARIN和2.5mg MPA组合物的妇女相比，服用0.3mgPREMARIN和1.5mg MPA妇女的胸部触痛减轻了。
已知在绝经后，可立即见到骨密质(脊柱)和小梁(髋)骨的骨质量迅速降低，即总的骨质量每年损失1％-5％，持续10-15年。在上述临床研究中，骨矿物质密度(BMD)是通过使用双重能量X-射线吸光分析(DEXA)测量腰椎(L2-L4)，股骨颈，转子，和整个身体来测定的。BMD的测量在研究前(间隔7-14天，但不超过3周)，及在第6，13，19个周期时至少进行2次，在第26个周期时进行2次(间隔7-14天，但不超过3周)。最终观察的结果(26个周期后)在下表中概括。
                    最终观察到的，与基线相比，BMD改变的百分比(±S.E.)
  治疗组   腰椎   股骨颈     转子   整个身体
  安慰剂   -2.63±0.37+   -1.97±0.46+     0.82±0.58   -1.56±0.17+
  0.625P+2.5M*   3.77±0.37+，#   1.67±0.46+，#     4.05±0.59+，#   0.96±0.18+，#
  0.45P+1.5M   2.45±0.37+，#   1.43±0.47++，#     3.60±0.59+，#   0.56±0.18+，#
  0.3P+1.5M   1.77±0.36+，#   1.51±0.44+，#     4.66±0.56+，#   0.55±0.17+，#
*P(PREMARIN)和M(MPA)的日给药剂量
+与基线相比，统计学的显著(p＜0.001)改变
++与基线相比，统计学的显著(p＝0.004)改变
#与安慰剂相比，统计学的显著(p＜0.001)差异
该结果表明，与基线和安慰剂相比，PREMARIN和MPA的所有给药剂量均可显著增加腰椎，股骨颈，转子，和整个身体中的BMD，从而证明了共轭雌激素和MPA的组合物可抑制或延迟骨失矿质。这些数据还表明，与研究前的基线水平，及接受安慰剂的患者相比，共轭雌激素和MPA的组合物确实可增加骨矿物质密度。
基于上述在临床研究中观察到的结果，我们已经发现持续不间断地给予共轭雌激素和大约mg级给药剂量的醋酸甲羟孕酮可有效治疗或抑制绝经前，绝经，或绝经后妇女(特别是后者)的绝经或绝经后病症。更特别的是，此处所述组合物可有效治疗或抑制阴道或外阴萎缩；萎缩性阴道炎；阴道干燥；瘙痒；交媾困难；排尿困难；尿频；尿失禁；尿道感染；血管舒缩症状，包括热潮红，肌痛，关节痛，失眠症，过敏等；抑制或治疗骨失矿质；增加骨矿物质密度；治疗或抑制骨质疏松症。
本发明的组合物还可对绝经前，绝经，和绝经后的妇女发挥心保护作用，且因此可有效降低胆固醇，甘油三酯，Lp(a)，和LDL的水平；抑制或治疗血胆甾醇过多；高脂血症；心血管病；动脉粥样硬化；外周血管病；再狭窄，和血管痉挛；并抑制细胞事件导致的血管壁损害，该细胞事件可导致免疫介导的血管损害。
本发明的组合物是抗氧化剂，因此可有效抑制涉及自由基的病症或疾病状况。更特别的是，本发明的组合物可有效治疗或抑制癌症，中枢神经系统疾病，阿耳茨海默氏病，骨疾病，老化，炎性病症，外周血管病，类风湿性关节炎，自身免疫性疾病，呼吸窘迫，肺气肿，预防再灌注损伤，病毒性肝炎，慢性活动性肝炎，肺结核，牛皮癣，全身性红斑狼疮，肌萎缩性脊髓侧索硬化，老化效应，成人呼吸窘迫综合征，中枢神经系统创伤和中风，或再灌注过程中的损伤。
本发明的组合物可有效治疗或抑制痴呆，神经变性疾病，和阿尔茨海默氏病；提供神经保护或提高识别能力。
本发明所述的共轭雌激素和醋酸甲羟孕酮可被配制成独立的片剂或单一的组合物片剂。
所述组分或组合物可单独配制，或与一种或多种药学上可接受的载体联合给药。例如，固体载体包括淀粉，乳糖，磷酸二钙，微晶纤维素，蔗糖和高岭土，液态载体包括蒸馏水，聚乙二醇，非-离子表面活性剂和可食用油，如玉米油，花生油和芝麻油，其与活性成分的特性和所期望的特殊给药形式相适应。在药物组合物制剂中，通常所用的辅剂包括，如调味剂，着色剂，防腐剂，和抗氧化剂，例如，维生素E，抗坏血酸，BHT和BHA。
从方便制备和给药的角度讲，优选的药物组合物是固体组合物，特别是片剂和硬-填充或液体-填充的胶囊。优选口服给予该化合物。
共轭雌激素和MPA可通过各种途径配制，从而提供一种单一的组合物给药形式。如美国专利US5,547,948所述，其引入此处作为参考，共轭雌激素可被掺入到压缩片的芯层中，孕激素可被放置在包衣层中，所述包衣层由压缩的膜或糖衣组成。在美国专利US5,547,948中所述的片剂适于本发明所述共轭雌激素和MPA作为单一片剂的配制。美国专利US5,908,638引入此处作为参考，其中也描述了组合物的片剂，其适于本发明所述共轭雌激素和MPA作为单一片剂的配制。
共轭雌激素还可被配制在芯层中，该芯层含有共轭雌激素，和多种组分，包括乙醇，羟丙基甲基纤维素，乳糖一水合物，硬脂酸镁，和淀粉。该芯层还可用包衣层涂覆，所述包衣层是由乙基纤维素，和枸橼酸三乙酯制成的。
这两种组分均可被掺入到压缩片的芯层或片剂包衣层中，以维持药物的稳定性，并提供适宜的口服生物可利用率。例如，可将孕激素微粉化。
共轭雌激素可被掺入到颗粒，球形体，或其它多颗粒形式中，如果需要，还可将其包衣以提供适当的稳定性。这些多颗粒可以适当的比例与含孕激素的粉末混合物，颗粒或多颗粒组合，并掺入到硬明胶胶囊中。
本发明还提供一种药包，其含有任意数量的日药物剂量单位。优选，且通常，该药包含有28个或其倍数的片剂。该药包应标明连续服药，直到治疗周期结束，或药包用完时的日剂量单位。下一个药包应在下一个连续日开始使用。对于含单一给药剂量的片剂而言，优选该药包含有一个与每天给药剂量一致的片剂，其中所述片剂含共轭雌激素和MPA。对于含单独剂量单位的共轭雌激素和MPA的组合物而言，优选各片剂与每天的给药剂量一致，就像丸剂包装那样。

Claims (58)

1.共轭雌激素和醋酸甲羟孕酮在制备含日剂量单位的药包中的用途，该药包可在绝经前，绝经，或绝经后的妇女需要时，用于治疗或抑制绝经或绝经后的病症，其中各日剂量单位均包括一种共轭雌激素和大约1.5mg日剂量的醋酸甲羟孕酮的组合物。
2.根据权利要求1所述的用途，其包括在绝经前，绝经，或绝经后的妇女需要时，治疗或抑制血管舒缩症状。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述血管舒缩症状是热潮红。
4.根据权利要求1所述的用途，其包括在绝经前，绝经，或绝经后的妇女需要时，抑制或延迟骨失矿质或治疗或抑制骨质疏松症。
5.根据权利要求1所述的用途，其包括在绝经前，绝经，或绝经后的妇女需要时，治疗或抑制阴道或外阴萎缩；萎缩性阴道炎；阴道干燥；瘙痒；交媾困难；排尿困难；尿频；尿失禁；尿道感染。
6.根据权利要求1所述的用途，其包括在绝经前，绝经，或绝经后的妇女需要时，降低胆固醇，甘油三酯，Lp(a)，或LDL的水平；抑制或治疗血胆甾醇过多；高脂血症；心血管病；动脉粥样硬化；外周血管病；再狭窄；血管痉挛；或抑制源于细胞事件的血管壁损害，其中所述细胞事件可导致免疫介导的血管损害。
7.共轭雌激素和醋酸甲羟孕酮在制备含日剂量单位的药包中的用途，该药包可在绝经前，绝经，或绝经后的妇女需要时，用于治疗或抑制自由基，该自由基涉及癌症，中枢神经系统病症，阿耳茨海默氏病，骨病，老化，炎性病症，外周血管病，类风湿性关节炎，自身免疫性疾病，呼吸窘迫，肺气肿的发展，再灌注损伤，病毒性肝炎，慢性活动性肝炎，肺结核，牛皮癣，全身性红斑狼疮，肌萎缩性脊髓侧索硬化，老化效应，成人呼吸窘迫综合征，中枢神经系统创伤和中风，或再灌注过程中损伤的预防，其中各日剂量单位均包括一种共轭雌激素和大约1.5mg日剂量的醋酸甲羟孕酮的组合物。
8.共轭雌激素和醋酸甲羟孕酮在制备含日剂量单位的药包中的用途，该药包可在绝经前，绝经，或绝经后的妇女需要时，用于治疗或抑制痴呆，神经变性疾病，和阿耳茨海默氏病；提供神经保护或提高识别能力，其中各日剂量单位均包括一种共轭雌激素和大约1.5mg日剂量的醋酸甲羟孕酮的组合物。
9.共轭雌激素和醋酸甲羟孕酮在制备含日剂量单位的药包中的用途，该药包可在绝经前，绝经，或绝经后的妇女需要时，用于增加骨矿物质密度，其中各日剂量单位均包括一种共轭雌激素和大约1.5mg日剂量的醋酸甲羟孕酮的组合物。
10.共轭雌激素和醋酸甲羟孕酮在制备含日剂量单位的药包中的用途，该药包可使接受激素替代疗法妇女的胸部疼痛水平达到最小或降低，其中各日剂量单位均包括一种共轭雌激素和大约1.5mg日剂量的醋酸甲羟孕酮的组合物。
11.共轭雌激素和醋酸甲羟孕酮在制备含日剂量单位的药包中的用途，该药包可使接受激素替代疗法妇女的起斑或突破性出血达到最小，或达到闭经，其中各日剂量单位均包括一种共轭雌激素和大约1.5mg日剂量的醋酸甲羟孕酮的组合物。
12.根据权利要求11所述的用途，其中加快了用于使起斑或突破性出血达到最小，或达到闭经的时间。
13.根据权利要求1-12任何一项所述的用途，其中所述共轭雌激素是合成的共轭雌激素，A。
14.根据权利要求1-12任何一项所述的用途，其中所述共轭雌激素是共轭的马的雌激素，USP。
15.根据前述任何一项权利要求所述的用途，其中所述共轭雌激素的日剂量约为0.625mg-0.3mg。
16.根据前述任何一项权利要求所述的用途，其中所述共轭雌激素的日剂量约为0.45mg-0.3mg。
17.根据前述任何一项权利要求所述的用途，其中所述共轭雌激素的日剂量约为0.45mg。
18.根据前述任何一项权利要求所述的用途，其中所述共轭雌激素的日剂量约为0.3mg。
19.根据前述任何一项权利要求所述的用途，其中所述药包含有固定的日剂量单位。
20.根据前述任何一项权利要求所述的用途，其中所述药包至少含有28个日剂量单位。
21.根据前述任何一项权利要求所述的用途，其中所述药包含有180个日剂量单位。
22.根据前述任何一项权利要求所述的用途，其中所述药包至少含有30个日剂量单位。
23.根据前述任何一项权利要求所述的用途，其中所述药包含有120个日剂量单位。
24.根据前述任何一项权利要求所述的用途，其中所述醋酸甲羟孕酮是微粉化的。
25.根据前述任何一项权利要求所述的用途，其中所述日剂量单位每天提供一次。
26.根据前述任何一项权利要求所述的用途，其中所述日剂量单位是口服给予的。
27.根据前述任何一项权利要求所述的用途，其中所述日剂量单位含有0.45mg共轭雌激素和1.5mg醋酸甲羟孕酮。
28.根据前述任何一项权利要求所述的用途，其中所述日剂量单位含有0.3mg共轭雌激素和1.5mg醋酸甲羟孕酮。
29.一种在绝经前，绝经，或绝经后的妇女需要时，用于治疗绝经或绝经后病症的药物组合物，其包括共轭雌激素，约1.5mg剂量的醋酸甲羟孕酮，和一种药物载体。
30.一种药物剂量单位，其包括共轭雌激素，约1.5mg剂量的醋酸甲羟孕酮，和一种药物载体。
31.一种含日剂量单位的药包，其包括一种共轭雌激素和约1.5mg日剂量的醋酸甲羟孕酮的组合物。
32.根据权利要求29或30或31所述的组合物，剂量单位或药包，其中所述共轭雌激素是共轭的马的雌激素，USP。
33.根据权利要求29或30或31所述的组合物，剂量单位或药包，其中所述共轭雌激素是合成的共轭雌激素，A。
34.根据权利要求32或33所述的组合物，剂量单位或药包，其中所述剂量约为0.45mg-0.30mg。
35.根据权利要求32或33所述的组合物，剂量单位或药包，其中所述剂量约为0.45mg或0.30mg。
36.根据权利要求29或30或31所述的组合物，剂量单位或药包，其中所述醋酸甲羟孕酮是微粉化的。
37.根据权利要求31所述的药包，其包括180个固定的日剂量单位。
38.根据权利要求37所述的药包，其至少包括28个固定的日剂量单位。
39.根据权利要求37所述的药包，其至少包括30个固定的日剂量单位。
40.一种在绝经前，绝经，或绝经后的妇女需要时，治疗或抑制绝经或绝经后病症的方法，其包括在治疗期间，持续不间断地给所述妇女提供一种共轭雌激素和约1.5mg日剂量的醋酸甲羟孕酮的组合物。
41.根据权利要求40所述的方法，其包括在绝经前，绝经，或绝经后的妇女需要时，治疗或抑制血管舒缩症状。
42根据权利要求41所述的方法，其中所述血管舒缩症状是热潮红。
43.根据权利要求40所述的方法，其包括在绝经前，绝经，或绝经后的妇女需要时，抑制或延迟骨失矿质或治疗或抑制骨质疏松症。
44.根据权利要求40所述的方法，其包括在绝经前，绝经，或绝经后的妇女需要时，治疗或抑制阴道或外阴萎缩；萎缩性阴道炎；阴道干燥；瘙痒；交媾困难；排尿困难；尿频；尿失禁；尿道感染。
45.根据权利要求40所述的方法，其包括在绝经前，绝经，或绝经后的妇女需要时，降低胆固醇，甘油三酯，Lp(a)，或LDL的水平；抑制或治疗血胆甾醇过多；高脂血症；心血管病；动脉粥样硬化；外周血管病；再狭窄；血管痉挛；或抑制源于细胞事件的血管壁损害，其中所述细胞事件可导致免疫介导的血管损害。
46.一种在绝经前，绝经，或绝经后的妇女需要时，用于治疗或抑制自由基的方法，该自由基涉及癌症，中枢神经系统疾病，阿耳茨海默氏病，骨病，老化，炎性病症，外周血管病，类风湿性关节炎，自身免疫性疾病，呼吸窘迫，肺气肿的发展，再灌注损伤，病毒性肝炎，慢性活动性肝炎，肺结核，牛皮癣，全身性红斑狼疮，肌萎缩性脊髓侧索硬化，老化效应，成人呼吸窘迫综合征，中枢神经系统创伤和中风，或再灌注过程中损伤的预防，其包括在治疗期间，持续不间断地给所述妇女提供一种共轭雌激素和约1.5mg日剂量的醋酸甲羟孕酮的组合物。
47.一种在绝经前，绝经，或绝经后的妇女需要时，用于治疗或抑制痴呆，神经变性疾病，和阿耳茨海默氏病；提供神经保护或提高识别能力的方法，其包括在治疗期间，持续不间断地给所述妇女提供一种共轭雌激素和约1.5mg日剂量的醋酸甲羟孕酮的组合物。
48.一种在绝经前，绝经，或绝经后的妇女需要时，用于增加骨矿物质密度的方法，其包括在治疗期间，持续不间断地给所述妇女提供一种共轭雌激素和约1.5mg日剂量的醋酸甲羟孕酮的组合物。
49.一种使接受激素替代疗法妇女的胸部疼痛水平达到最小或降低的方法，其包括在治疗期间，持续不间断地给所述妇女提供一种共轭雌激素和约1.5mg日剂量的醋酸甲羟孕酮的组合物。
50.一种使接受激素替代疗法妇女的起斑或突破性出血达到最小，或达到闭经的方法，其包括在治疗期间，持续不间断地给所述妇女提供一种共轭雌激素和约1.5mg日剂量的醋酸甲羟孕酮的组合物。
51.根据权利要求50所述的方法，其中加快了用于使起斑或突破性出血达到最小，或达到闭经的时间。
52.根据权利要求40-51任何一项所述的用途，其中所述共轭雌激素是合成的共轭雌激素，A。
53.根据权利要求40-51任何一项所述的用途，其中所述共轭雌激素是共轭的马的雌激素，USP。
54.根据权利要求40-51任何一项所述的用途，其中共轭雌激素的日剂量约为0.625mg-0.3mg。
55.根据权利要求40-53任何一项所述的用途，其中共轭雌激素的日剂量约为0.45mg-0.3mg。
56.根据权利要求40-53任何一项所述的用途，其中共轭雌激素的日剂量约为0.45mg或0.3mg。
57.根据权利要求40-53任何一项所述的用途，其中所述日剂量单位含有0.45mg共轭的马的雌激素和1.5mg醋酸甲羟孕酮。
58.根据权利要求40-53任何一项所述的用途，其中所述日剂量单位含有0.3mg共轭的马的雌激素和1.5mg醋酸甲羟孕酮。
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