DK155308B

DK155308B - Tre-trinskombinationspraeparat til oral svangerskabsforebyggelse

Info

Publication number: DK155308B
Application number: DK667674AA
Authority: DK
Inventors: Ursula Lachnit-Fixson; Alan G Pitchford
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1973-12-21
Filing date: 1974-12-19
Publication date: 1989-03-28
Also published as: DK667674A; KE3059A; MY8100118A; US3957982A; ZA748128B; HK47080A; SE7416039L; AU7670874A; BE823689A; DE2365103C3; CA1029303A; NL178845B; SE441233B; NL178845C; NL7416807A; DK155308C; DE2365103B2; DE2365103A1; GB1490099A; CY1065A

Description

i

DK 155308 B

Den foreliggende ansøgning angår et tre-trinskombinationspræparat til oral svangerskabsforebyggelse.

Hormonale metoder til svangerskabsforebyggelse kendes allere-5 de, således bl.a. den orale applikation af kombinationspræparater af østrogene og gestagene virksomme stoffer. Yderligere kendes applikationen af rene sekvenspræparater med hvilke der først bliver indgivet et østrogen i en høj dosering uden gestagentilsætning i 7 dage og derefter østrogenet i uforandret 10 høj dosering under tilsætning af en relativ høj gestagenmængde i 15 dage, og ved hvilke de følgende 6 dage er til rådighed til tilpasning af den normale kvindelige cyklus. Yderligere kendes applikationen af modificerede sekvenspræparater, hvorved der først bliver indgivet et østrogen i høj dosering 15 under tilsætning af en ringe gestagenmængde i 16 dage og derpå bliver indgivet østrogenet i uforandret dosering under tilsætning af en til det tidobbelte forøget gestagenmængde i 7 dage. Til tilpasning til den normale cyklus for kvinder er der i tilslutning til applikationen af disse præparater en hormon-20 fri fase på 5 dage, hvor der indgives placebopræparater eller andre passende virksomme stoffer som f.eks. stivelsesmidler, jernpræparater etc.

Yderligere kendes f.eks. fra DK patentskrift nr. 141.354 to-25 trinskombinationssvangerskabsforebyggende midler, hvor der først gives en kombination af et østrogen i lav dosering og et gestagen i lav dosering i 10 til 12 dage og derpå en kombination af østrogenet i uforandret dosering og gestagenet i en 2 til 3 gange forøget dosering i 11 til 9 dage. Til tilpasning 30 til den normale cyklus hos kvinder på ca. 28 dage indgives der i de følgende 5 til 7 dage ingen østrogener og gestagener. Denne fase holdes på i og for sig kendt måde fri for hormonindtagelse ved, at der gives placebo-præparater eller andre virksomme stoffer.

Fra DK patentskrift nr. 141.354 kendes to-tri nspræparater med et konstant lavt østrogenindhold på dagligt 0,05 mg ethynyl-østradiol og et trinvis forhøjet gestagenindhold. Ved hjælp af 35

DK 155308 B

2 den særlige fordeling af virksomt stof, opnås to-tri nspræparater med en sikker svangerskabsforebyggelse og meget ringe bivi rkni nger.

5 Det er kendt fra litteraturen, at en yderligere nedsættelse af dosen af østrogenet til sikkerhedsgrænserne (0,03 mg) ikke forhøjer kombinationspræparaternes tålelighed. Der opstår således hyppigt pletblødning og gennembrudsblødninger, og ved indtagelse over længere tidsrum kan der forekomme forstyrrende 10 oligo-amenorrhoer (Praxis der Gynakologie im Kindes- und Ju-gendalter af Alfons Huber og Hans Dieter Hiersche, Georg Thie-me Verlag, Stuttgart 1977, side 176, og Gutachten von Professor Kuber iiber "Sequilar"® bei der Jugendlichen af 18.9.1977, side 4).

15 I DK patentskrift nr. 141.354 omhandles også totrinspræparater, som indeholder østrogener i meget ringe doseringer på uforandret 0,03 mg ethynyløstradiol.

20 I sammenligning med totrinspræparaterne med 0,05 mg ethynyløstradiol optræder der i forstærket målestok unormale blødninger ved totrinspræparaterne med 0,03 mg ethynyløstradiol.

Ved de nedenfor viste kliniske undersøgelser er det påvist, at 25 der ved anvendelse af tretrinspræparatet ifølge opfindelsen til trods for en dosisreducering til 0,03 mg ethynyløstradiol, indtræder en bedre cyklusstabilisering end ved totrinspræparaterne med reduceret østrogenindhold.

30 Tretrinskombinationspræparatet ifølge opfindelsen er således ejendommeligt ved, at hver dosis i det første trin indeholder en blanding af 0,03 mg 17a-ethynyløstradiol og 0,05 mg D-nor-gestrel, at hver dosis i det andet trin indeholder en blanding af 0,04 mg 17a-ethynyløstradiol og 0,075 mg D-norgestrel, og 35 at hver dosis i det tredie trin indeholder en blanding af 0,03 mg 17a-ethynyløstradiol og 0,125 mg D-norgestrel.

Det samlede antal dage, hvor der sker en applikation af kombinationerne af de virksomme stoffer, skal stadig udgøre 21, 3

DK 155308 B

hvortil kommer 7 dage fri for hormonindtagelse.

Ved anvendelse af tretrinskombinationspræparatet ifølge opfindelsen, som omfatter tre forskellige østrogen/gestagen-kombi-5 nationer, opnås en sikker svangerskabsforebyggende virkning kombineret med en fremragende cykluskontrol, dvs. med en minimal forekomst af bivirkninger.

Præparatet ifølge den foreliggende opfindelse kan foreligge 10 som farmaceutiske pakninger, som indeholder det svangerskabsforebyggende kombinationsmiddel i 28 doseringsenheder i afstemt, fastlagt rækkefølge, hvorhos rækkefølgen svarer til trinene af den daglige indgivelse.

15 Den farmaceutiske pakning kan blandt andet være udført i form af en gennemsigtig pakning med f.eks. 6 drageer i det første trin, 5 drageer i det andet trin, 10 drageer i det tredie trin og 7 placebos, som skal tages daglig, altså i 28 dage.

20 Eksempel (Sammensætningen af en dragé i hvert trin) 1. trin 0,030 mg 17a-ethynyløstradiol 25 (6 dragéer) 0,050 mg D-norgestrel 33,070 mg lactose 18.000 mg majsstivelse 2,100 mg polyviny 1 pyrrolidon 1,650 mg talkum 30 0,100 mg magnesiumstearat 55.000 mg samlet vægt, som med sædvanlig suk kerblanding bliver suppleret til ca.

90 mg.

35 4

DK 15530ο B

2. trin 0,040 mg 17a-ethynyløstradiol (5 dragéer) 0,075 mg D-norgestrel 33,035 mg lactose 18.000 mg majsstivelse 5 2,100 mg polyvi nyl pyrrol'idon 1.650 mg talkum 0,100 mg magnesiumstearat 55.000 mg samlet vægt, som med sædvanlig suk kerblanding bliver suppleret til ca.

10 90 mg.

3. trin 0,030 mg 17a-ethynyløstradiol (10 dagéer) 0,125 mg D-norgestrel 32,995 mg lactose 15 18,000 mg majsstivelse 2,100 mg polyvinylpyrrolidon 1.650 mg talkum 0,100 mg magnesiumstearat 55.000 mg samlet vægt, som med sædvanlig suk- 20 kerblanding bliver suppleret til ca.

90 mg.

Kliniske forsøgsresultater 25 Der er foretaget en sammenligning mellem præparatet ifølge opfindelsen (A) og to forskellige to-trinspræparater, der begge er kendte fra dansk patentskrift nr. 141.354.

Sammensætning af de afprøvede præparater: 30 A) Tre-tri nspræparat ifølge eksemplet 1 10 dragéer å 0,03 mg 17a-ethynyløstradiol + 0,125 mg D-norge- strel.

dragéer å 0,03 mg 17a-ethynyløstradiol + 0,05 mg D-norgestrel .

35 5 dragéer å 0,04 mg 17a-ethynyløstradiol + 0,075 mg D-norge strel.

5

DK 155308 B

B) To-trinspræparat med 0,03 mg ethynyløstradiol ifølge dansk patentskrift nr. 141.354_ 11 dragéer å 0,03 mg 17a-ethynyløstradiol + 0,075 mg D-norge-5 strel.

10 dragéer å 0,03 mg 17<x-ethyny løstradiol + 0,150 mg D-norge-strel.

C) To-trinspræparat med 0,05 mg ethynyløstradiol ifølge dansk 10 patentskrift nr. 141.354, eksempel 1_ 11 dragéer å 0,05 mg 17a-ethynyløstradiol + 0,05 mg D-norge-strel.

10 dragéer å 0,05 mg 17a-ethynyløstradiol + 0,125 mg 0-norge-15 strel.

Den farmakologisk virksomme, optisk aktive form af norgestrel blev tidligere benævnt d-norgestrel, derpå D-norgestrel og betegnes i dag 1evo-norgestrel.

20

Afprøvningens gennemførelse.

696 kvinder i den forplantningsdygtige alder blev i 6.628 perioder behandlet med præparat A, 205 kvinder blev i 1.656 pe-25 rioder behandlet med præparat B, og 187 kvinder blev i 1.527 perioder behandlet med præparat C. Hver kvinde fik 21 dage i træk dagligt i dragé, idet de efterfølgende 7 dage, medens bortfaldsblødningen forløb, forblev fri for indtagelse. Denne indgivelsesform blev bibeholdt i 12 perioder. De fleste kvin-30 der deltog i forsøget helt til dets afslutning.

35

Claims

5 B 3,8 12,6 6,6 C_ 2,4_8^6__ Cykluskontrollen ved A er overraskende ikke blot bedre end ved B med 0,03 mg ethynyløstradiol, men også bedre end ved C med 10 0,05 mg ethynyløstradiol. Man ville ikke vente, at man ved en tre gange aftrappet dosering i A kunne holde hormonmængderne så lavt, uden at dette ville medføre de ved en mikrodosering ellers sædvanlige ulemper af en ringere cykluskontrol.
15 Afprøvningsresultat. I den samlede behandlingstid indtrådte der ingen svangerska ber. Alle tre præparater tåltes udmærket. Ved tre-trinspræpa-ratet A indtrådte der færre amenorrhoer, plet- og gennembruds-20 blødninger end ved to-trinspræparaterne B og C (se tabellen). Patentkrav.
25 Tre-trinskombinationspræparat til oral svangerskabsforebyggel se, kendetegnet ved, at hver dosis i det første trin indeholder en blanding af 0,03 mg 17a-ethynyløstradiol og 0,05 mg D-norgestrel, at hver dosis i det andet trin indeholder en blanding af 0,04 mg 17a-ethynyløstradiol og 0,075 mg D-30 norgestrel, og at hver dosis i det tredie trin indeholder en blanding af 0,03 mg 17a-ethynyløstradiol og 0,125 mg D-norgestrel . 35