FI83522B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 10 -alkynyl-estrenderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 10 -alkynyl-estrenderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83522B FI83522B FI865259A FI865259A FI83522B FI 83522 B FI83522 B FI 83522B FI 865259 A FI865259 A FI 865259A FI 865259 A FI865259 A FI 865259A FI 83522 B FI83522 B FI 83522B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- halogen
- give
- Prior art date
Links
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 abstract description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 abstract 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 10
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical group BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 n-propylidene Chemical group 0.000 description 9
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 8
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N 0.000 description 2
- JRIZOGLBRPZBLQ-QXUSFIETSA-N 19-Norandrostenedione Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JRIZOGLBRPZBLQ-QXUSFIETSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 2
- DKVSUQWCZQBWCP-QAGGRKNESA-N androsta-1,4,6-triene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 DKVSUQWCZQBWCP-QAGGRKNESA-N 0.000 description 2
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 2
- 125000005677 ethinylene group Chemical class [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 2
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical class CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N perchloryl fluoride Chemical compound FCl(=O)(=O)=O XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKPDEYAOCSQBSZ-OEUJLIAZSA-N plomestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(CC#C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKPDEYAOCSQBSZ-OEUJLIAZSA-N 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUJVUUWNAPIQQI-UHFFFAOYSA-N (+)-androsta-1,4-diene-3,17-dione Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJUVGTFUBXXLSQ-CYVQNBIGSA-N (8R,9S,10R,13R,14S)-13-(4-bromobut-3-ynyl)-6-methylidene-2,7,8,9,10,11,12,14,15,16-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound BrC#CCC[C@@]12C(CC[C@H]1[C@@H]1CC(C3=CC(CC[C@@H]3[C@H]1CC2)=O)=C)=O SJUVGTFUBXXLSQ-CYVQNBIGSA-N 0.000 description 1
- RLORTMMDURYPJV-CYVQNBIGSA-N (8R,9S,10R,13R,14S)-13-but-3-ynyl-6-methylidene-2,7,8,9,10,11,12,14,15,16-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C(C#C)C[C@@]12C(CC[C@H]1[C@@H]1CC(C3=CC(CC[C@@H]3[C@H]1CC2)=O)=C)=O RLORTMMDURYPJV-CYVQNBIGSA-N 0.000 description 1
- KWEZVTLBLIADTO-OEUJLIAZSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-10-propa-1,2-dienyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C=C=C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 KWEZVTLBLIADTO-OEUJLIAZSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- SXFHKIIKYQRQEA-BDMXUCKVSA-N C1C[C@H]2[C@@H]3CCC4CC5(CC[C@@]4([C@H]3CC[C@@]2(C1)C(O)O)CC#CBr)OCCO5 Chemical compound C1C[C@H]2[C@@H]3CCC4CC5(CC[C@@]4([C@H]3CC[C@@]2(C1)C(O)O)CC#CBr)OCCO5 SXFHKIIKYQRQEA-BDMXUCKVSA-N 0.000 description 1
- FEAMFWMZSUMBAE-WJRYPNNYSA-N C[C@]12CC[C@H]3[C@H]([C@@H]1C4C(C2)OCCO4)CCC5[C@@H]3CCCC5 Chemical compound C[C@]12CC[C@H]3[C@H]([C@@H]1C4C(C2)OCCO4)CCC5[C@@H]3CCCC5 FEAMFWMZSUMBAE-WJRYPNNYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001361 allenes Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N androsta-1,4-diene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 206010003883 azoospermia Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 208000011803 breast fibrocystic disease Diseases 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLERVAXAQFOFRI-UHFFFAOYSA-M magnesium;propa-1,2-diene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C#C YLERVAXAQFOFRI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N n-chloroacetamide Chemical compound CC(=O)NCl HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGGWSBRXMHAXEG-UHFFFAOYSA-N n-fluoro-n,4-dimethylbenzenesulfonamide Chemical compound CN(F)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PGGWSBRXMHAXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008634 oligospermia Diseases 0.000 description 1
- 230000036616 oligospermia Effects 0.000 description 1
- 231100000528 oligospermia Toxicity 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 210000005059 placental tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
- C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0011—Unsubstituted amino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0027—Azides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 83522
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 108-alkynyyliestreenijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten 6-substi-5 tuoitujen 10B-alkyyliestr-4-eenijohdannaisten valmistusta, 0
X-C=C
(°Ηρ)ηΓ Γ 1 10 (I) YJ<j;A^/SR2
Ri 15 jossa X on vety, C1-C4-alkyyli tai halogeeni, n on 1, Y on oksoryhmä, symboli --- merkitsee yksinkertaista tai kak- soissidosta, Rx on Ci-Cg-alkylideeniryhmä ja R2 on vety.
Perus- ja kliiniset tutkimukset osoittavat, että androgeenien aromatisoidut metaboliitit, eli estrogeenit, 20 ovat hormoneja, jotka liittyvät patogeenisiin solumuutoksiin joidenkin hormoneista riippuvaisten syöpien, kuten rinta-, endometrium-, munasarja- ja haimasyöpien kasvussa.
Estrogeenit liittyvät myös hyvänlaatuisen eturauhasen liikakasvun syntyyn.
25 Endogeeniset estrogeenit muodostuvat viime kädessä välittöminä prekursoreina toimivista androstenedionista tai testosteronista. Keskeinen tärkeä reaktio on steroidi-renkaan A aromatisaatio, joka tapahtuu aromataasi-entsyymin vaikutuksesta. Aromatisaatio on ainutlaatuinen reak-30 tio, ja viimeisenä estrogeenien biosynteesien vaiheiden sarjassa, on esitetty, että tehokkaalla aromataasin toiminnan ehkäisyllä, joka saadaan aikaan yhdisteillä, jotka kykenevät tulemaan väliin aromatisointivaiheissa, voi olla käyttökelpoinen sovellutus säädeltäessä kiertävien estro-35 geenien määrää, estrogeenistä riippuvien prosessien toistumista ja estrogeenistä riippuvia kasvaimia.
2 83522
Tunnettuja steroidisia aineita, joilla on esitetty olevan aromataasia estävä vaikutus, ovat esimerkiksi tes-tololaktoni [US-patentti nro 2 744 120], 4-hydroksi-and-rost-4-eeni-3,17-dioni ja sen esterit [katso esimerkiksi 5 [US-patentti nro 4 235 893], 10-(1,2-propadienyyli)-estr- 4-eeni-3,17-dioni [US-patentti nro 4 289 762], 10-(2-pro-pynyyli)-estr-4-eeni-3,17-dioni [J. Am. Chem. Soc., 103, 3221 (1981) ja US-patentti nro 4 322 416], 19-tio-andros-teenijohdannaiset (EP-patenttihakemus nro 100 566), and-10 rosta-4,6-dieeni-3,17-dioni ja androsta-1,4,6-trieeni- 3,17-dioni [GB-patenttihakemus nro 2 100 601A], ja androsta-1, 4-dieeni-3, 17-dioni [Cancer Res. (Suppl.) 42, 3327 (1982)].
Kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä on, aroma-15 taasin voimakkaan eston in virto lisäksi, ylivoimainen in vivo -teho johtuen niiden paremmasta metabolisesta stabii-lisuudesta verrattuna tunnettuihin yhdisteisiin.
Edellä ja jäljempänä esitetyissä kaavoissa piste-viiva (...) merkitsee, että substituentti on α-konfiguraa-20 tiossa, eli renkaan tason alapuolella; kiilamainen viiva (-^) osoittaa, että sustituentti on β-konfiguraatiossa, eli renkaan tason yläpuolella; ja aaltomainen viiva (rv) osoittaa, että substituentti voi olla α-konfiguraatiossa tai β-konfiguraatiossa tai molemmissa. Eli milloin kaavas-25 sa on substituenti liittyneenä aaltoviivasidoksella, kaava esittää yhdistettä, jossa substituentti on pelkästään a-konfiguraatiossa tai pelkästään β-konfiguraatiossa, tai kaava esittää seosta yhdisteistä, joissa substituentti on α-konfiguraatiossa ja yhdisteistä, joissa subsituentti on 30 β-konfiguraatiossa.
Kaava I käsittää kaikki mahdolliset isomeerit, sekä erillisinä että seoksena.
Tässä selityksessä alkyyli- ja alkylideeniryhmät voivat olla haarautuneita tai suoraketjuisia.
1 35 C1-C4-alkyyliryhmä on edullisesti metyyli, etyyli, n-propyyli tai tert-butyyli.
3 83522
Halogeeniatomi voi olla jodi, bromi, kloori tai fluori.
C^-C^-alkylideeniryhmä on edullisesti C^-C^-alkyli-deeni, erityisesti esim. metylideeni (CH2-), etylideeni 5 (CH3-CH=) tai n-propylideeni (CH3-CH2-CH=), edullisimmin metylideeni.
Kun X on C^-C^-alkyyli, metyyli ja etyyli ovat edullisia, erityisesti metyyli; kun X on halogeeni, jodi ja bromi ovat edullisia.
10 Kun Rx on C^-C^-alkylideeni, metylideeni, eli =CH2, on erityisen edullinen.
Edullinen ryhmä kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa X on vety tai halogeeni; n on 1; Y on oksoryhmä; symboli---merkitsee yk- 15 sinkertaista tai kaksoissidosta; R2 on ryhmä Cj-Cg-alkyli-deeni; ja R2 on vety.
Edellä kuvatussa edullisessa ryhmässä on X ollessaan halogeeni erityisen edullisesti jodi tai bromi; erityisen edullinen C^-Cg-alkylideeniryhmä on metylideeni.
20 Esimerkkejä erityisistä keksinnön mukaisista yhdis teistä ovat: 10B-(2-propynyyli)-6-metylenestra-l,4-dieeni-3,17-dioni; 10B-(3-jodi-2-propynyyli)-6-metylenestra-l,4-dieeni-3,17-dioni; 25 10B-(3-bromi-2-propynyyli)-6-metylenestra-l, 4-dieeni-3,17- dioni; 10B-(3-kloori-2-propynyyli)-6-metylenestra-1,4-dieeni- 3,17-dioni; 10B-(3-fluori-2-propynyyli)-6-metylenestra-l,4-dieeni-30 3,17-dioni; 10B-(2-propynyyli)-6-metylenestr-4-eeni-3,17-dioni; 10B-( 3 - j odi - 2-propynyy 1 i )-6-metylenestr-4-eeni-3,17-dioni; 10B-(3-bromi-2-propynyyli)-6-metylenestr-4-eeni-3,17-dioni; 35 10B-(3-kloori-2-propynyyli)-6-metylenestr-4-eeni-3,17- dioni ; 4 83522 106-(3-fluori-2-propynyyli)-6-metylenestr-4-eeni-3,17-dioni;
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on 5 0
X-CsC
“ XaJ
jossa n ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan 15 reagoimaan Vilsmeier'in reagenssin kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa n, X, Rlf R2 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja --- on yksinkertainen si dos, ja haluttaessa saatu kaavan I yhdiste muutetaan toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi (i ) halogenoimalla 20 kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on vety, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on halogeeni, ja/tai (ii) dehydrogenoimalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa --- on yksinkertainen sidos, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa --- on kak- 25 soissidos.
Vilsmeier'in reagenssi, jota käytetään reaktiossa kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa, voi olla esim. K. Annen'in, Synthesis, 34 (1982), kuvaaman kaltainen.
Reaktio kaavan (II) mukaisen yhdisteen ja Vils-30 meier'in reagenssin välillä kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa Y on oksoryhmä,---on yksinkertainen sidos, R2 on vety ja Ri on C1-C6-alkylideeni, valmistamiseksi voidaan suorittaa tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. K. Annen'in menetelmällä, joka on kuvattu yllä mainitussa 35 viitteessä.
5 83522
Edullisesti kaavan (II) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida substituoimattoman tai sopivasti C^-Ce-alkyyli-substituoidun formaldehydi-dietyyliasetaalin kanssa ref-luksoimalla kloroformissa, katalyyttisen määrän fosforyy-5 likloridia ja natriumasetaattia läsnäollessa.
Vaihtoehtoisesti sama reaktio voidaan suorittaa muissa inerteissä liuottimissa, esim. 1,2-dikloorietaanis-sa, dietyylieetterissä tai dioksaanissa, ja muiden sopivien kondensointlaineiden, esim. fosforipentoksidin tai p-10 tolueenisulfonihapon läsnäollessa.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa X on vety ja Rx on C1-C6-alkylideeni, mahdollinen halogenointi vastaavasti kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on halogeeni, voidaan suorittaa seuraamalla tavanomaisia halogenointime-15 netelmiä. Esimerkiksi kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on bromi tai jodi, voidaan valmistaa reaktiolla esim. ekvimolaarisen määrän kanssa N-bromi- tai N-jodisukkinimi-diä katalyyttisen määrän hopeanitraattia läsnäollessa.
Halogenointireaktio suoritetaan yleensä asetonissa, 20 mutta muitakin liuottimia kuten tetrahydrofuraania, etano lia tai l-metyyli-2-pyrrolidonia voidaan käyttää: R. Wiechert et ai. Angew. Chem. Int. Ed. 23 (1984), 9, 727-728.
Kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa X on kloori 25 tai fluori, voidaan valmistaa esimerkiksi käsittelemällä ensin voimakkaalla emäksellä, esim. natriumhydridillä, kaliumhydridillä, metyylilitiumilla, butyylilitiumilla, kalium-tert-butoksidilla tai Grignard-reagenssilla, esim. metyylimagnesiumbromidilla, etyylimagnesiumbromidilla, ja 30 sitten positiivisen kloorin tai fluorin lähteellä, esim.
N-kloorisukkinimidillä tai N-fluori-N-alkyylisulfonamidil-la tai perkloryylifluoridilla vastaavasti, menetelmällä, jonka ovat kuvanneet W. Werboom et ai., [Synthesis 296-297 (1979)] ja W. E. Barnette [J. A. C. S. 106, 452-545 35 (1984)].
6 83522
Mahdollinen kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa --- on yksinkertainen sidos, dehydrogenointi, jolloin saadaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa --- on kaksoissidos, voidaan esim. suorittaa käsittelemällä 2,3-5 dikloori-5,6-disyanobentsokinonilla (DDQ) työskentelemällä esimerkiksi inertissä liuottimessa kuten esim. dioksaanis-sa, bentseenissä, tolueenissa, dikloorimetaanissa lämpötilassa, joka vaihtelee noin 40 °C:sta noin 100 °C:een, käyttäen reaktioaikoja, jotka vaihtelevat noin 12 tunnista 10 noin 75 tuntiin.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa X on vety tai Ci-C^-alkyyli, ovat joko tunnettuja yhdisteitä, kuten on kuvattu esim. US-patentissa nro 4 332 416, tai niitä voidaan valmistaa tunnetuista yhdisteistä tunnetuilla me-15 netelmillä, esim. edellä mainitussa US-patentissa kuva tuilla.
Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, joissa X on halogeeni, voidaan esim. valmistaa halogenoimalla vastaava kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa X on vety seuraamalla 20 esimerkiksi halogenointimenetelmää, joka on aiemmin selityksessä kuvattu muutettaessa kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa X on vety, vastaavaksi yhdisteeksi, jossa X on halogeeni.
Vaihtoehtoisesti kaavan (II) mukaista yhdistettä, 25 jossa X on halogeeni, voidaan valmistaa hapettamalla kaavan (VI) mukaista yhdistettä R7
30 X'-C=C
(awf _ f (vi) : 35 7 83522 jossa n on yllä määritelty; X' on halogeeni; toinen ryhmistä Rx ja Re on vety ja toinen on hydroksi, käyttämällä tunnettuja hapetusaineita, esim. disykloheksyylikarbodi-imidiä, pyridiiniä ja etikkahappoa (Moffat'in reagenssi) 5 ja Jones'in tai Sarett'in reagenssia.
Kaavan (VI) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavassa kuvattujen reaktiovaiheiden kautta: R D* xxj -- 15 Z N/ (VII) (VIII) R7 R* I o/ x-c=c H-C^c r^N^\8
20 ^_[ (Q^hf _J
OH
OH
: 25 lX) | R, (IX) xLc~c " 8
T I
30 (VI) jossa n ja X' ovat yllä määriteltyjä, Z on suojattu okso-35 ryhmä, edullisesti etyleenidioksiryhmä, toinen ryhmistä R'7 ja R'b on vety ja toinen on vapaa tai suojattu hydroksi.
8 83522
Kun toinen ryhmistä R'7 ja R'8 on suojattu hydroksi, se on esim. hydroksiryhmä, joka on esteröity karboksyyli-hapolla, joko C2-C7-alifaattisella karboksyylihapolla, kuten esim. etikkahapolla, tai aromaattisella karboksyyliha-5 polla, kuten esim. bentsoehapolla.
Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja kemiallisessa kirjallisuudessa (katso esim. H. J. Ringold, J. Am. Chem. Soc. 78, 2477, 1956) tai niitä voidaan valmistaa tunnetuista yhdisteistä tunnettujen menetelmien 10 mukaisesti, esimerkiksi Fieser et ai. "Steroids", Reinhold, New York, 1959; Djerassi, Ed., "Steroid Reactions", Holden Day, San Francisco, 1963; ja J. Fried, J. A. Edwards, "Organic Reactions in Steroid Chemistry", Van Nostrand Company, N. Y., 1972).
15 Yllä kuvatun reaktiokaavion mukaisesti kaavan (VII) mukainen yhdiste ensin epoksoidaan, jolloin saadaan kaavan (VIII) mukainen yhdiste.
Epoksointi voidaan suorittaa tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi käsittelemällä N-halo-sukkin-20 imidillä tai N-halo-asetamidilla (esim. N-bromisukkinimi-dillä tai N-klooriasetamidilla) liuottimessa, kuten esim. dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa, jolloin saadaan vastaava halohydriini, joka sitten dehydrohaloge-noidaan alkalisessa väliaineessa (esim. natriumalkoksidin, 25 esim. metoksidin kanssa), jolloin saadaan steerisesti puhdasta 5a,10B-epoksidia (Lucien Nedelec, Bull. Soc. Chim. France, 7, 2548, 1970).
Näin saadun kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida metalliorgaanisen yhdisteen, jossa on ryhmä 30 H-C=C-(CH2)n, jossa n on yllä määritelty, kanssa, jolloin saadaan kaavan (IX) mukainen yhdiste. Organometallinen yhdiste voi olla esimerkiksi Grignard-yhdiste H-CsC-(CH2)nMgHal, jossa Hai on halogeeniatomi, edullisesti kloori, bromi tai jodi, ja se voidaan valmistaa tunnettu-35 jen menetelmien mukaisesti: L. Brandsma ja H. D.
Werkruijsse, Synth. Acetylenes, Allens and Cumulenes, 9 83522 1981, 16. Reaktio voidaan esim. suorittaa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, tetrahydropyraanissa, ^f-dihyd-ropyraanissa, dietyylieetterissä, anisolissa tai furaanis-sa, esim. lämpötilassa noin -30 °C:sta huoneen lämpötilaan, 5 edullisesti välillä -5 °C - +10 °C.
Muutettaessa (halogenoitaessa) kaavan (IX) mukaista yhdistettä kaavan (X) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X' on halogeeni, voidaan käyttää tavanomaisia halogenointireak-tioita, esimerkiksi kaavan (IX) mukainen yhdiste voidaan 10 muuttaa kaavan (X) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X' on bromi tai jodi, reaktiolla esim. ekvimolaarisen määrän kanssa N-bromi- tai N-jodisukkinimidiä katalyyttisen määrän hopeanitraattia kanssa.
Halogenointireaktio suoritetaan yleensä asetonissa, 15 mutta muitakin liuottimia, esim. tetrahydrofuraania, etanolia tai l-metyyli-2-pyrrolidonia voidaan käyttää: R. Wiechert et ai. Angew. Chem. Int. Ed. 23 (1984) 9, 727-728.
Kaavan (IX) mukainen yhdiste voidaan muuttaa kaa-20 van (X) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X' on kloori tai fluori, esimerkiksi käsittelemällä ensin voimakkaalla emäksellä, esim. natriumhydridillä, kaliumhydridillä, me-tyylilitiumilla, butyylilitiumilla, kalium-tert-butoksi-dilla tai Grignard-reagenssilla, esim. metyylimagnesium-25 bromidilla, etyylimagnesiumbromidilla ja sitten positiivisen kloorin tai fluorin lähteellä, esim. vastaavasti N-kloorisukkinimidillä tai N-fluori-N-alkyylisulfonamidilla tai perkloryylifluoridilla, esim. menetelmällä, jonka ovat kuvanneet W. Werboom et. ai., [Synthesis 296-297 (1979)] 30 ja W. E. Barnette [J. A. C. S. 106, 452-454 (1984)].
Sitten kaavan (X) mukainen yhdiste dehydrataan ja suojaus poistetaan, jolloin saadaan kaavan (VI) mukainen yhdiste. Tämä vaihe voidaan suorittaa sopivalla dihydraus-aineella, joka voi olla esimerkiksi mineraalihappo, edul-35 lisesti väkevä, kuten esimerkiksi kloorivety- tai rikkihappo, tai sulfonihartsi. Reaktio voidaan suorittaa iner- 10 83522 tissä, orgaanisessa, edullisesti vedettömässä, liuotti-messa, kuten metanolissa, etanolissa, bentseenissä, to-lueenissa, n-heksaanissa tai sykloheksaanissa, lämpötilassa, joka vaihtelee noin 0 °C:sta noin 50 °C:een, edullises-5 ti huoneen lämpötilassa.
Okso-suojaryhmät poistuvat dehydrausprosessin aikana; mahdolliset hydroksin suojaryhmät, esim. yllä määritellyt esteriryhmät voidaan poistaa tavanomaisilla saip-puointimenetelmillä.
10 Kaavan I mukaiset yhdisteet estävät androgeenien biotransformaation estrogeeneiksi, eli ne ovat, kuten jo on kerrottu, steroidisen aromataasin inhibiittoreita.
Johtuen niiden kyvystä alentaa estrogeenipitoisuuk-sia, näitä yhdisteitä voidaan käyttää hoidettaessa erilai-15 siä esterogeenista riippuvia sairauksia, eli rinta-, endometrium-, munasarja- ja haimasyöpää, miesten maitorauhas-ten liikakasvua, hyvälaatuisia rintasairauksia, endometrioosia ja polykystisiä munasarjasairauksia.
Toinen kaavan I mukaisten yhdisteiden sovellutus on 20 eturauhasen liikakasvun, esterogeenista riippuvan sairauden, terapeuttisesssa ja/tai ennaltaehkäisevässä käsittelyssä.
Kaavan (I) mukaisilla aromataasin inhibiittoreilla voi myös olla käyttöä hoidettaessa miehen hedelmättömyyt-25 tä, johon liittyy oligospermia, ja naisen hedelmällisyyden säätelyä, johtuen niiden kyvystä estää munasolun irtoaminen ja munan kiinnittyminen kohdun limakalvolle.
Seuraavasta taulukosta ilmenee kahden tyypillisen kaavan I mukaisen yhdisteen (FCE 24716 ja FCE 24717) aro-30 mataasia inhiboiva vaikutus. Vertailuyhdisteinä on käytetty tunnettua, rakenteeltaan hyvin läheistä 10-(2-propynyy-li)-estr-4-eeni-3,17-dionia sekä hyvin tunnettua, aroma-taasia inhiboivaa aminoglutetimidiä (Merck Index, 10th. edition, p. 65).
35 11 83522
Ihmisen istukan aromataasia inhiboiva vaikutus in vitro
Yhdiste IC50/nM
5-- 10-(2-propynyyli)-estr-4-eeni-3,17- 31 dioni (vertailu) aminoglutetimidi 1750 (vertailu) 10 108-(2-propynyyli)-6-metyleeniestra- 19 4-eeni-3,17-dioni (FCE 24716) 108-(2-propynyyli)-6-metyleeniestra- 17 l,4-dieeni-3,17-dioni (FCE 24717) 15 Aromataasia inhiboiva vaikutus in vitro tutkittiin seuraavasti:
Entsyymisysteemi eristettiin ihmisen istukkakudoksen mikrosomaalisesta jakeesta standardimenetelmän mukaisesti. Käytettiin julkaisussa J. Biol. Chem. 249, 5364 20 (1974) kuvattua analyysimenetelmää, jolla määritetään aro- matisointinopeus ilmaistuna 3H20:n vapautumisena 4-[18,28-3H]androsteeni-3,17-dionista. Kaikki inkuboinnit suoritettiin vesihauteessa, jota ravisteltiin, ilman lämpötilan ollessa 37 °C ja käyttäen 10 mH kaliumfosfaattipuskuria, 25 pH 7,5, joka sisälsi 100 mM KCl:a, 1 mM EDA:ta ja 1 mM ditiotreitolia. Kokeet suoritettiin käyttäen 1 ml:n inku-bointitilavuutta, jossa oli 50 mM 4-[3H]androsteenidionia, vaihtelevia määriä inhibiittoreita, 100 μΜ NADPH:a ja 0,05 mg mikrosomaalisia proteiineja. Reaktio keskeytettiin 15 30 minuutin inkuboinnin jälkeen lisäämällä kloroformia (5 ml). Sen jälkeen kun oli sentrifugoitu (1500 x g) 5 minuutin ajan otettiin vesifaasista näytteitä (5 ml), jotka tutkittiin muodostuneen 3H20:n suhteen. Kontrolliaroma-taasin alentamiseksi 50 %:lla (IC50) vaadittava konsentraa-35 tio määritettiin kullekin yhdisteelle käyrästä, jossa prosentuaalinen inhibitio on esitetty logaritmisen inhibiit- 83522 sentraation funktiona. Edellä esitetystä taulukosta ilmenee, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat huomattavasti tehokkaampia kuin tunnetut yhdisteet.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
5 Esimerkki 1 108-(2-propynyyli)-6-metylenestr-4-eeni-3,17-dioni [I, X = H, R2 = H, Rj = CH2, Y = 0, n = 1---= yk sinkertainen sidos]
Seosta, joka sisälsi natriumasetaattia (1,79 g), 10 absoluuttista kloroformia (53 ml), formaldehydidietyyli-asetaalia (54 ml), fosforyylikloridia (6,80 ml) ja 108-(2-propynyyli)estr-4-eeni-3,17-dionia (3,0 g), sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa.
Sekoitettavaan reaktioseokseen, joka oli jäähdytet-15 ty huoneen lämpötilaan, lisättiin ensin 70 ml kyllästettyä kaliumkarbonaatin vesiliuosta, sitten 36 ml 2N natrium-hydroksidin vesiliuosta ja lopuksi 70 ml vettä; sitten seosta sekoitettiin vielä tunti.
Kerrokset erotettiin ja vesipitoista kerrosta 20 uutettiin etyyliasetaatilla (5 x 10 ml); yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä (3 x 20 ml) ja kuivattiin Na2S04:lla. Haihduttamalla liuotin ja kiteyttämällä epäpuhtaus tuote dietyylieetterirn-heksaanista (2:1, 40 ml) saatiin 1,5 g kiinteää ainetta, joka edelleen puhdistettiin 25 f lash-kromatograf iällä Si02:lla eluoimalla N-heksaani: etyy liasetaatilla, 40:60, jolloin saatiin 1,26 g otsikkoyhdis-tettä valkoisena kiteisenä tuotteena, sul.piste 190 -191 °C, NMR (CDClj) 6 : 0,95 (3 H, s); 2,03 (1 H, t); 5,00 (1 H, 30 bs); 5,15 (1 H, bs); 6,02 (1H, bs); IR (nujoli) cm'1: 3230, 2110, 1730, 1675, 1630, 1610, 915.
« 83522
Esimerkki 2 103-(2-propynyyll)-6-metylenestra-l,4-dleeni-3,17- dionl [I, X = H, R2 = H, R: = CH2, Y - 0, n * 1, --- = 5 kaksoissidos]
Liuokseen, joka sisälsi 480 mg 103-(2-propynyyli)- 6-metylenestr-4-eeni-3,17-dionia 15 ml:ssa dioksaania, lisättiin 511 mg diklooridisyanokinonia (DDQ) ja 571 mg p-tolueenisulfonihappoa, ja seosta refluksoitiin puoli tun-10 tia.
Dioksaani haihdutettiin vakuumissa ja tumma jäännös liuotettiin 100 ml:aan etyyliasetaatti:vettä, 1:1? orgaaninen kerros erotettiin ja vesipitoista kerrosta uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla; yhdistetyt orgaaniset uutteet 15 pestiin vedellä (3 x 10 ml) ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla.
Liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin flash-kromatografialla silikageelillä eluoimalla etyyliasetaatti :n-heksaanilla, 50:50, jolloin saatiin otsikko-20 yhdistettä, sul.piste 175 - 176 °C (etyyliasetaatti/n-hek- saanista); NMR (CDClj) 6 : 0,93 (3 H, s); 1,90 (1H, t); 2,59 (2 H, d); 5,02 (1 H, t); 5,13 (1H, t); 6,27 (1 H, d); 6,41 (1 H, dd); 7,00 (1 H, d); 25 IR (nujoli) cm'1: 3220, 2110, 1730, 1670, 1636, 1620, 1602 915.
Esimerkki 3 103-(3-bromi-2-propynyyli)-6-metylenestr-4-eenl- 3,17-dioni 30 [I, X = Br, R2 = CH2, R2 = H, Y - 0, n - 1, « yksinkertainen sidos]
Liuosta, joka sisälsi 484 mg 103-(2-propynyyli)-6-metylenestr-4-eeni-3,17-dionia 20 ml:ssa asetonia, käsiteltiin huoneen lämpötilassa 321 mg:11a N-bromisukkinimi-35 diä ja 25 mg:lla hopeanitraattia ja sekoitettiin 4 tuntia huoneen lämpötilassa pimeässä.
14 83522
Seos kaadettiin sekoittaen jää-veteen ja muodostunut saostuma suodatettiin pois ja liuotettiin etyyliasetaattiin. Saatu liuos pestiin vedellä, kuivattiin, haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja epäpuhdas tuote puhdistet-5 tiin flash-kromatografiällä Si02:lla, eluoimalla n-heksaa-nirdietyylieetterillä, 20:80, jolloin saatiin 363 mg ot-sikkoyhdistettä valkoisena kiteisenä tuotteena, sul.piste 198 - 200 °C, hajosi, NMR (CDC13) δ : 0,95 (3 H, s); 2,88 (2 H, ABq); 5,01 (1 H, 10 bs); 5,16 (1 H, bs); 6,05 (1 H, bs); IR (nujoli) cm'1: 1730, 1675, 1630, 1610, 915; MS m/e: 401 (M* ).
Esimerkki 4 5,10a-epoksi-17B-hydroksi-3,3-etyleenidioksiestraa-15 ni [VIII, Z = -0-CH2-CH2-0-, R'7 = OH, R' 8 = H]
Suspensioon, joka sisälsi 8,5 g 17B-asetoksi-3,3-etyleenidioksiestr-5(10)eeniä 130 ml:ssa dimetyyliform-amidia ja 40 ml:ssa vettä, lisättiin 2,35 g jauheista 20 CaC03:a ja 8,39 g N-bromisukkimidiä huoneen lämpötilassa.
Kun seosta oli sekoitettu 4 tuntia huoneen lämpötilassa, kaadettiin saatu keltainen suspensio jää-veteen ja saostuma suodatettiin bucknerilla; saostuma liuotettiin metyleenikloridiin ja liukenematon jäännös suodatettiin 25 pois; suodos pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin saatiin 10,7 g 17B-asetoksi-3,3-etyleenidioksi-5a-hydroksi-108-bromiest-raania valkoisena kiinteänä aineena, sul. piste 140 °C (hajosi); 30 IR (nujoli) cm'1: 3600-3100, 1735, 1375; NMR (DMS0-d6) 6 : 0,66 (3 H, s); 3,55 (1 H, m); 3,90 (2 H, m); 4,41 (1 H, d); 4,48 (1 H, s).
Kaksikaulaiseen pulloon, jota pidettiin typpi-ilma-kehässä, 10,7 g 5a-hydroksi-178-asetoksi-10fi-bromi-3,3-35 etyleenidioksiestraania suspendoitiin 108 ml:aan vedetöntä is 83522 metanolia, ja sitä käsiteltiin 4,173 g:lla natrlummetoksi-dia 20 tunnin ajan huoneen lämpötilassa.
Sitten liuos laimennettiin metyleenikloridilla (1 l) ja pestiin vedellä, suolaliuoksella, vedellä ja lopuksi 5 kuivattiin natriumsulfaatilla.
Haihduttamalla liuotin saatiin 9,5 g valkoista kiinteää ainetta, joka puhdistettiin flash-kromatografiällä silikageelillä. Eluoimalla n-heksaani:etyyliasetaatti : trietyyliamiinilla (50:50:0,1) saatiin 6,57 g otsikko-10 yhdistettä, sul.piste 96 - 98 °C (dietyylieetteri), IR (nujoli) cm-1: 3500; NMR (CDC13) 6 : 0,77 (3 H, s); 3,68 (1 H, s); 3,90 (4 H, m) .
Esimerkki 5 15 5a,17B-dlhydroksi-10B-(2-propynyyli)-3,3-etyleeni- dloksiestraani [IX, Z - -0-CH2-CH2-0-, R'7 - OH, R'8 - H, n - 1] Liuokseen, joka sisälsi 1,5 g 5,10a-epoksi-178-hydroksi-3,3-etyleenidioksiestraania 40 ml:ssa kuivaa di-20 etyylieetteriä ja jota jäähdytettiin 0°C:een ulkoisella jää-jäähdytyshauteella, lisättiin yhdessä erässä ja työskennellen typpi-ilmakehässä 28 ml 1,6 M propargyylimagne-siumbromidin liuosta (valmistettu menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa "Synthesis of Acetylenes, Allenes ja 25 Cumulenes”, L. Brandsma ja H. D. Verkruysse, sivu 16,
Elsevier Scientific Publishing Company-Amsterdam, Oxford, New York 1981). Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 18 tuntia, sitten lisättiin tipoittain 10 ml kyllästettyä ammonium-kloridin vesiliuosta samalla jäähdyttäen 0 °C:ssa; 10 mi-30 nuutin sekoituksen jälkeen 0 °C:ssa liuos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, laimennettiin 50 ml:11a kyllästettyä ammoniumkloridin vesiliuosta ja uutettiin etyyliasetaatilla; orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin va-35 kuumissa ja jännös (1,98 g) puhdistettiin flash-kromato- 16 83522 grafioimalla silikageelillä eluoimalla etyyliasetaattirn-heksaani:trietyyliamiinilla, 40:60:0,1, jolloin saatiin 1,119 g otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä, joka kiteytettiin etyyliasetaatti/n-heksaanista, jolloin saatiin 5 1,119 g kiteistä tuotetta, sul.piste 120 -121 °C; [a]D + 10,6° (c - CHC13); IR (nujoli) cm'1: 3550, 3510, 3425, 3310, 3290, 2110, 840; NMR (CDCI3) δ : 0,76 (3 H, s); 2,39 (2 H, m); 3,74 (1 H, m); 3,95 (4 H, bs); 4,15 (1 H, s).
10 Esimerkki 6 5a, 173-dihydroksi-10e-( 3-broml-2-propynyyli )-3,3-etyleenldioksiestraanl [X, Z = -0-CH2-CH2-0-, X’ * Br, R'7 = OH, R’e n - 1] 15 Liuosta, joka sisälsi 374 mg 5a,178-dihydroksi-108- (2-propynyyli)-3,3-etyleenidioksiestraania 15 ml:ssa asetonia, käsiteltiin huoneen lämpötilassa 316 mg:11a N-bro-misukkinimidiä ja 34 mg:11a hopeanitraattia. Neljän tunnin kuluttua reaktioseos kaadettiin, samalla sekoittaen 150 20 ml:aan jää-vettä, ja muodostunut saostuma suodatettiin ja liuotettiin etyyliasetaattiin.
Saatu liuos pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Kiinteä jäännös puhdistettiin flash-kromatografioimalla 25 silikageelillä eluoimalla etyyliasetaatti:n-heksaani:trietyyliamiinilla (40:60:0,1), jolloin saatiin 264 mg otsikkoyhdistettä, sul.piste 134 - 136 °C; [a]D + 19,0° (c = 1, CHCI3); IR (nujoli) cm'1: 3520, 3470, 3400, 3290, 860; 30 NMR (CDCI3) δ : 0,76 (3 H, s); 2,39 (2 H, m); 3,74 (1 H, m); 3,95 (4 H, bs); 4,15 (1 H, s).
i7 83522
Esimerkki 7 5α,178-dihydroksi-10S-(3-kloori-2-propynyyli)-3,3-etyleenidioksiestraani [X, Z = -0-CH2-CH2-0-, X' - Cl, R'7 - OH, R’8 = H, 5 n * 1]
Liuokseen, joka sisälsi 374,5 mg 5a,17B-dihydroksi-108-(2-propynyyli)-3,3-etyleenidioksiestraania 3,0 mlrssa vedetöntä tetrahydrofuraanisa, lisättiin liuos, joka sisälsi suolatonta metyylilitiumia (1,1 mmoolia) dietyyli-10 eetterissä (1,5 ml), typpi-ilmakehässä -50 °C:ssa.
Sen jälkeen lisättiin heksametyylifosforihapon tri-amidia (1 ml), lämpötila pidettiin alle -50 °C:een. Sekoitusta jatkettiin 15 minuuttia -50 °C:ssa, jonka jälkeen lisättiin pienissä erissä N-kloorisukkinimidiä (201 mg). 15 Lisäyksen aikana reaktion lämpötilan annettiin nousta -15 °C:een. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia, jonka jälkeen tumma reaktioseos kaadettiin jää-veteen ja muodostunut saostuma suodatettiin ja liuotettiin etyyliasetaattiin. Saatu liuos pestiin vedellä, kuivattiin 20 vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Kiinteä jäännös puhdistettiin flash-kromatografioimalla silikageelillä eluoimalla etyyliasetaatti:n-heksaani:tri-etyyliamiinilla (40:60:0,1), jolloin saatiin 246 mg otsik-koyhdistettä, 25 NMR (CDC13) δ : 0,79 (3 H, s); 2,35 (2 H, m); 3,63 1 H, t); 3,98 (4 H, bs); 4,23 (1 H, s).
Esimerkki 8 5a,178-dihydroksi-108-(3-fluori-2-propynyyli)-3,3-etyleenidioksiestraani 30 [X, Z = -0-CH2-CH2-0-, X' * F, R’7 = OH, R’e = H, n = 1]
Liuos, joka sisälsi 202 mg 5a,178-dihydroksi-108-(2-propynyyli)-3,3-etyleenidioksiestraania 5 mlrssa vedetöntä tetrahydrofuraania, jäähdytettiin -78 °C:een, ja 1,08 35 ml 1,5 M n-butyylilitiumia n-heksaanissa lisättiin tipoit-tain.
ie 83522
Reaktiota jatkettiin 30 minuuttia -78 °C:ssa, jonka jälkeen liuos laimennettiin 10 ml:11a vedetöntä tolueenia ja sitten se lisättiin tipoittain liuokseen, joka sisälsi N-fluori-N-metyyli-p-tolyylisulfonamidia (164 mg) 5 ml:ssa 5 vedetöntä tolueenia, lämpötila pidettiin -78 °C:ssa ulkoisella kuiva jää/asetoni-jäähdytyshauteella. Sitten reak-tioseoksen lämpötilan annettiin nousta huoneen lämpötilaan, ja kyllästettyä ammoniumkloridin vesiliuosta lisättiin; uuttamalla etyyliasetaatilla saatiin, liuottimen 10 haihduttamisen jälkeen, 250 mg tummaa öljyä, joka puhdistettiin flash-kromatografioimalla silikageelillä, jolloin saatiin 105 mg otsikkoyhdistettä, NMR (CDClj) δ : 0,78 (3 H, s); 2,3 (2 H, m); 3,63 (1 H, t); 3,98 (4 H, bs); 4,20 (1 H, s).
15 Esimerkki 9 17B-hydroksi-10B-( 3-bromi-2-propynyyli )estr-4-eeni- 3-oni [VI, X' = Br, R7 = OH, R„ - H, n = 1]
Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 453 mg 5α,17B-20 dihydroksi-10B-(3-bromi-2-propynyyli)-3,3-etyleenidioksi- estraania 10 ml:ssa metanolia, lisättiin 3,3 ml 5N kloori-vetyhapon vesiliuosta, ja seosta sekoitettiin 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten seos kaadettiin 100 ml:aan jää-vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla, orgaaniset uut-25 teet pestiin suolaliuoksella, vedellä ja kuvattiin nat-riumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin vakuumissa saatiin 0,43 g keltaista öljyä, joka puhdistettiin flash-kromato-grafialla silikageelillä, jolloin saatiin 304 mg otsikko-yhdistettä.
30 IR (nujoli) cm'1: 1660, 1620; NMR (CDC13) δ : 0,92 (3 H, s); 3,63 (1 H, t); 5,90 (1 H, bs).
i9 83522
Esimerkki 10 10B-(3-bromi-2-propynyyli)estr-4-eeni-3,17-dioni [II, X * Br, n = 1]
Liuokseen, joka sisälsi 1,173 g 17B-hydroksi-10B-5 (3-bromi-2-propynyyli)estr-4-en-3-onia 30 ml:ssa asetonia ja jota jäähdytettiin -25 °C:een ulkoisella jäähdytyshau-teella (asetoni ja kuiva jää), lisättiin 1,6 ml 2,5 M Jones'in reagenssia, tipoittain ja samalla sekoittaen. Seosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia, jonka jälkeen yli-10 määräinen hapetusaine tuhottiin lisäämällä 0,5 ml isopro-pyylialkoholia. Liuos laimennettiin 200 ml:11a bentseeniä ja lämpötilan annettiin nousta huoneen lämpötilaan. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin kyllästetyllä ammonium-sulfaatin vesiliuoksella, vedellä ja sitten kuivattiin 15 vedettömällä natriumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin vakuumissa saatiin 1,30 g kiinteää ainetta, joka puhdistettiin flash-kromatografialla silikageelillä eluoimalla n-heksaani:dietyylieetterillä, 20:80, jolloin saatiin 1,13 g otsikkoyhdistettä kiteisenä tuotteena, sul.piste 180 -20 182 °C, hajosi; [a]D + 216° (o - 1, CHC13); IR (nujoli) cm"1: 1730, 1680, 1630; NMR (CDC13) δ : 0,92 (3 H, s); 5,90 (1 H, bs).
Claims (1)
- 20 83522 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 10B-alkynyyliestreeni johdannaisten valmistamsieksi, joiden 5 kaava on 0 _ (I) io I2 I ri 15 jossa X on vety, C1-C4-alkyyli ta halogeeni, n on 1, Y on oksoryhmä, symboli merkitsee yksinkertaista tai kak- soissidosta, R: on Cj-Cg-alkylideeniryhmä ja R2 on vety, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on 20 0 X-C=C li j I (ii) 25 jossa n ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan Vilsmeier'in reagenssin kanssa, jolloin saadaan 30 kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa n, X, Rx, R2 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja---on yksinkertainen si dos, ja haluttaessa saatu kaavan I yhdiste muutetaan toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi (i) halogenoimalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on vety, jolloin saa- 35 daan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on halo- 2i 83522 geeni, ja/tai (li) dehydrogenoimalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa --- on yksinkertainen sidos, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa --- on kak- soissidos. 5 22 83522 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 10S-alkynyl-estrenderivat med formeln 5 0 X-CsC JL 4»/Tj (I) R där X är väte, C^-C*-alkyl eller halogen, n är 1, Y är en 15 oxogrupp, symbolen --- betecknar en enkelbidning eller en dubbelbindning, Rx är en Cj-Cg-alkylidengrupp och R2 är väte, kännetecknat därav, att en förening med formeln 20 0 X-CsC (W T (II) 25 där n och X betecknar samma som ovan, omsätts med en Vils-meler-reagens, varvid erhälls en förening med formeln I, 30 där n, X, R1, R2 och Y betecknar samma som ovan och---är en enkelbindning, och, om sä önskas, omvandlas en erhällen förening med formeln I tili en annan förening med formeln I genom (i) halogenering av en förening med formeln I, där X är väte, varvid erhälls motsvarande förening med formeln 35 I, där X är halogen, och/eller (ii) dehydrogenering av en 23 83 522 förening med formeln I, där --- är en enkelbindning, var- vid erhälls motsvarande förening med formeln I, där --- är en dubbelbindning.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8531747 | 1985-12-24 | ||
| GB858531747A GB8531747D0 (en) | 1985-12-24 | 1985-12-24 | 10beta-alkynylestrene derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI865259A0 FI865259A0 (fi) | 1986-12-22 |
| FI865259A FI865259A (fi) | 1987-06-25 |
| FI83522B true FI83522B (fi) | 1991-04-15 |
| FI83522C FI83522C (fi) | 1991-07-25 |
Family
ID=10590250
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI865259A FI83522C (fi) | 1985-12-24 | 1986-12-22 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 10 -alkynyl-estrenderivat. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4808578A (fi) |
| EP (1) | EP0227472B1 (fi) |
| JP (1) | JPS62158300A (fi) |
| KR (1) | KR870006082A (fi) |
| AT (1) | ATE47398T1 (fi) |
| AU (1) | AU599942B2 (fi) |
| CA (1) | CA1310957C (fi) |
| DE (1) | DE3666438D1 (fi) |
| DK (1) | DK624586A (fi) |
| ES (1) | ES2011618B3 (fi) |
| FI (1) | FI83522C (fi) |
| GB (1) | GB8531747D0 (fi) |
| GR (1) | GR3000222T3 (fi) |
| HU (1) | HU197919B (fi) |
| IL (1) | IL81008A (fi) |
| NZ (1) | NZ218714A (fi) |
| PT (1) | PT84013B (fi) |
| SU (1) | SU1577701A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA869459B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4534722A (en) * | 1984-04-16 | 1985-08-13 | Gold Bond Ice Cream, Inc. | Forming and conveying of baked confection shells |
| US4882322A (en) * | 1988-10-27 | 1989-11-21 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 3β,17β-hydroxy-substituted steroids and related steroidal compounds |
| CA2038985C (en) * | 1990-04-02 | 2002-10-15 | Joseph P. Burkhart | Haloethyl-substituted steroidal enzyme inhibitors |
| CH683151A5 (de) * | 1991-04-24 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus. |
| US6407082B1 (en) * | 1996-09-13 | 2002-06-18 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound |
| US6511970B1 (en) | 1996-09-13 | 2003-01-28 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6034074A (en) | 1996-09-13 | 2000-03-07 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
| US6765002B2 (en) | 2000-03-21 | 2004-07-20 | Gustavo Rodriguez | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6028064A (en) * | 1996-09-13 | 2000-02-22 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products |
| US20010044431A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-11-22 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| AU2011237592B2 (en) * | 2010-04-08 | 2016-10-27 | Emory University | Substituted androst-4-ene diones |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2744120A (en) * | 1953-01-14 | 1956-05-01 | Olin Mathieson | 1-dehydrotestololactone |
| GB1042291A (en) * | 1961-11-08 | 1966-09-14 | Organon Labor Ltd | í¸-6ª‡-amino steroids and the preparation thereof |
| US4289762A (en) * | 1980-06-27 | 1981-09-15 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 10-(1,2-Propadienyl) steroids as irreversible aromatase inhibitors |
| US4322416A (en) * | 1980-06-27 | 1982-03-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 10-Alkynyl steroids |
| DE3121153A1 (de) * | 1981-05-22 | 1982-12-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | "verwendung von aromatase-hemmern zur prophylaxe und therapie der prostatahyperplasie" |
| US4446071A (en) * | 1982-09-09 | 1984-05-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Intermediates useful in the preparation of 17,17-bis(substituted thio) androstenes |
| US4546098A (en) * | 1984-04-13 | 1985-10-08 | The Rockefeller University | Estrogen synthesis inhibitors |
-
1985
- 1985-12-24 GB GB858531747A patent/GB8531747D0/en active Pending
-
1986
- 1986-12-15 US US06/941,348 patent/US4808578A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-17 IL IL81008A patent/IL81008A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-17 ZA ZA869459A patent/ZA869459B/xx unknown
- 1986-12-17 AU AU66661/86A patent/AU599942B2/en not_active Ceased
- 1986-12-18 JP JP61300241A patent/JPS62158300A/ja active Pending
- 1986-12-19 NZ NZ218714A patent/NZ218714A/xx unknown
- 1986-12-19 HU HU865363A patent/HU197919B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-12-22 DK DK624586A patent/DK624586A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-12-22 SU SU864028669A patent/SU1577701A3/ru active
- 1986-12-22 FI FI865259A patent/FI83522C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-12-22 CA CA000525967A patent/CA1310957C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-23 AT AT86310077T patent/ATE47398T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-23 DE DE8686310077T patent/DE3666438D1/de not_active Expired
- 1986-12-23 EP EP86310077A patent/EP0227472B1/en not_active Expired
- 1986-12-23 PT PT84013A patent/PT84013B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-12-23 ES ES86310077T patent/ES2011618B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-23 KR KR860011115A patent/KR870006082A/ko not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-11-21 GR GR89400249T patent/GR3000222T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR3000222T3 (en) | 1991-03-15 |
| DK624586D0 (da) | 1986-12-22 |
| FI865259A0 (fi) | 1986-12-22 |
| DK624586A (da) | 1987-06-25 |
| JPS62158300A (ja) | 1987-07-14 |
| FI83522C (fi) | 1991-07-25 |
| PT84013A (en) | 1987-01-01 |
| SU1577701A3 (ru) | 1990-07-07 |
| PT84013B (pt) | 1989-07-31 |
| ZA869459B (en) | 1987-08-26 |
| IL81008A (en) | 1991-06-10 |
| ATE47398T1 (de) | 1989-11-15 |
| ES2011618B3 (es) | 1990-02-01 |
| AU6666186A (en) | 1987-06-25 |
| IL81008A0 (en) | 1987-03-31 |
| DE3666438D1 (en) | 1989-11-23 |
| KR870006082A (ko) | 1987-07-09 |
| FI865259A (fi) | 1987-06-25 |
| EP0227472B1 (en) | 1989-10-18 |
| CA1310957C (en) | 1992-12-01 |
| NZ218714A (en) | 1990-02-26 |
| HU197919B (en) | 1989-06-28 |
| EP0227472A1 (en) | 1987-07-01 |
| AU599942B2 (en) | 1990-08-02 |
| GB8531747D0 (en) | 1986-02-05 |
| HUT44574A (en) | 1988-03-28 |
| US4808578A (en) | 1989-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI83424C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara substituerade androsta-1,4-dien-3,17-dioner. | |
| DK167221B1 (da) | 4-aminoandrostendion-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| US5565588A (en) | 9-alpha-hydroxy steroids, process for their preparation, process for the preparation of the corresponding 9(11)-dehydro derivatives and pharmaceutical preparations containing said steroids | |
| HU201956B (en) | Process for producing steroid-5alpha-reductase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| FI83522B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 10 -alkynyl-estrenderivat. | |
| EP0260975B1 (en) | 4-substituted 6- alkylidenandrostene-3,17-dione derivatives and process for their preparation | |
| US4824830A (en) | 6- or 7-methylenandrosta-1,4-diene-3,17-dione derivatives and process for their preparation | |
| FI88393B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 17-substituerade androsta-1,4-dien-3-onderivat | |
| US4840943A (en) | Androst-4-ene-3,17-diones and process for their preparation | |
| US4342702A (en) | Metallated halogenated acetylene corticoid synthesis | |
| US5502044A (en) | Fluorinated 4-aminoandrostadienone derivatives and process for their preparation | |
| US4810423A (en) | 1,2-beta-methylene-4-substituted androstene-3,17-dione derivatives and process for their preparation | |
| HU187099B (en) | Process for preparing 16,17-dioxo.androst-4-ene-17-dithioketals | |
| SU1540656A3 (ru) | Способ получени стероидов или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US5457097A (en) | Androst-4-eno[4,5-b]pyrrole derivatives | |
| HU187551B (en) | Process for preparing androstene-17-thiones and -dithioketals | |
| US4988684A (en) | Novel 4-alkylthio-steroids | |
| FI109028B (fi) | Välituotteet käytettäväksi steroidi-5-alfa-reduktaasin inhibiittoreiden valmistamiseksi | |
| EP0656901A1 (en) | Fluorinated 6-methylenandrosta-1,4-dien-3-one derivatives and process for their preparation | |
| JPH06321981A (ja) | ６位置換ステロイド誘導体 | |
| ITMI942233A1 (it) | "derivati 6-o 7-sostituiti del 4-aminoandrostadienone e procedimento per la loro preparazione" | |
| GB2195639A (en) | Polyconjugated androstenediones and process for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A |