CN100536912C - 人绒毛膜促性腺激素在控制性超排卵中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种提高胚胎着床率和/或降低流产率的方案，其中在卵泡期给予人绒毛膜促性腺激素(hCG)或生物类似物。

Description

人绒毛膜促性腺激素在控制性超排卵中的应用
技术领域
本发明涉及体内外辅助生殖技术(ART)领域，特别是使用促性腺激素的控制性超排卵(controlled ovarian hyperstimulation，COH)。
发明背景
采用辅助生殖技术，例如体外受精(IVF)或IVF与卵子胞浆内单精子注射(ICSI)结合以及胚胎移植(ET)治疗不孕症，需要COH来增加妇女配子的数量(1)。COH的标准方案(2)包括一个向下调节的阶段，在这个阶段中，通过给予促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂来抑制内源性黄体生成激素(LH)，接着的是一个刺激阶段，在这一阶段中，每日给予卵泡刺激素(FSH)，通常约150IU/天，诱导卵泡发育(卵泡生成)。也可采用有FSH活性的其他分子。另一种选择是在自然月经或诱导月经后开始刺激，通常在给予FSH的约第6或7天开始，通过给予GnRH拮抗剂来防止出现LH峰。在辅导生殖技术的超排卵方案中，主要目的是获得多卵泡发育。当至少有3个卵泡>16毫米(其中一个是18毫米)时，给予单丸剂(single bolus)hCG(5-10,000IU)引发排卵。注射hCG后36-38小时定为回收卵母细胞的时间。
本发明使用GnRH激动剂与拮抗剂的基本原理是防止在不适当的时间出现可能导致未成熟排卵和卵泡黄体化的LH峰(3)。GnRH激动剂疗法已普遍应用在临床上。业已发现，长时间治疗方案(即在周期的黄体中期先开始诱导排卵或之前开始的方案)更容易给患者安排给药时间、卵泡产率更高、临床整体结果更好(4)。采用GnRH拮抗剂在临床上相对较新颖，但预计可获得相似的有益效果，还有治疗周期更短的优点。
延长给予GnRH激动剂或给予GnRH拮抗剂的时间，内源性LH会被大大抑制。这种与卵泡发育相矛盾的情形与自然周期不同。自然周期的LH水平慢慢递增，几天后在中期达到高峰。
有人探究了绒毛膜促性腺激素(CG)在诱导排卵与辅助生殖技术中的作用。众所周知及本技术领域公认：诱导排卵的技术和方法与COH方案截然不同，尽管二者都可能涉及给予FSH。
Filicori等人研究了低剂量hCG作为LH的替代品在控制性超排卵中的作用(5)。hCG的给予(50IU hCG/天)与FSH的给予同时开始，连续每日给予hCG，直至用hCG丸剂引发排卵。接受hCG的组与仅接受FSH的组所得到的小卵泡(<10毫米)、中卵泡(10-14毫米)和大卵泡(>14毫米)数量接近，但hCG治疗组的FSH的累计剂量与FSH的刺激时间均减少。
Messinis等人报导了无卵性妇女(世界卫生组织I组)的诱导排卵，采用的疗法是在刺激阶段给予日剂量hMG(FSH和LH各75IU)，在黄体期给予单剂量或多剂量hCG。结果发现在黄体期接受多剂量hCG的患者妊娠率比仅接受诱导/引发排卵的单剂量hCG的对照组有显著上升(6)。
当然，适当的卵泡发育是辅助生殖技术方法获得成功的基本条件。然而，有某些情况排卵与受精都完成了，但胚胎的不适当着床却导致无法怀孕。另一些情况是怀孕最初三个月自然早产(流产)。这两个问题都与子宫内膜的情况有关，子宫内膜对激素水平相当敏感。
由此可见，即使卵泡发育、排卵和受精都发生了，但仍不保证成功怀孕，因为常遇到着床与早产问题。
一些患者容易流产或无法着床的问题最后都可得到解决，但这样做需要重复多个ART周期，结果对患者的生理和心理产生负面作用。对于另一些患者，这些问题是使她们不能怀孕的一个永久障碍。
因此，有必要提供提高着床率以及降低早产率，特别是与COH结合的方法。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种给予促性腺激素进行COH，从而提高着床率和降低流产率的改进方法。
本发明的另一个目的在于提供一种例如通过提高着床率和/或降低流产率以使不进行COH的患者如自然排卵周期后的患者或者接受诱导排卵的患者增加妊娠率的方法。
本发明的第一方面在于提供人绒毛膜促性腺激素(hCG)或其类似物在制备促进人患者胚胎着床和/或降低胚胎流产率的药物中的应用，所述的药物在排卵或引发排卵之前给予。
本发明的第二方面在于提供hCG或其类似物在促进人患者胚胎着床和/或降低胚胎流产率中的应用，所述的hCG或其类似物在排卵或引发排卵之前给予。
本发明的第三方面在于提供hCG或其类似物在制备结合控制性超排卵(COH)供采用FSH或其类似物的人患者用，以辅助着床和/或降低流产率的药物中的应用，所述的药物在开始FSH治疗之后第10天之前开始给予。
本发明的第四方面在于提供hCG或其类似物在结合COH供采用FSH或其类似物的人患者用，以辅助着床和/或降低流产率中的应用，所述的hCG或其类似物在开始FSH治疗之后第10天之前开始给予。
本发明的第五方面在于提供一种药物组合物，其用于辅助胚胎着床和/或降低流产率，任选地最好与COH结合，所述的药物组合物每剂量含有25-1000IU hCG或其类似物。
本发明的另一方面在于提供结合COH供采用FSH或其类似物的人患者用，以辅助着床和/或降低流产率的hCG或其类似物，所述的hCG或其类似物在开始FSH治疗之后第10天之前开始给予。
在另一实施例中，本发明提供促进人患者胚胎着床和/或降低胚胎流产率的hCG或其类似物，所述的hCG或其类似物在排卵或引发排卵之前给予。
本发明的另一方面在于提供一种促进人患者着床和/或降低流产率的方法，所述方法与采用FSH或其类似物的COH结合，所述方法包括把hCG或其类似物给予患者，其中所述的给予在开始FSH治疗之后第10天之前开始。
本发明还提供一种促进患者着床和/或降低流产率的方法，所述方法包括把hCG或其类似物给予患者，其中所述的hCG或其类似物在排卵或引发排卵之前给予。
本发明的另一方面在于提供一种用于COH的试剂盒，该试剂盒含有每日12或以上，最好14或以上剂量FSH，优选约75-200IU FSH/天，更好是约150IU FSH/天，以及每日4-8、5-8或6-8剂量hCG，例如，每日4、5、6、7或8剂量hCG，优选约25-1000IU hCG/天，更好是约50-100IU hCG/天。
本发明的再一方面提供一种辅助胚胎着床和/或降低流产率的试剂盒，该试剂盒含有每日4-8、5-8或6-8剂量hCG，例如，每日4、5、6、7或8剂量hCG，约25-1000IU hCG/天，优选约50-100IU hCG/天。这些试剂盒可以或不必与COH联用。
本发明的试剂盒和药物组合物最好设计成用在本发明的方法与应用中使用。
具体实施方式
人绒毛膜促性腺激素(hCG)是一种在怀孕期间由胎盘产生的异源二聚体糖化肽激素。受精后它很快在血清中出现，当LH分泌减少后起着维持黄体的作用，以支持雌激素和孕酮持续分泌以及防止来月经。因为它只以高水平存在于怀孕妇女中，所以不能将它看成在自然排卵周期中有重要作用。众所周知，hCG的受体存在于性腺、子宫、输卵管、胎盘以及子宫内膜细胞与子宫肌层细胞中(7)。hCG的半衰期在促性腺激素中是最长的(8)。
本发明人意外地发现，在ART周期的刺激阶段中给予低剂量hCG或类似物，例如通过辅助或改善着床和/或降低流产率而对妊娠率具有有益的效果。术语“低剂量”包括在一特定患者中，比一般用来在排卵前引发卵泡成熟即最后的卵泡成熟所用的剂量(“卵泡(或排卵)引发剂量”)少的剂量。hCG的卵泡/排卵引发剂量(一般在5,000至10,000IU hCG范围内)随各个患者而变化。
从以上关于标准COH治疗方案的讨论中可知，给予该“高剂量”或排卵引发剂量的hCG在本技术领域中通常称为排卵引发步骤、卵母细胞成熟步骤或排卵刺激步骤。然而，这样一个给予高剂量hCG的排卵刺激或引发步骤或者卵母细胞成熟步骤只有在COH方案刺激阶段中，即在给予FSH或其类似物以诱导卵泡生成的阶段中有足够的卵泡发育才能进行。本发明的方法和应用与现有技术的治疗方案相比，主要差别在于在刺激阶段中即有足够的卵泡发育之前以及发生排卵或引发排卵之前给予hCG，而给予的剂量低于诱导卵母细胞成熟和刺激排卵的剂量，即低于排卵引发剂量。本发明的这种疗法在着床和流产方面具有明显优点。所以，根据本发明，在有足够的卵泡发育之前以及最后给予引发排卵的高剂量hCG以引发卵母细胞成熟和排卵之前，在刺激阶段中给予低剂量hCG，并与COH方案结合。
在本发明的这些方面中，如果患者不进行COH，也可在卵泡生成阶段中以及已达到足够的卵泡发育之前给予低剂量hCG。hCG的这些剂量低于排卵引发剂量。如上所述，这些患者可能有一个自然排卵周期，此时，不必最后给予排卵引发剂量的hCG。然而，一些不进行COH而又可根据本发明的方法给予低剂量hCG来治疗的患者可能无自然排卵周期(例如，那些进行诱导排卵的患者)，在此情况下，判断达到足够的卵泡发育之后即可给予排卵引发剂量的hCG。
在本发明所述的各种情况中使用hCG时，所用的剂量应在25-4000IU hCG/天的范围内，优选在25-1000IU hCG/天的范围内，更好是在30-1000或30-500IU hCG/天的范围内，最好在50-100IU或75-125IU hCG/天或者在75-100IU hCG/天或者在75或100至500或者75或100至1000IU hCG/天的范围内。这些剂量均低于排卵引发剂量，如上所述，本文将它们称为“低剂量”hCG。如果使用hCG类似物，应给予相当于这些hCG剂量的等效剂量。
如上所述，本发明还提供可含有在本发明的方法与应用中用的上述剂量的hCG的药物组合物或试剂盒。
在本发明的这些方面中，如果hCG(或其类似物)与采用FSH或其类似物的COH联用，hCG(或其类似物)应在开始FSH治疗之后第10天之前，更好是在开始FSH治疗之后第9天之前开始给予。hCG优选在开始FSH治疗之后至少3天才开始给予，例如在开始FSH治疗之后第3天至第10天之间，更好是在开始FSH治疗之后至少5或6天才开始给予。hCG最好应在开始FSH治疗之后第7或8天或者约第7或8天才开始给予。所以，在卵泡期中给予hCG，给予hCG的优选时间点是在周期的卵泡中期或者在卵泡中期的前后时间，即开始FSH治疗之后至少5、6、7或8天。
根据本发明，hCG的给予可以是单丸剂，在此情况下，它最好应该在开始FSH治疗之后在第7或8天或者约第7或8天给予，而剂量优选应含有100-1000IU hCG，更好是含有100-500IU hCG或者150-600IU hCG，最好含有约250IU hCG。以单丸剂给予对医护人员和患者都很方便。
另一方面，根据本发明，可以每日给予hCG直至用普通hCG丸剂引发卵泡成熟或诱导/引发排卵。对于每日给予，剂量应在25-4000IU hCG/天的范围内，优选在25-1000IU hCG/天的范围内，更好是在30-1000或30-500IU hCG/天的范围内，最好在50-100IU或75-125IU hCG/天或者在75-100或者75或100至500或者75或100至1000IU hCG/天的范围内。业已发现，从开始FSH治疗之后第7天开始并采用50-100IU hCG/天的剂量的每日方案特别有效。给予hCG的次数也可以减少，例如每2天、每3天、或每4天，优选每2天给予hCG，直至引发排卵。在这些方案中，也可用上述列出的那些剂量，虽然本发明的优选剂量是50-200IUhCG。
从以上讨论清楚可见，本发明所用的hCG在发生排卵之前或在例如用排卵引发剂量的hCG引发排卵之前给予，并且持续至发生排卵或引发排卵。在本发明的全部方案中，如果认为对患者有利，有需要的话，在排卵后可继续给予hCG。
给予“卵泡/排卵引发剂量”的hCG而引发排卵的时间对ART方案领域的技术人员而言是公知的，也是可以确定的。通常，当认为卵泡发育对所选用的那种方案是足够的，就引发排卵。卵泡发育水平一般通过测定卵泡尺寸(例如用超声波)和患者的血清雌二醇(E2)水平来确定。如果所述的方案是COH，那么因为这些方法的目的是多卵泡发育，产生递增数目的成熟卵泡/卵母细胞，它们一般在体外受精，再植入患者体内，所以引发排卵的时间可能与如果所述的方案是诱导排卵的时间稍微不同，在诱导排卵方案中，其目的是产生1个或者最多2个成熟卵泡，它们在体内排卵和受精。例如，在有关COH方案的实施例中，当检测到至少有2个卵泡的直径18mm，而且血清雌二醇水平达到300pg/ml时，可用5,000至10,000，例如10,000IU hCG引发排卵。另一个选择是在有关COH方案的实施例中，当最大卵泡的平均直径达到至少18mm，至少有另外2个卵泡的平均直径16mm(即至少3个卵泡16mm，其中一个18mm)，同时对于存在的卵泡数目，雌二醇(E2)水平在可接受的范围之内(约150pg/ml/成熟卵泡)时，可引发排卵。对于诱导排卵，当至少有1个卵泡17mm时，可给予排卵引发剂量的hCG(如果超过3个卵泡均15mm，就不必给予)。
hCG在体内的半衰期相对较长。因此，当用多剂量时必须注意累计剂量不能到达不合要求的高水平。优选的血清hCG水平在给予诱导排卵丸剂之前基本上不高于50IU/L，更好是不高于25IU/L，最好不高于约10IU/L。如果hCG水平基本上高于这一水平，结果可能引致未成熟黄体化。Mannaerts等人报导了在肌内和皮下注射之后单次剂量静脉推注hCG的药物动力学(9)。
在本发明中FSH(或类似物)与COH技术或方案联用的情况中，合适的剂量和给予方案对本领域技术人员而言是显而易见的，可使用任何合适的剂量与给予方案。例如，FSH可每日给予，给予的剂量是或约75至250或者75至200IU/天，优选是或约150至200/天，最好是或约150IU/天。一些患者对FSH的应答较差，最好用最高600IU/天的日剂量。一个典型方案是这样的：患者以150IU FSH/天开始，3或4天后进行超声波评估卵泡发育。如果卵泡发育是足够的，可维持150IU FSH/天的剂量。如果卵泡发育是不足够的，可将剂量增大到225、300、375、450、525或600IU FSH/天。最好继续给予FSH，直至给予排卵引发剂量的hCG。理想的情况是FSH的累计剂量不应超过6000IU/周期。
本文关于着床与妊娠效果所用的术语“提高率”、“促进”、“辅助”、“增加率”等等包括例如当与一个或多个未经治疗的患者的着床或妊娠水平或发生率相比，或者当与同一个患者在较早时间点(例如与“基准”水平相比较)所观察到的着床或妊娠水平或发生率相比，接受本发明方法治疗的该个体或该组患者的着床或妊娠发生率有任何可测到的改善或提高。例如，在hCG与COH联用的实施例中，相关比较是对接受这些实施例的方法治疗的患者与接受常规COH治疗的该组患者或者与接受常规COH治疗的同一个患者作比较。这种改善或提高最好具有统计学意义，P值优选小于0.05。测定具有统计学意义的结果的方法已为人公知，本技术领域已有记载，可采用任何一种合适的方法。
本文关于流产效果所用的术语“降低”、“减少”等指例如当与一个或多个未经治疗的患者的流产发生率相比，或者当与同一个患者在较早时间点(例如与“基准”水平相比较)所观察到的流产发生率相比，接受本发明方法治疗的该个体或该组患者的流产发生率有任何可测到的降低或减少。例如，在hCG与COH联用的实施例中，相关比较是对接受这些实施例的方法治疗的患者与接受常规COH治疗的该组患者或与接受常规COH治疗的同一个患者作比较。这种降低最好具有统计学意义，P值优选小于0.05。最优选的是，本发明所述的应用和方法能够预防流产。所以这些术语也包括预防流产。
本发明的hCG应用可用于被认为其不孕可能是因为早产或无法着床所致的任何患者上，而不论该患者是否有正在接受其他外源性促性腺激素。
流产定义为胎儿具有独立生存能力之前娩出。早产指那些在胎儿发育最初1个月中发生的流产。本发明的方法和应用对降低早产水平特别有用。
本发明的hCG应用与COH结合通常会与体外受精技术联用。不过，本文所述的hCG应用与COH结合也可与体内受精联用。
另外，本发明的hCG应用还可与体内受精结合用在不进行COH的患者中，例如，包括自然排卵以及例如用抗雌激素或芳香酶抑制剂诱导排卵的方案(即不给予外源性促性腺激素的方案)。当用在不接受...外源性促性腺激素的患者中时，hCG应在任何一个给定周期中预计要排卵之前开始给予，最好在月经之后第6、7或8天或者约第6、7或8天开始给予。可给予单丸剂(例如上述关于给予单丸剂所述的剂量，特别是100-500IU hCG)，或者可每日给予(例如上述关于每日给予所述的剂量，特别是50-100IU hCG)，或者每2天给予(例如上述剂量，特别是50-200IU hCG)，直至自然排卵或有需要时用上述排卵引发剂量的hCG引发排卵。
在hCG用于不进行COH的患者的本发明实施例中，这些患者可选择地用外源性促性腺激素(例如外源性FSH)进行诱导排卵。所用的合适的hCG剂量如本文上下文所述。如上所述，在适当时间点用高剂量hCG引发排卵。
这样，如上所示，将意识到，本发明的hCG应用与采用FSH的COH方案结合是有利的，hCG还可用来提高不进行COH方案，但希望提高成功受孕机会的人患者的胚胎着床率和/或降低流产率。这些患者(或她们的配偶)通常有一些生育问题，即不孕或生育能力低。另外，患者也可能不存在排卵和受精等明显生育问题，但由于容易早产和/或无法着床而导致不育。高龄妇女例如超过35岁的妇女一般会有着床和流产率高的问题，她们也非常适合用该方法进行治疗。
这些患者可以自然排卵，或者可用诱导排卵方案进行诱导排卵而不用COH方案，例如，使用芳香酶抑制剂等(芳香酶抑制剂刺激内源性FSH分泌)，或者以上讨论的给予外源性FSH的的诱导排卵方案。这样一些诱导排卵方案都是本领域的标准方案，已有完整的叙述。
在不采用COH方案的应用中，一般从月经开始那天计算给予hCG的时间，虽然在采用FSH的诱导排卵方案中，给予的时间可从开始FSH治疗那天计算。月经后或开始FSH治疗之后的适当时间参见上述讨论。如上所述，hCG是在卵泡期排卵(可以是自然排卵或者用排卵引发剂量的hCG引发排卵)之前开始给予，排卵期排卵之前优选是周期的排卵中期，例如月经后5至8天，例如月经后第6、7或8天，或者开始FSH治疗之后至少5或6天，例如开始FSH治疗之后5、6、7或8天。由此可见，尽管这些患者的治疗方案与那些进行采用FSH的COH方案的患者不同，但给予hCG的优选时间是相似的，即在周期的排卵中期或排卵中期的前后时间。
根据本发明，给予hCG对那些正接受GnRH激动剂或拮抗剂治疗的患者是有用的。根据本发明，hCG给予与IVF或IVF/ICSI结合特别有用。该方法可提高着床率和怀孕过了最初3个月的妊娠率。使用hCG甚至可帮助一些以前被确诊为由于非排卵问题而导致无法进行IVF方案的患者着床。
本发明的hCG应用对治疗低内源性LH水平的患者，如低促性腺素性功能减退症患者特别有用。
本发明的hCG应用也可用在那些例如以前在标准COH或诱导排卵方案中仅用FSH无法怀孕或无法保持怀孕的患者中。
其他适用的患者例如是那些多囊性卵巢疾病(PCOD)患者、黄体期和免疫因子不足的患者以及35岁和以上的患者(“高龄”患者)。患者的年龄优选不超过45岁，更好是不超过42岁。
所用的hCG可以从任何资源中获得，只要它没有受到任何会显著影响其作用的物质(尤其是其他促性腺激素)污染。虽然因为重组hCG(rhCG)的纯度高而被优选使用，但也可用尿hCG。
hCG类似物包括具有与hCG相同的生理、生物化学或生物作用，和/或与hCG的相同受体结合的全部分子。众所周知，黄体生成激素(LH)与hCG有一些相同的生理作用，但对本发明的目的而言，hCG类似物不包括LH。
hCG类似物中有些包括单链hCG，其中β-亚基的C末端与α-亚基的N末端融合(Sugahara等人，PNAS，92，1995，2041-2045)。已被公开的其他类似物的例子可参见欧洲专利EP 0322226(Applied Research System)、WO 92/22568(新泽西医学和牙科大学(University of Medicine & Dentistry of New Jersey))、WO96/05224(华盛顿大学)、WO 90/09800(华盛顿大学)、WO 93/06844(华盛顿大学)、WO 98/43999(华盛顿大学)、WO 99/25849(华盛顿大学)。
hCG可用任何一种合适的技术进行检测，例如Vaitukaitis等人(10)所述的放射性免疫检测法和ELISA试验(11)。hCG的生物活性可用任何一种合适的技术进行测定，例如小鼠莱迪希细胞生物检测法(Leydig cell bioassay)(12)。
在采用FSH的本发明实施例中，本领域技术人员懂得，FSH可以生物活性类似物来代替，或者以刺激内源性FSH分泌的化合物来代替。后一种情况包括芳香酶抑制剂和抗雌激素如他莫西芬(tamoxifen)和氯芪酚柠檬酸盐(CC)。这些化合物通过消除雌激素施加在下丘脑的负反馈(或者通过拮抗雌激素受体，作用与CC和他莫西芬一样，或者通过大大降低雌激素浓度，作用与芳香酶抑制剂一样)来刺激内源性FSH分泌。
FSH与本发明的hCG应用联用的优选形式称为FSH-CTP。这种长效的人FSH已在WO 93/06844中描述，它有一个野生型FSHα-亚基和一个β-亚基，该β-亚基由在其羧基末端上与hCGβ-亚基(天然hCGβ序列残基位置112-118至位置145)的羧基末端肽(CTP)融合的野生型FSHβ-亚基组成。其他种类的FSH类似物包括例如单链FSH类似物，其中β-亚基与hCG的CTP融合，其再与FSHα-亚基融合，如WO96/05224所述(单链FSH-CTP)。
如以上关于hCG所述，本发明方法所用的FSH可以从任何资源中获得。这些资源是诱导排卵和COH程序领域技术人员所公知的。可用FSH尿制剂，例如FSH和LH活性之比为1:1的hMG。因为重组FSH(rFSH)的纯度高，所以优选使用rFSH。
在IVF的诱导排卵和COH的刺激阶段中，用人绝经期促性腺激素(hMG)取代了FSH。hMG是自绝经后妇女尿液中提取而得到的相对较粗的激素提取物，它具有FSH和LH活性(1:1)。非专属性hM6可能含有少至2％活性激素，因此，高达98％蛋白质含量可能是尿污染物。当本发明的方法选用hMG而不用FSH时，如上所述，补充hCG也证明了有利于比如辅助着床和/或预防或减少流产。hCG应在开始hMG治疗之后第10天之前开始给予，更好是在开始hMG治疗之后第9天之前开始给予，最好是在开始hMG治疗之后第7或8天或者约第7或8天之前开始。hCG最好在开始hMG治疗之后3天后才开始给予。剂量和给药方案参照hCG与FSH联用的剂量和给药方案。优选剂量是150IU/天，更好是50或100IU hCG/天。
现在，本发明将以下列非限制性的实施例作进一步描述。
实施例
刺激方案
对照组1：月经第1天，给患者每日注射曲普瑞林(decapeptyl)(0.1毫克)脱敏。14天后，进行声像图检查，不存在囊肿，用rFSH(150至200IU/天)开始刺激。7天后，通过声像图检查卵泡生长，并测定E2血浓度。每日对患者进行检查，当检测到至少有2个卵泡的直径18mm，同时血清E2的水平达到300pg/mL时，用10,000IU hCG引发排卵。
对照组2：在对照组1的第7天，对照组2除了接受rFSH外，还接受hMG(150IU/天)。
实验组：在对照组的第7天，实验组每日接受50-100IU hCG，并给合rFSH，直至按上述方法引发排卵。
卵母细胞在体外受精。4小时后，将它们洗净，置于培养液(ISM1)中。20小时后，检查受精，使胚胎在同一培养液中培养至48小时。然后，将它们转移到第二种培养液(ISM2)中。再取出2个最好的胚胎移植在患者体内，继续培养直到胚泡形成(5-6天)。
结果
实验结果列于表1、表2和表3中。表1和表2所示为对照组1(仅给予rFSH)与实验组(给予rFSH+hCG)的比较结果。表3所示为对照组2(给予rFSH+hMG)与实验组(给予rFSH+hCG)的比较结果。
在刺激阶段中所用的时间没有差异。接受hCG的实验组E2水平上升。两组的移植率差别不大：接受hCG：92％，对照组：86％，(p＝0.1)。两组从超数胚胎获得的胚泡形成几乎相等(接受hCG：185/411＝45％，对照组：292/627＝46.5％，p＝0.622)。hCG组的着床率(接受hCG：24.5％，对照组：14.6％，p＝0.0134)与妊娠率(接受hCG：37.5％，对照组：23.6％，p＝0.0246)增加，每次移植平均1.9个胚胎。
表1：刺激阶段使用rFSH的低剂量hCG实验结果
 
有hCG 无hCG
患者数目 96 127
等级(岁) 2.2(32.8±4.1) 1.5(32.1±4.5)(p＝0.1068)
移植 89(92％) 109(86％)
刺激时间(天) 11.7 12.3
回收的卵母细胞 10 9.7
胚胎(m) 6.2(62％) 5.4(56％)
着床 43/175(24.5％) 30/206(14.6％)(p＝0.0134)
胚胎/移植 1.97 1.89
妊娠 36/96(37.5％) 30/127(23.6％)(p＝0.0246)
胚泡 185/411(45％) 292/627(46.5％)(p＝0.6221)
表2：刺激阶段使用rFSH的低剂量hCG实验结果
 
有hCG 无hCG 合计
妊娠 109 230 339
异位 2 6 8(2.4％)(p＝0.95)
流产 8(7.3％) 36(15.6％) 44(13％)(p＝0.03)
流产+异位总数 10(9，17) 42(18.3) 52(15.7)(p＝0.03)
表3：刺激阶段使用rFSH的低剂量hCG与hMG实验结果
 
FSH+hCG hMG
妊娠 109 76
异位 2 2
流产 8 13(p＝0.049)
流产+异位总数 10 15(p＝0.049)
参考文献
1.Healy等；Lancet 343 1994；1539-1544。
2.例如EP 0 170 502(Serono实验室有限公司)中描述的常规技术。
3.Filicori，M.；J.Clin.Endocrinol.Metab.81 1996；2413-6。
4.Filicori，M.等；Fertil.Steril.65 1996；387-93。
5.Filicori等；J.Clin.Endocrinol.Metab.84 1999；2659-2663。
6.Messinis et la.；Fertility & Sterility 50 1988；31-35。
7.Lei等；J.Clin.Endocrinol.Metab.75 1992；651-659。
8.Bennett等；Pharmacol.Rev.30 1979；247-292。
9.Mannaerts等；Human Reproduction 13 1998；1461-1464。
10.Vaitukaitis等；Am.J.Obstet.Gynecol.113 1972；751；Clin.Chem.311985；1749。
11.Tyrey等；Obstet.Gynecol.Clin.North Am.15 1988；457。
12.Robertson，W.R.和Binden，S.P；肽类激素的体外生物测定(The in vitrobioassay of peptide hormones).In Hutton，J.C.和Siddle，K.(编)，肽类激素的实践进展(Peptide Hormones；a Practical Approach).IRL出版社，牛津(1990)。

Claims (19)

1.人绒毛膜促性腺激素(hCG)在制备供采用FSH或其类似物的人患者用，以在经历控制性超排卵的患者中辅助着床的药物中的应用，所述的药物在开始FSH治疗之后第10天之前开始给予，所述FSH类似物是FSH-CTP。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物在开始FSH治疗之后第9天之前开始给予。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的药物在开始FSH治疗之后至少3天才给予。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物在开始FSH治疗之后第7或8天开始给予。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物以25-1000IU hCG/天的剂量给予。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物以50-100IU hCG/天的剂量给予。
7.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物以单丸剂给予。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的单丸剂在开始FSH治疗之后第7或8天给予，该丸剂含有100-500IU hCG。
9.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物每日给予，直至诱导排卵。
10.如权利要求1所述的应用，其特征在于，COH与体外受精或体内受精结合进行。
11.如权利要求1所述的应用，其特征在于，患者具有内源性黄体生成激素(LH)水平低的缺点。
12.如权利要求1所述的应用，其特征在于，患者以前仅用卵泡刺激素(FSH)无法怀孕或无法保持怀孕。
13.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的hCG是重组hCG。
14.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的hCG是尿hCG。
15.人绒毛膜促性腺激素在制备促进人患者胚胎着床的药物中的应用，所述的药物在排卵或引发排卵之前给予。
16.如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述的药物在月经后第7或8天以单丸剂给予。
17.如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述的药物在月经后第7或8天开始每日给予，直至发生排卵。
18.如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述的hCG是重组hCG或尿hCG。
19.如权利要求1所述的应用，其特征在于，FSH以芳香酶抑制剂或氯芪酚柠檬酸盐来代替。
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60325275D1 (de) * 2003-02-07 2009-01-22 Austria Wirtschaftsservice Gmbh Verwendung des menschlichen choriongonadotropins in der behandlung von endometriose-symptomen
US20040248784A1 (en) 2003-06-03 2004-12-09 Marco Filicori Unitary combinations of FSH and hCG
US20150273020A1 (en) * 2007-05-11 2015-10-01 Lori R. Bernstein Hormone Normalization Therapy and Uses Therefor
EP2243423B1 (de) * 2009-04-23 2012-05-02 Roche Diagnostics GmbH Verfahren und Gerät zur Ermittlung von Empfehlungen für Wirkstoffdosierungen anhand von Messserien zumindest eines physiologischen Parameters eines Patienten
TWI604850B (zh) 2009-10-05 2017-11-11 菲瑞茵國際中心股份有限公司 藥學製劑
WO2012131306A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Ferring B.V. Pharmaceutical preparation
US20120265129A1 (en) * 2011-04-15 2012-10-18 Neuralight Hd, Llc Methods for Chronic Pain Management and Treatment using HCG
US8680086B2 (en) 2011-04-15 2014-03-25 Neuralight Hd, Llc Methods for chronic pain management and treatment using HCG
EP2734239A2 (en) 2011-07-18 2014-05-28 Arts Biologics A/S Long acting luteinizing hormone (lh) compound
US10271876B2 (en) 2011-11-23 2019-04-30 Mezadata Medical Ip Holding Llc Method of in vitro fertilization with delay of embryo transfer and use of peripheral blood mononuclear cells
BR112015008753A2 (pt) 2012-10-18 2017-07-04 Neuralight Hd Llc tratamento de depressão e ptsd
US20160024181A1 (en) 2013-03-13 2016-01-28 Moderna Therapeutics, Inc. Long-lived polynucleotide molecules
CA3031252A1 (en) 2016-07-21 2018-01-25 ObsEva S.A. Oxytocin antagonist dosing regimens for promoting embryo implantation and preventing miscarriage
WO2018044789A1 (en) 2016-08-29 2018-03-08 Progena, Inc. Autologous somatic stem cell therapy, method of controllable preparation of therapeutic composition and procedure of adaptive treatment of ivf patient
RU2646578C1 (ru) * 2017-02-13 2018-03-05 Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова Министерства обороны Российской Федерации (ВМедА) Способ повышения эффективности имплантации эмбриона в естественном цикле зачатия и в протоколах вспомогательных репродуктивных технологий
CN109431647B (zh) * 2018-09-20 2020-10-30 华中农业大学 一种杂交水牛同期发情-定时输精的处理方法
WO2021043726A1 (en) 2019-09-03 2021-03-11 ObsEva S.A. Oxytocin antagonist dosing regimens for promoting embryo implantation and preventing miscarriage
US20230102503A1 (en) 2020-02-10 2023-03-30 ObsEva S.A. Biomarkers for oxytocin receptor antagonist therapy

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4589402A (en) 1984-07-26 1986-05-20 Serono Laboratories, Inc. Method of in vitro fertilization
US5705478A (en) 1989-02-21 1998-01-06 Washington University Covalently linked β subunits of the glycoprotein hormones as antagonists
ES2247710T3 (es) 1997-06-20 2006-03-01 Akzo Nobel N.V. Antagonista de gonadotropina.
ZA987497B (en) * 1997-09-08 1999-02-23 Akzo Nobel Nv Expression of gonadotropins in dictyostelium
US6090848A (en) * 1997-12-01 2000-07-18 Sigma-Tau Healthscience S.P.A. Compositions and methods for increasing the concentration and/or motility of spermatozoa in humans
EP1156822B1 (en) * 1999-02-24 2006-02-08 Novo Nordisk A/S Iin vitro method for synchronisation of oocyte maturation
ES2267531T5 (es) * 1999-05-07 2015-11-24 Merck Serono Sa Uso de LH administrada en la fase folicular media o tardía para el tratamiento de mujeres anovulatorias
EP1442748A1 (en) * 2000-01-27 2004-08-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Use of FSH for treating infertility

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003022302A2 (en) 2003-03-20
AR036592A1 (es) 2004-09-22
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EA009330B1 (ru) 2007-12-28
JP2005501918A (ja) 2005-01-20
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IL160780A0 (en) 2004-08-31
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HRP20040087A2 (en) 2004-12-31
PL369098A1 (en) 2005-04-18
EP1425032A2 (en) 2004-06-09
NO20040991L (no) 2004-03-08
US7405197B2 (en) 2008-07-29
EA200400427A1 (ru) 2004-08-26
BR0212429A (pt) 2004-10-26

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Malik et al. Manual of
Guth et al. Predictive Value of hCG Levels 14 Days After Blastocyst Transfer
Maryam Eftekhar et al. The effect of luteal phase gonadotropin-releasing hormone antagonist administration on IVF outcomes in women at risk of OHSS

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