UA82650C2 - Застосування людського хоріонічного гонадотропіну при регульованій гіперстимуляції яєчників - Google Patents
Застосування людського хоріонічного гонадотропіну при регульованій гіперстимуляції яєчників Download PDFInfo
- Publication number
- UA82650C2 UA82650C2 UA2004031860A UA2004031860A UA82650C2 UA 82650 C2 UA82650 C2 UA 82650C2 UA 2004031860 A UA2004031860 A UA 2004031860A UA 2004031860 A UA2004031860 A UA 2004031860A UA 82650 C2 UA82650 C2 UA 82650C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pso
- introduction
- day
- ovulation
- dose
- Prior art date
Links
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 title 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 claims description 72
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 claims description 37
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 30
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 claims description 20
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 claims description 20
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 claims description 18
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims description 15
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 11
- 206010033266 Ovarian Hyperstimulation Syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 10
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 claims description 8
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 4
- PYTMYKVIJXPNBD-OQKDUQJOSA-N 2-[4-[(z)-2-chloro-1,2-diphenylethenyl]phenoxy]-n,n-diethylethanamine;hydron;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(/Cl)C1=CC=CC=C1 PYTMYKVIJXPNBD-OQKDUQJOSA-N 0.000 claims description 3
- 229940046989 clomiphene citrate Drugs 0.000 claims description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 3
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 abstract description 19
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 abstract description 18
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000011599 ovarian follicle development Effects 0.000 abstract description 4
- 230000032692 embryo implantation Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 34
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 12
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 12
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 11
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 11
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 11
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 10
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 9
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 9
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 9
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 8
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 8
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 7
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 5
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 5
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 5
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 5
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 4
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 4
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 4
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 4
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 4
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 4
- 208000012404 paroxysmal familial ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 101800005309 Carboxy-terminal peptide Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002459 blastocyst Anatomy 0.000 description 2
- 229940015047 chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 230000008217 follicular development Effects 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 235000014066 European mistletoe Nutrition 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- 101000573451 Homo sapiens Msx2-interacting protein Proteins 0.000 description 1
- 101000588019 Homo sapiens Shadow of prion protein Proteins 0.000 description 1
- 241001440206 Homodes Species 0.000 description 1
- 108010057021 Menotropins Proteins 0.000 description 1
- 102100026285 Msx2-interacting protein Human genes 0.000 description 1
- 206010068042 Premature ovulation Diseases 0.000 description 1
- 235000012300 Rhipsalis cassutha Nutrition 0.000 description 1
- 102100031579 Shadow of prion protein Human genes 0.000 description 1
- 206010042573 Superovulation Diseases 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- 241000221012 Viscum Species 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001720 endocrinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000004914 menses Anatomy 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000009125 negative feedback regulation Effects 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Винахід стосується застосування людського хоріонічного гонадотропіну (hCG) або його аналога для виготовлення лікарського засобу для застосування у поєднанні із регульованою гіперстимуляцією яєчників (СОН) у пацієнтів-людей, яка передбачає застосування FSH або його аналога, для сприяння імплантації та/або зменшення частоти викиднів, причому введення згаданого лікарського засобу передбачається перед овуляцією або запуском механізму овуляції і з дозою 25-1000 МОд hCG на добу.
Description
Цей винахід має відношення до галузі іп мімо та іп міо допоміжних методик репродукції (АКТ), зокрема, регульованої гіперстимуляції яєчників (СОН), із застосуванням гонадотропінів.
Лікування безпліддя із застосуванням допоміжних методик репродукції (АКТ), наприклад, іп міо запліднення (МЕ) або ІМЕ у поєднанні з інтрацитоплазматичним введенням сперми (ІМЕ/ЛО5І) та трансплантацією ембріонів (ЕТ), потребує здійснення регульованої гіперстимуляції яєчника (СОН) для збільшення кількості жіночих гамет (1). Стандартні режими (2| СОН включають фазу регуляції за типом негативного зворотного зв'язку, впродовж якої секреція ендогенного лютеїнізуючого гормону (ІН) пригнічується шляхом введення агоніста гонадотропін-вивільнюючого гормону (зпКН) з подальшою стимулювальною фазою, під час якої розвиток фолікулів (фолікулогенез) індукується щоденним введенням фолікулостимулювального гормону (ЕН), як правило, у дозі приблизно 150МОд на добу. Застосовуватись можуть також інші молекули, які мають активність ЕЗН. За альтернативним варіантом стимулювання розпочинають після спонтанної або індукованої менструації із запобіганням явища викиду ЇН шляхом введення антагоніста СпПРН, як правило, із започаткуванням приблизно на 6 день або 7 день введення
ЕН. У разі процедур суперовуляції для АКТ, бажаною метою є розвиток численних фолікулів. У разі утворення щонайменше З фолікулів »1бмм (одного 1З3мм), вводять одноразову ударну дозу ПСО (людського хоріонічного гонадотропіну) (5-10000МоОд) для запуску механізму овуляції. Виділення ооцитів здійснюють через 36-38год після ін'єкції ПСО.
Головною причиною застосування агоністів або антагоністів ПЕН у цьому контексті є запобігання несвоєчасного викиду ІН, який може викликати передчасну овуляцію та лютеїнізацію фолікулів (З). Режими застосування агоністів ЗПКН стають загальноприйнятою нормою у клінічній практиці. Було встановлено, що тривалі режими (тобто режими, які розпочинають у середині фази лютеїнізації циклу, з передуванням індукції овуляції або перед тим) пов'язуються із легшим включенням пацієнтів до графіка застосування відповідних препаратів, більшим виходом фолікулів та кращими загальними клінічними результатами (4).
Застосування антагоністів СПЕН є відносно новим у клініці, сподіваються, однак, що це забезпечить одержання подібних же благотворних результатів із додатковою перевагою, яка полягає у коротшій схемі лікування.
Наслідком тривалого введення агоністів СпеН або антагоністів СпЕКН є глибоке пригнічення ендогенного ІН. Ця ситуація, хоча і є сумісною з розвитком фолікулів, не імітує природного циклу. У разі природного циклу, рівні ЇН повільно збільшуються впродовж декількох днів перед великим піком у середині циклу.
Декілька груп досліджували роль хоріонічного гонадотропіну (Со) у процесі індукції овуляції та АКТ.
Добре відомим і загальновизнаним у цій галузі є те, що методики або способи індукції овуляції (ОЇ) відрізняються від способів СОН, хоча обидва можуть залучати введення Е5Н.
Філікорі та інші досліджували роль низьких доз ПСО, як замінника ІН, при регульованій гіперстимуляції яєчників І5Ї. Введення по (50МОд ПСО на добу) розпочинали одночасно із введенням Е5Н і продовжували на щоденній основі доти, доки ударною дозою ПСО не запускали механізм овуляції. Кількість невеликих («10мм), середніх (10-14мм) та великих (х14мм) фолікулів була порівнянною між групою, що одержувала по, та контрольною групою, що одержувала лише Е5Н, однак сумарна доза Е5Н та тривалість стимуляції за допомогою Е5Н у групі, що піддавалась обробці ПСО, були зменшені.
Мессіні (Мезвзіпі5) та інші повідомляють про індукцію овуляції у ановуляторних жінок (група М/НО |) із застосуванням режиму з введенням добових доз ПМ (людський клімактеричний гонадотропін) (по 7-5МОд
ЕН та ІН) впродовж стимулювальної фази та одноразових або численних доз ПСО впродовж лютеальної фази. Було встановлено, що частота настання вагітності значно зростала у пацієнтів, що одержували численні дози ПСО впродовж лютеальної фази, порівнянно із контрольною групою, яка одержувала лише разову дозу ПСО, що індукувала/запускала механізм овуляції (61.
Відповідний розвиток фолікулів є, звичайно, суттєвим для успішного застосування способів АКТ.
Спостерігаються, однак, деякі випадки, коли овуляція і запліднення відбуваються, але невідповідна імплантація ембріона запобігає настанню вагітності. У інших випадках, мимовільний аборт (викидень) відбувається впродовж першого триместру. Обидві ці проблеми можуть пов'язуватись зі станом ендометрія, який є дуже чутливим до гормональних рівнів. Таким чином, можна бачити, що навіть після того, як фолікул розвинувся, відбулась овуляція та запліднення, немає гарантії успішного настання вагітності і часто виникають проблеми з імплантацією та раннім викиднем.
У деяких пацієнтів, як видається, можна подолати тенденцію до аборту або невдалого імплантування, однак, це потребує здійснення повторних циклів АКТ із подальшими негативними психологічними та фізіологічними наслідками для пацієнта. У інших пацієнтів ці проблеми є по суті постійним каменем спотикання для настання вагітності.
Таким чином, вкрай бажаними є способи підвищення показників імплантації та зниження частоти ранніх викиднів, зокрема, у поєднанні з СОН.
Метою цього винаходу є надання поліпшеного способу введення гонадотропінів для СОН, який забезпечує поліпшені показники імплантації та зниження частоти викиднів.
Додатковою метою цього винаходу є надання способу підвищення частоти настання вагітності, наприклад, шляхом поліпшення показників імплантації та/або зниження частоти викиднів у пацієнтів, які не піддаються СОН, наприклад, у пацієнтів з природним овуляторним циклом або у пацієнтів, що піддаються індукції овуляції.
За першим аспектом, цей винахід пропонує застосування людського хоріонічного гонадотропіну (ПСО) або його аналога для виготовлення лікарського засобу для стимулювання імплантації та/або зменшення частоти викиднів ембріонів у пацієнта-людини, де згаданий лікарський засіб вводять перед овуляцією або запуском механізму овуляції.
За другим аспектом, цей винахід пропонує застосування людського хоріонічного гонадотропіну (ПСО) або його аналога для стимулювання імплантації та/"або зменшення частоти викиднів ембріонів у пацієнта- людини, де згаданий ПСО або його аналог вводять перед овуляцією або запуском механізму овуляції.
За третім аспектом, цей винахід пропонує застосування людського хоріонічного гонадотропіну (ПСО) або його аналога для виготовлення лікарського засобу для застосування у поєднанні із регульованою гіперстимуляцією яєчників (СОН) у пацієнтів-людей із застосуванням Е5Н або його аналога для сприяння імплантуванню та/або зменшенню частоти викиднів, де згаданий лікарський засіб повинен вводитись із започаткуванням не пізніше десятого дня після започаткування введення ЕЗН.
За четвертим аспектом, цей винахід пропонує застосування людського хоріонічного гонадотропіну (пос) або його аналога у поєднанні із регульованою гіперстимуляцією яєчників (СОН) у пацієнтів-людей із застосуванням Е5Н або його аналога для сприяння імплантуванню та/або зменшенню частоти викиднів, де по або його аналог повинен вводитись із започаткуванням не пізніше десятого дня після започаткування введення Е5Н.
За п'ятим аспектом, цей винахід пропонує фармацевтичну композицію для застосування з метою сприяння імплантуванню ембріона та/або зменшення частоти викиднів, факультативно та за варіантом, якому віддають перевагу, у поєднанні із СОН, доза якої містить 25-1000МОд пс або його аналога.
Додатковий аспект цього винаходу пропонує ПСО або його аналог для застосування у поєднанні із регульованою гіперстимуляцією яєчників (СОН) у пацієнтів-людей із застосуванням ЕЗН або його аналога для сприяння імплантуванню та/або зменшенню частоти викиднів, де ПСО або його аналог чи ІН або його аналог повинен вводитись із започаткуванням не пізніше десятого дня після започаткування введення ЕЗН.
За альтернативним варіантом втілення, цей винахід пропонує ПСО або його аналог для стимулювання імплантації та/"або зменшення частоти викиднів у пацієнта-людини, де згадані ПСО чи його аналог повинні вводитись перед овуляцією або запуском механізму овуляції.
За ще іншим додатковим аспектом, цей винахід пропонує спосіб стимулювання імплантації та/або зменшення частоти викиднів у пацієнта, де згаданий спосіб застосовують у поєднанні із регульованою гіперстимуляцією яєчників із застосуванням Е5Н або його аналога, де згаданий спосіб включає введення пацієнту ПСО або його аналога, де згадане введення розпочинається не пізніше десятого дня після започаткування введення ЕН.
Цей винахід пропонує також спосіб стимулювання імплантації та/"або зменшення частоти викиднів у пацієнта, де згаданий спосіб включає введення пацієнту ПСО або його аналога, де згадані ПСО чи його аналог вводяться перед овуляцією або запуском механізму овуляції.
За додатковим аспектом, цей винахід пропонує набір для застосування при СОН, який містить 12 або більше, за варіантом, якому віддають перевагу, 14 або більше добових доз ЕН, за варіантом, якому віддають перевагу, приблизно 75-200МОд на добу, за варіантом, якому віддають більшу перевагу, приблизно 150МОд Е5Н на добу, та від 4 до 8, від 5 до 8 або від 6 до 8 добових доз ПСО, наприклад 4, 5, 6, 7 або 8 добових доз ПСО, за варіантом, якому віддають перевагу, приблизно 25-1000МОд пс на добу, за варіантом, якому віддають більшу перевагу, приблизно 50-100МОд пс на добу.
За додатковим аспектом, цей винахід пропонує набір для стимулювання імплантації ембріона та/або зниження частоти викиднів, де згаданий набір має в своєму складі від 4 до 8, від 5 до 8 або від б до 8 добових доз ПСО, наприклад 4, 5, 6, 7 або 8 добових доз ПСО, які дорівнюють приблизно 25-1000МОд пСОо на добу, за варіантом, якому віддають більшу перевагу, приблизно 50-100МОд пс на добу. Такі набори можуть застосовуватись або можуть не застосовуватись у поєднанні з СОН.
За варіантом, якому віддають перевагу, набори та фармацевтичні композиції за цим винаходом призначаються для застосування у способах та варіантах застосування за цим винаходом.
Людський хоріонічний гонадотропін (ПСО) являє собою гетеродимерний глікозилований пептидний гормон, який продукується плацентою під час вагітності. Він з'являється у сироватці невдовзі після запліднення, і його дія полягає у збереженні жовтого тіла після зменшення секреції ІН, підтримці постійної секреції естрогенів та прогестерону і запобіганні менструації. Оскільки у значних рівнях він є присутнім лише у вагітних жінок, гадають, що значної ролі у природному овуляторному циклі він не відіграє. Відомо, що рецептори ПСО існують у гонадах, матці, маточних трубах, плаценті та у клітинах ендометрія і біометрія
І/. НСО має найдовший період напіввиведення серед гонадотропінів (81.
Винахідники несподівано відкрили, що введення по або його аналога у низьких дозах під час стимулювальної фази циклів АЕТ має благотворний вплив на частоту настання вагітності, наприклад, шляхом сприяння або підвищення частоти імплантації та/або зменшення частоти викиднів. Згаданий вираз "низькі дози" означає дози менші за дози, що традиційно застосовуються на конкретному пацієнті для запуску механізму дозрівання фолікула, тобто кінцевого визрівання фолікула безпосередньо перед овуляцією ("доза запуску механізму дозрівання фолікула (або овуляції"). Доза запуску механізму дозрівання фолікула/овуляції ПСО (як правило, у межах 5000-10000МОд по) буде змінюватись у залежності від пацієнта.
Як видно з обговорення вищенаведених стандартних режимів СОН, на введення цієї "високої дози" або дози запуску механізму овуляції ПСО у цій галузі часто посилаються як на стадію запуску механізму кінцевого дозрівання фолікула, стадію дозрівання ооцита або стадію стимулювання овуляції. Така стадія стимулювання овуляції або запуску механізму овуляції чи стадія дозрівання ооцита, що включає введення високої дози ПСО, здійснюється, однак, лише після досягнення відповідного розвитку фолікула впродовж стимулювальної фази режиму СОН, тобто фази, що включає введення Е5Н або його аналога для індукування фолікулогенезу. Головна різниця між способами та варіантами застосування цього винаходу і відомими режимами полягає у тому, що пСбО вводять під час стимулювальної фази, тобто перед досягненням фолікулом відповідного рівня розвитку та перед відбуттям овуляції або запуском механізму овуляції, і він вводиться у дозах, нижчих за ті, що індукують дозрівання ооцитів та стимулювання овуляції, тобто у дозах, нижчих за дозу запуску механізму овуляції. Такі режими забезпечують одержання вражаючих переваг з точки зору імплантації та викиднів. Так, за цим винаходом, низькі дози ПСО вводяться у поєднанні із режимами СОН впродовж стимулювальної фази перед досягненням фолікулами відповідного рівня розвитку та перед введенням кінцевої високої дози ПСО для запуску механізму овуляції з метою запуску механізму дозрівання ооцитів та овуляції.
За аспектами цього винаходу, коли пацієнти не піддаються СОН, низькі дози ПСО також вводяться впродовж фази фолікулогенезу та перед досягненням фолікулами відповідного рівня розвитку. Знову ж таки, ці дози ПСО є меншими за дозу запуску механізму овуляції. Як зазначено вище, такі пацієнти можуть мати природний овуляторний цикл і у цьому разі потреби у можливому введенні дози ПСО, що запускає механізм овуляції, не виникне. Однак деякі пацієнти, що не піддаються СОН, які можуть лікуватись шляхом введення низьких доз ПСО у відповідності до способів за цим винаходом, можуть не мати природного овуляторного циклу (наприклад, пацієнти, що піддаються 01), і у цьому разі введення дози ПСО, що запускає механізм овуляції може здійснюватись після того як, за припущенням, фолікули досягли відповідного рівня розвитку.
У разі застосування ПСО за аспектами цього винаходу, опис яких наведено, доза повинна бути у межах 25-А000МОд пс на добу, за варіантом, якому віддають перевагу, 25-1000МОд пс на добу, за варіантом, якому віддають більшу перевагу, 30-1000МОд або 30-500МОд пс на добу та за варіантом, якому віддають особливу перевагу, 50-100МОд, або 75-125МОд, або 75-100МОд пс на добу, або від 75МОд чи 100МОд до 500МОд, або від 75МОд чи 100МОд до 1000МОд на добу. Такі дози є меншими від дози запуску механізму овуляції і, як описано вище, на них у цьому описі також посилаються, як на "низькі дози" ПСО. У разі застосування аналога пос, вводитись повинен еквівалент цих доз ПСО.
Як вказувалось вище, пропонуються також фармацевтичні композиції або набори, які можуть включати такі дози ПСО для застосування у способах та варіантах застосування за цим винаходом.
За аспектами цього винаходу, у разі застосування ПСО (або його аналога) у поєднанні з СОН із застосуванням ЕЗН або його аналога, введення ПСО (або аналога) повинно розпочинатись не пізніше десятого дня після започаткування введення Е5Н, за варіантом, якому віддається більша перевага, не пізніше дев'ятого дня після започаткування введення ЕЗН. Введення пс, за варіантом, якому віддається перевага, повинно розпочинатись через щонайменше З дні після започаткування введення Е5Н, наприклад, між третім та десятим днями після започаткування введення Е5Н, за варіантом, якому віддають більшу перевагу, через щонайменше 5 днів або 6 днів після започаткування введення Е5Н. За варіантом, якому віддають особливу перевагу, введення ПСО повинно започатковуватись на або приблизно на сьомий або восьмий день після започаткування введення ЕЗН. Таким чином, ПСО вводять впродовж фолікулярної фази, і часові точки, за варіантом, якому віддається перевагу, для введення ПСО припадають на або приблизно на середину фолікулярної стадії циклу, тобто введення ПСО розпочинають щонайменше через 5, 6, 7 або 8 днів після започаткування введення Е5Н.
Введення ПСО за цим винаходом може здійснюватись разовою ударною дозою. У цьому разі воно, за варіантом, якому віддається перевага, повинно відбуватись на або приблизно на сьомий або восьмий день після започаткування введення Е5Н, і доза, за варіантом, якому віддається перевага, повинна становити 100-1000МОд пс, за варіантом, якому віддається більша перевага, 100-500МОд по або 150-660МОДд пСо, та за варіантом, якому віддається особлива перевага, приблизно 250МОд ПСО. Перевага введення разовою ударною дозою полягає у зручності як для лікаря, так і для пацієнта.
За альтернативним варіантом, введення ПСО за цим винаходом може здійснюватись на щоденній основі до запуску механізму дозрівання фолікулів або індукування/запуску механізму овуляції за допомогою стандартної ударної дози ПСО. Для щоденного введення доза повинна бути у межах 25-4000МОд пс на добу, за варіантом, якому віддається перевага, 25-1000МОд пс на добу, за варіантом, якому віддається більша перевага, 30-1000МОд або 30-500МОд пс на добу, та за варіантом, якому віддається особлива перевага, 50-100МОд або 75-125МОд пс на добу, або 75-100МоОд, або від 75МОд чи 100МОд до 500МОд, або від 75мМОд чи 100МОд до 1000МОд пс на добу. Було встановлено, що особливо ефективною є схема щоденного приймання лікарського засобу, яка розпочинається на 7 день після започаткування введення
ЕБН Її у якій застосовують 50-100МОд ПСО на добу. Можна також вводити ПСО з меншою частотою, наприклад, через два, три або чотири дні, за варіантом, якому віддається перевага, через два дні, до запуску механізму овуляції. У таких схемах можуть застосовуватись дози, вказані вище, хоча перевага віддається дозі у 50-200МОд ПСО.
З вищенаведеного обговорення стає зрозумілим, що введення ПСО (або ІН), що застосовується за цим винаходом, розпочинають перед відбуттям овуляції або до того, як запускається механізм овуляції, наприклад, за допомогою дози по, що запускає механізм овуляції і продовжують доти, доки не відбудеться овуляція або доки не запуститься механізм овуляції. Під час здійснення усіх режимів за цим винаходом, введення ПСО може, у разі потреби, продовжуватись після овуляції, якщо гадають, що це може бути благотворним для пацієнта.
Часова точка, у якій механізм овуляції може бути запущеним шляхом введення "дози запуску механізму овуляції/дозрівання фолікула" по, буде добре відомою фахівцю у режимах АКТ і може бути відповідним чином визначеною. Взагалі, механізм овуляції запускають тоді, коли рівень розвитку фолікула вважають адекватним для режиму того типу, який застосовується. Рівень розвитку фолікула, як правило, визначають шляхом вимірювання розміру фолікулів (наприклад, за допомогою ультразвуку) та сироваткового рівня естрадіолу (Ег) пацієнта. Якщо застосовується режим СОН, тоді, оскільки метою цих способів є розвиток численних фолікулів для одержання підвищеної кількості зрілих фолікулів/ооцитів, які, як правило, запліднюють іп міо і знову імплантують пацієнту, часова точка запуску механізму овуляції, ймовірно, буде дещо іншою, аніж у разі застосування режиму індукції овуляції, метою якого є продукування одного, або щонайбільше двох зрілих фолікулів, овуляція яких відбувається та які запліднюють іп мімо. Наприклад, у варіантах втілення, які включають режими СОН, механізм овуляції може запускатись 5000-10000МОд ПСО, наприклад, 10000МОд по, коли виявляють щонайменше два фолікули діаметром »18мм та досягається сироватковий рівень естрадіолу у Зб0Опг/мл. Альтернативно, за варіантами втілення, які включають режими
СОН, механізм овуляції може бути запущеним тоді, коли середній діаметр найбільшого фолікула досягає рівня щонайменше 18мм, існує щонайменше два інші фолікули середнього діаметра »16бмм (наприклад, існує щонайменше З фолікули х16бмм і один із них є г18мм) і рівень естрадіолу (Ег) знаходиться у межах прийнятного діапазону для кількості існуючих фолікулів (приблизно 15Опг/мл/зрілий фолікул). Для ОЇ! (індукція овуляції), доза ПСО запуску механізму овуляції може вводитись у разі існування щонайменше одного фолікула »17мм (і вона може не вводитись у разі існування більше трьох фолікулів »15мм).
ПСО має порівняно довгий період напіввиведення з організму. З цієї причини, у разі введення численних доз, слід звертати увагу на те, щоб накопичення не привело до виникнення небажано високих рівнів. Перевага віддається тому, щоб сироваткові рівні ПСО значно не перевищували 50МоОд/л, за варіантом, якому віддається перевага, не перевищували 25МОд/л і за варіантом, якому віддається найбільша перевага, не перевищували приблизно 10МОд/л перед введенням ударної дози, що індукує овуляцію. Якщо рівні ПСО значно перевищують зазначений рівень, наслідком, ймовірно, буде передчасна лютеїнізація. Фармакокінетика внутрішньом'язових та підшкірних ін'єкцій ударної дози ПСО повідомлялась
Маннертс (Маппаегіз) та іншими (91.
За аспектами цього винаходу, де ЕН (або аналог) застосовують у поєднанні зі способами або режимами СОН, відповідні дози та схеми введення будуть очевидними для фахівця у цій галузі і можуть застосовуватись будь-яка відповідна доза та схема введення. Наприклад, ЕЗН може вводитись щоденно у дозі, що дорівнює або приблизно дорівнює від 7-5МОд до 250МОд або від 75МОд до 200МоОд на добу, за варіантом, якому віддається перевага, у дозі, що дорівнює або приблизно дорівнює від 150мМОд до 200МОд на добу, за варіантом, якому віддається найбільша перевага, у дозі, що дорівнює або приблизно дорівнює 150МОд на добу. У деяких пацієнтів, що демонструють знижену реакцію на ЕН, бажаним може бути застосування доз до 600МОд на добу. Типовою схемою є така: пацієнт розпочинає зі 150МОд Е5Н на добу.
Через 3-4 дні здійснюють ультразвукове обстеження для оцінки фолікулів, що розвиваються. У разі відповідного рівня розвитку фолікулів, доза 150МОд Е5Н на добу може залишатись незмінною. У разі невідповідного розвитку фолікулів, доза може підвищуватись до 225МОд, З00МОд, 375МОд, 450МОд, 525МОд або 600МоОд Е5Н на добу. За варіантом, якому віддається перевага, введення ЕЗН продовжують до введення дози ПСО, що запускає механізм овуляції. У ідеальному випадку, сукупна доза Е5Н не повинна перевищувати 6000МоОд на цикл.
Згадані терміни "поліпшені показники", "стимулювати", "сприяти", "підвищена частота" тощо, які застосовують у цьому описі у зв'язку із впливом на імплантацію або вагітність, означають будь-яке визначене поліпшення або підвищення частоти випадків імплантації або настання вагітності у окремого пацієнта або групи пацієнтів, що лікувались за цим винаходом, наприклад, у разі порівняння з рівнем або частотою випадків імплантації або настання вагітності у одного або декількох пацієнтів, які лікуванню не піддавались, або у разі порівняння з рівнем або частотою випадків імплантації або настання вагітності у того самого пацієнта, що спостерігались у більш ранній часовій точці (наприклад, порівняння з "вихідним" рівнем). Наприклад, у варіантах втілення, де ПСО застосовують у поєднанні з СОН, доречним порівнянням є порівняння пацієнтів, яких лікували у відповідності до цих варіантів втілення, з групами пацієнтів, які піддавались традиційній СОН або тим самим пацієнтом, що піддавався традиційній СОН. За варіантом, якому віддається перевага, поліпшення або зростання буде статистично значущим, за варіантом, якому віддається перевага, зі значенням ймовірності «0,05. Способи визначення статистичної значущості результатів є добре відомими і задокументованими у цій галузі, і може застосовуватись будь-який відповідний спосіб.
Згадані терміни "зменшений", "зменшення" тощо, які застосовують у цьому описі у зв'язку із впливом на викидень, означають будь-яке вимірне зменшення частоти випадків викиднів у окремого пацієнта або групи пацієнтів, що лікувались за цим винаходом, наприклад, у разі порівняння з частотою випадків викиднів у одного або декількох пацієнтів, які лікуванню не піддавались, або у разі порівняння з рівнем або частотою випадків викиднів у того самого пацієнта, що спостерігались у більш ранній часовій точці (наприклад, порівняння з "вихідним" рівнем). Наприклад, у варіантах втілення, де ПСО застосовують у поєднанні з СОН, доречним порівнянням є порівняння пацієнтів, яких лікували у відповідності до цих варіантів втілення, з групами пацієнтів, які піддавались традиційній СОН або тим самим пацієнтом, що піддавався традиційній
СОН. За варіантом, якому віддається перевага, зменшення буде статистично значущим, за варіантом, якому віддається більша перевага, зі значенням ймовірності «0,05. За варіантом, якому віддається найбільша перевага, наслідком варіантів застосування та способів, які описані у відповідності до цього винаходу, буде запобігання викиднів. Таким чином, запобігання викиднів також охоплюється цими термінами.
Застосування ПСО за цим винаходом може бути придатним для будь-якого пацієнта, безпліддя якого, як гадають, може пояснюватись раннім викиднем або невдалою імплантацією, незалежно від того, чи одержує згаданий пацієнт інші екзогенні гонадотропіни.
Викидень визначається як зганяння плоду до того, як він стає спроможним до незалежного виживання.
Згадане словосполучення "ранній викидень" означає викидні, які трапились у перший місяць розвитку плода. Способи та варіанти застосування за цим винаходом є особливо придатними для зниження рівня ранніх викиднів.
ПСО за цим винаходом застосовують у поєднанні з СОН і, як правило, у поєднанні зі способами запліднення іп міо. Можливо, однак, що пСО, який застосовують у поєднанні з СОН відповідно до наведеного опису, можуть також застосовуватись у поєднанні із заплідненням іп мімо.
На додаток до цього ПСО за цим винаходом може також застосовуватись у поєднанні із заплідненням іп мімо у пацієнтів, які не піддаються СОН, наприклад, у разі режимів, що включають як природну овуляцію, так і режими індукування овуляції, наприклад, за допомогою антиестрогенів або інгібіторів ароматази (тобто режими, які не включають введення екзогенних гонадотропінів). У разі застосування на пацієнтах, що не одержують інших екзогенних гонадотропінів, введення ПСО слід розпочинати до того, як у будь-якому даному циклі відбудеться овуляція, за варіантом, якому віддається перевага, на або приблизно на шостий, сьомий або восьмий день після менструації. Може бути введена разова ударна доза (наприклад, у дозах, опис яких було наведено вище для введення разової ударної дози та, зокрема, 100-500МОд по) або введення може здійснюватись на щоденній основі (наприклад, у дозах, опис яких було наведено вище для щоденного введення та, зокрема, у дозі 50-100МОд пос) або через день (наприклад, у дозах, опис яких було наведено вище і, зокрема, у дозі 50-200МОд пос) доти, доки овуляція не відбудеться природним чином або, у разі потреби, шляхом запуску механізму овуляції за допомогою введення дози ПСО для запуску механізму овуляції, як описувалось вище.
За варіантами втілення цього винаходу, де ПСО застосовують на пацієнтах, які не піддаються СОН, такі пацієнти можуть, за альтернативним варіантом, піддаватись ОЇ із застосуванням екзогенних гонадотропінів (наприклад, екзогенного ЕН). Відповідні дози пСО (або ІН) для цього застосування відповідають наведеним у цьому описі. Механізм овуляції запускають у відповідний час за допомогою високої дози ПСО,
як описувалось вище.
Таким чином, як вказувалось вище, буде зрозуміло, що разом із тим, що застосування ПСО за цим винаходом надає переваги у поєднанні з режимами СОН із застосуванням Е5Н, ПСО може також застосовуватись для поліпшення показників імплантації тал"або зменшення частоти викиднів ембріонів у пацієнтів-людей, які не піддаються режиму СОН, але пробують поліпшити свої шанси на успішну вагітність.
Такі пацієнти (або їхні партнери), як правило, зіткнулись із певними проблемами, пов'язаними з плідністю, наприклад, вони мають певний ступінь безпліддя або недостатність репродуктивної функції. За альтернативним варіантом, або на додаток до цього, ці пацієнти можуть не мати явно виражених проблем із плідністю з точки зору овуляції та запліднення, але їхнє безпліддя може виражатись схильністю до раннього викидня та/або нездатністю до імплантації. Жінки старішого віку, наприклад, жінки у віці за 35 років, із підтвердженими проблемами з імплантацією або підвищеними рівнями викиднів, також є добрими кандидатками для цього лікування.
У таких пацієнтів овуляція може відбуватись природним чином або індукуватись за схемою індукування овуляції, а не за режимом СОН, наприклад, за схемами ОЇ, що включають інгібітори ароматази тощо (які стимулюють секрецію ендогенного ЕЗН) або введення екзогенного ЕЗН, як обговорювалось вище. Такі схеми ОЇ є стандартними і добре описаними у цій галузі.
У таких варіантах застосування, що не включають режими СОН, час введення ПСО підраховують, як правило, з дня початку менструації, хоча у схемах ОЇ із застосуванням Е5ЗН час введення може підраховуватись із дня започаткування введення ЕН. Відповідні часові точки після менструації або після започаткування введення ЕЗН обговорювались вище. Як обговорювалось вище, ПСО (або ІН) починають вводити перед овуляцією (яка може бути природною овуляцією або запускатись дозами пс, призначеними для запуску механізму овуляції), впродовж фолікулярної фази і, за варіантом, якому віддається перевага, на середині фолікулярної фази циклу, наприклад, через 5-8 днів після менструації, наприклад, через 6 днів, 7 днів або 8 днів після менструації, або щонайменше через 5 днів або 6 днів після початку введення ЕЗН, наприклад, через 5 днів, 6 днів, 7 днів або 8 днів після початку введення Е5Н. Таким чином, зрозуміло, що незважаючи на те, що схеми лікування у таких пацієнтів відрізняються від схем лікування пацієнтів, що піддаються СОН із застосуванням Е5Н, часова точка введення ПСО, якій віддається перевага, є однаковою, тобто вона припадає на або приблизно на середину фолікулярної фази циклу.
Введення пСО за цим винаходом є корисним для тих пацієнтів, що піддаються лікуванню агоністами або антагоністами СпПеН. Введення ПСО за цим винаходом є особливо корисним у поєднанні з ІМЕ або
ІМЕЛОБІ. Наслідком застосування згаданого способу є підвищені показники імплантації та настання вагітності, яка триває довше першого триместру. Наслідком застосування ПСО може бути імплантація навіть у пацієнтів, які раніше мали невдачу з ІМЕ унаслідок проблем, не пов'язаних з овуляцією.
Застосування ПСО за цим винаходом може бути особливо корисним при лікуванні пацієнтів із низькими рівнями ендогенного ІН, наприклад, пацієнтів, що страждають на гіпогеніталізм, обумовлений гіпогонадотропним синдромом. пСо може застосовуватись за цим винаходом на пацієнтах, яким раніше не вдалось завагітніти або зберегти вагітність із застосуванням лише ЕЗН, наприклад, за стандартними режимами СОН або схемами
ОЇ.
Прикладами інших придатних груп пацієнтів є пацієнти, що страждають на РСОО (полікістозна хвороба яєчників), мають невідповідну лютеальну фазу та імунологічні фактори, а також пацієнти віком 35 років і більше ("пацієнти старішого віку"). За варіантом, якому віддається перевага, пацієнти є не старішими за 45 років, за варіантом, якому віддається більша перевага, не старішими за 42 роки. пСо, що застосовується, може походити з будь-якого джерела, за умови, що він не забруднений будь- якими матеріалами (зокрема, іншими гонадотропінами), які будуть суттєво впливати на його дію. Може застосовуватись сечовий ПСО, хоча перевага віддається застосуванню рекомбінантного ПСО (го), завдяки більш високому ступеню його чистоти.
До аналогів ПСО належать усі молекули, які мають такі самі фізіологічні, біохімічні або біологічні ефекти, що і ПСО та/або зв'язуються з тими самими рецепторами, що і ПСО. Відомо, що лютеїнізуючий гормон (ІН) має деякі спільні фізіологічні дії з пс, але для цілей цього опису ІН вважається виключеним з аналогів ПСО.
До числа деяких аналогів ПСО належить одноланцюговий ПСО, С-кінцева ділянка р-субодиниці якого є злитою з М-кінцевою ділянкою с-субодиниці |Сугахара (Зц!идапага) та інші, РМАБ, 92, 1995, 2041-2045). Інші приклади аналогів розкривають, наприклад, у |європатенті ЕР 0322226 (Арріїей Кезеагсп Зувіетв), УМО 92/22568 (Опімегейу ої МедісіпеєОепіївігу ої Мем дегзеу), УУО 96/05224 (УМавпіпдюп Опімеге у), УМО 90/09800 (Ууазпіпдююп Опімегейу), УМО 93/06844 (УУазпіпдіоп Опімегзйу), УУО 98/43999 (Мазпіпдіюп Опімегейу), УМО 99/25849 (Мавпіпдюп Опімете у). пбО може виявлятись за допомогою будь-якого відповідного методу, наприклад, за допомогою радіоїмуноаналізу, як описано у роботі (Вайтукайтіс (МайикКаїйів) та інші (101Ї, а також за допомогою твердофазного імуноферментного аналізу (ЕГІЗА) 111. Біоактивність ПСО може визначатись за допомогою будь-якого відповідного методу, наприклад, за допомогою біоаналізу на мишачих інтерстиціальних ендокриноцитах (121.
Фахівцю у цій галузі буде зрозуміло, що за варіантами втілення цього винаходу, у яких застосовують
ЕБН, ЕН може замінюватись біологічно активним аналогом або сполукою, яка стимулює секрецію ендогенного ЕН. До останнього згаданого класу належать інгібітори ароматази та такі антиестрогени, як тамоксифен та кломіфену цитрат (СС). Ці сполуки стимулюють секрецію ендогенного ЕЗН шляхом ліквідації негативного зворотного зв'язку, який має естроген на гіпоталамус (або шляхом антагонізування рецепторів естрогену, як у разі з СС та тамоксифеном, або значним зниженням концентрацій естрогену, як у разі з інгібіторами ароматази).
Форма Е5ЗН, якій віддається особлива перевага для застосування у поєднанні із застосуванням ПСО за цим винаходом, є відомою як ЕБН-СТР. Опис цього людського ЕН пролонгованої дії наведено у (МО 93/06844). Він має о-субодиницю ЕЗН дикого типу та Д-субодиницю, яка включає р-субодиницю Е5Н дикого типу, злиту на карбоксильному кінці з карбоксикінцевим пептидом (СТР) р-субодиниці ПСО (залишки 112- 118 до положення 145 послідовності нативної пПСОр). Аналогами ЕН інших типів є, наприклад, одноланцюгові аналоги ЕЗН, у яких Д-субодиниця є злитою з СТР ПСО, який, у свою чергу, є злитим 3 с- субодиницею Е5Н, як описано у М/О 96/05224) (одноланцюговий ЕЗН-СТР).
Відносно по, опис якого було наведено вище, Е5Н, що застосовується у способах за цим винаходом, може бути з будь-якого джерела. Такі джерела є добре відомими фахівцю у галузі індукції овуляції та методик СОН. Може застосовуватись сечовий препарат Е5Н, наприклад, пМО, що містить діючі речовини
ЕБН та ІН у співвідношенні 1:1. Перевага віддається застосуванню рекомбінантного Е5Н (ГТЕ5Н), завдяки високому ступеню його чистоти.
Під час стимулювальної фази при індукуванні овуляції та СОН для ІМЕ, замість ЕЗН застосовували людський клімактеричний гонадотропін (ПМО). пПМО являє собою відносно сирий гормональний екстракт з сечі постклімактеричних жінок, що містить діючі речовини Е5Н та ІН (співвідношення 1:1). Невласний ПМО може містити до 295 активних гормонів і, відповідно, 9895 білкового вмісту можуть становити сечові забруднювачі. У разі застосування ПМО замість ЕН у способах за цим винаходом, доповнення ПСО, як описувалось вище, може також виявитись благотворним, наприклад, для сприяння імплантації та/або запобігання або зменшення частоти викиднів. Введення ПСО повинно розпочинатись не пізніше десятого дня після початку введення ПМС, за варіантом, якому віддається більша перевага, не пізніше дев'ятого дня після початку введення ПМ, за варіантом, якому віддається особлива перевага, на або приблизно на сьомий або восьмий день після початку введення пПМО. Введення ПСО, за варіантом, якому віддається перевага, повинно розпочинатись через З дні після започаткування введення пПМО. Дози та схеми приймання відповідають наведеним для застосування ПСО у поєднанні з ЕЗН. Дозою, якій віддається перевага, є 150МОд по на добу, дозою, якій віддається більша перевага, є ХОМОд ПСО на добу або 100МОд пс на добу.
Більш докладний опис цього винаходу буде наведено у наведених далі необмежувальних Прикладах.
Приклади
Методика стимулювання
Контрольна група 1: Перший день менструації, пацієнтів піддавали десенсибілізації шляхом щоденних ін'єкцій декапептилу (0,1мг). Через 14 днів здійснили ультрасонографічне обстеження і, за відсутності кіст, розпочали стимуляцію ГЕ5Н (від 150МОд до 200МОд на добу). Через 7 днів шляхом ультрасонографічного обстеження перевірили ріст фолікулів і визначили концентрацію Ег2 У крові. Пацієнтів обстежували на добовій основі і механізм овуляції запускали 10000МОд пс після того, як були виявлені два фолікули діаметром 218мм і сироваткові рівні Е» досягай ЗООпг/мл.
Контрольна група 2: На 7 день у контрольній групі 1, контрольна група 2 одержала ПМО (150МОд/добу) на додаток до ГЕН.
Експериментальна група: На 7 день у контрольній групі, експериментальна група одержувала 50- 100МОд пс на добовій основі у поєднанні з ТЕН, доки не було запущено механізм овуляції, як описано вище.
Ооцити запліднювали іп міо. Через 4год їх промивали і переносили на культуральне середовище (ІЗМІ). Через 20год запліднення перевіряли і ембріони залишались у тому самому середовищі впродовж 48 год. Після цього їх переносили до другого культурального середовища (ІЗМ2). Потім 2 кращі ембріони трансплантували пацієнту, а останні культивували до досягнення стадії утворення бластоцистів (день 5-6).
Результати
Одержані результати узагальнені у Таблиці 1, Таблиці 2 та Таблиці 3. У Таблиці 1 та Таблиці 2 наведені результати порівняння контрольної групи 1 (лише гє5Н) з експериментальною групою (гЕЗНаАпоО). У
Таблиці З наведені результати порівняння контрольної групи 2 (ГЕЗНАпМО) з експериментальною групою (ГТЕ6НАпСО).
Різниці у тривалості стимулювальних періодів не було. Рівні Ег були підвищені у групі, яка одержувала пСо. Показники трансплантації були однакові у обох групах: 9295 з ПСО у зіставленні з 8695 у контрольній групі, (р--0,1).
Утворення бластоцистів із надлишкових ембріонів не відрізнялось між 2 групами (185/411-54595 з ПСО у зіставленні з 292/627-46,5905, контроль, р-0,622). Показники імплантації (24,590 ПСО у зіставленні з 14690, контроль, р-0,0134), а також частота настання вагітності/грансплантацію (37,595 ПСО у зіставленні з 23,690, контроль, р-0,0246) були збільшені у групі, яка одержувала ПСО (середня кількість 1,9 ембріон на трансплантацію).
Таблиця 1
Низька доза ПСО при стимулюванні гЕЗН 1111111111716С11111ов/ | 77771717 Безпсв7//////
Кількістьпацієнтів.////77777711Ї7111111111119611111111Ї1111111111111112я1111 30/206 (14,69) (р-0,0134)
Таблиця 2
Низька доза ПСО при стимулюванні гЕЗН 11111111 1тоа | оБезпсо | Разом
Ектопїї////7777777777711111111111111111117121117 77171716 11111111 82496) (риб)
Викидні 77777777 17771 8(73о) | 360569) | 44(1390)(рн0,03).Ю-
Таблиця З
Низька доза ПСО при стимулюванні гЕЗН у зіставленні з ЛИМО 11111111 гбняися 7 | 777 нМма///
Викидні/////7777777777777711111111111111ЇГ111111111118111111111111111111113(роя)
Посилання 1. Неауу ечїаї; І апсеї 343 1994; 1539-1544. 2. Наприклад, стандартне обладнання, розкрите в ЕР 0170502 (Зегопо І арогаїогіев5, Іпс.).
З. Ріїїсогі М.; 9. СіІїп. Епдосіїпо! Меїаб. 81 1996; 2413-6. 4. Ріїїсогі М. еї а!ї.; Репйі! (епі 65 1996; 387-93. 5. Ніїїсогі М.; 9. СіІїп. Епдосіїпої!. Меїар. 84 1999; 2659-2663. 6. Меззіпів єї а!; Репішу й егепійу 50 1988; 31-35. 7. еі ег а. У. СНп. Епадостгіпо! Меїаб. 75 1992; 651-659. 8. Веппеїй еї аї; Рпагттасої. Нем. 30 1979; 247-292. 9. Маппаєгіз єї а; Нитап Нергодисійоп 13 1998; 1461-1464. 10. Майшкайів єї а!; Ат. У). ОБвівї. Супесої! 113 1972; 751; Сіїп. Спет. 31 1985; 1749. 11. Тугеу віа! ; Орзівї. Супесої. СНп. Мопп Ат. 15 1988; 457. 12. Ворепізоп М/.А.. апа Віпдеп 5.Р. Тпе іп міо Біоаззау ої реріїде погптопев. Іп Нийоп 9.С. апа 5ідає К. (єдз), Реріїде Ноптопев; а Ргасіїса! Арргоасі. ІВІ. Ргезз, Охіога (1990).
Claims (18)
1. Застосування людського хоріонічного гонадотропіну (ПСО) або його аналога для виготовлення лікарського засобу для застосування у поєднанні із регульованою гіперстимуляцією яєчників (СОН) у пацієнтів-людей, яка передбачає застосування Е5Н або його аналога, для сприяння імплантації таЛлабо зменшення частоти викиднів, причому введення згаданого лікарського засобу передбачається починати не пізніше восьмого дня після початку лікування гормоном ЕБН і з дозою 25-1000 МОд СО на добу.
2. Застосування за п. І, причому введення згаданого лікарського засобу передбачається починати з третього по восьмий день після початку лікування гормоном Е5Н.
3. Застосування за п. І або 2, причому введення згаданого лікарського засобу передбачається починати на сьомий або восьмий день після початку лікування гормоном
Е5Н.
4. Застосування за будь-яким із пп. 1-3, причому введення згаданого лікарського засобу передбачається із дозою 50-100 МОд ПСО на добу.
5. Застосування за будь-яким із пп. 1-4, причому введення згаданого лікарського засобу передбачається здійснювати разовою ударною дозою.
б. Застосування за п. 5, причому передбачається введення разової ударної дози на сьомий або восьмий день після початку лікування гормоном ЕБ5Н, 1 ударна доза містить 100- 500 МОд ПСО.
7. Застосування за будь-яким із пп. 1-6, причому введення згаданого лікарського засобу передбачається здійснювати щодоби, до індукування овуляції.
8. Застосування за будь-яким із пп. 1-7, причому передбачається здійснення СОН у поєднанні із заплідненням ій уйго або заплідненням іл уіуо.
9. Застосування за будь-яким із пп. 1-8, причому згадані пацієнти страждають на низькі рівні ендогенного ІН.
10. Застосування за будь-яким із пп. 1-9, причому згадані пацієнти є такими, що попередньо зазнали невдачі із настанням або збереженням вагітності при застосуванні лише
Е5Н.
11. Застосування за будь-яким із пп. 1-10, причому ПСО є рекомбінантним ПСО.
12. Застосування за будь-яким із пп. 1-10, причому ПСО є сечовим ПСО.
13. Застосування за будь-яким із пп. 1-10, причому застосовується аналог ПСО, 1 ним є одноланцюговий ПСО,
14. Застосування людського хоріонічного гонадотропіну (ПСО) або його аналога для виготовлення лікарського засобу для стимулювання імплантації талабо зменшення частоти викиднів еморіонів у паціента-людини, причому введення згаданого лікарського засобу передбачається перед овуляцією або запуском механізму овуляції 1 з дозою 25- 1000 МОд сс на добу.
15. Застосування за п. 14, причому введення згаданого лікарського засобу передбачається здійснювати на сьомий або восьмий день після менструації у вигляді разової ударної дози.
16. Застосування за п. 14, причому введення згаданого лікарського засобу передбачається здійснювати щодобово, починаючи на сьомий або восьмий день після менструації 1 продовжуючи до відбуття овуляції.
17. Застосування за будь-яким із пп. 14-16, причому ПСО відповідає визначенню, наведеному у будь-якому з пп. 11-13.
18. Застосування за будь-яким із пп. 1-13, причому застосовують аналог ЕБН, яким є Е5Н-СТР, інгібітор ароматази або кломіфену цитрат.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01307757 | 2001-09-12 | ||
| PCT/GB2002/004158 WO2003022302A2 (en) | 2001-09-12 | 2002-09-12 | USE OF hCG IN CONTROLLED OVARIAN HYPERSTIMULATION |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA82650C2 true UA82650C2 (uk) | 2008-05-12 |
Family
ID=8182261
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2004031860A UA82650C2 (uk) | 2001-09-12 | 2002-12-09 | Застосування людського хоріонічного гонадотропіну при регульованій гіперстимуляції яєчників |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7405197B2 (uk) |
| EP (1) | EP1425032A2 (uk) |
| JP (1) | JP2005501918A (uk) |
| KR (1) | KR20040032954A (uk) |
| CN (1) | CN100536912C (uk) |
| AR (1) | AR036592A1 (uk) |
| BR (1) | BR0212429A (uk) |
| CA (1) | CA2457849A1 (uk) |
| EA (1) | EA009330B1 (uk) |
| HK (1) | HK1067867A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20040087A2 (uk) |
| IL (1) | IL160780A0 (uk) |
| ME (1) | MEP39208A (uk) |
| MX (1) | MXPA04002256A (uk) |
| NO (1) | NO20040991L (uk) |
| PL (1) | PL369098A1 (uk) |
| RS (1) | RS21004A (uk) |
| UA (1) | UA82650C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003022302A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200400835B (uk) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE416783T1 (de) * | 2003-02-07 | 2008-12-15 | Austria Wirtschaftsserv Gmbh | Verwendung des menschlichen choriongonadotropins in der behandlung von endometriose-symptomen |
| US20040248784A1 (en) | 2003-06-03 | 2004-12-09 | Marco Filicori | Unitary combinations of FSH and hCG |
| US20150273020A1 (en) * | 2007-05-11 | 2015-10-01 | Lori R. Bernstein | Hormone Normalization Therapy and Uses Therefor |
| EP2243423B1 (de) * | 2009-04-23 | 2012-05-02 | Roche Diagnostics GmbH | Verfahren und Gerät zur Ermittlung von Empfehlungen für Wirkstoffdosierungen anhand von Messserien zumindest eines physiologischen Parameters eines Patienten |
| TWI532495B (zh) | 2009-10-05 | 2016-05-11 | 菲瑞茵國際中心股份有限公司 | 藥學製劑 |
| WO2012131306A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Ferring B.V. | Pharmaceutical preparation |
| US8680086B2 (en) | 2011-04-15 | 2014-03-25 | Neuralight Hd, Llc | Methods for chronic pain management and treatment using HCG |
| US20120265129A1 (en) * | 2011-04-15 | 2012-10-18 | Neuralight Hd, Llc | Methods for Chronic Pain Management and Treatment using HCG |
| EP2734239A2 (en) | 2011-07-18 | 2014-05-28 | Arts Biologics A/S | Long acting luteinizing hormone (lh) compound |
| US10271876B2 (en) | 2011-11-23 | 2019-04-30 | Mezadata Medical Ip Holding Llc | Method of in vitro fertilization with delay of embryo transfer and use of peripheral blood mononuclear cells |
| BR112015008753A2 (pt) | 2012-10-18 | 2017-07-04 | Neuralight Hd Llc | tratamento de depressão e ptsd |
| US20160024181A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-28 | Moderna Therapeutics, Inc. | Long-lived polynucleotide molecules |
| MA52548A (fr) | 2016-07-21 | 2021-05-26 | ObsEva SA | Régimes posologiques d'antagonistes de l'ocytocine pour favoriser l'implantation d'embryons et prévenir les fausses couches |
| WO2018044789A1 (en) * | 2016-08-29 | 2018-03-08 | Progena, Inc. | Autologous somatic stem cell therapy, method of controllable preparation of therapeutic composition and procedure of adaptive treatment of ivf patient |
| RU2646578C1 (ru) * | 2017-02-13 | 2018-03-05 | Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова Министерства обороны Российской Федерации (ВМедА) | Способ повышения эффективности имплантации эмбриона в естественном цикле зачатия и в протоколах вспомогательных репродуктивных технологий |
| CN109431647B (zh) * | 2018-09-20 | 2020-10-30 | 华中农业大学 | 一种杂交水牛同期发情-定时输精的处理方法 |
| AU2020340670A1 (en) | 2019-09-03 | 2022-04-07 | ObsEva S.A. | Oxytocin antagonist dosing regimens for promoting embryo implantation and preventing miscarriage |
| CN115380122A (zh) | 2020-02-10 | 2022-11-22 | 奥布赛瓦股份公司 | 用于催产素受体拮抗剂疗法的生物标志物 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4589402A (en) | 1984-07-26 | 1986-05-20 | Serono Laboratories, Inc. | Method of in vitro fertilization |
| US5705478A (en) | 1989-02-21 | 1998-01-06 | Washington University | Covalently linked β subunits of the glycoprotein hormones as antagonists |
| DE69831241T2 (de) | 1997-06-20 | 2006-03-23 | Akzo Nobel N.V. | Gonadotropin freisetzendes Hormon Antagonist |
| ZA987497B (en) | 1997-09-08 | 1999-02-23 | Akzo Nobel Nv | Expression of gonadotropins in dictyostelium |
| US6090848A (en) * | 1997-12-01 | 2000-07-18 | Sigma-Tau Healthscience S.P.A. | Compositions and methods for increasing the concentration and/or motility of spermatozoa in humans |
| ES2258445T3 (es) * | 1999-02-24 | 2006-09-01 | Novo Nordisk A/S | Metodo in vitro para la sincronizacion de la maduracion de ovocitos. |
| EP1176976B2 (en) * | 1999-05-07 | 2015-10-21 | Laboratoires Serono SA | Use of lh administered in mid- or late-follicular phase for the treatment of anovulatory women |
| RS50805B (sr) | 2000-01-27 | 2010-08-31 | Laboratoires Serono Sa. | Upotreba fsh za lečenje neplodnosti |
-
2002
- 2002-09-12 KR KR10-2004-7002590A patent/KR20040032954A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-09-12 MX MXPA04002256A patent/MXPA04002256A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-12 RS YU21004A patent/RS21004A/sr unknown
- 2002-09-12 US US10/489,220 patent/US7405197B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-12 EA EA200400427A patent/EA009330B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-12 BR BR0212429-7A patent/BR0212429A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-12 AR ARP020103456A patent/AR036592A1/es unknown
- 2002-09-12 CA CA002457849A patent/CA2457849A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-12 EP EP02758598A patent/EP1425032A2/en not_active Withdrawn
- 2002-09-12 ME MEP-392/08A patent/MEP39208A/xx unknown
- 2002-09-12 WO PCT/GB2002/004158 patent/WO2003022302A2/en not_active Application Discontinuation
- 2002-09-12 JP JP2003526430A patent/JP2005501918A/ja active Pending
- 2002-09-12 IL IL16078002A patent/IL160780A0/xx unknown
- 2002-09-12 CN CNB028175735A patent/CN100536912C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-12 PL PL02369098A patent/PL369098A1/xx unknown
- 2002-12-09 UA UA2004031860A patent/UA82650C2/uk unknown
-
2004
- 2004-01-28 HR HRP20040087 patent/HRP20040087A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2004-02-02 ZA ZA2004/00835A patent/ZA200400835B/en unknown
- 2004-03-08 NO NO20040991A patent/NO20040991L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-02-22 HK HK05101454.2A patent/HK1067867A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MXPA04002256A (es) | 2004-07-23 |
| KR20040032954A (ko) | 2004-04-17 |
| MEP39208A (en) | 2011-02-10 |
| EA200400427A1 (ru) | 2004-08-26 |
| PL369098A1 (en) | 2005-04-18 |
| CN1553808A (zh) | 2004-12-08 |
| WO2003022302A2 (en) | 2003-03-20 |
| EA009330B1 (ru) | 2007-12-28 |
| US20050065069A1 (en) | 2005-03-24 |
| RS21004A (en) | 2006-12-15 |
| IL160780A0 (en) | 2004-08-31 |
| EP1425032A2 (en) | 2004-06-09 |
| US7405197B2 (en) | 2008-07-29 |
| BR0212429A (pt) | 2004-10-26 |
| WO2003022302A3 (en) | 2003-12-18 |
| ZA200400835B (en) | 2005-04-26 |
| CA2457849A1 (en) | 2003-03-20 |
| NO20040991L (no) | 2004-03-08 |
| HK1067867A1 (en) | 2005-04-22 |
| CN100536912C (zh) | 2009-09-09 |
| HRP20040087A2 (en) | 2004-12-31 |
| JP2005501918A (ja) | 2005-01-20 |
| AR036592A1 (es) | 2004-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA82650C2 (uk) | Застосування людського хоріонічного гонадотропіну при регульованій гіперстимуляції яєчників | |
| US7402558B2 (en) | Method for aiding implantation or decreasing miscarriage rate | |
| AU2002331939B2 (en) | Use of LH in controlled ovarian hyperstimulation | |
| AU2002331939A1 (en) | Use of LH in controlled ovarian hyperstimulation | |
| AU631660B2 (en) | A process for treating infertility and an agent for use in the process | |
| UA81251C2 (en) | Method of controlled ovarian hyperstimulation and pharmaceutical kit for use in such method | |
| AU2002324183B2 (en) | Use of hCG and LH in controlled ovarian hyperstimulation | |
| AU2002324179A1 (en) | Use of hCG in controlled ovarian hyperstimulation | |
| AU2002324183A1 (en) | Use of hCG and LH in controlled ovarian hyperstimulation | |
| EP1364658A1 (en) | Use of varying ratios of gonadotrophins in controlled ovarian hyperstimulation |