NO334931B1

NO334931B1 - Medikamentavleveringssystem.

Info

Publication number: NO334931B1
Application number: NO20070805A
Authority: NO
Inventors: Teppo Riihimaki
Original assignee: Bayer Oy
Priority date: 2004-07-13
Filing date: 2007-02-12
Publication date: 2014-07-14
Also published as: ES2293193T5; CA2569542A1; US7850986B2; EP1629844B2; US20080031922A1; JP2008506672A; ES2293193T3; NZ551823A; DE602004008912T2; DK1629844T3; RU2006145900A; PL1629844T5; AU2005261682A1; CA2569542C; DK1629844T4; EP1629844B1; ZA200610473B; ATE372772T1; NO20070805L; RU2412693C2

Abstract

Avleveringssystem omfattende en kjerne og en membran som omslutter kjernen. Kjernen og membranen består hovedsakelig av et elastomermateriale, og kjernen omfatter minst ett terapeutisk aktivt middel. Avleveringssystemet er kjennetegnet ved at membranen omfatter minst ett reguleringsmiddel. Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for å regulere frigivelsen av minst ett terapeutisk aktivt middel fra et avleveringssystem.

Description

Område for oppfinnelsen

Den foreliggende oppfinnelse angår et avleveringssystem som omfatter en kjerne og en membran som omslutter kjernen, hvor kjernen og membranen hovedsakelig består av et elastomermateriale og kjernen omfatter minst ett terapeutisk middel. Den foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte for å regulere frigivelse av minst ett terapeutisk aktivt middel fra et avleveringssystem som omfatter en kjerne og en membran som omslutter kjernen, hvor kjernen og membranen hovedsakelig består av et elastomermateriale og kjernen omfatter minst ett terapeutisk aktivt middel.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Publikasjonene og materialet anvendt her til å belyse bakgrunnen for oppfinnelsen, og spesielt der hvor det gis nærmere detaljer angående praksis, er innlemmet her gjennom henvisning.

Anvendelse av legemiddelavleveringssystemer for avlevering av et terapeutisk aktivt middel, hvor systemet sørger for en jevn avgivelse av et terapeutisk aktivt middel til pasientens kropp med en regulert hastighet over en lengre tidsperiode for å oppnå en ønsket fysiologisk eller farmakologisk virkning, har vist seg å være gunstig på mange terapeutiske områder. En prinsipiell fordel med å benytte materialer som gir vedvarende frigivelse, er at mange terapeutisk aktive midler ellers ville blitt metabolisert hurtig eller fjernet fra pasientens kropp og således gjøre det nødvendig med hyppig administrasjon av det terapeutisk aktive middel for å opprettholde en terapeutisk effektiv konsentrasjon.

Et problem som ofte oppstår ved reguleringen av frigivelsen av det terapeutisk aktive middel når det anvendes et preparat med langsom avgivelse, er et startutbrudd, det vil si at det frigis en forholdsvis stor mengde av det terapeutisk aktive middel umiddelbart etter at preparatet er blitt administrert eller tilført til pasienten. Dersom det forekommer et slikt startutbrudd, kan konsentrasjonen i blodet av det terapeutisk aktive middel bli høyere enn den tillatte øvre grense, hvilket kan være farlig for pasienten. Startutbruddet kan i en viss grad forhindres gjennom valg av formen på det terapeutisk aktive middel og frigivelsesmaterialet, men en grunnleggende løsning for å forhindre startutbrudd har vært gjenstand for omfattende studier. På den annen side bør et terapeutisk aktivt middel være i en så høy konsentrasjonen som mulig i preparatet for å oppnå en langvarig sakte frigivelse av det terapeutisk aktive middel, og for å gjøre det mulig å ha en moderat størrelse på preparatet.

Startutbruddet kan bli minsket eller unngått ved å modifisere det aktive midlets fysiske tilstand. Det terapeutisk aktive middel kan bli innlemmet i et middel som gir kontrollert frigivelse, så som polymere mikrokuler som jevnt eller intermitterende fri-gjør det terapeutisk aktive middel. Eksempler på egnede komponenter for kontrollert frigivelse innbefatter mikrostrukturer, så som mikropartikler, nanopartikler, syklodekstriner, mikrokapsler, miceller og liposomer. Komponenten for kontrollert frigivelse kan også innbefatte makrostrukturer. Egnede komponenter for kontrollert frigivelse innbefatter også salter av det terapeutisk aktive middel, og komplekser eller konjugater hvor det terapeutisk aktive middel under bruk er assosiert med et bærer-molekyl.

For flytende avleveringsmaterialer, som typisk innbefatter en biodegraderbar og/eller bioeroderbar polymer eller kopolymer oppløst i et ikke-toksisk organisk løsningsmiddel, vil den ekstra tid som kreves for å frigjøre det terapeutisk aktive middel fra komponenten for kontrollert frigivelse, gjøre at formuleringen kan stivne til et fast implantat uten at det i starten er tap av noen vesentlig mengde av det terapeutisk aktive middel. Så snart det er dannet en fast matriks vil permeeringen av det terapeutisk aktive middel være basert på hastighetene for frigivelse av det terapeutisk aktive middel fra komponenten for kontrollert frigivelse og fra implantatmatriksen. Den andre måte er styrt av hastigheten for biodegradering og/eller bioerosjon av implantat-materialet.

Ved fremstilling av polymermikrokulene vil på den annen side komponentene for kontrollert frigivelse, så som syklodekstrin, også tjene som en buffer og redusere denatureringen av et følsomt terapeutisk aktivt middel, for eksempel når mikrokulene blir presset til pelletter. Buffermidlene vil vanligvis oppløses hurtigere enn polymeren og derved gjøre det lettere å frigjøre det terapeutisk aktive middel ved å danne tunneler i mikrokulene. Innleiring av komponenter for kontrollert frigivelse kan derfor også lede til et startutbrudd med frigivelse av legemiddel etter implantering.

Forskjellige metoder for å oppnå lavt startutbrudd hos formuleringer med terapeutisk aktive midler, er blitt beskrevet i litteraturen. Slike metoder har hovedsakelig vært fokusert på injeksjon av avleveringssystemer, så som mikropartikler, flytende polymermaterialer og gelmaterialer.

Internasjonal patentsøknad WO 95/27481 Al angår flytende polymermaterialer som er anvendelige for avlevering av terapeutisk aktive midler in vivo og som gjør at startutbruddet kan bli kontrollert mer effektivt enn mulig tidligere. Når et flytende avleveringssystem som innbefatter en biodegraderbar polymer og et terapeutisk aktivt middel oppløst i et vannløselig løsningsmiddel, kommer i kontakt med et vandig medium, så som en kroppsvæske, vil løsningsmidlet dissipere eller diffundere inn i det vandige medium. Når polymeren presipiterer eller koagulerer og danner en fast matriks, blir det aktive middel fanget inn eller innkapslet gjennom hele polymer-matriksen. Frigivelsen av det aktive middel følger deretter de generelle regler for oppløsning eller diffusjon av et terapeutisk aktivt middel fra inne i en polymermatriks. Det flytende avleveringssystem danner imidlertid ikke den faste matriks øyeblikkelig, men det skjer typisk over en periode på flere timer. Under denne startperiode kan det aktive middel ha en diffusjonshastighet som er mye høyere enn frigivelseshastigheten som forekommer fra den derpå dannede faste matriks. Startutbruddet kan bli minsket ved å inkorporere det aktive middel i en komponent for kontrollert frigivelse og kombinere komponenten for kontrollert frigivelse med de flytende polymersystemer beskrevet for eksempel i patentskriftene US 4938763, US 5278201 og US 5278202.

Internasjonal patentsøknad WO 01/08717 Al angår implanterbare innretninger hvor det terapeutisk aktive middel er inkorporert i et middel for kontrollert frigivelse, så som polymere mikrokuler, som jevnt eller intermitterende frigjør det terapeutisk aktive middel. Forskjellige polymerer kan bli anvendt til å innkapsle terapeutisk aktive midler i mikrokuler. Fortrinnsvis er polymerene biokompatible og degraderbare når de er anbrakt i humant vev. Ved fremstillingen av mikrokulene kan det bli tilsatt buffere, så som sukrose og syklodekstrin. Det er imidlertid vist at innlemmelse av buffere leder til et startutbrudd av det aktive middel under for eksempel de første 24 timer etter implantering.

Internasjonal patentsøknad WO 96/01626 Al angår et transdermalt system som omfatter et reservoar med det terapeutisk aktive middel i ionisert form, et pH-juster-ende middel og et syklisk polysakkarid for å forbedre løseligheten av det terapeutiske middel i bufferløsningen. Polysakkaridet kan velges blant syklodekstrin eller et derivat av dette, og en syklodekstrinpolymer. Reservoarveggen omfatter en polymer som er hovedsakelig impermeabel for den ioniserte form eller inklusjonskomplekset av det terapeutisk aktive middel, men er permeabel for vann og den uioniserte form av det terapeutisk aktive middel. Det terapeutisk aktive middel er i stand til å trenge igjennom reservoarveggen bare når systemet er påført på huden og vann trenger gjennom reservoarveggen og inn i kjernen. Under disse starttrinn øker frigivelseshastigheten for det terapeutisk aktive middel sakte inntil konsentrasjonen av det terapeutisk aktive middel i reservoarveggen når et konstant nivå. Forsinkelsen før det oppnås konstante nivåer i plasma kan unngås ved å fylle reservoarveggen i et enkeltkjernet reservoar-system med det terapeutisk aktive middel for å oppnå en første dose av det terapeutisk aktive middel. Fyllingen av reservoarveggen kan medføre et startutbrudd. Størrelsen på utbruddet eller forsinkelsen i frigivelsen av det terapeutisk aktive middel, kan bli modifisert ved å variere den inneholdte mengde av det terapeutisk aktive middel.

I en publikasjon, J. Biomater. Sei. Polym. Ed. 1994;5(4):339-51, beskrives systemer for kontrollert frigivelse, fremstilt av biodegraderbare mikropartikler av poly(melkesyre-ko-glykolsyre) som inneholder |3-østradiol i nærvær eller fravær av silikon. Måten som frigivelsen av |3-østradiol fra frie mikropartikler samt fra mikropartikler innbakt i en silikonmatriks foregår på, er sammenlignet med måten for frigivelse vist av ikke-innkapslet |3-østradiol i en silikonmatriks. Det ble funnet at innlemmelse av biodegraderbare mikropartikler i en silikonmatriks minsker startutbruddet ved frigivelse, slik det ofte ses med disse typer formuleringer, og gir en regulert frigivelse av det terapeutisk aktive middel.

Søknadene over er fokusert på injiserbare formuleringer, hvor materialet for den kontrollerte frigivelse eller reguleringsmaterialet og det terapeutisk aktive middel er lokalisert i samme fase i tilførselssystemet.

I publikasjonen US 2002/0161352 presenteres et vaginalringpreparat omfattende en rørformet basis av inert gummi, og på toppen av dette et første lag som omfatter et legemiddel, en surfaktant og et dispergeringsmiddel, samt et andre lag av silikongummi som innkapsler det første lag på den rørformede basis. Dispergerings-midlet kan for eksempel være syklodekstrin av R-type eller B-type. I dette dokument beskrives således ikke noen kjerne-membran-struktur hvor kjernen inneholder det terapeutisk aktive middel.

Virkningen av startutbrudd, det vil si den mengde terapeutisk aktivt middel som typisk frigis i løpet av de første 24-48 timer, er ikke-effektiv ved at det resulterer i tap eller frigivelse av en forholdsvis stor mengde av det terapeutisk aktive middel. Dersom det terapeutisk aktive middel ikke er godt tolererbart, vil startutbruddet sannsynligvis lede til bivirkninger og kan forårsake skade på inntilliggende vev. I hvilket som helst av tilfellene over, kan disse virkninger hindre bruk av en bestemt formulering dersom utbruddseffekten ikke kan bli minimert.

Utviklingen av avleveringssystemer med redusert eller eliminert virkning av startutbrudd, ville representere et vesentlig fremskritt. Effektiviteten av slike systemer ville bli forbedret fordi en større prosentandel av det aktive middel ville forbli i innretningen for vedvarende frigivelse, og ikke gå tapt under det første startutbruddet. Muligheten for bivirkninger ville bli redusert. Det er derfor stadig behov for systemer med regulert frigivelse som vil gjøre det lettere med vedvarende frigivelse av et terapeutisk aktivt middel til pasientens kropp uten at det oppstår noe startutbrudd av et terapeutisk aktivt middel.

Mål med oppfinnelsen og sammenfatning av denne

Et mål med den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et system og en fremgangsmåte for å kontrollere startutbruddet av et terapeutisk aktivt middel fra et avleveringssystem som består av minst én elastomer.

Et mål med den foreliggende oppfinnelse er videre å tilveiebringe et system for administrasjon av et terapeutisk aktivt middel hvor systemet gir en hovedsakelig konstant frigivelseshastighet over en lengre tidsperiode, hvor systemet omfatter en kjerne og en membran som omslutter kjernen, hvor kjernen og membranen hovedsakelig består av et elastomermateriale.

Et mål er særlig å tilveiebringe et avleveringssystem hvor frigivelseshastigheten for det terapeutisk aktive middel og startutbruddet lett kan bli justert.

Et annet mål med denne oppfinnelse er å tilveiebringe et avleveringssystem i form av et implantat, en intravaginalinnretning, intracervikal- eller intrauterus-innretning eller et transdermalt plaster ment for administrasjon av det terapeutisk aktive middel.

Enda et mål er å tilveiebringe et sikkert og fleksibelt frigivelsessystem som har lite tverrsnitt og som er lett å føre inn og bekvemt å bære.

Den foreliggende oppfinnelse angår således et avleveringssystem og en fremgangsmåte som beskrevet nedenfor i de uavhengige krav.

Kort beskrivelse av tegninger

Figur 1 illustrerer resultatene fra eksempel 1.

Figur 2 illustrerer resultatene fra eksempel 2.

Figur 3 illustrerer resultatene fra eksempel 3.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Den foreliggende oppfinnelse angår et avleveringssystem og en fremgangsmåte for å regulere frigivelsen av minst ett terapeutisk aktivt middel fra et avleveringssystem som beskrevet i de uavhengige kravene 1 og 8. De avhengige krav belyser noen utførelsesformer av oppfinnelsen.

Et typisk avleveringssystem ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter en kjerne og en membran som omfatter kjernen, hvor kjernen og membranen hovedsakelig består av et elastomermateriale, og kjernen omfatter minst ett terapeutisk aktivt middel. Membranen omfatter minst ett reguleringsmiddel.

Reguleringsmidlet er i stand til å danne kjemiske bindinger, komplekser eller konjugater, eller binde seg til molekylene av det terapeutisk aktive middel og immobi-lisere eller binde dem i membranen. Alle disse måter for assosiasjon er ment å være foreløpige, for således å inhibere eller minske frigivelsen i starten.

I denne beskrivelse er begrepet "terapeutisk aktivt middel" ofte anvendt i entall. Det er underforstått at de samme detaljer gjelder når det anvendes flere terapeutisk aktive midler.

Oppfinnelsen er således basert på det faktum at et startutbrudd med terapeutisk aktivt middel kan bli regulert og justert ved å tilsette i membranen i et avleveringssystem minst ett reguleringsmiddel som er valgt blant syklodekstriner og modifiserte syklodekstriner som er i stand til å danne kjemiske bindinger, komplekser eller konjugater, hvor det terapeutisk aktive middel er operativt assosiert med et reguleringsmiddel som immobiliserer eller binder seg til de molekyler av det terapeutisk aktive middel som først blir frigjort, og immobiliserer eller binder dem i membranen og således forhindrer utbruddseffekten. Selve reguleringsmidlet kan være bundet i membranmaterialet fysisk eller kjemisk.

Den foreliggende oppfinnelse angår derfor avleveringsanordninger for å regulere frigivelseshastigheten av et terapeutisk aktivt middel over en lengre tidsperiode med start fra begynnelsen av terapien for å oppnå et lavt startutbrudd av det terapeutisk aktive middel, eller ikke noe utbrudd i det hele tatt. I slike anordninger kan en frigivelseshastighet over en lengre tidsperiode bli justert ved å endre formulerings-materialene, de fysiske dimensjoner og mengden av terapeutisk aktivt middel i systemet. Utbruddseffekten, hvor frigivelsen av det terapeutisk aktive middel ved start kan være flere ganger høyere enn den senere oppnådde nulte ordens frigivelse, kan på det tidspunkt denne oppfinnelse er gjort, ikke bli fullstendig justert ved bare å endre formuleringen i innretningen.

I den foreliggende oppfinnelse er reguleringsmaterialet som forhindrer utbrudd lokalisert i membranen som omslutter kjernen eller beholderen som inneholder det terapeutisk aktive middel. Det lave startutbrudd oppnås ved å danne kjemiske bindinger, komplekser, konjugater eller svake intermolekylære bindinger mellom reguleringsmidlet og de molekyler av det terapeutisk aktive middel som først blir frigjort fra kjernematerialet, ved å binde dem i membranen og således hindre utbruddseffekten. Med den foreliggende oppfinnelse introduseres en fremgangsmåte for å justere utbruddsfenomener og oppnå en negativ utbruddseffekt på sitt beste. Ved en negativ utbruddseffekt vil frigivelseshastigheten av det terapeutisk aktive middel akselerere jevnt fra null, og den normale frigivelseshastighet nås uten problemer, i stedet for å være mye høyere ved selve starten av frigivelsen og deretter avta til det normale terapeutiske vindu.

En typisk fremgangsmåte ifølge den foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte for å regulere frigivelseshastigheten av minst ett terapeutisk aktivt middel fra et avleveringssystem som omfatter en kjerne og en membran som omslutter kjernen, hvor kjernen og membranen hovedsakelig består av et elastomermateriale og kjernen omfatter det minst ene terapeutisk aktive middel. Reguleringen utføres med minst ett reguleringsmiddel som er inneholdt i membranen i avleveringssystemet.

Reguleringsmidlet kan være bundet i membranelastomeren fysisk, avhengig av størrelsesforskjellen i forhold til membranelastomerens nettverk, eller kjemisk i membranelastomerens kjeder.

Begrepet "reguleringsmiddel" anvendes her i betydningen utbruddsregulerende middel som kommer i kontakt med det terapeutisk aktive middel som frigjøres. Reguleringsmidlet er valgt blant syklodekstriner og modifiserte syklodekstriner som er i stand til å danne kjemiske bindinger, komplekser eller konjugater med de terapeutisk aktive midler som frigjøres, eller som er i stand til å danne en eller flere vert-gjest-assosiasjoner via ikke-bindende interaksjoner med de terapeutisk aktive midler, for eksempel via van der Waals-krefter, hydrogenbinding, dipol-dipol-interaksjoner eller ioneparing, og kan være bundet i elastomerens nettverk fysisk, eller kjemisk direkte i polymerkjeden.

Ifølge en utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er reguleringsmidlet valgt blant karbohydrater, syklodekstriner og modifiserte syklodekstriner. Ifølge en annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er reguleringsmidlet valgt blant a-syklodekstriner, P-syklodekstriner, y-syklodekstriner, hydroksypropyl-syklodekstriner, maltosyl-p-syklodekstrin, p-syklodekstrinsulfobutyleter og syklodekstrinpolymer.

For farmasøytiske anvendelser må reguleringsmidlet ha lav toksistetsprofil og må fortrinnsvis ikke være toksisk. Særlig anvendelige reguleringsmidler er derfor syklodekstriner (a, p eller y) og syklodekstrinderivater.

For syklodekstriner er den vesentlige del av kompleksdannelsen molekylets hydrofobe kavitet som binder hydrofobe terapeutisk aktive midler.

Reguleringen av frigivelsen av det terapeutisk aktive middel ved start, kan oppnås på flere måter. For det første kan molinnholdet av det reagerende middel i membranen bli justert med hensyn til mengden molekyler av det aktive middel som frigjøres ved startutbruddet. For det andre kan også partikkelstørrelsen på reguleringsmidlet i membranelastomeren bli justert fordi partikkelstørrelsen influerer på fordel-ingen (mer eller mindre lik fordeling) av reguleringsmidlet i membranen. Endelig kan stabiliteten av komplekset eller konjugatet mellom reguleringsmidlet og det terapeutisk aktive middel også være en måte å regulere frigivelsen av det terapeutisk aktive middel ved start på. Startutbruddet kan bli justert ved å endre reguleringsmidlet, for eksempel ved å anvende hydroksypropylmodifisert syklodekstrin i stedet for syklodekstrin.

Med syklodekstriner kan en pulverformet substans bli oppløst i etanol og bli blandet homogent inn i membranpolymeren. I dette tilfellet må etanol bli fjernet etter innblanding, med vakuum eller varme avhengig av tverrbindingsmetoden for elastomermaterialet.

Ifølge en utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse omfatter membranen ett reguleringsmiddel. Ifølge en annen utførelsesform omfatter membranen to reguleringsmidler. Membranen kan også omfatte ethvert antall reguleringsmidler, så som tre, fire, fem, seks, sju, åtte eller flere forskjellige reguleringsmidler. Mengden av de forskjellige reguleringsmidler kan være like eller forskjellige.

Formuleringen ifølge den foreliggende oppfinnelse er ment å bety den fysiske struktur, det vil si størrelse, dimensjoner og utforming av kjerne- og membrandelene i systemet, samt det terapeutisk aktive middel som er fylt i kjernedelen. Systemet kan være et implantat, en intravaginalring, en intracervikalinnretning, et intrauterus system (IUS), en transdermalinnretning eller enhver uspesifisert type innretning som har en implantattypestruktur. Systemet kan også omfatte individuelle deler uten noen membran eller kjerne. Slike deler er for eksempel endene på implantatet, som kan være forseglet med ethvert biokompatibelt materiale uten det terapeutisk aktive middel. Systemet kan også omfatte et farmasøytisk inaktivt legeme, eller en separat del av systemet, for å forbedre strukturens styrke eller for å hjelpe til med å føre systemet inn i kroppen eller feste systemet til et eller annet punkt på kroppen.

Kjernen og membranen som omslutter kjernen, består hovedsakelig av et like eller forskjellige elastomermaterialer.

Elastomermaterialet anvendt i membranen er slik at det tillater forutbestemte, konstante frigivelseshastigheter for det terapeutisk aktive middel. Reguleringsmidlet tilsatt i membranelastomermaterialet tillater justering av frigivelseshastigheten ved start, det vil si frigivelseshastigheten før det er oppnådd konstant frigivelse. Hovedmålet med oppfinnelsen er således oppnådd gjennom valget av reguleringsmidler.

Kjernen består hovedsakelig av et elatomermateriale, det vil si at kjernen er en elastomermatriks hvori de terapeutisk aktive midler er dispergert. Selv om membranen som omslutter kjernen skulle bli skadet, vil derfor de terapeutisk aktive midler ikke bli frigjort på en fullstendig ukontrollert måte og forårsake bivirkninger hos pasienten. Elastomermaterialet i kjernen er således valgt slik at membranen først og fremst regulerer frigivelsen av det terapeutisk aktive middel. Generelt kan frigivelseshastighetene bli regulert med membranen alene eller med membranen sammen med kjernen. Det er også mulig å la frigivelseshastigheten bli hovedsakelig kontrollert av kjernen.

Kjernen kan bestå av én del som omfatter et terapeutisk aktivt middel som sådan, for eksempel i flytende eller krystallisert form, eller eventuelt i kombinasjon med andre terapeutisk aktive midler. Alternativt kan kjernen bestå av terapeutisk aktivt middel eller midler i en blanding med farmasøytisk akseptable eksipienser.

Ifølge en annen utførelsesform av oppfinnelsen består kjernen av minst to deler, hvor hver del omfatter minst ett terapeutisk aktivt middel. Elastomermaterialene i delene er valgt i henhold til de ønskede frigivelseshastigheter og kan være like eller forskjellige i hver del. Ifølge utførelsesformen hvor kjernen består av to eller flere deler, kan delene enten være posisjonert inntil hverandre eller på en slik måte at en del av en kjerne omslutter minst delvis en annen del av kjernen. Enhver kombinasjon av struktur er naturligvis mulig og innen rammen for oppfinnelsen. Dersom det anvendes en kjerne i flere deler, kan de forskjellige deler eventuelt være skilt fra hverandre med en separasjonsmembran.

Membranen kan bestå av ett eller flere lag, så som ett, to, tre, fire, fem, seks eller sju lag. Ifølge en utførelsesform av oppfinnelsen består membranen av minst to lag, hvor hvert lag har en bestemt tykkelse. Tykkelsen på lagene kan være like eller forskjellige og elastomermaterialene anvendt i hvert lag kan også være like eller forskjellige. Membranene som omslutter hver ovennevnte del av kjernen, kan også være identiske eller forskjellige, enten når det gjelder elastomermaterialet eller membranens struktur (ett eller flere lag). Kombinasjonen av forskjellige lag i membranen, enten forskjellig i tykkelse eller i materiale, eller begge, gir enda en mulighet for å regulere frigivelseshastighetene for de terapeutisk aktive midler.

Avhengig av hvordan avleveringen av det terapeutisk aktive middel foregår og antallet terapeutisk aktive midler, kan det anvendes ett eller flere reguleringsmidler, som diskutert over. Reguleringsmidlene kan være i den samme membran, men de kan også være plassert i separate deler av membranen og/eller i separate lag av membranen. Elastomermaterialene nevnt over, nemlig elastomermaterialene i kjernen, membranen og den mulige separasjonsmembran, kan være like eller forskjellige og kan være en enkelt elastomer, eller elastomermaterialet kan være dannet av elastomerer som er flettet sammen, det ene innenfor det andre. Begrepet "elastomer" er ment å bety en minst delvis amorf polymer eller en polymerblanding, og deformasjonen av denne forårsaket av tøyning er reversibel, det vil si elastomerens form gjenvinnes til en viss grad etter tøyning.

I prinsippet kan enhver elastomer bli anvendt som en bærer så lenge den er biokompatibel. Kinetikkene for frigjøring av det terapeutisk aktive middel fra et elastomert avleveringssystem avhenger imidlertid av det terapeutisk aktive midlets molekylvekt, løselighet, diffusivitet og ladning, samt elastomerens karakteristika, fyllingsgraden med det terapeutisk aktive middel, avstanden det terapeutisk aktive middel må diffundere gjennom innretningens kropp for å nå overflaten, og karakteristika hos matriks eller membran.

Eksempler på vanlig anvendte polymermaterialer innbefatter, men er ikke begrenset til, polysiloksaner, etylen/vinylacetat-kopolymerer (EVA) og kopolymerer av dimetylsiloksaner og metylvinylsiloksaner. Materialets strukturmessige helhet kan bli forbedret ved å tilsette et partikkelformig materiale som silika eller diatoméjord. Elastomerene kan også bli blandet med andre additiver for å justere elastomerens hydrofile eller hydrofobe egenskaper, samtidig som det tas i betraktning at de må være biokompatible og harmløse for pasienten.

Ifølge en foretrukket utførelsesform er kjernen fremstilt av et siloksanbasert elastomermateriale som omfatter minst én elastomer og eventuelt en ikke-tverrbundet polymer.

Elastomermaterialet kan også være valgt blant annet

- et elastomermateriale omfattende polydimetylsiloksan (PDMS)

- et elastomermateriale som omfatter en siloksanbasert elastomer omfattende 3,3,3-trifluropropylgrupper som er knyttet til Si-atomene i siloksanenhetene, - et elastomermateriale som omfatter polyalkylenoksidgrupper, hvor polyalkylenoksid-gruppene er til stede som alkoksyterminerte påpodinger eller blokker knyttet til polysiloksanenhetene via silisium-karbon-bindinger, eller som en blanding av disse former, og

- en kombinasjon av minst to av disse.

Ifølge en utførelsesform av oppfinnelsen er fra 1 til ca. 50 % av substituentene som er knyttet til Si-atomene i siloksanenhetene i den siloksanbaserte elastomer, 3,3,3-trifluorpropylgrupper. Andelen substituenter som er 3,3,3-trifluorpropylgrupper kan for eksempel være 5-40 %, 10-35 %, 1-29 % eller 15-49,5 %.

Ifølge en annen utførelsesform av oppfinnelsen er polyalkylenoksid-gruppene nevnt over, polyetylenoksidgrupper (PEO).

Fremgangsmåtene for fremstilling av disse elastomerer er gitt i søkers øvrige patenter og patentsøknader.

Forskjellige typer systemer

Systemet kan være ethvert system som er egnet for avlevering av det terapeutisk aktive middel med en kontrollert hastighet over en lengre tidsperiode. Således kan systemet variere bredt med hensyn til utforminger og former for administrasjon av det terapeutisk aktive middel med kontrollerte hastigheter i forskjellige områder i kroppen. Oppfinnelsen kan anvendes med enhver type formulering så lenge systemet består av en membran som regulerer frigjøringen av et terapeutisk aktivt middel og en kjerne som inneholder det terapeutisk aktive middel. Oppfinnelsen innbefatter eksterne og interne legemiddelavleveringssystemer, så som transdermale plastere, implantater for frigjøring av et terapeutisk aktivt middel i kroppens vev, intravaginalringer, intracervikal- og intrauterus-innretninger.

Ifølge en foretrukket utførelsesform er innretningen et implantat for subkutan anvendelse, en intravaginalring eller et intrauterussystem (IUS). Ifølge de mest foretrukne utførelsesformer er innretningen et implantat for subkutan anvendelse eller et intrauterussystem.

Fremstillingen av slike systemer er diskutert nedenfor, selv om den er vel kjent i faget. Formen og størrelsen på systemet kan også velges fritt av en fagperson på området. Det er også åpenbart at systemene ifølge oppfinnelsen kan bli anvendt både på mennesker og dyr. Når avleveringssystemet for eksempel er et intrauterussystem, så kan det videre omfatte et legeme som danner strukturen i systemet, hvilket kan være fremstilt av et biokompatibelt materiale. I dette tilfelle er systemets kjerne-membran-struktur hul slik at den kan bli posisjonert over systemets kropp. Kroppen kan ha forskjellige former, for eksempel være i form av T, S eller 7.

Det terapeutisk aktive middel

De forskjellige terapeutisk aktive midler kan bli anvendt i sammenheng med denne oppfinnelse. Terapeutisk aktive midler kan bli blandet som sådanne med materialene over, eller de kan bli anvendt i flytende form blandet med egnede fortyn-ningsmidler, så som polyetylenglykol (PEG).

Mengden av det terapeutisk aktive middel inkorporert i avleveringssystemet varierer avhengig av det bestemte terapeutisk aktive middel, den ønskede terapeutiske virkning og i hvilket tidsrom systemet er forventet å tilveiebringe terapi. Siden en rekke innretninger med varierende størrelser og utforminger kan bli formulert for admini-strering av doser på forskjellige terapeutiske områder, så er det ingen kritisk øvre grense for mengden terapeutisk aktivt middel inkorporert i innretningen. Den nedre grense avhenger av aktiviteten hos det terapeutisk aktive middel og den forventede frigivelsestid. En fagperson på området vil lett være i stand til å bestemme hvilken mengde terapeutisk aktivt middel som er nødvendig for hver spesifikk anvendelse av avleverings systemet.

Fortrinnsvis vil mengden av terapeutisk aktivt middel i kjernen variere mellom nesten 0 og 70 vekt% når det er blandet i elastomeren, den foretrukne mengde er mellom 20 og 60 vekt%. Andre mulige områder for mengden av det terapeutisk aktive middel er 0,5-70 vekt%, 5-65 vekt%, 10-50 vekt%, 25-70 vekt%, 50-60 vekt% og 40-50 vekt%. Kjernen kan også bestå av bare terapeutisk aktivt middel, men dette er imidlertid ikke anbefalt på grunn av risikoen dersom systemet skulle gå i stykker.

Fremstilling av implantater

Implantatene ifølge denne oppfinnelse kan bli fremstilt i henhold til standard-teknikker. Det terapeutisk aktive middel blandes med kjernens matrikselastomer, så som polydimetylsiloksan (PDMS), eller komponentene som danner elastomermaterialet definert over, bearbeidet til ønsket utforming ved formstøping, fristøping, ekstrudering eller andre hensiktsmessige metoder. Membranlaget kan påføres på kjernen i henhold til kjente fremgangsmåter, så som ved mekanisk strekking, svelling i et egnet løsnings-middel som sykloheksan, diglyme, isopropanol eller løsningsmiddelblandinger, eller dypping. Det henvises til patentskriftene US 3832252, US 3854480 og US 4957119. En særlig egnet fremgangsmåte for fremstilling av implantatene er beskrevet i finsk patent Fl 97947.1 dette patentskrift beskrives en ekstruderingsteknologi hvor pre-fabrikerte stenger som inneholder den aktive ingrediens, blir overtrukket med en ytre membran. Hver slik stang kan for eksempel følges av en annen stang uten noen aktiv ingrediens. Den dannede streng kuttes i stengene som ikke inneholder noe aktivt middel. På denne måte er det ikke nødvendig med noen spesiell forsegling av endene på implantatet.

Intravaginalringer og de medikamentholdige kjerner anvendt i intrauterus- og intracervikal-systemer representerer én anvendelse av et implantat og kan bli fremstilt ved å benytte lignende teknikker.

Intrauterus- og intracervikalsystemer

Intrauterus systemet kan bli fremstilt i henhold til velkjent teknologi. Et foretrukket intrauterussystem (IUS) eller intracervikalsystem i vanlig bruk, er et T-formet legeme fremstilt av et plastmateriale slik som polyetylen. Legemet består av en lang-strakt del (stamme) som i en ende har en tverrstilt del omfattende to vinger. Den lang-strakte del og den tverrstilte del danner et hovedsakelig T-formet stykke når innretningen er posisjonert i uterus. Til innretningen er det festet en tråd som er lang nok til å stikke ut av cervikalkanalen når innretningen er i posisjon i uterus. I medikamentholdige intrauterus systemer er det terapeutisk aktive middel som er ment å bli frigjort, i en kjerne eller et reservoar tilpasset rundt legemet. Kjernen eller reservoaret består fortrinnsvis av en elastomermatriks med det terapeutisk aktive middel dispergert i denne. Matriksen er omsluttet av en membran som er fremstilt av en elastomer.

Reservoaret tilpasset rundt stammen på det T-formede legeme, kan bli fremstilt ved å benytte fremgangsmåter beskrevet over for fremstilling av implantater. Alternativt kan matriksen først bli påført på stammen, hvoretter matriksen blir om sluttet av en membran. Elastomermaterialet i reservoarets matriks og membran kan være like eller forskjellige.

Oppfinnelsen belyses nærmere med de følgende ikke-begrensende eksempler.

Eksperimentell del

Hastigheten for frigjøring av det terapeutisk aktive stoff fra innretningen ble målt in vitro som følger: Innretningene (implantat, intravaginalring, intracervikal- eller intrauterussystem) ble festet i en holder av rustfritt stål i vertikal posisjon, og holderne med innretningene ble plassert i glassflasker som inneholdt 75 ml av et oppløsningsmedium, en 1 vekt% oppløsning av hydroksypropylsyklodekstrin. Glassflaskene ble rystet i et ryste-vannbad med 100 rpm ved 37 °C. Oppløsningsmediet ble trukket av og erstattet med et friskt oppløsningsmedium ved forutbestemte tidsintervaller, og mengden av det frigjorte stoff ble analysert ved å anvende standard HPLC-metoder. Konsentrasjonen av oppløsningsmediet og tidspunktet for å bytte (trekke av og erstatte) mediet ble valgt slik at synkebetingelser ble opprettholdt under testen.

Eksempel 1. "Danazol" i intravaginalring

Muligheten til å regulere startutbruddseffekten ble demonstrert med "danazol", et syntetisk androgent hormon 17a-pregna-2,4-dien-20-yn[2,3-d]isoksazol-17-ol, ved å anvende en utførelse med intravaginalring (IVR) in vitro i opp til 32 døgn. Hydroksypropyl-|3-syklodekstrin (HPBCD) ble anvendt som reguleringsmiddel. Det ble fremstilt forskjellige implantater med forskjellig innhold av hydroksypropyl-|3-syklodekstrin (HPBCD) i membranen, og resultatene ble sammenlignet med tilsvarende implantater uten noe tilsatt HPBCD. Alle implantater besto av en kjerne som inneholdt det terapeutisk aktive middel og omsluttet rundt kjernen en membran som regulerte frigivelseshastigheten. Kjernen og membranen i form av stenger av silikonelastomer ble fremstilt ved ekstrudering, og implantatmaterialene ble dannet ved å svelle membranen i propanol, som forklart over. Innholdet av det terapeutisk aktive middel var 20 vekt% i kjernen og det mikroniserte hormon ble blandet inn i elastomeren med en mikser før ekstrudering. Diameteren på IVR-ringene var ca. 50-55 mm, og omkretsen av tverrsnittet var ca. 9-10 mm, tykkelsen på membranene var 0,25, 0,35 og 0,7 mm og HPBCD-innholdet i membranen var henholdsvis 0,17 vekt%, 1,7 vekt% og 7,7 vekt%.

Resultatene er vist på figur 1, og de viser daglig frigivelseshastighet in vitro som mengde pr. kjerneareal (|ig/(d*mm ), vist på y-aksen og dager vist på x-aksen, hvor de tomme trianglene representerer resultatene for 0,17 vekt% HPBCD-innhold i membranen med 0,7 mm veggtykkelse. De tomme kvadratene illustrerer resultatene for 1,7 vekt% HPBCD-innhold i membranen med 0,35 mm veggtykkelse, og stjernene viser resultatene for 7,7 vekt% HPBCD-innhold i membranen med 0,25 mm veggtykkelse. De fylte trianglene representerer sammenligningsresultater for en membran med veggtykkelse 0,3 mm og de fylte kvadrater illustrerer sammenligningsresultatene for en membran med veggtykkelse 0,9 mm.

Som det kan ses på figur 1, resulterer HPBCD-modifikasjoner i en signifikant forbedring når det gjelder å redusere startutbruddet av danazol fra silikonbaserte på-føringer. Startutbruddseffekten funnet med alle HPBCD-modifiserte prøver viser en negativ startutbruddseffekt. I henhold til figur 1 vil startutbruddet uten modifikasjonen være 5 til 10 ganger det som er funnet for modifiserte prøver, og 3 til 5 ganger det som er funnet for frigivelseshastigheten ved 2 ukers oppløsning. Resultatene viser at uten noe reguleringsmiddel vil størrelsen på startutbruddet være mange ganger større enn frigivelseshastigheten i den stabile fase, og startutbruddet kan ikke reduseres ved bare å endre formuleringen av prøvene.

Frigivelseshastigheten for det terapeutisk aktive middel med HPBCD-modifiserte implantater viser en svakt økende trend i de første to uker inntil den når et zenitpunkt, hvor frigivelseshastigheten er på maksimumsnivået. Etter dette punkt viser frigivelseshastigheten for det terapeutisk aktive middel en normalt avtakende fri-givelsesprofil slik det ses i referanseprøvene. For eksempel viser kurven med tomme triangler, med 0,17 vekt% HPBCD-innhold og 0,7 mm membranvegg, sammenlignet med en ordinær ring med 0,9 mm vegg, at frigivelseshastigheten for det terapeutisk aktive middel forblir lik ved frigivelse i to og en halv uke. I henhold til resultatene synes imidlertid frigivelseshastigheten å være høyere når HPBCD tilsettes i membranen.

Eksempel 2. "Gestoden"-implantat

Den foreliggende oppfinnelse ble også testet med et implantat som inneholdt "gestoden", et syntetisk progestogenhormon. Implantatstengene med kjerne og membran ble fremstilt ved ekstrudering, og implantatets sammensetning ble oppnådd ved å svelle membranen i propanol. Den utvendige diameter på implantatkjernen var 2,5-3,0 mm og lengden var 40-48 mm. Innholdet av terapeutisk aktivt middel i kjernen var 65 vekt%. Membrantykkelsen var 0,25 mm, innvendig diameter 2,35-2,65 mm, utvendig diameter var 3,0-3,25 mm, og lengden var 10 mm lenger enn elastomer-kjernen. HPBCD-innholdet i implantatmembranen var 4 vekt%. Membranen var fremstilt av PEO-b-PDMS (15 vekt%) og PDMS (85 vekt%).

Resultatene er vist på figur 2 som frigivelseshastigheten for det terapeutisk aktive middel (|ig/d, vist på y-aksen) versus tid (døgn, vist på x-aksen), hvor kvadratene representerer resultatene for referanse 1, rombene representerer resultatene for et implantat som har en HPBCD-holdig membran, og trianglene illustrerer resultatene for referanse 2. Referanse 1 omfatter en kjerne som har en utvendig diameter på 2,5 mm og en lengde på 40 mm, og en membran med tykkelse på 0,25 mm. Implantatet som har en membran som inneholder 1 vekt% HPBCD har en kjerne med utvendig diameter på 3,03 mm og en lengde på 44 mm, og membran veggen er 0,25 mm. Referanse 2 omfatter en kjerne som har utvendig diameter 2,8 mm, en lengde på 48 mm og membranen med en vegg på 0,25 mm.

Med henvisning til figur 2 er frigivelseshastighetsprofilene for gestoden jevnere enn det som tidligere er presentert for danazol i eksempel 1, idet den totale reduksjon i frigivelse bare var 30 % i løpet av 14 dager med begge referanseprøver. Syklodekstrinmodifikasjonen jevnet imidlertid ut frigivelseshastighetene fra implantatene og den største reduksjon i frigivelse var bare 6 % i løpet av to uker. I tillegg til dette synes syklodekstrinmodifikasj onen å stabilisere frigivelseshastigheten for det terapeutisk aktive middel etter startutbruddet, idet den totale reduksjon i frigivelse av gestoden fra den andre til den tredje uke bare var 0,5 %, mens for referanse-prøvene var reduksjonen 8,4 % og 11 %.

Eksempel 3. Fluorert antiprogestin (FAP) i intrauterussystem (IUS)

HPBCD-modifikasjon ble testet med et fluorert antiprogestinderivat (FAP, 11-(4-acetylfenyl)-17-hydroksy-17-(l ,1,2,2,2-pentafluoretyl)østra-4,9-dien-3-on) i intrauterussystem (IUS). Det ble fremstilt to prøver med 1 og 4 vekt% HPBCD-innhold i membranen ved å kombinere med svelling separat ekstruderte elastomerstenger med membran og kjerne, over intrauterussystemets T-ramme. Svellingsmidlet var isopropanol.

Innholdet av det terapeutisk aktive middel i elastomeren i kjernen var 65 vekt%, og kjernens utvendige diameter var 2,88-2,92 mm og lengden 21,0-21,1 mm. Membranen var 3 mm lengre enn kjernen og tykkelsen på membranen var 0,25 mm. Figur 3 presenterer frigivelseshastigheten for det terapeutisk aktive middel (|ig/d, vist på y-aksen) fra 2 FAP-holdige intrauterussystemer som en funksjon av tid (døgn, vist langs x-aksen), sammenlignet med en referanseprøve. Kvadratene representerer resultatene for referanseprøven, rombene illustrerer resultatene for den syklodekstrinmodifiserte membran med en mengde syklodekstran på 1 vekt%, og trianglene representerer resultatene for den syklodekstrinmodiflserte membran med en mengde syklodekstrin på 4 vekt%.

Ifølge figur 3 reduseres startutbruddet med begge syklodekstrinmodifiserte membraner. Med en mengde syklodekstrin på 1 vekt% er det fortsatt noe utbruddseffekt tilbake. I tillegg til dette er frigivelseshastighetsprofilen for det terapeutisk aktive middel høyere med begge de syklodekstrinmodifiserte prøver enn med referanse-prøven, og nivået på frigivelseshastigheten er høyere når mengden syklodekstrin i membranen er 4 vekt%. Med F AP er imidlertid profilen, det vil si formen på kurven på frigivelseshastigheten etter 2 døgn tilsvarende som for referanseprøvene og de modifiserte prøver.

Claims

1. Avleveringssystem omfattende en kjerne og en membran som omslutter kjernen, hvor kjernen og membranen hovedsakelig består av et elastomermateriale, og hvor kjernen omfatter minst ett terapeutisk aktivt middel, karakterisert vedat membranen omfatter minst ett reguleringsmiddel, valgt blant syklodekstriner og modifiserte syklodekstriner.

2. Avleveringssystem ifølge krav 1, karakterisert vedat reguleringsmidlet er valgt blant a-syklodekstriner, syklodekstriner, y-syklodekstriner, hydroksypropyl-syklodekstriner, maltosyl-|3-syklodekstrin og |3-syklodekstirn-sulfobutyl.

3. Avleveringssystem ifølge et av kravene 1-2, karakterisert vedat membranen omfatter ett reguleringsmiddel.

4. Avleveringssystem ifølge et av kravene 1-2, karakterisert vedat membranen omfatter to reguleringsmidler.

5. Avleveringssystem ifølge krav 4, karakterisert vedat reguleringsmidlene er til stede i separate deler av membranen.

6. Avleveringssystem ifølge krav 4 eller 5, karakterisert vedat reguleringsmidlene er til stede i separate lag av membranen.

7. Avleveringssystem ifølge et av kravene 1-6, karakterisert vedat avleveringssystemet er valgt blant transdermale plastere, implantater for frigjøring av et terapeutisk aktivt middel i kroppsvev, intravaginalringer, intracervikal- og intrauterusinnretninger.

8. Fremgangsmåte for å regulere frigivelsen av minst ett terapeutisk aktivt middel fra et avleveringssystem omfattende en kjerne og en membran som omslutter kjernen, hvor kjernen og membranen hovedsakelig består av et elastomermateriale, og hvor kjernen omfatter minst ett terapeutisk aktivt middel, karakterisert vedat reguleringen utføres med minst ett reguleringsmiddel inneholdt i membranen i avleveringssystemet, der det minst ene reguleringsmiddelet er valgt blant syklodekstriner og modifiserte syklodekstriner.