CN109381424A - 稳定的黄体酮水溶注射剂及其制备方法 - Google Patents

稳定的黄体酮水溶注射剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109381424A
CN109381424A CN201811393843.7A CN201811393843A CN109381424A CN 109381424 A CN109381424 A CN 109381424A CN 201811393843 A CN201811393843 A CN 201811393843A CN 109381424 A CN109381424 A CN 109381424A
Authority
CN
China
Prior art keywords
progesterone
injection
cyclodextrin
aqueous solution
inclusion
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201811393843.7A
Other languages
English (en)
Inventor
刘宇婧
徐成
谢晓燕
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Zeheng Pharmaceutical Science & Technology Co Ltd
Original Assignee
Nanjing Zeheng Pharmaceutical Science & Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Zeheng Pharmaceutical Science & Technology Co Ltd filed Critical Nanjing Zeheng Pharmaceutical Science & Technology Co Ltd
Priority to CN201811393843.7A priority Critical patent/CN109381424A/zh
Publication of CN109381424A publication Critical patent/CN109381424A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents

Abstract

本发明涉及一种黄体酮水溶液型注射剂及其制备方法，包括黄体酮、环糊精衍生物类增溶剂、包合促进剂和注射用水。本发明以枸橼酸钠和枸橼酸作为包合促进剂，以二者多羟基的结构特点，使其和环糊精形成络合物，提高了包合物的包合常数，有效解决了现有技术中采用环糊精衍生物作为增溶剂制备黄体酮水溶液型注射液时用量过高的问题，使其用量减少到10%以下，这样的用量显著地降低了环糊精类衍生物具有的肾毒性、溶血性及致癌性风险，提高了安全性。本发明中的黄体酮水溶液型注射剂注射时疼痛反应较轻，刺激性低，不易过敏，患者长期使用顺应性高，相较于现阶段临床上常用的黄体酮油溶液型注射剂具有其剂型优势。

Description

稳定的黄体酮水溶注射剂及其制备方法
一种黄体酮水溶液型注射液及其制备方法。
技术领域
本发明属于医药制剂领域，涉及一种黄体酮水溶液型注射液及其制备方法。
背景技术
黄体酮为天然孕激素，不溶于水，溶于乙醇等有机溶剂。黄体酮是较常用的性激素类药物，具有调节激素平衡作用，黄体酮具有孕激素的一般作用，在临床上应用广泛，主要用于月经失调，如闭经的功能性子宫出血，黄体功能不足，先兆性流产和习惯性流产、经前期紧张综合征的治疗，与雌激素周期使用对抗单纯雌激素对内膜的作用。
黄体酮为脂溶性物质，不溶于水，黄体酮口服在胃肠道及肝脏迅速破坏，目前市面上除口服给药外，还主要有阴道给药和注射两种给药途径。血浆中的黄体酮90%以上与蛋白质结合，游离的仅占3%，其代谢物主要与葡萄糖醛酸结合，从尿排泄。目前市面上常见的黄体酮水溶液型注射液为油溶液注射剂，该类注射剂注射时疼痛反应较大，刺激性大，易过敏，且易引起药物淤积局部肌肉组织造成肿块疼痛等，对患者尤其是长期使用者十分不方便，给临床使用带来不便。中国专利CN101152186A中采用将黄体酮药物制备亚微乳进而制备成黄体酮水溶液型注射液，该方法在一定程度上改善了传统油溶液的黄体酮水溶液型注射液的疼痛感和过敏性，也具有较小的刺激性和长期使用耐受性，但是油溶液注射剂的疼痛感仍然强于水溶液注射剂，而且制备过程中所用辅料的种类较多，制备工艺中也增加了水相、油相制备，加热均质，冷却稀释等过程，工艺更为繁复。欧洲专利EP1637167B1采用羟丙基-β-环糊精作为增溶剂，用量达到12%~55%时，可增加黄体酮在水中的溶解度，进而制备成黄体酮水溶液型注射液，该专利中也报道了为了实现其对黄体酮的增溶作用，羟丙基-β-环糊精在处方中的最优用量为48%，而FDA橙皮书报道的IIG限度为33.33%（w/w），因此其使用需格外慎重。但到目前为止我们对其安全性了解并不深入，有文献报道该辅料有一定的肾毒性、溶血性及致癌性，而且可能存在更严重的毒副作用尚不为我们所知。所以，选择一种可以使用较少用量即可显著性提高黄体酮在水中的溶解或分散能力的增溶剂或者采用其它方式降低环糊精类衍生物在制剂中的用量，是本发明主要解决的问题。
环糊精包合技术是领域内常用的增加难溶性药物溶解度的技术手段，影响包合工艺的因素主要包括：环糊精用量及浓度、客体分子在不同pH条件下的溶解度、包合温度、客体的分散性等。包合常数（Kc）反映了环糊精（CD）与药物分子（G）形成包合物(CD-G)时结合力的强弱， Kc=[CD,G]/[CD][G]，式中[CD-G]、[CD]和[G]分别代表平衡时包合物、游离环糊精和药物的浓度。一般情况下，Kc越大，包合的药物越多，因此，本发明主要解决的问题是：加入枸橼酸钠和枸橼酸作为包合促进剂，由于其结构中含有多个羟基，可以与环糊精结构中的羟基形成络合物，进而提高了环糊精类衍生物对黄体酮的包合常数，减少其用量以提高制剂的安全性，解决了黄体酮在水中难溶，油溶液黄体酮注射液注射疼痛反应强烈等技术难点；同时由于黄体酮在酸、碱条件下均易发生降解，因此加入定量的枸橼酸钠和枸橼酸后，可以使注射液的pH维持在相对中性的范围内，使注射液更加稳定，可以耐受终端灭菌工艺，保证了无菌及注射安全性，进而将黄体酮开发成一种安全性高、性质稳定，注射时无疼痛反应的注射剂。
发明内容
本发明涉及一种黄体酮水溶液型注射液及其制备方法。
所述的黄体酮注射液规格包括但不限于10mg:1ml，20mg:1ml和25mg:1ml。
所述的黄体酮水溶液型注射液pH值范围为6.5~7.5，包括黄体酮、环糊精衍生物类增溶剂、包合促进剂和注射用水。
其中，黄体酮与环糊精类衍生物的重量比为1:2~1:4，相当于摩尔比为1.1:1~2.5:1，环糊精类衍生物在注射液中所占的重量比为2%~10%（w/v）。
其中，环糊精类衍生物为羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精钠和磺丁基醚-β-环糊精中的一种或几种；
其中，包合促进剂为枸橼酸钠和枸橼酸，在注射液中所占的总重量比为0.01%~0.02%（w/v），其中枸橼酸钠和枸橼酸的用量重量比为8:1~4:1。
本发明中所述的一种黄体酮水溶液型注射液，其制备方法为：将环糊精类衍生物溶解于注射用水中，加入枸橼酸钠和枸橼酸，后加入黄体酮，搅拌使黄体酮溶解，定容。过滤、灌装、熔封，经121℃灭菌15min终端灭菌即得。
其中，环糊精类衍生物的溶解温度为30~70℃，优选温度为40~60℃；
其中，包合温度，即黄体酮的溶解温度为30~90℃，优选温度50~70℃。
进一步地，定容后的药液可以经过无菌过滤工艺过滤灌装并熔封，也可以经过过滤、灌装、熔封后，采用121℃灭菌15min的终端灭菌工艺进行灭菌。
为了进一步说明加入包合促进剂——枸橼酸钠和枸橼酸可以提高黄体酮与环糊精的包合物的包合常数的技术优势，发明人以25mg/mL规格，采用羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）作为增溶剂为例，通过增加环糊精衍生物用量、提高包合温度、将药物粉碎以提高药物分散性等几种领域内常规提高包合常数的方式，比较几种处方和工艺下得到的黄体酮-环糊精包合物的包合常数，所需要的环糊精衍生物用量及工艺条件，结果见表1。
表 不同处方和工艺得到的黄体酮-环糊精包合物的包合常数
组别 1 2 3 4 5
黄体酮用量（%）（w/v） 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
环糊精衍生物用量（%）（w/v） 10 10 10 10 30
包合温度（℃） 60 60 90 60 60
工艺特征 无特殊工艺 加入枸橼酸钠和枸橼酸 提高包合温度 将黄体酮原料微粉化，粒度D90＜20μm 提高环糊精衍生物用量
包合常数（(mol/L)<sup>-1</sup>） 0.1 351 6.3 0.4 216
药物是否可以完全溶解 否 是 否 否 是
由表1结果可以看出，增加环糊精衍生物用量可以有效的提高包合常数，而采用提高包合温度、将药物粉碎以提高药物分散性等几种领域内常规的常规提高包合常数工艺手段，均难以满足在较低环糊精衍生物用量时对黄体酮的增溶要求，而在加入枸橼酸钠和枸橼酸之后，显著提高了包合常数，并降低了所需要的环糊精衍生物的用量。
本发明对于包合促进剂的种类和用量进行了优选研究，由于枸橼酸钠和枸橼酸在注射液中常作为pH调节剂，而在本发明中，枸橼酸钠和枸橼酸也在一定程度上保证了pH值的稳定性，为了进一步说明枸橼酸钠和枸橼酸在本发明中并非通过控制pH值的范围来提高包合常数，发明人以25mg/mL规格，采用羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）作为增溶剂为例，分别采用氢氧化钠和盐酸、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠作为pH调节剂（组2、组3、组4），将样品pH值调节至6.5-7.5的近中性范围内，另外提高枸橼酸钠和枸橼酸用量调节至相近pH以达到相同的缓冲效果（组5），测定并计算包合常数，结果见表2。
表 包合促进剂种类的选择
组别 1 2 3 4 5
黄体酮用量（%）（w/v） 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
环糊精衍生物用量（%）（w/v） 10 10 10 10 10
包合温度（℃） 60 60 60 60 60
pH调节剂 N/A 枸橼酸钠和枸橼酸（0.02%） 氢氧化钠和盐酸 磷酸氢二钠和磷酸二氢钠 枸橼酸钠和枸橼酸（0.1%）
pH值 6.27 6.87 6.91 6.93 6.88
药物是否可以完全溶解 否 是 否 否 否
包合常数 0.1 351 0.1 0.1 5.1
由此可以看出，仅通过调节pH值的大小并不能改变包合物的包合常数，而加入适量的枸橼酸钠和枸橼酸后包合常数却显著性提高，过高用量时会影响包合平衡，反而会影响包合效果，主要是由于其结构中含有多个羟基，可以与环糊精结构中的羟基形成络合物，进而提高了环糊精类衍生物对黄体酮的包合常数，而不是通过调节pH值来影响包合效果。
进一步地，发明人对包合促进剂的用量进行了筛选研究，结果见表3。
表 包合促进剂用量的选择
组别 1 2 3 4 5
黄体酮用量（%）（w/v） 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
环糊精衍生物用量（%）（w/v） 10 10 10 10 10
包合温度（℃） 60 60 60 60 60
pH调节剂 枸橼酸钠和枸橼酸（0.005%） 枸橼酸钠和枸橼酸（0.01%） 枸橼酸钠和枸橼酸（0.02%） 枸橼酸钠和枸橼酸（0.03%） 枸橼酸钠和枸橼酸（0.1%）
pH值 7.02 6.91 6.87 6.85 6.88
药物是否可以完全溶解 否 是 是 否 否
包合常数 73.6 375 351 82.6 5.1
通过对包合促进剂用量筛选结果可以得到优选用量为0.01%~0.02%
综上所述，与现有技术相比，本发明提供的黄体酮水溶液型注射液及其制备方法具有以下优点：
一、本发明中的黄体酮水溶液型注射剂注射时疼痛反应较轻，刺激性低，不易过敏，患者长期使用顺应性高，相较于现阶段临床上常用的黄体酮油溶液型注射剂具有其剂型优势。
二、在加入枸橼酸钠和枸橼酸之后，利用其多羟基结构特点，和环糊精形成络合物，提高了包合物的包合常数，有效解决了现有技术中采用环糊精衍生物作为增溶剂制备黄体酮水溶液型注射液时用量过高的问题，使环糊精衍生物在作为增溶剂时，用量减少到10%以下，这样的用量显著地降低了环糊精类衍生物具有的肾毒性、溶血性及致癌性风险，提高了安全性。
三、加入枸橼酸钠和枸橼酸，可以使注射液pH值维持在一个比较稳定的中性范围内，这样的pH范围使黄体酮更加稳定，不易降解，使注射液更加稳定，可以耐受终端灭菌工艺，确保F0＞12，提高了制剂的稳定性及注射安全性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述，但以下实施例不作为对本发明的限制。
实施例1 黄体酮水溶液型注射液（规格：10mg:1ml）
处方 用量（g）
黄体酮 10
羟丙基-β-环糊精 20
枸橼酸钠 0.08
枸橼酸 0.02
注射用水 q.s至1000mL
制备工艺：将羟丙基-β-环糊精溶解于70%处方量的冷却至室温的注射用水中，加入枸橼酸钠和枸橼酸溶解，后加入黄体酮，60℃搅拌使黄体酮溶解，加入注射用水定容至1000mL，过滤、分装融封，121℃灭菌15分钟，即得。
实施例2 黄体酮水溶液型注射液（规格：20mg:1ml）
处方 用量（g）
黄体酮 20
羟丙基-β-环糊精 60
枸橼酸钠 0.18
枸橼酸 0.02
注射用水 q.s至1000mL
制备工艺：将羟丙基-β-环糊精溶解于70%处方量的70℃的注射用水中，加入枸橼酸钠和枸橼酸溶解，后加入黄体酮，80℃搅拌使黄体酮溶解，加入注射用水定容至1000mL，过滤、分装融封，121℃灭菌15分钟，即得。
实施例3 黄体酮水溶液型注射液（规格：25mg:1ml）
处方 用量（g）
黄体酮 25
羟丙基-β-环糊精 100
枸橼酸钠 0.16
枸橼酸 0.04
注射用水 q.s至1000mL
制备工艺：将羟丙基-β-环糊精溶解于70%处方量的60℃的注射用水中，加入枸橼酸钠和枸橼酸溶解，后加入黄体酮，60℃搅拌使黄体酮溶解，加入注射用水定容至1000mL，过滤、分装融封，121℃灭菌15分钟，即得。
实施例4 黄体酮水溶液型注射液（规格：25mg:1ml）
处方 用量（g）
黄体酮 25
磺丁基-β-环糊精钠 60
枸橼酸钠 0.13
枸橼酸 0.02
注射用水 q.s至1000mL
制备工艺：将磺丁基-β-环糊精钠溶解于70%处方量的40℃的注射用水中，加入枸橼酸钠和枸橼酸溶解，后加入黄体酮，50℃搅拌使黄体酮溶解，加入注射用水定容至1000mL，过滤、分装融封，121℃灭菌15分钟，即得。
实施例5 黄体酮水溶液型注射液（规格：25mg:1ml）
处方 用量（g）
黄体酮 25
磺丁基醚-β-环糊精 60
枸橼酸钠 0.08
枸橼酸 0.02
注射用水 q.s至1000mL
制备工艺：将磺丁基醚-β-环糊精溶解于70%处方量的50℃的注射用水中，加入枸橼酸钠和枸橼酸溶解，后加入黄体酮，50℃搅拌使黄体酮溶解，加入注射用水定容至1000mL，过滤、分装融封，121℃灭菌15分钟，即得。

Claims (5)

1.一种黄体酮水溶液型注射液，其特征在于包括黄体酮、环糊精衍生物类增溶剂、包合促进剂和注射用水。
2.根据权利要求1所述的一种黄体酮水溶液型注射液，其特征在于所述的黄体酮与环糊精类衍生物的重量比为1:2~1:4，相当于摩尔比为1.1:1~2.5:1，环糊精类衍生物在注射液中所占的重量比为2%~10%（w/v）。
3.根据权利要求1所述的一种黄体酮水溶液型注射液，其特征在于所述的环糊精类衍生物为羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精钠和磺丁基-β-环糊精中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的一种黄体酮水溶液型注射液，其特征在于所述的包合促进剂为枸橼酸钠和枸橼酸，在注射液中所占的总重量比为0.01%~0.02%（w/v），其中枸橼酸钠和枸橼酸的用量重量比为8:1~4:1。
5.根据权利要求1所述的一种黄体酮水溶液型注射液，其特征在于其制备方法是将环糊精类衍生物溶解于注射用水中，加入枸橼酸钠和枸橼酸，后加入黄体酮，30~90℃搅拌使黄体酮溶解，定容后过滤、灌装、熔封，经121℃灭菌15min终端灭菌即得。
CN201811393843.7A 2018-11-21 2018-11-21 稳定的黄体酮水溶注射剂及其制备方法 Pending CN109381424A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811393843.7A CN109381424A (zh) 2018-11-21 2018-11-21 稳定的黄体酮水溶注射剂及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811393843.7A CN109381424A (zh) 2018-11-21 2018-11-21 稳定的黄体酮水溶注射剂及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109381424A true CN109381424A (zh) 2019-02-26

Family

ID=65428977

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811393843.7A Pending CN109381424A (zh) 2018-11-21 2018-11-21 稳定的黄体酮水溶注射剂及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109381424A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113520990A (zh) * 2021-07-01 2021-10-22 浙江仙琚制药股份有限公司 一种黄体酮温敏凝胶注射液及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1748705A (zh) * 2004-09-16 2006-03-22 奥特昂股份有限公司 包含孕酮的新的可注射制剂
CN101854923A (zh) * 2007-10-10 2010-10-06 阿尔特根有限公司 一种与环糊精结合的黄体酮舌下泡腾片剂
CN106727288A (zh) * 2016-11-10 2017-05-31 南京斯泰尔医药科技有限公司 水溶性黄体酮注射液组合物及制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1748705A (zh) * 2004-09-16 2006-03-22 奥特昂股份有限公司 包含孕酮的新的可注射制剂
CN101854923A (zh) * 2007-10-10 2010-10-06 阿尔特根有限公司 一种与环糊精结合的黄体酮舌下泡腾片剂
CN106727288A (zh) * 2016-11-10 2017-05-31 南京斯泰尔医药科技有限公司 水溶性黄体酮注射液组合物及制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
G.ZOPPETTI,ET AL: "Water soluble progesterone–hydroxypropyl-β-cyclodextrin", 《J INCL PHENOM MACROCYCL CHEM》 *
ZOPPETTI,ET AL: "Solid State Characterization of Progesterone in a Freeze Dried 1:2 Progesterone/HPBCD Mixture", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113520990A (zh) * 2021-07-01 2021-10-22 浙江仙琚制药股份有限公司 一种黄体酮温敏凝胶注射液及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1337237B1 (en) Pharmaceutical preparations comprising corticosteroids and antiinfective agents
EP0794783B1 (en) Cyclodextrins as suspending agents for pharmaceutical suspensions
CA2595617C (en) Formulations for injection of catecholic butanes, including ndga compounds, into animals
US20110212200A1 (en) Agent for treating eye diseases
US20060147385A1 (en) Nasal spray steroid formulation and method
US4177267A (en) Enhancing tissue penetration of physiologically active steroidal agents with DMSC
CA2519418A1 (en) New injectable formulations containing progesterone
AU2004229291A1 (en) Remedies for diseases to be applied to eye
TW201000102A (en) Improved pharmaceutical compositions containing a fluoroquinolone antibiotic drug
CN106727288A (zh) 水溶性黄体酮注射液组合物及制备方法
AU2019373373B2 (en) Cyclodextrin-based formulation of a Bcl-2 inhibitor
CN109381424A (zh) 稳定的黄体酮水溶注射剂及其制备方法
WO2005011617A2 (en) Transmucosal dosage forms for brain-targeted steroid chemical delivery systems
CA3157999A1 (en) Injectable compositions of ursodeoxycholic acid
CN104853780B (zh) 具有优化的生物药效率的甾类激素与羟丙基-β-环糊精的口服水溶液
WO2016110193A1 (zh) 一种水飞蓟宾注射剂及其制备方法
KR20190142601A (ko) 빙초산과 폴리옥시-35-피마자유를 이용해 인디루빈이 가용화된 주사제 또는 점안제 및 이의 제조방법
AU756441B2 (en) Method for preparing a solution for nasal spray containing sex hormones and a cyclodextrin
CN115501177A (zh) 一种孕酮水溶性注射液及其制备方法
RU2805311C1 (ru) Инъекционные композиции на основе урсодезоксихолевой кислоты
CN113616594A (zh) 一种黄体酮纳米晶注射液的制备
CN114042039A (zh) 多西紫杉醇注射液的药物组合
CN107441039A (zh) 一种黄体酮混悬注射液及其制备方法
WO2020077564A1 (zh) 一种稀释稳定性好的替尼泊苷注射用溶液及其制备方法
CN103720643A (zh) 一种倍他米松磷酸钠注射液的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20190226

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication