CN114042039A - 多西紫杉醇注射液的药物组合 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种多西紫杉醇注射液的药物组合,属于药物制剂技术领域。多西紫杉醇注射液的药物组合,该药物组合包括药物、增溶剂、溶剂、分散剂和稳定剂;药物为多西紫杉醇;增溶剂为Solutol HS 15(HS)。本发明的技术方案制备了新的多西紫杉醇注射液,稳定性好,无毒性,无过敏性。
Description
技术领域
本发明涉及一种多西紫杉醇注射液的药物组合,属于药物制剂技术领域。
背景技术
多西紫杉醇(Docetaxel)是治疗多种肿瘤的一线药物,例如非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、头颈部肿瘤。目前多西紫杉醇注射液如同紫杉醇注射一样,使用吐温80作为增溶剂。吐温80可引起过敏反应,可产生皮疹,头疼,血管扩张,皮肤朝红,支气管痉挛等过敏反应。为了减少副作用,需要在使用前给予激素等抗过敏措施。为了解决这一副作用,国内外进行了大量的研究。除紫杉醇脂质体,紫杉醇白蛋白用包裹的方法作成制剂外,至今没有用常规制剂方法作成的药物制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种多西紫杉醇注射液的药物组合,来解决上述问题。
为了实现上述目的,本发明采用的技术方案是:
一种多西紫杉醇注射液的药物组合,该药物组合包括药物、增溶剂、溶剂、分散剂和稳定剂;药物为多西紫杉醇;增溶剂为Solutol HS 15(HS)。
本发明技术方案的进一步改进为:增溶剂使用剂量为药物的20-80倍,
本发明技术方案的进一步改进为:增溶剂使用剂量为药物的30-60倍。
本发明技术方案的进一步改进为:药物的溶剂为:无水乙醇、异丙醇,优选无水乙醇。
本发明技术方案的进一步改进为:溶剂用量是HS的0-2.5倍。
本发明技术方案的进一步改进为:溶剂用量是HS的1-1.5倍。
本发明技术方案的进一步改进为:分散剂对HS产生分散乳化作用;分散剂为聚乙二醇200和丙二醇,用量是HS的0.1-1.5倍,优选0.5倍。
本发明技术方案的进一步改进为:分散剂用量是HS的0.5倍。
本发明技术方案的进一步改进为:药物的稳定剂为聚乙二醇200、丙二醇、柠檬酸、乳酸或乙酸;优选柠檬酸和聚乙二醇200。
本发明技术方案的进一步改进为:柠檬酸用量是药物的0.05-10倍,优选0.1-0.5倍,聚乙二醇200用量是HS的0.25-1.5倍,优选0.5-1倍;再优选,柠檬酸加聚乙二醇200。
由于采用了上述技术方案,本发明取得的技术效果有:
本发明中多西紫杉醇的溶解剂:乙醇、异丙醇,可以溶解药物,均作为药物的溶解剂。乙醇具有低毒,良好的稀释性和溶解性成为优选。
本发明使用的HS能有效的增溶多西紫杉醇,增溶剂HS的用量(w/w)是药物的20-60倍,该用量是无毒性反应和临床治疗可以接受的使用剂量。因此,HS适合作为该药的增溶剂。乙醇的作用是溶解多西紫杉醇药和分散HS。
本发明中的多西紫杉醇的稳定剂为柠檬酸、聚乙二醇、丙二醇,具有良好的药物稳定作用。
本发明的配方中的分散剂是指对HS的分散作用。HS成软膏状,虽然HS成水溶性,但在水溶液中形成肉眼可见的小微粒,再需要较长的时间才能溶解成可以注射用的真性溶液,这样影响了药物的静脉注射使用。本技术方案中,聚乙二醇200和丙二醇与HS混溶后,可加速HS均匀溶解在水溶液中,使HS不会形成细小微粒,使制剂就立刻可以注射使用,不会发生药物微粒堵塞血管的危险。
本发明的技术方案制备了新的多西紫杉醇注射液,稳定性好,无毒性,无过敏性。
具体实施方式
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解,下面结合具体实施方式,进一步阐述本发明。
本发明的药物组合主要包括多西紫杉醇、溶解剂、增溶剂、分散剂、稳定剂。进一步的,本技术方案确定了增溶剂、溶解剂、分散剂和稳定剂及其组成比例。
本发明的内容和原理如下:
(1)多西紫杉醇的溶解剂:乙醇、异丙醇,可以溶解药物,均作为药物的溶解剂。乙醇具有低毒,良好的稀释性和溶解性成为优选。溶剂用量是HS的0-2.5倍。优选地,溶剂用量是HS的1-1.5倍。
(2)增溶剂为Solutol HS 15(HS),HS能有效的增溶多西紫杉醇,增溶剂HS的用量(w/w)是药物的20-60倍,该用量是无毒性反应和临床治疗可以接受的使用剂量。因此,HS适合作为该药的增溶剂。乙醇的作用是溶解多西紫杉醇药和分散HS。增溶剂使用剂量为药物的20-80倍,优选的为30-60倍。
(3)多西紫杉醇的稳定剂:多西紫杉醇在乙醇中和HS中化学稳定性差,柠檬酸、聚乙二醇、丙二醇具有良好的药物稳定作用。优选柠檬酸、聚乙二醇。
进一步的,柠檬酸用量是药物的0.05-10倍,优选0.1-0.5倍,聚乙二醇200用量是HS的0.25-1.5倍,优选0.5-1倍;再优选,柠檬酸加聚乙二醇200。
(4)配方中的分散剂是指对HS的分散作用。HS成软膏状,虽然HS成水溶性,但在水溶液中形成肉眼可见的小微粒,再需要较长的时间才能溶解成可以注射用的真性溶液,这样影响了药物的静脉注射使用。分散剂为聚乙二醇200和丙二醇,用量是HS的0.1-1.5倍,优选0.5倍。聚乙二醇200和丙二醇与HS混溶后,可加速HS均匀溶解在水溶液中,使HS不会形成细小微粒,使制剂就立刻可以注射使用,不会发生药物微粒堵塞血管的危险。优选聚乙二醇200。
本专利制剂克服了吐温80的副作用,同时不需要脂质体和白蛋白复杂的制剂技术。
本专利的核心技术是用Solutol HS 15(HS)作为增溶剂,HS是由德国巴斯夫公司开发并上市的新型非离子型增溶剂,由15摩尔环氧乙烷和1摩尔12-羟基硬脂酸反应制得的15-羟基硬脂酸聚乙二醇-12-羟硬脂酸酯与30%游离聚乙二醇的混合物,已被德国药典、英国药典、美国药典和欧洲药典收录。
HS没有致敏作用,对多种药物有的很好的增溶作用。已经用于维生素K1,丙泮尼地,丙泊酚,和参麦注射液等多种精脉注射用药。应用HS增溶,其限制因素是过量使用引起的毒性和被增溶药物的稳定性。因此,HS增溶每种药物有与该药物的使用条件,即合理的配方组成。另外,各种药物的理化性质不同,HS对一些化合物没有明显的增溶作用,对药物的稳定性有影响。需要确定HS和特定药物使用的条件,配方组成。所以药物以HS作为增溶剂使用过程中,使用的溶解剂、分散剂和稳定剂均不相同。由于HS在常温下是微白色的软膏状,还需要对HS本身进行分散。本研究解决HS在多西紫杉醇使用的技术问题,制备了新的多西紫杉醇注射液,稳定性好,无毒性,无过敏性。
具体的,多西紫杉醇制剂配方组成(g)
多西紫杉醇 | 10 |
HS | 300-500 |
无水乙醇 | 250-1000 |
聚乙二醇200 | 150-300 |
柠檬酸 | 1-10 |
上述配方,由药物、增溶剂、溶解剂、分散剂和稳定剂组成的注射液制备工艺:将多西紫杉醇溶解在乙醇中,依次加入HS,柠檬酸和聚乙二醇200,震荡混合,过滤除菌,加入到无菌瓶中,封盖。或高温灭菌。
由药物、增溶剂、溶解剂、分散剂、和稳定剂组成的注射液无过敏反应。在比格狗静脉注射HS和吐温80配制的药物注射液,吐温80每只狗40mg,HS每只狗240mg,注射吐温80组动物在注射后10分钟,发生耳朵静脉扩张,烦躁不安,心跳加快等过敏反应症状。给HS每只狗均无任何反应。
在豚鼠静脉注射HS和吐温80的药物注射液,吐温80每只豚鼠静脉注射180mg,HS每只注射540mg,注射吐温80组动物在注射后10分钟,发生耳朵静脉扩张,呼吸困难,嘴唇发紫,步态不稳、身体歪斜,侧卧、嗜睡过敏反应症状,给HS每只动物均无任何反应
以下为具体的实施例
实施例1
多西紫杉醇 | 10g |
HS | 400g |
无水乙醇 | 400ml |
聚乙二醇200 | 200ml |
柠檬酸 | 1g |
无水乙醇 | 补到1000ml |
将多西紫杉醇溶解在乙醇中,依次加入HS,柠檬酸和聚乙二醇,震荡混合,得透明微粘稠溶液,过滤除菌,加入到无菌瓶中,封盖,本品用前无需再稀释,直接与0.9%生理盐水或5%葡萄糖配伍使用。
实施例2
多西紫杉醇 | 10g |
HS | 350g |
无水乙醇 | 450ml |
聚乙二醇200 | 200ml |
柠檬酸 | 2g |
无水乙醇 | 补到1000ml |
将多西紫杉醇溶解在乙醇中,依次加入HS,柠檬酸和聚乙二醇,震荡混合,得透明微粘稠溶液,过滤除菌,加入到无菌瓶中,封盖,本品用前无需再稀释,直接与0.9%生理盐水或5%葡萄糖配伍使用。
实施例3
多西紫杉醇在制剂中的化学稳定性由药物、增溶剂、溶解剂、分散剂和稳定剂组成的注射液,经100度加热实验,观察药物的稳定性。所得不同的组分配伍对药物的稳定性影响如下表,柠檬酸,聚乙二醇有稳定药物的作用。柠檬酸和聚乙二醇复合优选作为稳定剂。
附表:多西紫杉醇的化学稳定性(含量变化%)
处方组成 | 加热前 | 加热后 |
多西紫杉醇+HS | 100 | 80.2 |
多西紫杉醇+乙醇 | 100 | 39.7 |
多西紫杉醇+乙醇+HS+聚乙二醇200 | 100 | 99.8 |
多西紫杉醇+乙醇+HS+丙二醇 | 100 | 97.2 |
多西紫杉醇+乙醇+HS+柠檬酸 | 100 | 99.2 |
多西紫杉醇+乙醇+HS+聚乙二醇200+柠檬酸 | 100 | 99.9 |
实施例4
多西紫杉醇在制剂中的物理稳定性由药物、增溶剂、溶解剂、分散剂、和稳定剂组成的注射液,经观察注射液中有无析出,研究多西紫杉醇的物理稳定性。多西紫杉醇在水中几乎不溶解,增溶剂在输注的液体中的作用使药物不会析出。HS用量和产生析出的时间见下表。
附表:增溶剂HS的用量和增溶作用(保持制剂透明时间)
HS:多西紫杉醇(w/w) | 5%葡萄糖或0.9%盐水 |
80:1 | 稳定大于24小时 |
50:1 | 稳定6-12小时 |
40:1 | 稳定4-8小时 |
20:1 | 稳定2-6小时 |
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (10)
1.一种多西紫杉醇注射液的药物组合,其特征在于:该药物组合包括药物、增溶剂、溶剂、分散剂和稳定剂;药物为多西紫杉醇;增溶剂为Solutol HS 15(HS)。
2.根据权利要求1所述的多西紫杉醇注射液的药物组合,其特征在于:增溶剂使用剂量为药物的20-80倍。
3.根据权利要求2所述的多西紫杉醇注射液的药物组合,其特征在于:增溶剂使用剂量为药物的30-60倍。
4.根据权利要求1所述的多西紫杉醇注射液的药物组合,其特征在于:药物的溶剂为:无水乙醇、异丙醇,优选无水乙醇。
5.根据权利要求4所述的多西紫杉醇注射液的药物组合,其特征在于:溶剂用量是HS的0-2.5倍。
6.根据权利要求5所述的多西紫杉醇注射液的药物组合,其特征在于:溶剂用量是HS的1-1.5倍。
7.根据权利要求1所述的多西紫杉醇注射液的药物组合,其特征在于:分散剂对HS产生分散乳化作用;分散剂为聚乙二醇200和丙二醇,用量是HS的0.1-1.5倍,优选0.5倍。
8.根据权利要求7所述的多西紫杉醇注射液的药物组合,其特征在于:分散剂用量是HS的0.5倍。
9.根据权利要求1所述的多西紫杉醇注射液的药物组合,其特征在于:药物的稳定剂为聚乙二醇200、丙二醇、柠檬酸、乳酸或乙酸;优选柠檬酸和聚乙二醇200。
10.根据权利要求9所述的多西紫杉醇注射液的药物组合,其特征在于:柠檬酸用量是药物的0.05-10倍,优选0.1-0.5倍,聚乙二醇200用量是HS的0.25-1.5倍,优选0.5-1倍;再优选,柠檬酸加聚乙二醇200。
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- 2021-12-08 CN CN202111487957.XA patent/CN114042039A/zh active Pending
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