MX2014010445A - Emulsion que contiene hormona que comprende fosfolipidos de kril. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a una emulsión de aceite en agua que contiene hormona para administración parenteral, que comprende progestágeno y/o estrógeno; un fosfolípido que comprende una o dos porciones de ácido graso omega-3; y un aceite; así como una composición farmacéutica que comprende o que consiste en dicha emulsión de aceite en agua; la composición farmacéutica es especialmente para su uso en el tratamiento o profilaxis del daño neurológico después de apoplejías y/o trauma, y/o para su uso en el tratamiento o profilaxis del daño neurológico después de concusión y/o lesión traumática del sistema nervioso central.

Description

EMULSIÓN QU E CONTI EN E HORMONA QU E COMPRENDE FOSFOLÍPIDOS DE KRIL La invención se refiere a una em ulsión de aceite en agua que contiene hormona para ad m inistración parenteral , que com prende progestágeno y/o estrógeno; un fosfol ípido que com prende una o dos porciones de ácido graso omega-3; y un aceite, así como una composición farmacéutica que com prende o que consiste en dicha em ulsión de aceite en agua. La composición farmacéutica es especial para su uso en el tratamiento o profilaxis del daño neurológico después de apoplej ías y/o trauma , y/o para su uso en el tratam iento o profilaxis del daño neurológico después de concusión y/o lesión traumática del sistema nervioso central.

ANTECEDENTES DE LA I NVENCIÓN El aceite de kril ha emergido como una fuente im portante de ácidos grasos omega-3 para consumo humano durante la última década , y la cantidad vendida en el mercado mund ial está aumentando rápidamente. En contraste con los suplementos trad icionales de omega-3 en el mercado hoy en día , los cuales se basan en ácidos grasos omega-3 unidos a triglicéridos (tales como aceite de hígado de bacalao y aceite de pescado) o unidos como ésteres de etilo, el aceite de kril contiene u na alta proporción de ácidos grasos omega-3 unidos a fosfolípidos.

El aceite de kril se ha investigado en varios estudios preclínicos y clínicos, y existe evidencia creciente de que la forma molecular de los ácidos grasos omega-3 (es decir, triglicéridos, ésteres de etilo, fosfolípidos) podría ser de importancia para su efecto biológico así como la distribución de los ácidos grasos omega-3 en el cuerpo. En un estudio en animales, se demostró que cuando el aceite de kril y el aceite de pescado se administraron a ratas de Zucker con una dosis equimolar de ácido eicosapentaenoico (EPA) + ácido docosahexaneoico (DHA), el aceite de kril tuvo efectos más fuertes y en algunos casos efectos diferentes que el aceite de pescado en parámetros específicos relacionados con el síndrome metabólico. El nivel de lípidos en el corazón y el hígado fue significativamente menor en ratas tratadas con aceite de kril, en comparación con ratas alimentadas con la dieta de aceite de pescado. Los autores sugieren que esta diferencia puede estar vinculada a diferencias en la incorporación de los ácidos grasos omega-3 en las membranas, y por consiguiente una reducción de las moléculas inflamatorias y los endocanabinoides, lo cual podría ser relevante para las diferencias observadas entre el aceite de pescado y el aceite de kril. Además, en el mismo estudio, se demostró que el nivel de DHA en el cerebro se incrementó significativamente después de la administración del aceite de kril, pero no después de la administración del aceite de pescado, en comparación con animales control. De esta manera, los ácidos grasos omega-3 enlazados a fosfolípidos pueden estar distribuidos diferentemente en el cuerpo en comparación con los ácidos grasos omega-3 en otras formas moleculares. Además, en un estudio clínico de seguridad, se determinó la presencia del EPA y el DHA en el plasma sanguíneo después de la administración diaria de 2 g de aceite de kril o 2 g de aceite de sábalo por 4 semanas.

La lesión traumática del cerebro (TBI) es un ataque no congénito no degenerativo del cerebro por una fuerza mecánica externa, que lleva posiblemente a deterioros temporales o permanentes de las funciones cognitiva, física y psicosocial con un estado de conciencia disminuido o alterado asociado. Algunos pacientes tienen la necesidad de ayuda de por vida o a largo plazo para realizar actividades de la vida diaria como resultado de la TBI.

A pesar de la enormidad del problema planteado por la TBI, no existen actualmente medicaciones aprobadas que se haya demostrado sean efectivas para mejorar la mortalidad o para mejorar los resultados después de la TBI. Sin embargo, dos pruebas clínicas recientes han mostrado el tratamiento exitoso de la TBI con la hormona esteroide progesterona (Xiao et al., 2008, Cr/'f. Care, 12: R61; Wright et al., Ann. Emerg. Meó. 2007, 49: 391-402). Ambos estudios mostraron que la progesterona es segura y bien tolerada en los pacientes con TBI, y que la administración de la progesterona a los pacientes con TBI disminuye la mortalidad. Además, las solicitudes de patente WO2006/102644, WO2006102596, WO2008/039898, US 2011/0262494 y US 2011/0262495 esbozan métodos para el tratamiento de la TBI administrando parenteralmente progesterona.

Además, Alkayed et al. en Stroke 31, 161 (2003), describen la influencia positiva de los estrógenos y las progesteronas administrados subcutáneamente sobre la condición de los pacientes con apoplejía.

Una apoplejía, conocida también como un accidente cerebrovascular (CVA), es la pérdida rápida de las funciones cerebrales debido a la alteración en el riego sanguíneo hacia el cerebro. Esto puede deberse a isquemia (falta de flujo sanguíneo) causada por bloqueo (trombosis, embolia arterial) o una hemorragia (pérdida de sangre). Como resultado, el área afectada del cerebro no puede funcionar, lo cual podría dar como resultado una incapacidad para mover una o más extremidades de un lado del cuerpo, incapacidad para entender o formular el lenguaje, o una incapacidad para ver un lado del campo visual.

Una apoplejía es una emergencia médica, y puede causar daño neurológico permanente, complicaciones y muerte. Es la causa principal de incapacidad del adulto en los Estados Unidos y Europa, y la segunda causa principal de muerte a nivel mundial. Los factores de riesgo para la apoplejía incluyen edad avanzada, hipertensión (presión sanguínea alta), apoplejía previa o ataque isquémico transitorio (TIA), diabetes, alto nivel de colesterol, el fumar cigarrillos y la fibrilación auricular. La presión sanguínea alta es el factor de riesgo modificable más importante de la apoplejía.

La vía de administración más efectiva de los progestágenos tales como la progesterona y/o estrógeno tal como el estradiol, es por medio de la administración parenteral, tal como la administración intravenosa. Sin embargo, la naturaleza hidrofóbica de las moléculas de progesterona y/o estradiol, y por ende su baja solubilidad en agua, presenta limitaciones de formulación. Las soluciones acuosas no ofrecen formulaciones capaces de suministrar dosis terapéuticas efectivas de progesterona y/o estradiol a los pacientes. Sin embargo, la progesterona y/o el estradiol son suficientemente lipófilos para permitir su preparación a concentraciones terapéuticamente eficaces en disolventes hidrófobos, tales como los disolventes basados en trigllcéridos.

El suministro de fármacos hidrófobos por medio de infusión intravenosa de emulsiones de aceite en agua es conocido en la técnica. En Wright ef al., Ann. Emerg. Med. 2007, 49: 391-402, se utiliza un sistema de 2 componentes, en donde la progesterona se disuelve primero en una solución alcohólica (primer componente), y esta solución alcohólica de progesterona se inyecta posteriormente en la emulsión de lípidos disponible comercialmente Intralipid® a 20% (Fresenius Kabi, Suecia) (segundo componente), y se mezcla manualmente (tal como mediante agitación) poco antes de la administración intravenosa de la mezcla de emulsión/solución alcohólica. Existen desventajas múltiples del uso de este método de preparación: Primero, la administración de soluciones alcohólicas a los pacientes con TBI no es conveniente. Segundo, aunque la presencia de alcohol facilita la solubilización de la progesterona y/o el estradiol, el mezclado manual de bajo esfuerzo cortante no permite que toda la progesterona/estradiol entre en la fase oleosa. En consecuencia, dichas emulsiones son capaces de solubilizar sólo una cantidad limitada de progesterona o estradiol, y por lo tanto deben administrarse grandes cantidades de lípido para lograr los niveles deseados de progesterona y/o estrógeno en el suero. Sin em bargo, la adm inistración de grandes volúmenes de em ulsión , y/o grandes cantidades de lípido al paciente puede tener consecuencias serias, tales como la inducción de hiperlipidem ia o edema. Como resultado, el paciente es expuesto a una carga de l ípidos y/o l íquidos inconveniente y queda en riesgo de reacciones adversas.

Además, el progestágeno y/o el estrógeno no disueltos son susceptibles de cristalización y posteriormente oxidación en la fase acuosa, causando de esta manera no sólo niveles elevados de materia de partículas que se acum ulen en la composición , sino tam bién altos niveles de prod uctos de degrad ación del ingrediente activo. Por supuesto, se ha mostrado que, cuando una solución alcohólica de progesterona se inyecta en una composición comercial de em ulsión de l ípidos (tal como I ntralipid® a 20%), se encuentra una fracción de la hormona en forma cristalina en vez de ser solubilizadada en la emulsión. Se ha reportado que esta progesterona no solubilizada es adsorbida en la superficie de las bolsas de infusión y los conductos de al imentación. La observación de q ue no toda la progesterona entra en la fase oleosa de estas emulsiones de 2 componentes, lleva a la incertidumbre en cuanto a la concentración de progesterona lograda en la com posición final , y la biodisponibilidad de la hormona.

Por último, debido a problemas de estabilidad , la mezcla de progesterona-l ípido de los sistemas de 2 componentes debe prepararse sólo horas antes de la adm inistración (es decir, el primer componente se añade al segundo componente y se mezclan dentro de horas de uso), ya que la mezcla resultante puede no almacenarse a temperatura ambiente. Es tardado y es inconveniente para los profesionales médicos preparar dichas mezclas a solicitud, y es particularmente insatisfactorio en el contexto de la terapia de la TBI , en donde el pronto tratamiento puede ser importante para el resultado del paciente.

Métodos alternativos para producir emulsiones que contienen hormonas describen la incorporación de la hormona directamente en el aceite durante la fabricación de la emulsión de lípidos (véase el documento WO 2004/1 10402).

El documento CN 101 152186 describe el uso de los agentes tensoactivos Solutol S 15 o poloxámero 188 en la preparación de formulaciones inyectables de progesterona. Aunque el uso de estos agentes tensoactivos puede lograr una alta solubilidad de la progesterona, la administración intravenosa de altas concentraciones de estos agentes tensoactivos está asociada con efectos secundarios no convenientes que incluyen elevación moderada en la liberación de histamina, urticaria y reacciones anafilácticas (prurito, eritema).

Un método para aumentar la solubilidad de la progesterona y/o el estradiol en emulsiones de lípidos conocido en la técnica, es el uso de disolventes orgánicos. La progesterona es altamente soluble en ácido benzoico o sus derivados. Por ejemplo, el documento JP 60-2581 10 describe el uso de benzoato de bencilo para aumentar la solubilidad de la progesterona en una emulsión de lípidos. Sin embargo, puesto que los alcoholes bencílicos y el benzoato de bencilo son comúnmente tóxicos, y se sabe que inducen alergias, su inclusión en composiciones para adm inistración parenteral es considerada un riesgo serio.

I ndepend ientemente de los problemas asociados con la solubi lidad y la estabilidad de las em ulsiones, queda el problema de mejorar la efectividad de las hormonas en el tratamiento o la profilaxis de daños neurológicos.

Se ha encontrado sorprendentemente que los problemas asociados con la técnica anterior pueden resolverse mediante una em ulsión de aceite en agua que contiene hormona para adm inistración parenteral , que com prende progestágeno y/o estrógeno; un aceite y fosfol ípidos que comprenden una o más, en particular una o dos, porciones de ácid o graso omega-3.

Definiciones El término "aceite", com o se usa en la presente, es fácilmente intercambiable con "Kpido" y "grasa" , y se refiere a com puestos orgánicos l ipófilos de alto punto de ebullición q ue son líquidos a la tem peratura del cuerpo (por ejem plo, aproxi madamente 37°C) , y son farmacológicamente aceptables en formulaciones i nyectables. Los aceites de la presente invención abarcan glicéridos, glicéridos parciales, residuos de ácido graso y no glicéridos, así como mezclas de los mismos. Los fosfolípidos, a menos q ue se indiq ue de otra manera, no son abarcados por el térm ino "aceite" como se usa en la presente.

El término "em ulsión de aceite en ag ua" , como se usa en la presente, se refiere a un sistema de dispersión coloidal en el cual el aceite l íquido es disperso en pequeñas gotitas (la fase discreta) en un medio acuoso (la fase continua).

El término "fosfolípido", como se usa en la presente, se refiere a un éster de glicerol con uno o dos ácidos grasos y un grupo fosfato. Además de los fosfolípidos derivados de glicerol, el término "fosfolípido", como se usa en la presente, abarca también esfingomielina.

El término "medio acuoso", como se usa en la presente, se refiere a un líquido que contiene agua.

Como se usa en la presente, las formas singulares "un'V'una" y "el"/"la" designan el singular y el plural, a menos que se indique expresamente que designan sólo el singular.

Como se usa en la presente, la frase "cantidad terapéuticamente eficaz" significa aquella dosis de fármaco que provee la respuesta farmacológica específica para la cual el fármaco se administra en un sujeto que necesita de dicho tratamiento. Se enfatiza que una cantidad terapéuticamente eficaz o nivel terapéutico de un fármaco no siempre será eficaz en el tratamiento de las afecciones/enfermedades descritas en la presente, aun cuando los expertos en la materia consideren que dicha dosis es una cantidad terapéuticamente eficaz. Sólo por conveniencia, a continuación se proveen ejemplos de dosis, cantidades de suministro de fármaco, cantidades terapéuticamente eficaces y niveles terapéuticos con respecto a sujetos humanos adultos. Los expertos en la materia pueden ajustar dichas cantidades de acuerdo con las prácticas estándares, según sea necesario, para tratar a un sujeto y/o afección/enfermedad específica.

A menos que se indique de otra manera, cada vez que se haga referencia en la presente al "porcentaje en peso por volumen" o "% en p/v", estos términos describen la masa del componente en gramos por 100 ml_ de la composición en la cual está contenido. A menos que se indique de otra manera, cada vez que se haga referencia en la presente al "porcentaje en peso por peso" o "% p/p", estos términos denotan la masa de un componente como un porcentaje de la masa de la composición en la cual el componente está contenido.

Cada vez que la "PCS" o "espectroscopia de correlación fotónica" sea referida en la presente, lo que se entiende es la PCS medida de acuerdo con el método descrito en la USP, capítulo <729>, método I , usando el Zetasizer 1000 HSA ( alvern Instruments).

Cada vez que el d(0.5) (diámetro medio basado en el volumen) sea referido en la presente, lo que se entiende es el d(0.5), medido de acuerdo con el método descrito en la U SP <429> (medición del tamaño de partícula por difracción de la luz), usando el Mastersizer 2000 con la unidad de dispersión Hydro S (Malvern Instruments).

Cada vez que el "potencial zeta" sea referido en la presente, lo que se entiende es el potencial electrocinético en sistemas coloidales, según se determina experimentalmente usando el Zetasizer 1000 HAS (Malvern Instruments).

Cada vez que el término "libre de sólido cristalino" se use en la presente, se entiende que las emulsiones de la presente invención satisfacen los estándares para el tamaño y conteo de partículas en los líquidos para inyección (USP 788, método 2- Prueba del conteo de partículas microscópicas).

DESCRI PCIÓN DETALLADA U na primera modalidad de la presente invención es una emulsión de aceite en agua que contiene hormona para administración parenteral , que comprende: a) progestágeno y/o estrógeno, b) un em ulsionante q ue comprende o que consiste en un fosfol ípido que com prende una o dos porciones de ácido graso omega-3; y c) aceite.

La emulsión de aceite en agua de la presente invención com prende un aceite y una fase acuosa .

La em ulsión de aceite en agua de la presente invención com prende un progestágeno y/o estrógeno como el ingred iente farmacéutico activo (AP I).

Como se usa en la presente, el término "progestágeno" incluye progesterona natural y progestágenos sintéticos. En general, los progestágenos tienen la fórmula general I , en donde X, y X2 se seleccionan independientemente de -COCH3, -OCOCsH , -OH , etinilo, -OCOCH3, -H o -CH2CN ; en donde X3 se selecciona de -H , -CH3 o -C l ; en donde X4 se selecciona de -H , -OH o -CH3, y en donde X5 se selecciona de CH3 o C H2CH3. El progestágeno puede contener estructuras de anillo con uno o más dobles enlaces, por ejemplo, entre los carbonos 3 y 4, 4 y 5, 5 y 6, 6 y 7, 5 y 10, 10 y 9 y/o 15 y 16.

Fórmula I: Dichos progestágenos incluyen, por ejemplo, derivados de progesterona tales como 5-a-dihidroprogesterona, 6-deshidro- retroprogesterona (didrogesterona), caproato de hidroxiprogesterona, levonorgestrel, noretindrona y acetato de noretindrona; noretinodrel, norgestrel, medroxiprogesterona, clormadinona y megestrol. El "progestágeno" incluye también, sin limitación, modificaciones que producen 17a-OH ésteres de progesterona, así como modificaciones que introducen sustituyentes 6-a-metilo, 6-metilo, 6-eno y 6-cloro en la progesterona y/o 19-nor-progesteronas. Además, ejemplos no limitativos de progestágenos sintéticos incluyen noretindrona (Micronor®), norgestrel (Ovrette®), levonorgestrel (Norplant®; con etinil estradiol; Alesse®, Nordette®), gestodeno, acetato de medroxiprogesterona (Provera®) , promegestona, acetato de nomegestrol, linestrenol y dienogest.

En una modalidad, el progestágeno se selecciona del grupo que consiste en progesterona, noretinodrel, acetato de noretidrona, medroxiprogesterona, 17-acetato de medroxiprogesterona, levonorgestrel, didrogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, noretidrona, gestodeno, acetato de nomegestrol, promegestona, dienogest, clormadinona, megestrol, acetato de megestrol, y/o mezclas de los mismos.

En modalidades específicas, el progestágeno se selecciona del grupo que consiste en 5-a-dihidroprogesterona, medroxiprogesterona, didrogesterona y progesterona, y/o mezclas de los mismos.

En otra modalidad, el progestágeno se selecciona del grupo que consiste en pregnelonona, progesterona y medroxiprogesterona, y sus derivados farmacéuticamente aceptables.

En modalidades específicas, el progestágeno es progesterona. El término "progesterona", como se usa en la presente, se refiere a un miembro de la familia de progestágenos que tienen la estructura de fórmula I I siguiente: Fórmula II: progesterona se conoce también como D4-pregneno-3,20- diona; delta-4-pregneno-3,20-diona; o pregn-4-eno-3,20-diona. En modalidades muy específicas, la progesterona es micronizada. Proquina (México) es un proveedor de progesterona micronizada.

El progestágeno (por ejemplo, cualquier progestágeno, incluyendo progesterona), que es adecuado para su uso de conformidad con la presente invención, puede estar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

La emulsión de aceite en agua de la invención puede comprender una cantidad de progestágeno de por lo menos 0.1 g/L, de preferencia por lo menos 0.15 g/L, más preferiblemente variando de 0.15 g/L a 12.0 g/L, más de preferencia de 0.8 g/L a 4.0 g/L, especialmente 1 .0 g/L a 2.5 g/L.

En una modalidad preferida, la emulsión de aceite en agua comprende progesterona en una cantidad que varía de 0.15 g/L a 12 g/L.

La emulsión de aceite en agua de la presente invención puede comprender una cantidad de progestágeno (por ejemplo, progesterona) de por lo menos 0.3 g/L, por lo menos 0.5 g/L o por lo menos 1 g/L. De conformidad con cualquiera de estas modalidades, la emulsión puede comprender una cantidad de progestágeno (por ejemplo, progesterona) menor o igual que 3.0 g/L, menor o igual que 2.5 g/L, o menor o igual que 2.0 g/L. En una modalidad particular, la emulsión de aceite en agua de la invención comprende aproximadamente 1.0 g/L a 2.0 g/L de progesterona, específicamente aproximadamente 1 .5 g/L de progesterona.

De conformidad con una modalidad alternativa de la invención, la emulsión de aceite en agua comprende uno o más estrógenos.

En una modalidad preferida, la emulsión comprende estriol (1 ,3,5(10)-estratrieno-3,16a,17p-triol), el cual se muestra en la fórmula III siguiente: Fórmula III: En otra modalidad, la emulsión comprende estradiol (1,3,5(10)-estratrieno-3,17 -diol), el cual se muestra en la fórmula IV siguiente: Fórmula IV: En otra modalidad, la emulsión comprende estrona, la cual se muestra en la fórmula V siguiente: Fórmula V: De conformidad con una modalidad preferida de la invención, la emulsión de aceite en agua comprende estrógenos seleccionados del grupo que consiste en estradiol, estrona, estriol, y derivados y mezclas de los mismos.

Específicamente se prefiere el estradiol.

Los estrógenos están presentes de preferencia en la emulsión de aceite en agua en una cantidad que varía de 0.01 5 g/L a 5 g/L, más preferiblemente 0.01 5 g/L a 1.5 g/L, y muy preferiblemente de 0.05 g/L a 0.3 g/L (gramos por litro), basados en la emulsión.

En una modalidad preferida, la emulsión comprende estradiol en una cantidad que varía de 0.015 g/L a 1 .5 g/L, de preferencia de 0.05 g/L a 1 .0 g/L, más preferiblemente de 0.08 g/L a 0.5 g/L, y especialmente de 0.1 g/L a 0.3 g/L.

De conformidad con otra modalidad de la presente invención, la emulsión de aceite en agua comprende una combinación de progestágeno y estrógeno. La relación en peso de progestágeno a estrógeno en la emulsión puede ser de 2: 1 a 500: 1 , de preferencia 2: 1 a 200: 1 , más preferiblemente de 5: 1 a 50: 1 , y muy preferiblemente de 10: 1 a 20: 1 .

De preferencia, la emulsión de aceite en agua comprende estradiol y/o progesterona.

Una modalidad de la invención se refiere a una combinación de estrona con pregnelonona y/o progesterona, otra a la combinación de estriol con pregnelonona y/o progesterona. Una modalidad alternativa particularmente preferida se refiere a la combinación de estradiol y/o pregnelonona y/o progesterona, especialmente con progesterona. En ambas alternativas, puede estar contenida adicionalmente medroxiprogesterona, o la medroxiprogesterona puede ser sustituida por pregnelonona y/o progesterona. De esta manera, también pueden combinarse más de dos hormonas de conformidad con la invención.

Para una mejor dosificación de las emulsiones de aceite en agua, las emulsiones precursoras pueden ser diluidas, si es necesario, con una cantidad apropiada de agua, de preferencia con hasta cuatro veces la cantidad de agua.

Para una mejor dosificación de las emulsiones de aceite en agua, las emulsiones precursoras pueden diluirse, si es necesario, con una cantidad apropiada de agua, de preferencia con hasta cuatro veces la cantidad de agua.

Se prefieren los aceites de origen vegetal o animal. En una modalidad preferida de la presente invención, el aceite se selecciona de aceite vegetal y/o aceite marino.

Los aceites vegetales preferidos son el aceite de soya y el aceite de cártamo.

Los aceites vegetales y especialmente los aceites de soya y cártamo se caracterizan por un alto contenido de ácidos grasos poliinsaturados de la serie omega-6 (predominantemente ácido linoleico, 18:2 omega-6), aunque su contenido de ácidos grasos omega-3 es bajo (virtual y exclusivamente como ácido alfa-linolénico, 18:3 [omega]-3). Los aceites marinos preferidos se seleccionan de aceite de pescado. Los aceites de pescado obtenidos de peces de agua fría se caracterizan por un alto contenido de ácidos grasos poliinsaturados (principalmente ácido eicosapentaenoico, EPA, 20:5 [omega]-3 y ácido docosahexaneoico, DHA, 22:6 [omega]-3), aunque su contenido de ácidos grasos [omega]-6 es bajo. Aceites de pescado adecuados son los que se obtienen, por ejemplo, de peces de agua fría industrialmente en grandes cantidades. Los aceites de pescado contienen generalmente triglicéridos de ácidos grasos que tienen de 12 a 22 átomos de carbono. Particularmente se prefieren los concentrados de aceite de pescado altamente purificados que se obtienen, por ejemplo, de aceite de sardina, aceite de salmón, aceite de arenque y/o aceite de macarela.

En un aspecto de la invención, la emulsión de aceite en agua comprende aceite vegetal, de preferencia triglicéridos de cadena media ( CT). En otro aspecto de la invención, la emulsión de aceite en agua comprende aceite de pescado y MCT, y opcionalmente aceite vegetal diferente de MCT. En otra modalidad alternativa, el aceite es aceite vegetal, el cual es diferente de MCT, y/o aceite marino y comprende adicionalmente triglicéridos de cadena media (MCT) .

En una modalidad preferida de la presente invención, la fase oleosa de la emulsión de aceite en agua comprende triglicéridos de aceite de pescado, en donde el triglicérido de aceite de pescado consiste en glicerol que es esterificado con ácidos grasos, en donde dichos ácidos grasos comprenden ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaneoico (DHA) en una cantidad de por lo menos 45% en peso de dichos ácidos grasos, y de preferencia la cantidad total de ácidos grasos omega-3 es de por lo menos 50% en peso, más preferiblemente por lo menos 55% en peso, más preferiblemente por lo menos 60% en peso, y muy preferiblemente por lo menos 65% en peso de dichos ácidos grasos.

En la farmacopea europea (EP), existen dos monografías (es decir, EP 1352 titulada "Omega-3 Acid Triglycerides" ("triglicéridos de ácidos omega-3") y EP 1912 titulada "Fish Oil, Rich in Omega-3 Acids" ("aceite de pescado, rico en ácidos omega-3")) que pertenecen a aceite de pescado que es aceptable para su uso en emulsiones parenterales (EP 1352, EP 1912, 2008) . La monografía EP 1352 difiere sustancialmente de EP 1912, porque la composición y los requerimientos para el bioactivo n3-FAs en EP 1352 son mucho más altos que en EP 1912 (EP 1352: EPA + DHA= 45%; n3-FAs total= 60% contra EP 1912: EPA:= 13%; DHA= 9%; n3-FAs total= 28%). Los niveles de n3-FAs en EP 1912 son consistentes con los encontrados en la naturaleza. Como comparación, en EP 1352, las concentraciones de n3-FA son sustancialmente mayores, y pueden obtenerse mediante un procedimiento de enriquecimiento tal como destilación molecular, por el cual se eliminan ciertos ácidos grasos no convenientes que están presentes, por ejemplo, el ácido mirístico, el ácido palm ítico y el ácido esteárico. Al hacerlo de esta manera, las concentraciones de todos los ácidos grasos presentes, y en particular los ácidos grasos omega-3, son proporcionalmente elevadas. En una modalidad ejemplar, los triglicéridos de aceite de pescado incluyen ácidos grasos omega-3 en una cantidad de por lo menos 60%, de preferencia por lo menos 65% en peso, basado en el peso total de los ácidos grasos de los triglicéridos de aceite de pescado. Los triglicéridos de aceite de pescado incluyen una cantidad total de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaneoico (DHA) de por lo menos 45% , de preferencia por lo menos 50% en peso, basado en el peso total de los ácidos grasos de los triglicéridos de aceite de pescado. Por ejemplo, los ácidos grasos y los ácidos grasos omega-3 (tales como, por ejemplo, el EPA y el DHA) discutidos en la presente, se refieren a las partes constituyentes de dichos ácidos en un triglicérido de aceite de pescado, de acuerdo con E P 1 352. Por ejemplo, los ácidos grasos y los ácidos grasos omega-3 (tales com o, por ejem plo, el E PA y el DHA) discutidos están en su forma esterificada cuando están presentes en los triglicéridos de aceite de pescado.

De conformidad con la invención, los trigl icéridos de aceite de pescado com prenden ácidos grasos omega-3 compuestos de ácido eicosapentaenoico en una cantidad de 30% o más, ácido docosahexaneoico en una cantidad de 30% o menos, y ácido docosapentaenoico en una cantidad de aproximadamente 40% o menos, basado en el peso del contenido total de ácido graso omega-3.

Los triglicéridos de aceite de pescado pueden contener por lo menos un ácido graso omega-6, por ejem plo, una pluralidad de ácidos g rasos omega-6. El ácido graso omega-6 (por lo menos uno) puede inclui r, por ejem plo, ácido araquidónico o AA (20:4n6) , ácido linoleico o LA ( 18:2n6) , ácido gamma linolénico o ALA ( 18: 3n6) , o una combinación de los m ismos. Por ejemplo, el contenido total del ácido graso omega-6 (por lo menos uno) puede ser de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 1 .0%, o de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 0.9%, o de aproximadamente 0.3% a aproximadamente 0.8% , o de aproximadamente 0.4% a aproximadamente 0.7%, o de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 0.6%, basado en el peso de los ácidos grasos que son esterificados con glicerol para formar el triglicérido de aceite de pescado.

La determinación del contenido de ácidos grasos omega-3 (n3-FAs) puede hacerse como se describe en la Farmacopea Europea "Aceite de pescado, rico en ácidos grasos omega-3". El contenido de n3-FAs puede ser de cualquier n3-FA individual, o cualquier combinación de los mismos. En una modalidad ejemplar, la composición puede contener EPA, DHA, DPA, o una combinación de los mismos, por ejemplo, cada uno de EPA, DHA y DPA. La dosificación individual, por ejemplo, la dosificación diaria total, de ácido eicosapentaenoico (EPA) puede variar de 0 a 300 mg/kg de la formulación, por ejemplo, de 50 a 250 mg/kg, por ejemplo, de 100 a 200 mg/kg , basado en el peso corporal. La dosificación individual, por ejemplo, la dosificación diaria total, de ácido docosahexaneoico (DHA) puede variar de 0 a 300 mg/kg de la formulación, por ejemplo, de 50 a 250 mg/kg, por ejemplo, de 100 a 200 mg/kg, basado en el peso corporal. La dosificación individual, por ejemplo, la dosificación diaria total, de ácido docosapentaenoico (DPA) puede variar de 0 a 300 mg/kg de la formulación, por ejemplo, de 50 a 250 mg/kg, por ejemplo, de 100 a 200 mg/kg , basado en el peso corporal. Por ejemplo, pueden estar presentes EPA, DHA y/o DPA en cantidades que son efectivas para proveer neuroprotección a órganos vitales.

Los triglicéridos de aceite de pescado pueden estar presentes en una cantidad de por lo menos 25% en peso, de preferencia por lo menos 35% en peso, más preferiblemente por lo menos 50% en peso, especialmente por lo menos 75% en peso, y en particular por lo menos 85% en peso, cada uno basado en el peso total del componente oleoso.

De conformidad con una modalidad preferida, los triglicéridos de aceite de pescado están presentes en una cantidad que varía de 55% a 95% en peso, más preferiblemente de 60% a 92% en peso, especialmente de 70% a 90% en peso, basado en el peso total del componente oleoso.

De conformidad con una modalidad preferida de la invención, la emulsión de aceite en agua comprende adicionalmente triglicéridos de cadena media (MCT).

Un segundo componente ejemplar del componente oleoso de la emulsión puede incluir por lo menos un triglicérido de cadena media (MCT), por ejemplo, una pluralidad de MCTs. Por ejemplo, el MCT (por lo menos uno) puede estar presente de aproximadamente 10% a aproximadamente 69%, o de aproximadamente 10% a aproximadamente 40% , o de aproximadamente 10% a aproximadamente 30%, o de aproximadamente 10% a aproximadamente 20% , o de aproximadamente 10% a aproximadamente 15%, o de aproximadamente 20% a aproximadamente 60%, o de aproximadamente 30% a aproximadamente 50%, o de aproximadamente 40% a aproximadamente 45% , basado en el peso total del componente oleoso de la emulsión. Por ejemplo, usando ejemplos de escalas de MCT, la cantidad de ácidos grasos omega-3 esterificados suministrados a un cuerpo humano puede incrementarse. Por ejemplo, usando las escalas ejemplares de MCT, la cantidad de ácidos grasos omega-3 esterificados suministrados a un cuerpo humano puede incrementarse usando una cantidad de MCT relativamente más pequeña, obteniendo aún características beneficiosas de depuración metabólica y de estabilidad fisicoquímica de la emulsión.

Por ejemplo, el MCT puede incluir un ácido graso saturado de cadena media, por ejemplo, una pluralidad de ácidos grasos saturados de cadena media. En una modalidad ejemplar, el MCT es un triglicérido de un ácido graso que tiene de 6 a 12 átomos de carbono. El MCT puede derivarse de una planta tal como un vegetal, por ejemplo, una pluralidad de plantas. El MCT puede contener ácido caprílico (por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 50% a aproximadamente 80% en peso del MCT), un FA saturado de 8 carbonos (8:0). El MCT puede contener ácido cáprico (por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 20% a aproximadamente 50% en peso del MCT) , un FA saturado de 10 carbonos (10:0). Por ejemplo, los triglicéridos de cadena media pueden contener triglicéridos de ácido caprílico y ácido cáprico, en una cantidad de por lo menos 90% en peso de los triglicéridos de cadena media. La descripción del M CT para su uso en esta descripción puede satisfacer, por ejemplo, los requerimientos de la monografía 0868 de la EP, titulada "Triglycerides, Médium Chain" (triglicéridos de cadena media) (véase el documento EP 0868, 2008).

El aceite de las composiciones de emulsión de aceite en agua descritas en la presente puede comprender adicionalmente triglicéridos de cadena media. Los "triglicéridos de cadena media" (MCTs), son otra clase de aceite de triglicérido que puede derivarse naturalmente o que puede ser sintético. Los MCTs se forman de ácidos grasos de longitud de 6 a 14 carbonos, de preferencia de 6 a 12 carbonos, especialmente de 8 a 10 carbonos. Los triglicéridos de cadena media ( CT) administrados con las emulsiones de aceite en agua sirven predominantemente como una fuente de energía. El MCT está disponible comercialmente, por ejemplo, como Miglyol 812 (SASOL GmbH Alemania) o CRODAMOL GTCC-PN (Croda Inc., Nueva Jersey).

De conformidad con una modalidad preferida de la presente invención, la emulsión comprende un MCT que consiste en glicerol esterificado con ácidos grasos que comprenden por lo menos 50% en peso de ácidos grasos seleccionados del grupo de ácidos grasos que tienen 7, 9 y 11 átomos de carbono.

La combinación de MCT con los triglicéridos de aceite de pescado como se definió anteriormente es ventajoso para las emulsiones de aceite en agua de la presente invención.

De conformidad con una modalidad preferida de la presente invención, la emulsión de aceite en agua comprende triglicéridos de cadena media en una cantidad que varía de 5% a 75% en peso, de preferencia de 10% a 55% en peso, y especialmente de 15% a 45% en peso, cada uno basado en el peso total del componente oleoso.

En una modalidad preferida de la invención, la emulsión de aceite en agua comprende aceite de pescado y triglicéridos de cadena media a una relación en peso que varía de 1 : 1 a 9: 1 , más preferiblemente de 1 .5. 1 a 8: 1 , especialmente de 2: 1 a 7: 1 .

De conformidad con una modalidad especialmente preferida, la cantidad de triglicéridos de aceite de pescado y CT en la fase oleosa es de por lo menos 90% en peso, de preferencia por lo menos 95% en peso, más preferiblemente por lo menos 98% en peso, especialmente por lo menos 99% en peso, basado en el peso total del componente oleoso.

El componente oleoso puede comprender adicionalmente otros aceites, los cuales tienen de preferencia un punto de fusión menor de 30°C, más específicamente menor de 20°C, incluso menor de 10°C.

De preferencia, el componente oleoso contiene aceite que comprende por lo menos 75% en peso de triglicéridos, o por lo menos 85% en peso de triglicéridos, basado en el peso total del componente oleoso. En una modalidad específica, el componente oleoso comprende por lo menos 90% en peso de triglicéridos, o por lo menos 95% en peso de triglicéridos.

En otras modalidades específicas, la fase oleosa comprende adicionalmente "triglicéridos de cadena larga" (LCT).

En ciertas modalidades, el aceite puede comprender un aceite vegetal. El "aceite vegetal" se refiere a aceite de derivado de semillas o nueces de plantas. Los aceites vegetales son típicamente "triglicéridos de cadena larga" (LCTs), formados cuando tres ácidos grasos (usualmente de 14 a 22 carbonos de longitud, con enlaces insaturados en número y localizaciones variables, dependiendo de la fuente del aceite) forman enlaces de éster con los tres grupos hidroxilo del glicerol. En ciertas modalidades, los aceites vegetales de grado altamente purificado (denominados también "súper refinados") se usan para garantizar la seguridad y estabilidad de las emulsiones de aceite en agua. En ciertas modalidades, pueden usarse aceites vegetales hidrogenados, los cuales se producen mediante la hidrogenación controlada del aceite vegetal.

Ejemplos de aceites vegetales incluyen, sin limitación, aceite de almendra, aceite de babasú, aceite de semilla de casis, aceite de borraja, aceite de cañóla, aceite de ricino, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite de palma, aceite de palmiste, aceite de colza, aceite de cártamo, aceite de soya, aceite de girasol y aceite de ajonjolí. Pueden usarse también formas hidrogenadas y/o formas parcialmente hidrogenadas de estos aceites. En modalidades específicas, el aceite comprende adicionalmente aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de maíz, aceite de oliva y/o aceite de soya. En modalidades más específicas, el aceite comprende adicionalmente aceite de cártamo y/o aceite de soya.

En modalidades específicas en donde el aceite comprende adicionalmente aceite de soya, el aceite de soya puede tener un contenido de ácido palmítico (en p/p) de entre 9% y 13%, un contenido de ácido esteárico de entre 2.5% y 5%, un contenido de ácido oleico de entre 17% y 30% , un contenido de ácido linoleico de entre 48 y 58%, y un contenido de ácido linolénico de entre 5% y 1 1 %.

Además, en una modalidad específica, las composiciones de emulsión de aceite en agua pueden comprender triglicéridos estructurados. Un "triglicérido estructurado", como se usa en la presente, es un triglicérido que comprende triglicéridos o mezclas de triglicéridos que tienen por lo menos un grupo ácido graso con una longitud de cadena de carbonos de 6 a 12 átomos de carbono y por lo menos un grupo ácido graso con una longitud de cadena de carbonos de más de 12 unidades de carbono.

Se ha encontrado que una alta cantidad de residuos de ácido graso omega-3 mejora el efecto de las hormonas en el tratamiento de los pacientes. Por lo tanto, de conformidad con una modalidad específica de la invención, la emulsión de aceite en agua está esencialmente libre de aceite vegetal y/u otro aceite diferente de aceite de pescado y MCT. Esencialmente libre dentro del significado de la presente invención, significa que la cantidad es menor de 10% en peso, de preferencia menor de 5% en peso, más preferiblemente menor de 2% en peso, especialmente menor de 1 % en peso, por ejemplo, menor de 0.1 % en peso, basado en el peso total de la emulsión.

En una modalidad específica, la emulsión contiene no más de 0.9% p/p, que incluye no más de 0.8% p/p, o no más de 0.5% p/p, de un modificador de polaridad seleccionado del grupo que consiste en monoglicéridos, diglicéridos, monoglicéridos acetilados, diglicéridos acetilados, y/o mezclas de los mismos. En otra modalidad específica, la emulsión contiene no más de 0.9% p/p, que incluye no más de 0.8% p/p, tal como no más de 0.5% p/p de monoglicérido.

Expresado en forma diferente, en modalidades específicas, la emulsión contiene no más de 30%, que incluye no más de 20% , no más de 10% , o no más de 5% en peso de fosfolípido, de un modificador de polaridad seleccionado del grupo que consiste en monoglicéridos, diglicéridos, monoglicéridos acetilados, diglicéridos acetilados, y/o mezclas de los mismos. El uso de un modificador de polaridad en una concentración significante respecto al contenido de fosfolípido de las emulsiones, puede tener un efecto adverso sobre las propiedades de estabilización del fosfolípido.

En ciertas modalidades, una proporción sustancial del progestágeno y/o estrógeno está comprendida dentro de las gotitas de aceite de la emulsión de aceite en agua. En ciertas modalidades, más de 80% del progestágeno y/o estrógeno se disuelve y permanece dentro de las gotitas de aceite. En ciertas modalidades, más de 85%, 90% , 92%, 94%, 95%, 96% , 97%, 98%, 99% o 99.5% del progestágeno y/o estrógeno se disuelve en la fase oleosa (determinado a 20°C).

La emulsión de aceite en agua de la presente invención comprende un emulsionante que comprende o que consiste en un fosfolípido que comprende una o dos porciones de ácido graso omega-3.

La emulsión de aceite en agua de la presente invención comprende de preferencia el emulsionante, el cual está especialmente presente en una cantidad de hasta 20 g/L, de preferencia 2 a 15 g/L.

El emulsionante puede comprender adicionalmente otras lecitinas, de preferencia lecitinas de ocurrencia natural tales como lecitina de soya, lecitina de huevo, lecitina de aceite de girasol, esfingosina, gangliósidos, fitoesfingosina, y combinaciones de los mismos. La lecitina hidrogenada, es decir, el producto de la hidrogenación controlada de la lecitina, puede usarse también adicionalmente en el emulsionante.

Ejemplos de fosfolípidos útiles en la presente invención incluyen, sin limitación, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, liso-fosfatidilcolina, y mezclas de los mismos. Estos tienen típicamente una o más porciones de ácido graso omega-3. El componente de fosfolípido de las composiciones puede ser un fosfolípido individual o una mezcla de varios fosfolípidos. Los fosfolípidos usados pueden ser naturales o sintéticos, pero deben ser aceptables para administración parenteral , especialmente administración intravenosa.

A continuación se da una lista no exhaustiva de fosfolípidos adecuados que pueden estar presentes adicionalmente en el emulsionante: Ácidos fosfatídicos, que incluyen sal sódica de ácido 1 ,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfatídico (DMPA, Na), sal sódica de ácido 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatídico (DPPA, Na), sal sódica de ácido 1 ,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfatídico (DSPA, Na); fosfocolinas, que incluyen 1 ,2-dilauroil-sn-glicero-3-fosfocolina (DLPC) , 1 ,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DM PC), 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC), 1 , 2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC); fosfoetanolaminas, que incluyen 1 ,2-dilauroil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DLPE), 1 ,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DMPE), 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DPPE), 1 ,2- diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DSPE); fosfogliceroles, que incluyen sal sódica de 1 ,2-dilauroil-sn-glicero-3-fosfoglicerol (DLPG, Na), sal sódica de 1 ,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol (DMPG, Na), sal de amonio de 1 ,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-sn-1 -glicerol (DM P-sn-1 -G, N H4), sal sódica de 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol (DPPG, Na), sal sódica de 1 ,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol (DSPG, Na), sal sódica de 1 ,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfo-sn-1 -glicerol (DSP-sn-1 G, Na); fosfoserinas, que incluyen sal sódica de 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serina (DPPS, Na); fosfolípidos de cadena mixta, que incluyen 1 -palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (POPC), sal sódica de 1 -palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol (POPG, Na), sal de amonio de 1 -palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol (POPG, NH4); lisofosfolípidos, que incluyen 1-palmitoil-2-liso-sn-glicero-3-fosfocolina (P-liso-PC), 1 -estearoil-2-liso-sn-glicero-3-fosfocolina (S-liso-PC); fosfolípidos pegilados, que incluyen sal sódica de N-(carbonll-metoxipolietilenglicol 2000)-MPEG-2000-DPPE, sal sódica de N-(carbonil-metoxipolietilenglicol 5000)-M PEG-5000-DSPE, sal sódica de N-(carbonil-metoxipolietilenglicol 5000)-M PEG-5000-DPPE, sal sódica de N-(carbonil-metoxipolietilenglicol 750)-M PEG-750-DSPE, y sal sódica de N-(carbonil-metoxipolietilenglicol 2000)-M PEG-2000-DSPE.

En una modalidad, la cantidad de fosfolípido en las composiciones de conformidad con la presente invención, en peso basado en el volumen total de la composición, está dentro de una escala de 0.5 a 20 g/L. En ciertas modalidades, el fosfolípido puede estar presente dentro de una escala de 0.7 a 20 g/L, incluyendo 0.8 a 20 g/L, tal como 1 a 15 g/L.

En otras modalidades específicas, la fuente del emulsionante de fosfolípido es lecitina, tal como fosfolípido de kril. De conformidad con la farmacopea de los Estados Unidos (USP), la lecitina es un nombre no patentado que describe una mezcla compleja de fosfoiípidos insolubles en acetona, que consiste principalmente de fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina y fosfatidilinositol, combinada con varias cantidades de otras sustancias tales como triglicéridos, ácidos grasos y carbohidratos.

En ciertas modalidades, la cantidad total de emulsionante, incluyendo fosfolípido en las composiciones, está dentro de una escala de 0.5 g/L a 48 g/L, específicamente 0.8 g/L a 42 g/L, en peso basado en el volumen total de la composición. En ciertas modalidades, por ejemplo cuando el emulsionante es lecitina de huevo, la cantidad de emulsionante está dentro de una escala de 1 g/L a 39 g/L, tal como 3 g/L a 29 g/L, que incluye 3.5 g/L a 27 g/L, que incluye 4 g/L a 26 g/L, especialmente 10 a 20 g/L, tal como 11 a 15 g/L.

La emulsión comprende fosfoiípidos que comprenden porciones de ácido graso omega-3, de preferencia fosfoiípidos obtenidos de kril (Euphausiacea).

En una modalidad preferida, la emulsión comprende fosfoiípidos seleccionados del grupo que consiste en fosfatidilcolina que comprende una o dos porciones de ácido graso omega-3 y lisofosfatidilcolina que comprende una porción de ácido graso omega-3, y mezclas de las mismas.

En una modalidad, el emulsionante comprende adicionalmente lecitina de huevo que comprende de 60% a 80% p/p, tal como 67% p/p, de fosfatidilcolina; 10-20% p/p, tal como 15% p/p, de fosfatidiletanolamina; < = 3% p/p, tal como 2% p/p, de esfingomielina; y < = 3% p/p, tal como 1% p/p, de lisofosfatidilcolina.

La "lecitina de huevo PL90" (Fresenius Kabi AB) es un ejemplo de una lecitina de huevo que tiene dicho contenido de fosfolípido.

Se ha encontrado que los residuos de ácido graso omega-3 mejoran el efecto de las hormonas durante la terapia y la profilaxis. Por lo tanto, la emulsión de aceite en agua comprende fosfolípidos que tienen porciones de ácido graso omega-3, de preferencia fosfolípidos obtenidos de kril (Euphausiacea).

Los fosfolípidos que comprenden residuos de ácido graso omega-3 pueden obtenerse del kril. Por ejemplo, el aceite de kril puede contener fosfolípidos que contienen ácido graso omega-3 en una cantidad de aproximadamente 20% a aproximadamente 60%, por ejemplo, de aproximadamente 30% a aproximadamente 50%, basado en el peso del aceite de kril. En una modalidad ejemplar, el aceite de kril puede contener triglicéridos que contienen ácido graso omega-3 en una cantidad de menor de aproximadamente 30%, por ejemplo, menor de aproximadamente 5%, basado en el peso del aceite de kril. En una modalidad ejemplar, el aceite de kril puede estar sustancialmente libre de triglicéridos que contienen ácido graso omega-3. Por ejemplo, los fosfolípidos (PLs) y triglicéridos (TGs) poseen un esqueleto de 3 carbonos (triacilglicerol), en donde ciertos grupos funcionales están unidos a cada uno de los carbonos, con las posiciones 1 , 2 y 3 denotadas como sn1 , sn2 y sn3, respectivamente. Las posiciones sn 1 y sn2 en los PLs y TGs pueden contener ácidos grasos de cadena larga, tales como com puestos de 18 carbonos (por ejem plo, los ácidos linoleico, alfa-linolénico, oleico y esteárico) y/o ácidos grasos de cadena muy larga que contienen 20 o más carbonos (por ejemplo, los ácidos araquidónico, eicosapentaenoico, docosapentaenoico y docosahexaneoico). En los TGs, la posición sn3 está ocupada también por los ácidos g rasos de cadena larga anteriores, y como tal estos com puestos se conocen como "grasa neutra" , m ientras que en los PLs, la posición sn3 está ocupada por ácido fosfórico unido a un alcohol tal como colina, etanolamina, serina, inositol , etc. , q ue altera significativamente la molécula, confiriéndole propiedades hidrofílicas e hidrofóbicas, conocido como un com puesto anfiff lico. Como parte de la constitución estructural de las membranas biológicas, y teniendo propiedades anfifílicas, los PLs cumplen una función vital en m uchos procesos metabólicos.

En una modalidad ejemplar, una cantidad predeterminada de los fosfolípidos q ue contienen ácido graso omega-3 contiene ácidos grasos omega-3 unidos a la primera y segunda posiciones del fosfolípido, pero no la tercera posición del fosfol ípido. Es decir, una cantidad predetermi nada de los fosfolípidos que contienen ácido g raso omega-3 puede contener un ácido graso omega-3 en la segunda posición (es decir, la posición intermedia) del fosfolípido. Por ejemplo, los fosfol ípidos que contienen ácido graso omega-3 que contienen ácidos grasos omega-3 unidos a la primera y segunda posiciones del fosfolípido, pero no la tercera posición del fosfolípido, pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 70% a aproximadamente 80%, por ejemplo, de aproximadamente 80% a aproximadamente 95%, basado en el peso total de los fosfolípidos que contienen ácido graso omega-3.

De conformidad con otro ejemplo de aspecto, se provee un método para administrar parenteralmente la emulsión de aceite en agua, el método comprendiendo administrar parenteralmente a una persona una composición que contiene fosfolípidos obtenidos de crustáceos marinos en una emulsión parenteral de aceite en agua que contiene concentraciones protectoras del antioxidante de ocurrencia natural, astaxantina, contra la oxidación o degradación química de los ácidos grasos omega-3 insaturados presentes. La oxidación del ácido graso omega-3 poliinsaturado lleva a la formación de especies de oxígeno reactivas que pueden ser nocivas tras la administración intravenosa. De esta manera, una emulsión de aceite en agua rica en ácido graso omega-3 específica necesita protección contra la degradación química. La astaxantina, encontrada en el aceite de kril, puede proveer protección única contra la oxidación de los ácidos grasos omega-3 similar a la presencia del alfa-tocoferol en el aceite de soya que protege contra la oxidación de los ácidos grasos omega-6. Como tal, justo como los fosfolípidos basados en organismos marinos encontrados en el aceite de kril contienen una alta concentración de n3-FAs los cuales pueden mejorar únicamente la estabilidad física de la emulsión, así también la presencia de la astaxantina en el aceite de kril puede mejorar únicamente la estabilidad química de la emulsión de aceite en agua. Al igual que los ejemplos de aspectos del aceite de kril como un agente tensoactivo primario, o agente cotensoactivo con fosfolípidos de huevo, podría ser que la astaxantina pueda ser el antioxidante primario, o coantioxidante con alfa-tocoferol.

Otra modalidad alternativa de la presente invención es una emulsión de aceite en agua que contiene hormona para administración parenteral, que comprende: a) progestágeno y/o estrógeno como se definió anteriormente; y b) un fosfolípido obtenido de crustáceos marinos como se definió anteriormente.

En una modalidad, la emulsión comprende no más de 1 .5% p/p, no más de 1.2% p/p, o no más de 0.8% p/p, que incluye no más de 0.4% p/p, de 15-hidroxiestearato de polietilenglicol. En otra modalidad, las composiciones comprenden no más de 1 .5% p/p, no más de 1 .2% p/p, o no más de 0.8% p/p, que incluye no más de 0.4% p/p, de éster de polietilenglicol y/o polietileno-propilenglicol.

De conformidad con algunas modalidades, la presente invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden progestágeno y/o estrógeno, en donde dichas composiciones están en la forma de una emulsión que comprende una fase acuosa, una fase oleosa, y un agente tensoactivo.

La emulsión de aceite en agua de conformidad con la presente invención puede comprender uno o más de otros ingredientes terapéuticos (APIs), tales como otros agentes neurotróficos y/o neuroprotectores.

Medio acuoso Como se indicó anteriormente, la emulsión de aceite en agua de la presente invención comprende además un medio acuoso. El "medio acuoso" o "fase acuosa", se refiere a un líquido que contiene agua. En algunas modalidades, el medio acuoso es agua y/o una solución amortiguadora acuosa.

La emulsión de aceite en agua de la invención puede comprender de 70% a 98% en peso, de preferencia de 70% a 90% en peso de agua, basado en el peso total de la emulsión.

En algunas modalidades, la emulsión puede comprender 0 a 4 mM de un agente amortiguador fisiológicamente compatible.

En algunas modalidades, las emulsiones de aceite en agua de conformidad con la presente invención comprenden opcionalmente un agente cotensoactivo. Los agentes cotensoactivos adecuados para su uso en las emulsiones de la presente invención son los que previenen la floculación y/o coalescencia de la emulsión de lípidos. Ejemplos de agentes cotensoactivos incluyen, sin limitación, colesterol, ácido oleico, oleato, Tween 80 (monooleato de PEG-sorbitán), HCO-60, Solutol H15 (hidroxiestearato de polioxietileno-660), PEG-400 (polietilenglicol), Pluronic F68 (BASF), Cremophor EL (ricinoleato de polioxietileno 35), o la sal de un ácido biliar, tal como ácido desoxicólico. En otras modalidades, el agente cotensoactivo se selecciona del grupo que consiste en ácidos grasos de C 12-C22, sales de los mismos, y/o mezclas de los mismos, tales como ácidos grasos de C 16-C20, sales de los mismos, y/o mezclas de los mismos, o de ácidos grasos de C 18, sales de los mismos, y/o mezclas de los mismos. En modalidades específicas, el ácido graso es monoinsaturado.

En algunas modalidades, el agente cotensoactivo puede estar presente en las composiciones en una cantidad (en p/v) mayor o igual que 0.005% , mayor o igual que 0.01 %, o mayor o igual que 0.02%. De conformidad con cualquiera de estas modalidades, el agente cotensoactivo puede estar presente en una cantidad (en p/v) menor o igual que 4%, menor o igual que 1 %, o menor o igual que 0.04%.

En modalidades especificas, el agente cotensoactivo se selecciona del grupo que consiste en ácidos grasos de cadena larga, tales como ácido palmítico, ácido oleico o ácido esteárico, o las sales de metal alcalino de los mismos. El oleato y/o el ácido oleico, en particular el oleato de sodio, son agentes cotensoactivos particularmente adecuados.

En ciertas modalidades en donde el agente cotensoactivo es oleato y/o ácido oleico, el agente cotensoactivo puede estar presente en una cantidad (en p/v) mayor o igual que 0.005% , mayor o igual que 0.01 %, o mayor o igual que 0.02% . De conformidad con cualquiera de estas modalidades, el agente cotensoactivo puede estar presente en una cantidad (en p/v) menor o igual que 0.5%, menor o igual que 0.2%, menor o igual que 0.1 % , o menor o igual que 0.05% . En modalidades específicas, el agente cotensoactivo es oleato de sodio y está presente en una cantidad de 0.03% en p/v (0.3 g/L). Las emulsiones descritas en la presente pueden ser adecuadas para administración parenteral, tal como inyección intravenosa o infusión intravenosa. Una duración de tratamiento típica puede ser, por ejemplo, 3 a 7 días. En modalidades especificas, la concentración de ciertos agentes cotensoactivos se mantiene por lo tanto a un m ínimo para prevenir efectos secundarios tales como irritación, inhibición del citocromo P450, etc. En modalidades específicas, está presente Pluronic F68 (poli(etilenglicol)-13-poli(propilenglicol co-propilenglicol) en una cantidad menor que 0.7% (en p/p), o menor que 0.5% (en p/p). En otras modalidades específicas, está presente Solutol-HS (hidroxiestearato de acrogol-15) en una cantidad menor que 1 .2% (en p/p), o menor que 1 % (en p/p).

Agente osmótico La emulsión de aceite en agua de conformidad con la invención puede comprender un agente osmótico y/o un modulador de tonicidad.

Dichas composiciones pueden tener una osmolalidad en la escala de 200 a 1 000 mOsm/kg.

De conformidad con modalidades especificas de la invención, las emulsiones pueden ser isotónicas e isoosmóticas. Las composiciones pueden tener una osmolalidad de 220 a 600 mOsm/kg, o 230 a 360 mOsm/kg.

Agentes osmóticos y/o agentes moduladores de tonicidad adecuados incluyen cloruro de potasio o sodio, trehalosa, sacarosa, sorbitol, glicerol, glucosa, xilitol, manitol, polietilenglicol, propilenglicol, albúmina, aminoácidos, y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, una osmolalidad de 270 a 330 mOsm/kg, tal como 280 a 300 mOsm/kg, se logra con un agente que incrementa también la presión osmótica, tal como glicerol , dextrosa, lactosa, sorbitol o sacarosa.

En una modalidad, el agente osmótico es un poliol fisiológicamente aceptable, tal como glicerol, sorbitol o xilitol. En una modalidad específica, el agente osmótico es glicerol.

El agente osmótico y/o el agente regulador de tonicidad se usa generalmente en una cantidad que no tenga efectos biológicos adversos, pero que sea suficiente para proveer composiciones isoosmóticas y/o isotónicas. Cuando el glicerol es el agente osmótico, el glicerol puede estar presente en la escala de 2% a 5% (p/v), tal como 2.1 % a 2.9% (p/v), incluyendo 2.3% a 2.7%. En modalidades específicas, las emulsiones de la presente invención comprenden 2.5% de glicerol (25 g/L) .

Agente regulador de pH En algunas modalidades, las emulsiones de conformidad con la presente invención tienen un pH dentro de la escala de pH 6.0 a pH 9.0, tal como pH 6.5 a pH 8.5, incluyendo pH 7.0 a 8.0. El pH de las composiciones puede ajustarse mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, usando una base apropiada que neutralice la carga negativa en los ácidos grasos, usando un amortiguador apropiado, o una combinación de los mismos. Una variedad de bases y amortiguadores son adecuados para su uso con las emulsiones de la presente invención.

El experto en la técnica apreciará que la adición del amortiguador a la emulsión afectará no sólo el pH final, sino también la concentración iónica de la emulsión. Los amortiguadores de alta concentración iónica pueden influir negativamente sobre el potencial zeta de la emulsión y son, por lo tanto, inconvenientes. En modalidades específicas, el pH se ajusta hasta el valor deseado mediante la adición de hidróxido de sodio 1 N.

Aditivos opcionales La emulsión de conformidad con la presente invención comprende opcionalmente uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes aglutinantes, quelantes, complejantes, conservadores (incluyendo antimicrobianos y antioxidantes), agentes modificadores de viscosidad y otros materiales biocompatibles o agentes terapéuticos.

Relaciones de componentes de la composición Aunque se expusieron anteriormente ejemplos de las cantidades de los diferentes componentes que pueden incluirse en las composiciones de la invención, otros aspectos de la invención se refieren a relaciones de componentes específicos, como se discute a continuación.

Emulsionante (fosfolípido) : Aceite Se encontró que las cantidades en exceso de fosfolípido en las emulsiones de aceite en agua pueden llevar a un incremento en los productos de degradación de fosfolípidos después del tratamiento en autoclave y/o el almacenamiento, causando una disminución en el pH, lo cual a su vez influye negativamente sobre la estabilidad de la emulsión.

En una modalidad preferida, las emulsiones comprenden el emulsionante en una cantidad (expresada como % p/p del total del componente oleoso) dentro de la escala de 6.8% a 43%, tal como 8.4% a 42.5%, incluyendo 12% a 26%, tal como 14% a 25%, incluyendo 15% a 22%. En una modalidad específica, el emulsionante es fosfolípido y está presente en una cantidad de 16% a 18% (en p/p) del aceite.

En otras modalidades preferidas, las emulsiones de aceite en agua comprenden fosfolípido en una cantidad expresada como % p/p del aceite, mayor o igual que 6.8%, mayor o igual que 8.4%, mayor o igual que 12%, mayor o igual que 14%, o mayor o igual que 15%. En algunas modalidades, las composiciones comprenden fosfolípido en una cantidad expresada como % p/p del aceite, menor o igual que 43%, menor o igual que 42.5%, menor o igual que 26%, menor o igual que 25%, o menor o igual que 22%.

En otra modalidad preferida de la presente invención, tal como cuando la fuente de fosfolípido es fosfolípido obtenido de kril, las composiciones comprenden dicho fosfolípido en una cantidad dentro de la escala de 3% a 20% del aceite (en p/p), tal como 4% a 18% del aceite (en p/p), incluyendo 6% a 16% del aceite (en p/p), tal como 8% a 14% del aceite (en p/p). En una modalidad específica, el emulsionante es lecitina de huevo, y está presente en una cantidad de 19% a 21% (en p/p) del aceite.

Agente cotensoactivo : Aceite Como se indicó anteriormente, en ciertas modalidades de la presente invención , las composiciones comprenden un agente cotensoactivo, tal como oleato o ácido oleico. En modalidades especificas, el agente cotensoactivo puede estar presente en una cantidad , expresada como % p/p del componente oleoso, dentro de la escala de 0.08% a 2%, tal como 0.1 % a 0.9%, incluyendo 0.3% a 0.7% . En otra modalidad , el agente cotensoactivo está presente en una cantidad mayor que 0.02% p/p de dicho aceite. En una modalidad específica, el agente cotensoactivo es oleato o ácido oleico, y está presente en una cantidad de 0.5% del aceite (en p/p).

En algunas modalidades, el agente cotensoactivo está presente en una cantidad, expresada como % p/p del aceite, mayor que 0.02, mayor o igual que 0.08%, mayor o igual que 0.1 %, o mayor o igual que 0.3%. En otras modalidades, la concentración de agente cotensoactivo, en una cantidad expresada como % p/p del aceite, es menor o igual que 2%, menor o igual que 0.9%, o menor o igual que 0.7% .

Agente cotensoactivo : Emulsionante (fosfolípido) En una modalidad preferida de la presente invención, las composiciones comprenden fosfolípidos de kril como un emulsionante, y un agente cotensoactivo, tal como oleato. En aspectos específicos de estas modalidades, el agente cotensoactivo y el emulsionante pueden estar presentes a una relación de agente cotensoactivo a fosfolípido (en p/p) dentro de la escala de 1 :85 a 1 : 12, tal como 1 :82 a 1 : 17, incluyendo 1 :68 a 1 :20, tal como 1 :51 a 1 :26, incluyendo 2:85 a 1 :34.

En modalidades preferidas, el agente cotensoactivo y el fosfolípido de kril están presentes a una relación de agente cotensoactivo a fosfolípido (en p/p) mayor o igual que 1:85, mayor o igual que 1:82, mayor o igual que 1:68, mayor o igual que 1:51, o mayor o igual que 2:85. En algunas modalidades, el agente cotensoactivo y el fosfolípido están presentes a una relación de agente cotensoactivo a fosfolípido (en p/p) menor o igual que 1:12, menor o igual que 1:17, menor o igual que 1:20, menor o igual que 1:26, o menor o igual que 1:34.

En otra modalidad preferida de la presente invención, las composiciones comprenden fosfolípido de kril como un emulsionante, y un agente cotensoactivo, tal como oleato. En aspectos específicos de estas modalidades, el agente cotensoactivo y el emulsionante pueden estar presentes a una relación de agente cotensoactivo a lecitina (en p/p) dentro de la escala de 1:100 a 1:15, tal como 1:80 a 1:20, incluyendo 1:70 a 3:70, tal como 1:60 a 1:30, incluyendo 1:50 a 1:40.

En modalidades específicas, el agente cotensoactivo y la lecitina están presentes a una relación de agente cotensoactivo a lecitina (en p/p) mayor o igual que 1:100, mayor o igual que 1:80, mayor o igual que 1:70, mayor o igual que 1:60, o mayor o igual que 1:50. En algunas modalidades, el agente cotensoactivo y la lecitina están presentes a una relación (en p/p) menor o igual que 1:15, menor o igual que 1:20, menor o igual que 3:70, menor o igual que 1:30, o menor o igual que 1:40.

En una modalidad específica, en donde el agente cotensoactivo es oleato y el emulsionante es un fosfolípido obtenido de kril (fosfolípido de kril), la relación de agente cotensoactivo a emulsionante (en p/p) está dentro de la escala de 1 :45 a 1 :20, tal como 1 :40 a 1 :25. En modalidades más específicas, en donde el agente cotensoactivo es oleato y el emulsionante es lecitina de huevo, la relación de agente cotensoactivo a emulsionante (en p/p) está dentro de la escala de 1 :51 a 1 :30, tal como 1 :51 a 1 :34.

Envasado La emulsión de aceite en agua de la presente invención puede proveerse como composiciones listas para su uso. Por el término "listas para su uso", como se usa en la presente, se entiende que no se requiere más formulación, tal como dilución o mezclado juntos de componentes múltiples.

La emulsión de aceite en agua de la presente invención puede proveerse en envases sellados. Los envases deben ser compatibles para su uso con formulaciones de lípidos y progestágenos y/o estrógeno. Ejemplos de materiales menos adecuados para el envasado de formulaciones oleosas incluyen PVC y DEHP. Un envase adecuado que es compatible con las formulaciones oleosas incluye, sin limitación, botellas de vidrio y bolsas basadas en polipropileno. El vidrio convencional es un material de envase adecuado para las composiciones de la presente invención. En modalidades específicas, la emulsión se envasa en un contenedor sellado. El contenedor se puede envolver para proveer protección ante el ambiente físico. En una modalidad, la composición se envasa en un contenedor sellado que tiene un vol umen de 250 mi . En una modalidad , la emulsión de aceite en agua se envasa en un contenedor sellado bajo un espacio superior de gas inerte.

En alg unas modalidades, las composiciones se envasan en contenedores inertes. En algunas modalidades, los contenedores i nertes son ocultados de la luz. En otras modalidades, el contenedor comprende una pared de doble capa y, en modalidades más específicas, el área entre las dos capas se llena con un gas inerte para prevenir la oxidación. Para almacenamiento prolongado, el material de envasado previene en forma ventajosa la difusión del oxígeno del aire ambiental hacia las com posiciones de la invención , para prevenir la formación de degradantes de oxígeno dentro de las com posiciones.

En algunas modalidades, la composición se envasa en una dosis unitaria. U na dosis unitaria puede proveer composición suficiente para la adm inistración de una dosis de bolo de progestágeno y/o estrógeno a un sujeto, o para la administración de la composición durante un periodo predeterm inado tal como la primera hora , las primeras 2 horas, las primeras 4 horas, etc. , de tratamiento. La dosis unitaria perm ite la adm inistración rápida y conveniente de la composición en situaciones de emergencia , por ejemplo, por paramédicos en la am bulancia , o por personal de primeros auxi lios /médicos en el sitio donde ocurre una lesión/evento. Ejemplos no lim itativos de formas de dosis unitarias son i nyecciones, jeringa prellenadas, viales de vidrio y/o bolsas selladas.

En algunas modalidades, la composición se envasa dentro de un d ispositivo sim ilar a un dispositivo de bomba de insulina, el cual se usa para administrar una terapia de infusión continua, o en un cartucho diseñado para su uso con dicho dispositivo. Ejemplos de bombas de insulina, son las fabricadas por MiniMed y Disetronic. Dichas bombas pueden comprender, por ejemplo, una cánula, un depósito para la bomba o cartucho en el cual la composición se almacena, una bomba que puede ser operada por baterías, y medios que permiten que el usuario controle la cantidad exacta de ingrediente activo que está siendo suministrada, tal como por ejemplo un chip de cómputo.

Ejemplo Específico En una modalidad específica, la emulsión de la presente invención comprende: a) progesterona en una cantidad que varía de 1 .0 a 2.0 g/L; b) de 100 a 300 g/L, basados en la emulsión de aceite en agua, de un componente oleoso que comprende: i) por lo menos 50% en peso de aceite de pescado y/o un aceite vegetal seleccionado de aceite de soya y aceite de cártamo, y mezclas de los mismos; y ii) de 10% a 50% en peso de MCT, basado en el peso total del componente oleoso; c) de 4 a 20 g/L de fosfolípido(s) obtenidos de kril ; y d) de 10 a 50 g/L de glicerol.

Más específicamente, la emulsión de la presente invención comprende: a) progesterona en una cantidad que varía de 1 .0 a 2.0 g/L; b) de 100 a 300 g/L, basados en la emulsión de aceite en agua, de un componente oleoso que comprende: i) por lo menos 50% en peso de triglicéridos de aceite de pescado, en donde el triglicérido de aceite de pescado consiste en glicerol esterificado con ácidos grasos, en donde dichos ácidos grasos comprenden ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaneoico (DHA) en una cantidad de por lo menos 45% en peso de dichos ácidos grasos, y de preferencia la cantidad total de ácidos grasos omega-3 es de por lo menos 50% en peso de dichos ácidos grasos; y ii) de 10% a 50% en peso de MCT, basado en el peso total del componente oleoso; c) de 4 a 20 g/L de fosfolípido(s) obtenido(s) de kril; y d) de 10 a 50 g/L de glicerol.

En una modalidad específica, la emulsión de la presente invención comprende: a) estradiol en una cantidad que varía de 0.05 a 1.0 g/L y progesterona en una cantidad que varía de 1.0 a 2.0 g/L; b) de 100 a 300 g/L, basados en la emulsión de aceite en agua, de un componente oleoso que comprende: i) por lo menos 50% en peso de aceite de pescado y/o un aceite vegetal seleccionado de aceite de soya y aceite de cártamo, y mezclas de los mismos; y ii) de 10% a 50% en peso de MCT, basado en el peso total del componente oleoso; c) de 4 a 20 g/L de fosfolípido(s) obtenido(s) de kril; y d) de 10 a 50 g/L de glicerol.

Más específicamente, la emulsión de la presente invención comprende: a) estradiol en una cantidad que varía de 0.05 a 1 .0 g/L y progesterona en una cantidad que varía de 1.0 a 2.0 g/L; b) de 100 a 300 g/L, basados en la emulsión de aceite en agua, de un componente oleoso que comprende: i) por lo menos 50% en peso de triglicéridos de aceite de pescado, en donde el triglicérido de aceite de pescado consiste en glicerol esterificado con ácidos grasos, en donde dichos ácidos grasos comprenden ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaneoico (DHA) en una cantidad de por lo menos 45% en peso de dichos ácidos grasos, y de preferencia la cantidad total de ácidos grasos omega-3 es de por lo menos 50% en peso de dichos ácidos grasos; y ii) de 10% a 50% en peso de MCT, basado en el peso total del componente oleoso; c) de 4 a 20 g/L de fosfolípido(s) obtenido(s) de kril; y d) de 10 a 50 g/L de glicerol.

En una modalidad específica, la emulsión de la presente invención comprende: a) estradiol en una cantidad que varía de 0.05 a 1 .0 g/L; b) de 100 a 300 g/L, basados en la emulsión de aceite en agua, de un componente oleoso que comprende: i) por lo menos 50% en peso de aceite de pescado y/o un aceite vegetal seleccionado de aceite de soya y aceite de cártamo, y mezclas de los mismos; y ii) de 10% a 50% en peso de MCT, basado en el peso total del componente oleoso; c) de 4 a 20 g/L de fosfolípido(s) obtenido(s) de kril; y d) de 10 a 50 g/L de glicerol.

Más específicamente, la emulsión de la presente invención comprende: a) estradiol en una cantidad que varía de 0.05 a 1 .0 g/L; b) de 100 a 300 g/L, basados en la emulsión de aceite en agua, de un componente oleoso que comprende: i) por lo menos 50% en peso de triglicéridos de aceite de pescado, en donde el triglicérido de aceite de pescado consiste en glicerol esterificado con ácidos grasos, en donde dichos ácidos grasos comprenden ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaneoico (DHA) en una cantidad de por lo menos 45% en peso de dichos ácidos grasos, y de preferencia la cantidad total de ácidos grasos omega-3 es de por lo menos 50% en peso de dichos ácidos grasos; y ii) de 10% a 50% en peso de MCT, basado en el peso total del componente oleoso; c) de 4 a 20 g/L de fosfolípido(s) obtenido(s) de kril; y d) de 10 a 50 g/L de glicerol.

Propiedades de la emulsión Las composiciones de conformidad con la presente invención son típicamente de apariencia blanca lechosa, y se presentan como emulsiones visualmente homogéneas.

Distribución del tamaño de partícula de las qotitas de la emulsión Valor PFAT5 La farmacopea de los Estados Unidos (USP) establece el límite de distribución de tamaño de partícula de los glóbulos en las emulsiones inyectables de lípidos (USP 729-Pharm. Forum. 2005; 3: 1448-1453). El límite para los glóbulos de grasa de diámetro mayor de 5 pm en emulsiones inyectables, expresado como porcentaje de grasa ponderado en volumen >5 µp?, es que no exceda 0.05%, o PFAT5 que no exceda 0.05% (USP 729-Pharm. Forum. 2005; 3: 1448-1453). Se considera que las composiciones que tienen un valor PFAT5 que excede 0.05%, son inseguras para la administración intravenosa. El valor PFAT5 de una emulsión puede ser influenciado por varios factores que incluyen el contenido total de aceite de la emulsión, el tipo y la cantidad de fosfolípido, la elección del agente cotensoactivo, la relación agente cotensoactivo a aceite, y la estabilidad de las gotitas de la emulsión a la coalescencia y/o la floculación.

En modalidades específicas, las composiciones de conformidad con la presente invención tienen un valor PFAT5 menor o igual que 0.05%, tal como menor o igual que 0.04%, incluyendo menor o igual que 0.02%, tal como menor o igual que 0.01%.

En una modalidad, 100% de las gotitas de la emulsión de una composición de la presente invención son menores o iguales que 5 pm de diámetro, y por lo menos 98% de las gotitas, incluyendo 99% de las gotitas, son menores o iguales que 1.5 pm de diámetro. La distribución de tamaño de partícula de las gotitas mayores de 1 pm de diámetro se determina usando un contador Coulter (Coulter Multisizer III).

PCS En una modalidad, las gotitas menores o iguales que 1 µ m de diámetro tienen un valor z promedio máximo de PCS de 350 nm, y/o un valor de polidispersión de PCS no mayor de 0.25. En una modalidad específica, las gotitas menores o iguales que 1 pm de diámetro tienen un valor z promedio máximo de 250 nm, y/o un valor de polidispersión no mayor de 0.20. En una modalidad aún más específica, las gotitas menores o iguales que 1 pm de tamaño tienen un valor z promedio máximo de 220 nm, y/o un valor de polidispersión no mayor de 0.15.

Tamaño mediano de las gotitas El tamaño de las gotitas de la emulsión es el parámetro clave que determina la cinética de la desestabilización de la emulsión, puesto que el tamaño de las gotitas influye directamente sobre la frecuencia de fenómenos tales como la coalescencia, cremosidad, floculación, maduración de Ostwaid y finalmente la separación de fase. El tamaño de las gotitas de la emulsión es por lo tanto indicativo de la estabilidad de la emulsión. Parámetros múltiples influyen sobre el tamaño de las gotitas de la emulsión, incluyendo por ejemplo el tipo de aceite, el tipo de agente tensoactivo y agente cotensoactivo, la presencia de ingredientes activos, la cantidad de aceite, y las relaciones de aceite a agente tensoactivo y aceite a agente cotensoactivo. En una modalidad específica, las composiciones de conformidad con la presente invención mantienen un diámetro mediano basado en el volumen, o D[4.3], < = 300 nm , tal como < = 230 nm, incluyendo aproximadamente < = 200 nm, tal como < = 185 nm , incluyendo aproximadamente < = 180 nm , después del tratamiento en autoclave a 121 °C por 15 minutos, y/o después de almacenamiento a 60°C por cuando menos 3 semanas, incluyendo 4 semanas.

Tamaño medio de las gotitas En una modalidad, las partículas de las gotitas de la emulsión de las composiciones de conformidad con la presente invención tienen un diámetro medio basado en el volumen, o d(0.5), < = 320 nm, tal como < = 250 nm, incluyendo < = 200 nm , tal como < = 185 nm, incluyendo < = 180 nm . De preferencia, las partículas de las gotitas varían de 240 a 320 nm.

En una modalidad específica, las composiciones de conformidad con la presente invención mantienen un diámetro medio basado en el volumen , o d(0.5), < = 300 nm , tal como < = 250 nm , incluyendo < = 200 nm, tal como < = 185 nm, incluyendo < = 180 nm, después del tratamiento en autoclave a 121 °C por 15 minutos, y/o después de almacenamiento a 60°C por cuando menos 3 semanas, incluyendo 4 semanas.

Potencial zeta El potencial zeta se relaciona con la estabilidad de la emulsión. Las emulsiones con un alto potencial zeta están eléctricamente estabilizadas, mientras que aquellas con bajos potenciales zeta tienden a coagularse o a flocularse. El potencial zeta de las emulsiones es afectado, por ejemplo, por la elección y la cantidad de agente tensoactivo y agente cotensoactivo, el pH de las emulsiones, asf como la concentración iónica de la solución acuosa.

En una modalidad , las com posiciones de la presente invención tienen un potencial zeta dentro de la escala de -30 mV a -70 mV, tal como -40 mV a -65 mV, incl uyendo -51 mV a -60 mV. Además, el potencial zeta de las composiciones de em ulsión de la presente invención puede ser de -30 mV, -35 mV, -40 mV, -45 mV, -50 mV, -55 mV, -60 mV, -65 mV o -70 mV o más.

Materia de partículas En ciertas modalidades, las emulsiones de la presente invención están libres de sólido cristalino a temperatura am biente (por ejemplo, a una o m ás tem peraturas seleccionadas de 4°C , de 2°C a 8°C o de 20°C a 25°C). En modalidades específicas, las com posiciones de emulsión de la presente invención satisfacen los estándares para el tamaño y el conteo de partículas en l íquidos para inyección (U S P 788, método 2 -prueba del conteo de partículas microscópicas) . Por ejemplo, las com posiciones pueden contener de 0 a 1 2 partículas por mi mayores o iguales q ue 1 0 µ?? , y 0 a 2 partículas por mi mayores o ig uales q ue 25 im .

Estabilidad de las em ulsiones Esterilidad En modalidades específicas, las em ulsiones de conformidad con la presente invención son estériles. Como se usa en la presente, el término "estériles" se refiere a composiciones que satisfacen los requerimientos de la USP capítulo <71 >. En modalidades específicas, las composiciones satisfacen los requerimientos de la USP capítulo <85> "prueba de endotoxinas bacterianas", y opcionalmente satisfacen además los requerimientos de la USP capítulo < 1 51 > "prueba de pirógenos".

En modalidades específicas, las emulsiones de la presente invención logran solubilidad mejorada de progesterona y/o estrógeno, mientras que mantienen o mejoran la estabilidad química y/o la estabilidad física de las emulsiones. En modalidades específicas, las composiciones pueden ser esterilizadas con calor mediante tratamiento en autoclave a 121 °C por 15 minutos sin que se comprometa la integridad física o química de las emulsiones. La esterilización mediante tratamiento en autoclave es beneficiosa no sólo en cuanto a seguridad microbiológica, sino también es financieramente más económica en comparación, por ejemplo, con la esterilización por filtración.

Además, en modalidades específicas, las emulsiones exhiben ventajas de seguridad sobre la técnica anterior, tales como por ejemplo, (a) las composiciones satisfacen los estándares de tamaño y conteo de partículas en líquidos para inyección (USP 788, método 2), y/o comprenden una cantidad menor de cristales de progestágeno y/o estrógeno, (b) las composiciones tienen un bajo valor PFAT5 (como se discutió en más detalle anteriormente), (c) las composiciones contienen menos cantidades de impurezas químicas, (d) las composiciones pueden ser tratadas en autoclave usando el método estándar de oro para seguridad microbiológica, y/o (e) las composiciones no comprenden alcohol o disolventes orgánicos potencialmente tóxicos.

Como resultado de una o más de las ventajas descritas anteriormente de las composiciones descritas en la presente, las emulsiones proveen una disponibilidad mejorada del progestágeno y/o estrógeno contenido en las mismas (por ejemplo, buena farmacocinética y biodisponibilidad, tal como puede reflejarse en los niveles de hormonas en suero y/o la concentración en plasma), y la administración de las emulsiones provee consistencia mejorada en la dosificación al paciente, respecto a las composiciones de la técnica anterior.

Por último, las composiciones de emulsión de conformidad con la presente invención además de que son convenientes y seguras en su uso, se proveen en forma ventajosa en una forma estéril lista para su uso y tienen una vida útil en almacenamiento de 1 o 2 años a temperatura ambiente.

Procedimiento de fabricación Otra modalidad de la presente invención es un procedimiento para la preparación de la emulsión de aceite en agua de la invención.

El procedimiento comprende los pasos de: a) disolver progestágeno y/o estrógeno en una fase oleosa que comprende de preferencia aceite marino o aceite vegetal, en particular triglicéridos de aceite de pescado, en donde los triglicéridos de aceite de pescado consisten en glicerol esterificado con ácidos grasos, en donde dichos ácidos grasos comprenden ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaneoico (DHA) en una cantidad de por lo menos 45% en peso de dichos ácidos grasos, y de preferencia la cantidad total de ácidos grasos omega-3 es de por lo menos 60% en peso de dichos ácidos grasos; y b) emulsionar la fase oleosa en la fase acuosa, de preferencia en presencia del emulsionante.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de fabricación de las composiciones de emulsión de aceite en agua que se definen anteriormente en la presente, dicho método comprendiendo los pasos de: a) combinar agua y fosfolípido que comprende una o dos porciones de ácido graso omega-3; y opcionalmente un agente osmótico para producir una composición acuosa; b) combinar progestágeno y/o estrógeno y aceite para producir una composición oleosa; y c) combinar la composición acuosa y la composición oleosa, seguido de homogeneización para formar una emulsión homogénea de aceite en agua.

De conformidad con una modalidad específica, la composición acuosa es homogeneizada para producir una suspensión homogénea, antes de que dicha composición acuosa se combine con la composición oleosa. En otra modalidad ventajosa, el progestágeno y/o estrógeno se añade al aceite que tiene una temperatura de por lo menos 40°C para facilitar la dilución del progestágeno y/o estrógeno. En otras modalidades específicas, la composición oleosa es filtrada antes de que se combine con la composición acuosa.

En algunas modalidades muy específicas, los métodos de fabricación comprenden los siguientes pasos: A) disolver un agente osmótico opcional en un medio acuoso y agitar; B) añadir emulsionante, y agitar; C) añadir opcionalmente un agente cotensoactivo y opcionalmente un agente regulador de pH y mezclar; D) disolver progestágeno y/o estrógeno en aceite para formar una fase oleosa; E) filtrar la fase oleosa, seguido de la adición de la fase oleosa filtrada a la fase acuosa, y mezclar; F) homogeneizar para formar una emulsión homogénea; G) añadir opcionalmente agua; H) añadir opcionalmente suficiente NaOH 1 N para ajustar el pH a 8.0-8.8; y I) añadir opcionalmente medio acuoso suficiente para obtener el volumen final.

En una modalidad específica, la homogeneización se realiza a una presión mayor o igual que 350 bar, o mayor o igual que 370 bar.

En modalidades específicas, los métodos de fabricación de las emulsiones implican los pasos de disolver el fosfolípido de kril en medio acuoso (en lugar de en aceite), añadir la fase oleosa a la fase acuosa (en lugar de a la inversa), y homogeneización a una presión mayor o igual que 350 bar. Se cree que estos pasos dan como resultado emulsiones con propiedades ventajosas en términos del tamaño de partícula y estabilidad de la emulsión.

En otras modalidades específicas, la emulsión se envasa en contenedores sellados, y se esteriliza, tal como mediante calentamiento hasta por lo menos 121 °C (por ejemplo, 121 °C a 123°C) por un mínimo de 1 5 minutos de tiempo de retención. El programa del autoclave puede ser un ciclo rotatorio.

En otras modalidades muy específicas, los métodos de fabricación comprenden los siguientes pasos: A) disolver un agente osmótico en un medio acuoso y agitar; B) añadir fosfolípido, específicamente fosfolípido de kril, y agitar; C) añadir opcionalmente un agente cotensoactivo y un agente regulador de pH y mezclar; D) disolver progesterona y/o estrógeno en los triglicéridos de aceite de pescado para formar una fase oleosa; E) filtrar la fase oleosa, seguido de la adición de la fase oleosa filtrada a la fase acuosa, y mezclar; F) homogeneizar para formar una emulsión homogénea; G) añadir opcionalmente agua; H) añadir opcionalmente suficiente NaOH 1 N para ajustar el pH a 8.0-8.8; y I) añadir opcionalmente medio acuoso suficiente para obtener el volumen final.

Lo siguiente provee un ejemplo detallado de un método de fabricación. El experto en la técnica entenderá fácilmente que pueden hacerse varias modificaciones y variaciones, y estar aún dentro del alcance de la invención.

Método de tratamiento Otra modalidad de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende o que consiste en la emulsión de aceite en agua de la presente invención.

De preferencia, la composición farmacéutica de la presente invención es para su uso en el tratamiento o profilaxis de daño neurológico después de apoplejías y/o trauma.

De conformidad con otra modalidad preferida, la composición farmacéutica de la presente invención es para su uso en el tratamiento o profilaxis de daño neurológico después de concusión, o para su uso en el tratamiento o profilaxis de eventos traumáticos.

Las emulsiones descritas en la presente pueden administrarse parenteralmente, tal como por vía intravenosa o intraarterial, a sujetos para uso terapéutico o profiláctico. En modalidades específicas, el sujeto es un mam ífero, tal como un humano.

Las emulsiones descritas en la presente tienen propiedades neuroprotectoras y/o neurorregenerativas. Las composiciones son por lo tanto útiles en el tratamiento o prevención de trastornos o afecciones del sistema nervioso. Ejemplos de los trastornos y afecciones incluyen, sin limitación, trastornos o afecciones del sistema nervioso central (SNC), lesión de médula espinal, lesión traumática del cerebro, lesión leve de la cabeza que incluye concusión caracterizada por una pérdida temporal de la función del cerebro, lesión pediátrica del cerebro, trastornos degenerativos del sistema nervioso central tales como enfermedad de Parkinson, demencia que incluye enfermedad de Alzheimer, afecciones desmielinizantes tales como esclerosis múltiple y neuropatología periférica diabética crónica.

Otros ejemplos de trastornos y afecciones incluyen afecciones neurológicas isquémicas, tales como lesión isquémica del sistema nervioso central, apoplejía que incluye apoplejía isquémica, apoplejía hemorrágica y ataques isquémicos transitorios, y deterioros neurocognitivos atribuidos a derivación cardiopulmonar durante una cirugía cardiaca, por ejemplo, síndrome postperfusión. Otros ejemplos incluyen afasia, trastornos del sueño y trastornos de ansiedad tales como trastorno de estrés postraumático.

Las composiciones son también útiles para proveer alivio de síntomas asociados con los trastornos enlistados anteriormente, tales como restauración de la función cognitiva, restauración de los patrones del sueño, normalización de los trastornos del humor, etc. Las composiciones farmacéuticas son también útiles para tratar trastornos de estrés postraumático.

De conformidad con una modalidad, la presente invención provee métodos de tratamiento de un sujeto mam ífero con una lesión traumática del sistema nervioso central, tal como una lesión traumática del cerebro. Ejemplos de métodos comprenden el tratamiento de una TBI en un sujeto mam ífero, administrando al sujeto que necesita de los mismos una composición farmacéutica de conformidad con la presente invención, de modo q ue se suministre una concentración terapéuticamente eficaz de progestágeno y/o estrógeno. En una modalidad específica, el sujeto mam ífero es un humano. Por ejemplo, los métodos de la presente invención pueden comprender administrar parenteralmente las composiciones farmacéuticas q ue com prenden progestágeno y/o estradiol de la presente i nvención a un sujeto que tiene una lesión traumática del sistema nervioso central , tal como una TBI. De conformidad con el método de la presente invención, la composición farmacéutica se usa para promover una respuesta terapéutica positiva con respecto a la lesión traumática del sistema nervioso central .

La lesión traumática del cerebro es lesión física al tejido del cerebro que deteriora temporal o permanentemente la función del cerebro. El diagnóstico se sospecha clínicamente, y puede confirmarse mediante la formación de imágenes (principalmente por CT). Las manifestaciones cl ínicas varían notablemente en severidad y consecuencias. Las lesiones se clasifican com únmente como abiertas o cerradas. Las lesiones abiertas implican la penetración del cuero cabelludo y el cráneo. Las lesiones cerradas ocurren típicamente cuando la cabeza es golpeada, golpea un objeto, o es agitada violentamente, causando rápida aceleración y desaceleración del cerebro.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden usarse para tratar una TBI , que incluye traumas contundentes (por ejemplo, lesiones cerradas) , así como traumas penetrantes. Por "tratam iento" se entiende cualquier mejora en el sujeto que tiene la lesión traumática del sistema nervioso central, que incluye recuperación morfológica mejorada (es decir, viabilidad mejorada del tejido) y/o recuperación conductual. La mejora puede caracterizarse como un incremento en la tasa y/o el grado de recuperación conductual y anatómica después de la lesión traumática del sistema nervioso central. Por consiguiente, una "respuesta terapéutica positiva" incluye una respuesta completa y una respuesta parcial. Varios métodos para determinar si una respuesta terapéutica completa o parcial ha ocurrido, se discuten en detalle en las solicitudes de patente WO2006/102644, WO2006/102596 y WO2008/039898.

Por "cantidad terapéuticamente eficaz", se entiende una cantidad de progestágeno y/o estrógeno que es suficiente para inducir un efecto terapéutico. De esta manera, en algunas modalidades, la cantidad de un progestágeno y/o estrógeno en una unidad de dosis administrada de conformidad con la presente invención, es eficaz en el tratamiento o prevención del daño neuronal que sigue a una lesión traumática del sistema nervioso central y por ende, induce un efecto neuroprotector. La neurodegeneracion es la pérdida progresiva de neuronas en el sistema nervioso central. Como se usa en la presente, la "neuroprotección" es la detención y/o la reversión de la progresión de la neurodegeneracion después de una lesión traumática del sistema nervioso central. La cantidad terapéuticamente eficaz dependerá de muchos factores que incluyen , por ejemplo, la actividad específica del progestágeno y/o estrógeno, la severidad y el patrón de la lesión traumática, el daño neuronal resultante, la falta de respuesta del paciente, el peso del paciente, junto con otra variabilidad intrapersonal, el modo y/o el método de administración, y la composición farmacéutica usada.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse usando cualquier método aceptable conocido en la técnica, incluyendo la inyección intravenosa (i .v.), inyección intramuscular (i.m.) o inyección subcutánea (s.c). En modalidades específicas de la invención, la composición se administra por vía intravenosa, tal como mediante inyección i.v. Cuando se administra por vía intravenosa, la composición puede administrarse por infusión durante un período de 1 a 144 horas.

El progestágeno y/o estrógeno puede administrarse una vez o varias veces al día. La duración del tratamiento puede ser una vez por día por un período de 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 días o más. La dosis diaria puede administrarse ya sea mediante una dosis individual en la forma de una dosis unitaria individual o varias dosis unitarias más pequeñas, o mediante la administración múltiple de dosificaciones subdivididas a ciertos intervalos. Dosis unitarias subsiguientes pueden administrarse cualquier tiempo después de la administración inicial, de modo que se logre un efecto terapéutico. Por ejemplo, pueden administrarse dosis unitarias adicionales para proteger al sujeto de la onda secundaria de edema que puede ocurrir durante los primeros varios días post-lesión. En una modalidad específica, la primera dosis unitaria se administra no después de 8 horas después de la lesión.

En modalidades específicas de la invención, el progestágeno y/o estrógeno se administra en un régimen de dosificación constante. Por "régimen de dosificación constante", se entiende que el progestágeno y/o estrógeno se administra en una dosis constante total de infusión por hora de progestágeno y/o estrógeno durante el curso de tratamiento.

En otras modalidades de la presente invención, puede administrarse por lo menos un agente neuroprotector adicional en combinación con el progestágeno y/o estrógeno (ya sea como parte de la misma composición o en una composición separada) para mejorar la neuroprotección después de una lesión traumática del SNC.

Habiendo descrito ahora generalmente esta invención, la misma se entenderá mejor haciendo referencia a ciertos ejemplos específicos que se incluyen en la presente sólo para propósitos de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la invención.

EJEMPLOS Procedimiento general para la preparación de una emulsión de aceite que contiene hormona Después del mezclado de glicerol y una parte de agua, el emulsionante (fosfolípido de kril) y el coemulsionante oleato de sodio se dispersan mediante un homogeneizador de células Ultra Turrax® (solución I). Paralelamente a la fase oleosa, opcionalmente con tocoferol, se preparan y se disuelven estradiol y progesterona a alrededor de 70°C bajo una atmósfera inerte de nitrógeno (solución II). Se añade la solución I I a la solución I usando un homogeneizador de células Ultra Turrax, seguido de 4 a 5 ciclos de homogeneización en un homogeneizador de alta presión bajo por lo menos 400 bar a 800 bar por 30°C a 70°C . Entonces se añade el resto del agua y el valor del pH de la em ulsión resultante de aceite en ag ua se ajusta de 7.5 a 9.0 con hidróxido de sodio posible como solución .

Después de que se vierte en un contenedor de calidad adecuada, la em ulsión se esteriliza con calor mediante los métodos conocidos. Se obtiene una emulsión de aceite en agua estéril y estable con gotitas de lípido que tienen un tamaño promedio de gotita de aceite de menor de 0.5 µ?? y u na estabilidad en almacenam iento de por lo menos 1 8 meses.

TABLA 1 La cantidad de EPA y DHA es 55.5% en peso, basada en la cantidad total de ácidos grasos en el triglicérido de aceite de pescado. La relación en peso de EPA a DHA es de 3:2.

TABLA 2 1) La cantidad de EPA y DHA es 55.5% en peso, basada en la cantidad total de ácidos grasos en el triglicérido de aceite de pescado. La relación en peso de EPA a DHA es de 3:2.

TABLA 3 ' La cantidad de EPA y DHA es 55.5% en peso, basada en la cantidad total de ácidos grasos en el triglicérido de aceite de pescado. La relación en peso de EPA a DHA es de 3:2.

Se ha encontrado que las emulsiones de la invención que comprenden el fosfolípido de kril, demuestran una estabilidad mejorada en comparación con emulsiones correspondientes en donde el fosfolípido de kril es reemplazado por fosfolípido de huevo (en lo sucesivo, emulsión comparativa). Las emulsiones de la invención demuestran un tamaño de partícula promedio más pequeño de las gotitas, que las emulsiones comparativas que comprenden fosfolípidos de huevo.

Además, se ha encontrado en forma sorprendente que el efecto de las hormonas se mejora sinérgicamente con las emulsiones de las invenciones. El efecto mejorado del fosfolípido de kril puede demostrarse mediante el modelo de infarto.

Claims (15)

REIVI NDICACION ES

1 . - Una emulsión de aceite en agua que contiene hormona para administración parenteral, que comprende: a) progestágeno y/o estrógeno, b) fosfol ípido que comprende una o dos porciones de ácido graso omega-3; y c) aceite.

2. - La emulsión de aceite en agua que contiene hormona de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el aceite se selecciona de aceite vegetal y/o aceite marino.

3. - La emulsión de aceite en agua que contiene hormona de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada además porque el aceite comprende triglicéridos de cadena media (MCT).

4.- La emulsión de aceite en agua que contiene hormona de conformidad con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la emulsión comprende triglicéridos de cadena media en una cantidad que varía de 5% a 75% en peso, de preferencia de 10% a 55% en peso, y especialmente de 15% a 45% en peso, cada uno basado en el peso total del componente oleoso.

5.- La emulsión de aceite en agua que contiene hormona de conformidad con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la emulsión comprende progestágeno y estrógeno, de preferencia a una relación en peso de 2: 1 a 500: 1 , más preferiblemente de 2: 1 a 200: 1 .

6. - La emulsión de aceite en agua que contiene hormona de conformidad con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la emulsión comprende aceite marino, en particular aceite de pescado, y triglicéridos de cadena media a una relación en peso que varía de 1 : 1 a 9: 1 .

7. - La emulsión de aceite en agua que contiene hormona de conformidad con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la emulsión comprende estradiol y/o progesterona.

8.- La emulsión de aceite en agua que contiene hormona de conformidad con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la emulsión comprende progesterona en una cantidad que varía de 0. 15 a 12 g/L, y/o la emulsión comprende estradiol en una cantidad que varía de 0.015 g/L a 1 .5 g/L.

9.- La emulsión de aceite en agua que contiene hormona de conformidad con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque el fosfolípido se deriva de crustáceos marinos.

10. - La emulsión de aceite en agua que contiene hormona de conformidad con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la emulsión comprende un fosfolípido obtenido de kril.

1 1 . - La emulsión de aceite en agua que contiene hormona de conformidad con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la emulsión comprende fosfolípidos seleccionados del grupo que consiste en fosfatidilcolina que comprende una o dos porciones de ácido graso omega-3 y liso-fosfatidilcolina que comprende una porción de ácido graso omega-3, y mezclas de las mismas.

12. - La emulsión de aceite en agua que contiene hormona de conformidad con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque comprende: a) progesterona en una cantidad que varía de 1 .0 a 2.0 g/L y/o estradiol en una cantidad que varía de 0.05 g/L a 1 .0 g/L; b) 100 a 300 g/L, basado en la emulsión de aceite en agua, de un componente oleoso que comprende: i) por lo menos 50% en peso de aceite de pescado y/o un aceite vegetal seleccionado de aceite de soya y aceite de cártamo, y mezclas de los mismos; y ii) de 10% a 50% en peso de MCT, basado en el peso total del componente oleoso; c) 4 a 20 g/L de fosfolípido(s) obtenido(s) de kril; y d) de 10 a 50 g/L de glicerol.

13. - Una composición farmacéutica que comprende o que consiste en la emulsión de aceite en agua que se define en una o más de las reivindicaciones anteriores.

14. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, para su uso en el tratamiento o profilaxis del daño neurológico después de apoplejías y/o trauma.

15. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, para su uso en el tratamiento o profilaxis del daño neurológico después de concusión, o para su uso en el tratamiento o profilaxis de eventos traumáticos.