JP2015508791A - オキアミリン脂質を含むホルモン含有乳剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、プロゲストゲンおよび／またはエストロゲンと、１または２のオメガ３脂肪酸部分を含むリン脂質と、油とを含む非経口的投与用ホルモン含有水中油型乳剤、ならびに前記水中油型乳剤を含む、または水中油型乳剤からなる医薬組成物に関する。上記医薬品は特に、脳卒中および／または外傷後に起こる神経障害の治療または予防、ならびに／または振とうおよび／または中枢神経系の外傷的損傷後に起こる神経障害の治療または予防に用いられる。【選択図】なし

Description

本発明は、プロゲストゲンおよび／またはエストロゲンと、１または２のオメガ３脂肪酸部分を含むリン脂質と、油とを含む非経口的投与用ホルモン含有水中油型乳剤、ならびに当該水中油型乳剤を含む、または水中油型乳剤からなる医薬組成物に関する。本医薬品は特に、脳卒中および／または外傷の後に起こる神経障害の治療または予防、ならびに／または脳振とうおよび／または中枢神経系の外傷の後に起こる神経障害の治療または予防に用いられる。

オキアミオイルは、過去１０年間に、ヒトが消費するオメガ３脂肪酸の重要な供給源となり、その販売量は世界中で急速に増えている。現在、市場に出回っている従来のオメガ３サプリメントはトリグリセリド（例えばタラの肝油または魚油など）に結合したオメガ３脂肪酸、またはエチルエステルとして結合したオメガ３脂肪酸を元にしているが、これに比べてオキアミオイルは、リン脂質に結合したオメガ３脂肪酸を高い割合で含有する。

オキアミオイルは、いくつかの前臨床試験および臨床試験で研究されており、オメガ３脂肪酸の分子形態（すなわちトリグリセリド、エチルエステル、リン脂質）が体内におけるオメガ３脂肪酸の生物学的効果および分布に重要であり得るという証拠が増えている。ある動物実験では、オキアミオイルおよび魚油を等モルのエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）と共にザッカーラットに投与したところ、オキアミオイルの方がメタボリック症候群に関連する特定のパラメータについて魚油よりも強い効果を示し、いくつかの例では魚油とは異なる効果を示すことが証明された。オキアミオイルで与えたラットの場合、魚油を与えたラットに比べて、心臓および肝臓の両方で脂質レベルが大幅に低かった。著者らは、この差異がオメガ３脂肪酸の膜への取り込みの差異につながり、その結果炎症分子およびエンドカンナビノイドが減少し、このことが魚油とオキアミオイルについて観察される差異に関係しているのではないかと提起する。さらに同じ試験において、オキアミオイルを投与された動物は対照動物に比べて脳内のＤＨＡレベルが大幅に上昇したが、魚油を投与された場合には上昇しなかったことが示された。したがってリン脂質に結合するオメガ３脂肪酸は体内で他の分子形態でのオメガ３脂肪酸とは異なる分散のしかたをする可能性がある。さらに臨床安全性試験では、２ｇのオキアミオイルまたは２ｇのメンハーデンオイルを４週間に亘って毎日投与した結果、血漿中にＥＰＡおよびＤＨＡが存在すると判定された。

外傷性脳損傷（ＴＢＩ）は外部からの機械的力による非変性かつ非先天性の脳障害であり、認知的、物理的および心理社会的機能に対する一時的または持続性障害につながる可能性がある。これに関連して意識状態が減退または変化する可能性がある。一部の患者はＴＢＩを負った結果、日常の活動を行うために長期間または生涯に亘って助けを必要とする。

ＴＢＩが甚大な問題を提起しているにもかかわらず、ＴＢＩによってもたらされる死亡率の低下または転帰の向上に効果があると証明されている承認済み医薬品は今のところ皆無である。しかし、最近の２つの臨床試験が、ステロイドホルモンのプロゲステロンの使用によりＴＢＩの治療が成功したことを示している（Xiaoら、2008, Crit. Care, 12: R61、Wrightら、Ann. Emerg. Med. 2007, 49: 391-402）。両研究とも、プロゲステロンがＴＢＩの患者に対して安全で患者は良好な耐容性を示すこと、およびＴＢＩの患者にプロゲステロンを投与すると死亡率の減少につながることを示している。さらに特許出願ＷＯ２００６／１０２６４４、ＷＯ２００６／１０２５９６、ＷＯ２００８／０３９８９８、米国特許出願第２０１１／０２６２４９４号および米国特許出願第２０１１／０２６２４９５号はプロゲストゲンの非経口的投与によるＴＢＩの治療方法の概要を記載している。

さらにAlkayedらはStroke 31 161(2003)において、脳卒中の患者にエストロゲンおよびプロゲステロンを皮下投与した場合、患者の状態に肯定的な影響があることを記載している。

脳卒中は脳血管障害（ＣＶＡ）としても知られており、脳への血液の供給が妨害されることにより脳機能が急速に失われることである。これは閉塞（血栓症、動脈塞栓症）による虚血（血流の不足）または出血（血液の漏洩）によって起こり得る。その結果、影響を受けた脳の領域が機能しなくなり、これにより身体のいずれかの側の１以上の手足を動かすことができなくなる、話を理解することや話を形成することができなくなる、またはいずれかの側の視野がなくなるということが起こり得る。

脳卒中は医学的緊急事態であり、持続性神経障害、合併症および死を引き起こし得る。欧米では成人の身体障害の原因の第１位であり、世界中でも死因の第２位である。脳卒中のリスクファクタは高齢、高血圧症（高血圧）、過去の脳卒中または一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、糖尿病、高コレステロール症、喫煙および心房性細動を含む。高血圧は、脳卒中の改善可能な最も重要なリスクファクタである。

プロゲステロンなどのプロゲストゲンおよび／またはエストラジオールなどのエストロゲンの最も効果的な投与経路は、静脈内投与などの非経口的経路である。しかし、プロゲステロンおよび／またはエストラジオール分子が疎水性の性質であり従って水に溶けにくいため、製剤化に限界がある。水溶液では、有効な治療服用量のプロゲステロンおよび／またはエストラジオールを患者に送達できる薬剤を製造することができない。しかしプロゲステロンおよび／またはエストラジオールは、治療上有効な濃度をトリグリセリド系溶剤などの疎水性溶剤中で調製するには十分親油性である。

国際公開第２００６／１０２６４４号 国際公開第２００６／１０２５９６号 国際公開第２００８／０３９８９８号 米国特許出願公開第２０１１／０２６２４９４号明細書 米国特許出願公開第２０１１／０２６２４９５号明細書 国際公開第２００４／１１０４０２号 中国特許出願公告第１０１１５２１８６号明細書 特開昭６０−２５８１１０号公報

Xiao et al, 2008, Crit. Care, 12: R61; Wright et al Ann. Emerg. Med. 2007, 49: 391-402. Alkayed et al, Stroke 31 161(2003). Wright et al, Ann. Emerg. Med. 2007, 49: 391-402.

疎水性薬物を水中油型乳剤の静脈内注射により送達することは当該分野で公知である。Wrightら、Ann. Emerg. Med. 2007, 49: 391-402では、２成分系が用いられている。プロゲステロンをまずアルコール溶液（第１の成分）中に溶解させ、次にこのプロゲステロンのアルコール溶液を市販の脂質乳剤Intralipid（登録商標）２０％（Fresenius Kabi、スウェーデン）（第２の成分）に注入して手動で（例えば振ることにより）混合し、その後すぐにアルコール溶液／乳剤混合液を静脈内投与する。この調製方法を用いるには複数の不都合がある。

第１に、ＴＢＩの患者にアルコール溶液を投与することは望ましくない。第２に、プロゲステロンおよび／またはエストラジオールをアルコールの助けをかりて可溶化するが、低剪断の手動混合ではプロゲステロン／エストラジオールのすべてを油相に入れることはできない。その結果、このような乳剤は一部のプロゲステロン／エストラジオールを可溶化することができるにすぎない。そのため、所望の血清−プロゲステロンおよび／またはエストロゲンレベルを達成するには、大量の脂質を投与しなければならない。しかし大量の乳剤および／または大量の脂質を患者に投与すると、高脂質症または浮腫などの深刻な結果を引き起こす可能性がある。これにより患者は望ましくない脂質および／または液体の負荷にさらされ、有害反応の危険な状態に置かれる。

さらに、溶解していないプロゲストゲンおよび／またはエストロゲンは結晶化しやすく、従って水相中で酸化しやすい。これにより組成物中に蓄積する微粒子物質のレベルが上昇するのみならず、活性成分の分解生成物のレベルも高くなる。実際、プロゲステロンのアルコール溶液が市販の脂質乳剤組成物（例えばIntralipid（登録商標）２０％など）に注入されると、ホルモンの一部は乳剤中で可溶化されず結晶の形態となることが示されている。この不溶プロゲステロンは輸液バッグの表面や供給管に吸着することが報告されている。プロゲステロンのすべてがこれら２成分乳剤の油相に入るわけではないということが見解は、最終的な組成物中のプロゲストゲンの濃度およびホルモンのバイオアベイラビリティについての不確性につながる。

最後に、安定性の問題があるため、２成分系のプロゲステロン−脂質混合物は投与の僅か数時間前に調製しなければならない（すなわち、使用する数時間前に第１の成分を第２の成分に添加して混合しなければならない）。なぜなら得られる混合物は室温で保存できない可能性があるからである。開業医が必要に応じてこのような混合物を調製することは時間がかかり不便であり、迅速な治療が患者の転帰にとって重要となり得るＴＢＩの治療では特に問題である。

ホルモン含有乳剤を生成する別の方法によると、脂質乳剤の製造中にホルモンを油に直接取り込む（ＷＯ２００４／１１０４０２）。

ＣＮ１０１１５２１８６は、注入可能なプロゲステロン製剤の調製において界面活性剤Solutol S15またはporoxamer 188を用いることを記載している。これらの界面活性剤を使用するとプロゲステロンの溶解度は上昇し得るが、これらの界面活性剤を高濃度で静脈内投与することは、ヒスタミン放出量の中程度の上昇、じんま疹、およびアナフィラキシー反応（そう痒症、紅斑）を含む望ましくない副作用を合併する。

脂質乳剤中のプロゲステロンおよび／またはエストラジオールの溶解度を上昇させる当該分野で公知の１つの方法は、有機溶剤を使用することである。プロゲステロンは、安息香酸またはその誘導体中での溶解度が高い。例えばＪＰ６０−２５８１１０は、安息香酸ベンジルを使用すると脂質乳剤中でのプロゲステロンの溶解度が上昇すると記載している。しかしベンジルアルコールおよび安息香酸ベンジルは共に毒性があり、アレルギーを引き起こすことが知られているため、非経口的投与する組成物にこれらを含めることは深刻な危険性を有すると考えられる。

乳剤の溶解度および安定性に関連する問題とは別に、神経障害の治療または予防においてホルモンの有効性を向上させるという問題が残っている。

驚くべきことに、プロゲストゲンおよび／またはエストロゲンと、油と、１以上、特に１または２のオメガ３脂肪酸部分を含むリン脂質とを含む非経口的投与用ホルモン含有水中油系乳剤によって先行技術の問題点を解決できることが判明した。

プロゲストゲンおよび／またはエストロゲンと、油と、１以上、特に１または２のオメガ３脂肪酸部分を含むリン脂質とを含む非経口的投与用ホルモン含有水中油系乳剤によって先行技術の問題点を解決できる。

（定義）
本明細書において用語「油」は「脂質」および「脂肪」と容易に相互置換可能であり、体温（例えば３７℃）で液体を意味し、親油性で高沸点の有機化合物、注射可能な製剤において薬理学的に許容される。本発明の油はグリセリド、部分的グリセリド、脂肪酸残渣および非グリセリドならびにこれらの混合物を含む。リン脂質は特に断りがない限り本明細書で用いる「油」には含まれない。

本明細書において用語「水中油型乳剤」は、脂質が水性媒体（連続相）において小滴（分散相）の状態で分散したコロイド状分散系を意味する。

本明細書において用語「リン脂質」は、１または２の脂肪酸と１つのリン酸基とを有するグリセロールのエステルを意味する。本明細書において用語「リン脂質」は、グリセロール由来のリン脂質に加えて、スフィンゴミエリンをも含む。

本明細書において用語「水性媒体」は、水を含む液体を意味する。

本明細書において「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」をつけた単数形の表現は、単数のみを意味すると明示しない限り単数および複数を示す。

本明細書において「治療上有効な量」という表現は、治療が必要な対象に薬物を投与した際に特異的な薬理学的応答を提供する薬物服用量を意味する。ここで強調しておくが、治療上有効な量または治療的レベルの薬物は、当業者によって治療上有効であるとみなされていたとしても、必ずしも本明細書に記載する状態／疾病を治療するに有効であるとは限らない。以下に示す例示的服用量、薬物送達量、治療上有効な量および治療的レベルは、ヒトの成人を対象としているが、これは便宜上の理由のみである。当業者であれば、具体的な対象および／または状態／疾病を治療するために必要な量を標準的実務にしたがって調整することができる。

特に断りがない限り、本明細書において「容量当たり重量パーセント」または「％ ｗｔ／ｖｏｌ」と記載した場合、その成分が含まれる組成物１００ｍＬ当たりの当該成分の質量をグラムで表している。特に断りがない限り、「重量当たり重量パーセント」または「％ ｗｔ／ｗｔ」と記載した場合、その成分が含まれる組成物の質量に対する当該成分の質量をパーセントで表している。

本明細書において「ＰＣＳ」または「光子相関分光法」というとき、そのＰＣＳは、ＵＳＰ、第７２９章、方法Ｉに記載の方法によってZetasizer 1000 HSA（Malvern Instruments）を用いて測定したＰＣＳである。

本明細書においてｄ（０，５）（容量ベースの直径中間値）は、ＵＳＰ第４２９章（粒径の光回折測定）に記載の方法によってHydro S分散ユニット付きMastersizer 2000（Malvern Instruments）を用いて測定したｄ（０，５）を意味する。

本明細書において「ゼータ電位」は、Zetasizer 1000 HAS（Malvern Instruments）を用いて実験により測定した、コロイド系における界面動電位を意味する。

本明細書において「結晶性固体を含まない」というとき、本発明の乳剤が注射液（ＵＳＰ７８８、方法２−微粒子カウントテスト）の微粒子径およびカウントの基準を満たしていることを意味する。

本発明の第１の実施形態は、
ａ）プロゲストゲンおよび／またはエストロゲンと、
ｂ）１または２のオメガ３脂肪酸部分を含むリン脂質を含む、またはそのようなリン脂質からなる乳化剤と、
ｃ）油と、
を含む、非経口的投与用ホルモン含有水中油型乳剤である。

本発明の水中油型乳剤は、油相と水相とを含む。

本発明の水中油型乳剤は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）としてプロゲストゲンおよび／またはエストロゲンを含む。

本明細書において「プロゲストゲン」は、天然プロゲストゲンと合成プロゲストゲンとの両方を含む。概してプロゲストゲンは一般式Ｉを有する。一般式Ｉにおいて、X₁およびX₂は独立して-COCH₃、-OCOC₅H₁₁、-OH、エチニル、-OCOCH₃、-Hおよび-CH₂CNから選択される。X₃は、-H、―CH₃またはClから選択される。X₄は、-H、-OHまたは-CH₃から選択される。X₅は、CH₃またはCH₂CH₃から選択される。プロゲストゲンは、例えば炭素３と４との間、炭素４と５との間、炭素５と６との間、炭素６と７との間、炭素５と１０との間、炭素１０と９との間、および／または炭素１５と１６との間に１以上の二重結合を有する環状構造を含んでもよい。
式Ｉ：

このようなプロゲストゲンは例えば、５−α−ジヒドロプロゲステロン、６−デヒドロ−レトロプロゲステロン（ジドロゲステロン）、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲストレル、メドロキシプロゲステロン、クロルマジノン、およびメゲストロールなどのプロゲステロン誘導体を含む。「プロゲストゲン」はさらに、プロゲステロンの１７α−ＯＨエステルを生成する変異体、ならびにプロゲステロンおよび／または１９−ノル−プロゲステロンに６−α−メチル、６−メチル、６−エン、および６−クロロ置換体を導入する変異体を含むがこれらに限定されない。さらに合成プロゲストゲンの非限定的例は、ノルエチンドロン（Micror（登録商標））、ノルゲストレル（Ovrette（登録商標））、レボノルゲストレル（Norplant（登録商標）、エチニルエストラジオール付き、Alesse（登録商標）、Nordette（登録商標））、ゲストデン、酢酸メドロキシプロゲステロン（Provera（登録商標））、プロメゲストン、酢酸ノメゲストロール、リネストレノール、およびジエノゲストを含む。

一実施形態では、プロゲストゲンは、プロゲステロン、ノルエチノドレル、酢酸ノルエチドロン、メドロキシプロゲステロン、１７酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、ジドロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ノルエチドロン、ゲストデン、酢酸ノメゲストロール、プロメゲストン、ジエノゲスト、クロルマジニオン、メゲストロール、酢酸メゲストロール、および／またはこれらの混合物からなる群より選択される。

具体的な実施形態では、プロゲストゲンは、５−α−ジヒドロプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロン、プロゲステロンおよび／またはこれらの混合物からなる群より選択される。

さらなる実施形態では、プロゲストゲンは、プレグネロノン、プロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、および薬学的に許容されるこれらの誘導体からなる群より選択される。

具体的な実施形態では、プロゲストゲンはプロゲステロンである。本明細書において用語「プロゲステロン」は、以下の式ＩＩの構造を有するプロゲストゲン族のメンバーである。
式ＩＩ：

プロゲステロンは、Ｄ４−プレグネン−３，２０−ジオン、デルタ−４−プレグネン−３，２０ジオン、またはプレグン−４−エン−３，２０−ジオンとしても知られている。非常に具体的な実施形態では、プロゲステロンは微小化される。Proquina（メキシコ）は微小化プロゲステロンを供給する１社である。

本発明による使用に適したプロゲストゲン（例えばプロゲステロンを含む任意のプロゲストゲン）は、薬学的に許容される塩という形態であり得る。

本発明の水中油型乳剤は、少なくとも０．１ｇ／ｌ、好ましくは少なくとも０．１５ｇ／ｌ、より好ましくは０．１５ｇ／ｌから１２．０ｇ／ｌの範囲、さらに好ましくは０．８ｇ／ｌから４．０ｇ／ｌの範囲、特に好ましくは１．０ｇ／ｌから２．５ｇ／ｌの範囲の量のプロゲストゲンを含み得る。

好ましい実施形態では、水中油型乳剤は、０．１５ｇ／ｌから１２ｇ／ｌの範囲の量のプロゲステロンを含む。

本発明の水中油型乳剤は、少なくとも０．３ｇ／ｌ、少なくとも０．５ｇ／ｌ、少なくとも１ｇ／ｌの量のプロゲストゲン（例えばプロゲステロン）を含み得る。これらの実施形態のいずれかによると、乳剤は、３．０ｇ／ｌ以下、２．５ｇ／ｌ以下、または２．０ｇ／ｌ以下の量の尾プロゲストゲン（例えばプロゲステロン）を含み得る。特定の実施形態では、本発明の水中油型乳剤は、約１．０ｇ／ｌから２．０ｇ／ｌのプロゲステロン、特に約１．５ｇ／ｌのプロゲステロンを含む。

本発明の別の実施形態によると、水中油型乳剤は、１以上のエストロゲンを含む。

好ましい実施形態では、乳剤は、以下の式ＩＩＩに示されるエストリオール（１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１６α，１７β−トリオール）を含む。
式ＩＩＩ：

さらなる実施形態では、乳剤は、以下の式ＩＶに示されるエストラジオール（１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１７β−ジオール）を含む。
式ＩＶ：

さらなる実施形態では、乳剤は、以下の式Ｖに示されるエストロンを含む。
式Ｖ：

本発明の好ましい実施形態によると、水中油型乳剤は、エストラジオール、エストロン、エストリオール、およびこれらの誘導体ならびにこれらの混合物からなる群より選択される。

特に好ましいのはエストラジオールである。

水中油型乳剤中に存在するエストロゲンの量は、乳剤に対して好ましくは０．０１５ｇ／ｌから５ｇ／ｌ、より好ましくは０．０１５ｇ／ｌから１．５ｇ／ｌ、最も好ましくは０．０５ｇ／ｌから０．３ｇ／ｌ（リットル当たりグラム）の範囲である。

好ましい実施形態では、乳剤は、０．０１５ｇ／ｌから１．５ｇ／ｌ、好ましくは０．０５ｇ／ｌから１．０ｇ／ｌ、さらに好ましくは０．０８ｇ／ｌから０．５ｇ／ｌ、特に好ましくは０．１ｇ／ｌから０．３ｇ／ｌの範囲の量のエストラジオールを含む。

本発明のさらなる実施形態によると、水中油型乳剤は、プロゲストゲンとエストロゲンとの組み合わせを含む。乳剤においてエストロゲンに対するプロゲストゲンの重量割合は２：１から５００：１、好ましくは２：１から２００：１、さらに好ましくは５：１から５０：１、最も好ましくは１０：１から２０：１であり得る。

好ましくは水中油型乳剤が、エストラジオールおよび／またはプロゲステロンを含む。

本発明の一実施形態は、エストロンとプレグネロノンおよび／またはプロゲステロンとの組み合わせに関し、別の実施形態はエストリオールとプレグネロノンおよび／またはプロゲステロンとの組み合わせに関する。別の特に好ましい実施形態は、エストラジオールおよび／またはプレグネロノンおよび／またはプロゲステロンの組み合わせに関し、特にエストラジオールとプロゲステロンとの組み合わせに関する。上記別の特に好ましい実施形態でのいずれの組み合わせにおいても、メドロキシプロゲステロンを追加で含んでもよいし、あるいはプレグネロノンおよび／またはプロゲステロンに代えてメドロキシプロゲステロンを含んでもよい。このように本発明によると、２を超えるホルモンを組み合わせることも可能である。

水中油型乳剤をよりよく服用するために、必要に応じて適量の水で、好ましくは最大４倍の水でペアレント乳剤を希釈し得る。

本発明の水中油型乳剤中で用いられる油は、静脈内投与に適した油または油混合物であればいずれでもよい。

好ましいのは植物または動物由来の油である。本発明の好ましい実施形態では、油は、植物油および／または水産油脂から選択される。

好ましい植物油は大豆油およびサフラワー油である。

植物油、特に大豆油およびサフラワー油は、オメガ６シリーズの多価不飽和脂肪酸（大部分はリノール酸：１８：２オメガ６）の含有率が高く、オメガ３脂肪酸（実質的にほとんどがアルファ−リノール酸；１８：３[オメガ]３）の含有率は低いという特徴を有する。好ましい水産油脂は魚油から選択される。冷水魚から得られる魚油は、多価不飽和脂肪酸（主にエイコサペンタエン酸、ＥＰＡ、２０：５[オメガ]３、およびドコサヘキサエン酸、ＤＨＡ、２２：６[オメガ]３）の含有率が高く、オメガ６脂肪酸の含有率は低いという特徴を有する。適した魚油は、例えば冷水魚から産業的に大量に得られる魚油である。魚油は概して、１２から２２の炭素原子を有する脂肪酸のトリグリセリドを含む。特に好ましいのは、例えばイワシ油、サケ油、ニシン油および／またはサバ油から得られる高純度の濃縮魚油である。

本発明の一局面において、水中油型乳剤は、植物油、好ましくは中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）を含む。本発明の別の局面において、水中油型乳剤は、魚油、ＭＣＴおよび必要に応じてＭＣＴとは異なる植物油を含む。さらに別の実施形態では、油は、ＭＣＴとは異なる植物油および／または水産油脂であり、さらに中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）を含む。

本発明の好ましい実施形態では、水中油型乳剤の油相は魚油トリグリセリドを含み、魚油トリグリセリドは、脂肪酸でエステル化されたグリセロールからなる。脂肪酸はエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を脂肪酸の少なくとも４５重量％の量で含む。好ましくはオメガ３脂肪酸の総量は、脂肪酸の少なくとも５０重量％（ｗｔ．％）であり、より好ましくは少なくとも５５ｗｔ．％であり、さらに好ましくは少なくとも６０ｗｔ．％であり、最も好ましくは少なくとも６５ｗｔ．％である。

欧州薬局方（ＥＰ）には、非経口的乳剤中に用いるに許容される魚油に関する２つの論文（すなわちＥＰ１３５２：タイトル「オメガ３酸トリグリセリド」およびＥＰ１９１２：タイトル「オメガ３酸が豊富な魚油」）がある（ＥＰ１３５２、ＥＰ１９１２、２００８）。論文ＥＰ１３５２とＥＰ１９１２とが実質的に異なるのは、ＥＰ１３５２における生物活性ｎ３−ＦＡの組成および要件が、ＥＰ１９１２のものよりも大幅に高いという点である（ＥＰ１３５２では、ＥＰＡ＋ＤＨＡ≧４５％、総ｎ３−ＦＡ≧６０％。これに対してＥＰ１９１２では、ＥＰＡ≧１３％、ＤＨＡ≧９％、総ｎ３−ＦＡ≧２８％）。ＥＰ１９１２でのｎ３−ＦＡのレベルは天然のものと一致する。これに対してＥＰ１３５２ではｎ３−ＦＡ濃度は大幅に高く、分子蒸留などの濃縮プロセスによって存在する望ましくない脂肪酸、例えばミリスチン酸、パルミチン酸およびステアリン酸を除去することによって得ることができる濃度である。これにより存在する全脂肪酸の濃度、特にオメガ３脂肪酸の濃度が比例的に上昇する。一実施形態では、魚油トリグリセリドが含むオメガ３脂肪酸の量は、魚油トリグリセリドの脂肪酸の総重量に対して、少なくとも６０重量％、好ましくは少なくとも６５重量％である。魚油トリグリセリドが含むエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の総量は、魚油トリグリセリドの脂肪酸の総重量に対して少なくとも４５重量％、好ましくは少なくとも５０重量％である。例えば本明細書に記載する脂肪酸とオメガ３脂肪酸（例えばＥＰＡ、ＤＨＡなど）は、ＥＰ１３５２にしたがった魚油トリグリセリド中のこれらの酸の構成部分を意味する。例えば本明細書に記載する脂肪酸とオメガ３脂肪酸（例えばＥＰＡ、ＤＨＡなど）は、魚油トリグリセリド中に存在するときにはエステル化された形態で存在する。

本発明によると、魚油トリグリセリドは、オメガ３脂肪酸を含み、当該オメガ３脂肪酸は、その総含有重量に対して３０％以上の量のエイコサペンタエン酸、３０％以下の量のドコサヘキサエン酸、および約４０％以下の量のドコサペンタエン酸を含む。

魚油トリグリセリドは、少なくとも１つのオメガ６脂肪酸、例えば複数のオメガ６脂肪酸を含み得る。上記少なくとも１つのオメガ６脂肪酸は例えば、アラキドン酸またはＡＡ（２０：４ｎ６）、リノール酸またはＬＡ（１８：２ｎ６）、ガンマリノール酸またはＡＬＡ（１８：３ｎ６）、またはこれらの組み合わせを含み得る。例えば上記少なくとも１つのオメガ６脂肪酸の総含有量は、グリセロールでエステル化されて魚油トリグリセリドを生成する脂肪酸の重量に対して、約０．１％から約１．０％、約０．２％から約０．９％、約０．３％から約０．８％、約０．４％から約０．７％、約０．５％から約０．６％であり得る。

オメガ３脂肪酸（ｎ３−ＦＡ）の含有率は、欧州薬局方「オメガ３酸が豊富な魚油」に記載されている方法で判定することができる。ｎ３−ＦＡの含有率はいずれかの単一ｎ３−ＦＡまたはこれらいずれかの組み合わせから得ることができる。例示的実施形態では、組成物はＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡまたはこれらの組み合わせ、例えばＥＰＡ、ＤＨＡおよびＤＰＡを１つずつ組み合わせたものを含み得る。エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）の個々の服用量、例えば１日当たりの総服用量は、体重に対して０から３００ｍｇ／ｋｇの製剤、例えば５０から２５０ｍｇ／ｋｇの製剤、例えば１００から２００ｍｇ／ｋｇの製剤の範囲で変化し得る。ドコサヘキサエン酸の個々の服用量、例えば１日当たりの総服用量は、体重に対して０から３００ｍｇ／ｋｇの製剤、例えば５０から２５０ｍｇ／ｋｇの製剤、例えば１００から２００ｍｇ／ｋｇの製剤の範囲内で変化し得る。ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）の個々の服用量、例えば１日当たりの総服用量は、体重に対して０から３００ｍｇ／ｋｇの製剤、例えば５０から２５０ｍｇ／ｋｇの製剤、例えば１００から２００ｍｇ／ｋｇの製剤の範囲で変化し得る。例えばＥＰＡ、ＤＨＡおよび／またはＤＰＡは生体器官に神経保護機能を有効に提供する量で存在し得る。

魚油トリグリセリドは、油成分の総重量に対して少なくとも２５ｗｔ．％、好ましくは少なくとも３５ｗｔ．％、さらに好ましくは少なくとも５０ｗｔ．％、特に好ましくは少なくとも７５ｗｔ．％、とりわけ好ましくは少なくとも８５ｗｔ．％の量で存在し得る。

好ましい実施形態によると、魚油トリグリセリドは、油成分の総重量に対して５５から９５ｗｔ．％、より好ましくは６０から９２ｗｔ．％、特に好ましくは７０から９０ｗｔ．％の量で存在する。

本発明の好ましい実施形態によると、水中油型乳剤はさらに中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）を含む。

乳剤の油成分の第２の成分の例は、少なくとも１つの中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、例えば複数のＭＣＴを含み得る。例えば上記少なくとも１つのＭＣＴは、乳剤の油成分の総重量に対して約１０％から約６９％、約１０％から約４０％、約１０％から約３０％、約１０％から約２０％、約１０％から約１５％、約２０％から約６０％、約３０％から約５０％、または約４０％から約４５％の量で存在し得る。例えばＭＣＴの例示的範囲を採用することにより、人体に送達されるエステル化オメガ３脂肪酸の量を増加させることができる。例えばＭＣＴの例示的範囲を採用することにより、比較的少量のＭＣＴの使用で人体に送達されるエステル化オメガ３脂肪酸の量を増加させることができ、しかも乳剤は有利な代謝クリアランスおよび物理化学的安定性を有するようになる。

例えばＭＣＴは飽和中鎖脂肪酸、例えば複数の飽和中鎖脂肪酸を含み得る。例示的実施形態では、ＭＣＴは、６から１２の炭素元素を有する脂肪酸のトリグリセリドである。ＭＣＴは、野菜などの植物、例えば複数の植物由来であり得る。ＭＣＴはカプリル酸（例えばＭＣＴの重量に対して約５０％から約８０％の量）、８炭素飽和ＦＡ（８：０）を含み得る。ＭＣＴはカプリン酸（例えばＭＣＴの重量に対して約２０％から約５０％の量）、１０炭素飽和ＦＡ（１０：０）を含み得る。例えば中鎖脂肪酸トリグリセリドは、その重量に対して少なくとも９０％の量のカプリル酸およびカプリン酸のトリグリセリドを含み得る。本開示でのＭＣＴについての記載は、例えばＥＰ論文０８６８（タイトル「トリグリセリド、中鎖」）（トリグリセリダ飽和媒体）（ＥＰ０８６８、２００８）の要件を満たす。

本明細書に記載の水中油型乳剤組成物の油は、さらに中鎖脂肪酸トリグリセリドを含み得る。「中鎖脂肪酸トリグリセリド」（ＭＣＴ）は天然由来または合成であり得る別のクラスのトリグリセリド油である。ＭＣＴは６から１４の炭素原子、好ましくは６から１２の炭素原子、特に好ましくは８から１０の炭素原子を有する長さの脂肪酸から生成される。水中油型乳剤と共に投与される中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）は、主にエネルギー源として作用する。ＭＣＴは市販されており、例えばMiglyol 812（SASOL GmbH、ドイツ）またはCRODAMOL GTCC-PN（Croda Inc.、ニュージャージー）などがある。

本発明の好ましい実施形態によると、乳剤はグリセロールからなるＭＣＴを含み、当該グリセロールは、７、９および１１の炭素原子を有する脂肪酸の群より選択される脂肪酸を少なくとも５０ｗｔ．％含む脂肪酸でエステル化されている。

ＭＣＴと上記で定義した魚油トリグリセリドとの組み合わせは、本発明の水中油型乳剤にとって有利である。

本発明の好ましい実施形態によると、水中油型乳剤は、油成分の総重量に対して５から７５ｗｔ．％、好ましくは１０から５５ｗｔ．％、特に好ましくは１５から４５ｗｔ．％の範囲の量の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む。

本発明の好ましい実施形態では、水中油型乳剤は、１：１から９：１、より好ましくは１．５：１から８：１、特に好ましくは２：１から７：１の範囲の重量比で魚油と中鎖脂肪酸トリグリセリドとを含む。

特に好ましい実施形態によると、油相中の魚油トリグリセリドおよびＭＣＴの量は、油成分の総重量に対して少なくとも９０ｗｔ．％、好ましくは少なくとも９５ｗｔ．％、より好ましくは少なくとも９８ｗｔ．％、特に好ましくは少なくとも９９ｗｔ．％である。

油成分はさらなる油をさらに含み、当該油の融点は好ましくは３０℃未満、より具体的には２０℃未満であり、例えば１０℃未満である。

好ましくは油成分が、その総重量に対して少なくとも７５ｗｔ．％のトリグリセリドまたは少なくとも８５ｗｔ．％のトリグリセリドを含む油を含む。具体的な実施形態では、油成分は少なくとも９０ｗｔ．％のトリグリセリドまたは少なくとも９５ｗｔ．％のトリグリセリドを含む。

さらなる具体的な実施形態では、油相はさらに「長鎖脂肪酸トリグリセリド（ＬＣＴ）」を含む。

特定の実施形態では、油は植物油を含み得る。「植物油」は、植物の種または実由来の油を意味する。植物油は典型的には「長鎖脂肪酸トリグリセリド（ＬＣＴ）」であり、３つの脂肪酸（油のソースによるが、通常１４から２２の炭素原子を有する長さであり、数および位置の異なる不飽和結合を有する）がグリセロール上の３つのヒドロキシ基とエステル結合をした際に生成される。特定の実施形態では、水中油型乳剤の安全性と安定性とを保証するために高純度の植物油（「超精製」とも呼ばれる）が用いられる。特定の実施形態では、植物油の制御型水素化によって生成される水素化植物油を用い得る。

植物油の例は、ババスー油、ブラックカラント種油、ボラージ油、キャノーラ油、ひまし油、ココナッツ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、パーム油、パーム核油、菜種油、サフラワー油、大豆油、ヒマワリ油、ゴマ油を含むがこれらに限られない。これら油の水素化形態および／または部分的水素化形態も使用し得る。具体的な実施形態では、油はさらにサフラワー油、ゴマ油、コーン油、オリーブ油および／または大豆油を含む。より具体的な実施形態では、油はさらにサフラワー油および／または大豆油を含む。

油がさらに大豆油を含む具体的な実施形態では、大豆油は９から１３％（重量／重量）のパルミチン酸、２．５％から５％のステアリン酸、１７％から３０％のオレイン酸、４８％から５８％のリノール酸、および５％から１１％のリノレン酸を含み得る。

さらに具体的な実施形態では、水中油型乳剤は構造トリグリセリドを含み得る。本明細書において「構造トリグリセリド」は、６から１２の炭素原子を有する炭素鎖長を有する少なくとも１つの脂肪酸基、または１２を超える炭素原子単位の炭素鎖長さを有する少なくとも１つの脂肪酸基を有するトリグリセリドまたはこのようなトリグリセリドの混合物を含むトリグリセリドを意味する。

オメガ３脂肪酸の残渣の量が多いと、患者の治療においてホルモンの効果が高まるということが判明している。そのため本発明の具体的な実施形態では、水中油型乳剤は植物油および／または魚油およびＭＣＴ以外の油を本質的に含まない。本発明において「本質的に含まない」は、乳剤の総重量に対して１０ｗｔ．％未満、好ましくは５ｗｔ．％未満、より好ましくは２ｗｔ．％未満、特に好ましくは１ｗｔ．％未満、例えば０．１ｗｔ．％未満の量であることを意味する。

具体的な実施形態では、乳剤は、０．９重量／重量％以下、例えば０．８重量／重量％以下、または０．５重量／重量％以下の極性改質剤を含み、当該極性改質剤は、モノグリセリド、ジグリセリド、アセチル化モノグリセリド、アセチル化ジグリセリド、および／またはこれらの混合物からなる群より選択される。別の具体的な実施形態では、乳剤は、０．９重量／重量％以下、例えば０．８重量／重量％以下、または０．５重量／重量％以下のモノグリセリドを含む。

言い換えると具体的な実施形態では、乳剤は、リン脂質の重量に対して３０％以下、例えば２０％以下、１０％以下、または５％以下の極性改質剤を含み、当該極性改質剤は、モノグリセリド、ジグリセリド、アセチル化モノグリセリド、アセチル化ジグリセリド、および／またはこれらの混合物からなる群より選択される。乳剤のリン脂質含有率に対して有意な濃度で極性改質剤を用いることは、リン脂質の特性の安定化に対して悪影響を与え得る。

特定の実施形態では、プロゲストゲンおよび／またはエストロゲンの実質的な部分は、水中油型乳剤の油小滴内にある。特定の実施形態では、プロゲストゲンおよび／またはエストロゲンの８０％を超える量が溶解されて油小滴内に残る。特定の実施形態では、プロゲストゲンおよび／またはエストロゲンの８５％、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または９９．５％を超える量が油相中に溶解する（２０℃で判定）。

本発明の水中油型乳剤は、１または２のオメガ３脂肪酸部分を含むリン脂質を含む、またはそのようなリン脂質からなる乳化剤を含む。

本発明の水中油型乳剤は好ましくは、特に２０ｇ／ｌまでの、好ましくは２から１５ｇ／ｌまでの量で存在する乳化剤を含む。

乳化剤はさらに、他のレシチン、好ましくは天然レシチン、例えば大豆レシチン、卵レシチン、ヒマワリ油レシチン、スフィンゴシン、ガングリオシド、フィトスフィンゴシン、およびこれらの混合物を含み得る。水素化レシチン、すなわちレシチンの制御型水素化の生成物も乳化剤中に用い得る。

本発明で有用なリン脂質の例は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジル酸、リゾホスファチジルコリン、およびこれらの混合物を含むがこれらに限られない。これらは典型的には１つ以上のオメガ３脂肪酸部分を有する。組成物のリン脂質成分は単一のリン脂質またはいくつかのリン脂質の混合物のいずれであってもよい。採用するリン脂質は天然または合成のいずれであってもよいが、非経口的投与、特に静脈内投与に許容されるものでなければならない。

乳化剤中にさらに存在し得る適切なリン脂質の非限定的リストを以下に示す。

１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジル酸、ナトリウム塩（ＤＭＰＡ、Ｎａ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジル酸、ナトリウム塩（ＤＰＰＡ、Ｎａ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジル酸、ナトリウム塩（ＤＳＰＡ、Ｎａ）を含むホスファチジル酸；１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＥ）を含むホスホコリン；１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＬＰＥ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）を含むホスホエタノールアミン；１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール、ナトリウム塩（ＤＬＰＧ、Ｎａ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール、ナトリウム塩（ＤＭＰＧ、Ｎａ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｓｎ−１−グリセロール、アンモニア塩（ＤＭＰ−ｓｎ−１−Ｇ、ＮＨ４）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール、ナトリウム塩（ＤＰＰＧ、Ｎａ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール、ナトリウム塩（ＤＳＰＧ、Ｎａ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｓｎ−１−グリセロール、ナトリウム塩（ＤＳＰ−ｓｎ−１Ｇ、Ｎａ）を含むホスホグリセロール；１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン、ナトリウム塩（ＤＰＰＳ、Ｎａ）を含むホスホセリン；１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール、ナトリウム塩（ＰＯＰＧ、Ｎａ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール、アンモニア塩（ＰＯＰＧ、ＮＨ４）を含む混合鎖リン脂質；１−パルミトイル−２−リゾ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｐ−ｌｙｓｏ−ＰＣ）、１−ステアロイル−２−リゾ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｓ−ｌｙｓｏ−ＰＣ）を含むリゾリン脂質；Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール ２０００）−ＭＰＥＧ―２０００−ＤＰＰＥ、ナトリウム塩、Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール ５０００）−ＭＰＥＧ―５０００−ＤＳＰＥ、ナトリウム塩、Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール ５０００）−ＭＰＥＧ―５０００−ＤＰＰＥ、ナトリウム塩、Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール ７５０）−ＭＰＥＧ―７５０−ＤＳＰＥ、ナトリウム塩、Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール ２０００）−ＭＰＥＧ―２０００−ＤＳＰＥ、ナトリウム塩を含むペグ化リン脂質。

一実施形態では、本発明による組成物中のリン脂質の量は、組成物の総容量に対する重量で０．５から２０ｇ／ｌの範囲内にある。特定の実施形態では、リン脂質は、０．７から２０ｇ／ｌ、例えば０．８から２０ｇ／ｌまたは１から１５ｇ／ｌの範囲の量で存在し得る。

他の具体的な実施形態では、リン脂質乳化剤のソースは、オキアミリン脂質などのレシチンである。米国薬局方（ＵＳＰ）によると、レシチンはアセトン不溶リン脂質の複合混合物を指す一般名称であり、アセトン不溶リン脂質は主に、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、およびホスファチジルノシトールに様々な量の他の物質、例えばトリグリセリド、脂肪酸および炭水化物などを化合したものからなる。

特定の実施形態では、組成物中のリン脂質を含む乳化剤の総量は、組成物の総容量に対する重量で０．５ｇ／ｌから４８ｇ／ｌ、特に０．８ｇ／ｌから４２ｇ／ｌの範囲にある。乳化剤が卵レシチンである特定の実施形態では、乳化剤の量は１ｇ／ｌから３９ｇ／ｌ、例えば３ｇ／ｌから２９ｇ／ｌ、３．５ｇ／ｌから２７ｇ／ｌ、４ｇ／ｌから２６ｇ／ｌ、特に１０から２０ｇ／ｌ、例えば１１から１５ｇ／ｌの範囲内にある。

乳剤は、オメガ３脂肪酸部分を含むリン脂質、特にオキアミ（オキアミ目）から得られるリン脂質を含む。

好ましい実施形態では、乳剤は、１または２のオメガ３脂肪酸部分を含むホスファチジルコリン、１つのオメガ３脂肪酸部分を含むリゾホスファチジルコリン、およびこれらの混合物からなる群より選択されるリン脂質を含む。

一実施形態では、乳化剤はさらに、６０から８０重量／重量％、例えば６７重量／重量％のホスファチジルコリン、１０から２０重量／重量％、例えば１５重量／重量％のホスファチジルエタノールアミン、３重量／重量％以下、例えば２重量／重量％のスフィンゴミエリン、および３重量／重量％以下、例えば１重量／重量％のリゾホスファチジルコリンを含む卵レシチンを含む。

「卵レシチン ＰＬ９０」（Fresenius Kabi AB）は上記のリン脂質含有率を有する卵レシチンの一例である。

オメガ３脂肪酸残渣は、治療および予防におけるホルモンの効果を高めるということが判明している。そのため水中油型乳剤は、オメガ３脂肪酸部分を有するリン脂質、好ましくはオキアミ（オキアミ目）から得られるリン脂質を含む。

オメガ３脂肪酸残渣を含むリン脂質はオキアミから得ることができる。例えば、オキアミ油は、オメガ３脂肪酸含有リン脂質を、オキアミ油の重量に対して約２０から約６０％、例えば約３０から約５０％の量で含み得る。例示的実施形態では、オキアミ油は、オメガ３脂肪酸含有トリグリセリドを、オキアミ油の重量に対して約３０％未満、例えば約５％未満の量で含み得る。一実施形態では、オキアミ油は、オメガ３脂肪酸含有トリグリセリドを実質的に含まないこともあり得る。例えば、リン脂質（ＰＬ）およびトリグリセリド（ＴＧ）は共に３炭素主鎖（トリアシルグリセロール）を有する。当該３炭素主鎖では、特定の官能基が各炭素に結合しており、位置１、２、３はそれぞれｓｎ１、ｓｎ２、ｓｎ３と表される。ＰＬおよびＴＧの両方においてｓｎ１およびｓｎ２位置は、長鎖脂肪酸、例えば１８炭素化合物（例えばリノール酸、α−リノレン酸、オレイン酸およびステアリン酸）、および／または２０以上の炭素原子を含む超長鎖脂肪酸（例えばアラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸）を含み得る。ＴＧにおいては、ｓｎ３位置も上記長鎖脂肪酸により占有され、そのためこれらの化合物は「中性脂肪」として知られている。他方ＰＬにおいては、ｓｎ３位置は、コリン、エタノールアミン、セリン、イノシトールなどのアルコールに結合したリン酸に占有されている。これにより分子が大幅に変更されて、両親媒性化合物として知られる親水性および疎水性の特性を有するものとなる。生体膜構造体の一部として、さらに両親媒性を有するものとして、ＰＬは多くの代謝プロセスにおいて重要な役割を果たす。

例示的実施形態では、所定量のオメガ３脂肪酸含有リン脂質は、リン脂質の第１および第２の位置に結合するが第３の位置には結合しないオメガ３脂肪酸を含む。すなわち、所定量のオメガ３脂肪酸含有リン脂質は、リン脂質の第２の位置（すなわち中央位置）においてオメガ３脂肪酸を含み得る。例えばリン脂質の第１および第２の位置に結合するが第３の位置には結合しないオメガ３脂肪酸を含むオメガ３脂肪酸含有リン脂質は、オメガ３脂肪酸含有リン脂質の総重量に対して約７０％から約８０％、例えば約８０％から約９５％の量で存在し得る。

別の例示的局面によると、水中油型乳剤を非経口的投与する方法が提供される。この方法は、海産甲殻類から得られたリン脂質を非経口的投与用水中油型乳剤中に含む組成物をヒトに非経口的投与することを含む。当該組成物は、含有する不飽和オメガ３脂肪酸の化学分解または酸化を防止する濃度の天然抗酸化アスタキサンチンを含む。多価不飽和オメガ３脂肪酸が酸化すると活性酸素種が生成されるが、これは静脈内投与された場合に有害となり得る。したがって水中油型乳剤が豊富な特定のオメガ３脂肪酸は、化学的に分解しないように保護する必要がある。オキアミ油中に見られるアスタキサンチンは、オメガ６脂肪酸を酸化から守る大豆油のα−トコフェノールの存在に似た一義的な保護方法でオメガ３脂肪酸を酸化から守り得る。したがってオキアミ油中に見られる水産ベースのリン脂質が高濃度のｎ３―ＦＡを含み、当該ｎ３―ＦＡが乳剤の物理的安定性を一義的に高め得るように、オキアミ油中のアスタキサンチンの存在も水中油型乳剤の化学的安定性を一義的に高め得る。オキアミ油は主要界面活性剤または卵リン脂質との共界面活性剤としての例示的局面を有するが、これと同様に、アスタキサンチンは主要抗酸化剤またはα−トコフェノールとの共抗酸化剤となり得る。

本発明のさらに別の実施形態は、以下を含む非経口的投与用ホルモン含有水中油型乳剤である。
ａ）上記で定義したプロゲストゲンおよび／またはエストロゲンと、
ｂ）上記で定義した、海産甲殻類から得られるリン脂質。

一実施形態では、乳剤は、１．５重量／重量％以下、１．２重量／重量％以下、または０．８重量／重量％、例えば０．４重量／重量％以下の１５−ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコールを含む。別の実施形態では、組成物は、１．５重量／重量％以下、１．２重量／重量％以下、または０．８重量／重量％以下、例えば０．４重量／重量％のポリエチレングリコールエステルおよび／またはポリエチレン−プロピレングリコールを含む。

いくつかの実施形態によると、本発明は、プロゲストゲンおよび／またはエストロゲンを含む医薬組成物であって、水相、油相および界面活性剤を含む乳剤の形態にある医薬組成物を提供する。

本発明による水中油型乳剤は、１以上のさらなる医薬品有効成分（ＡＰＩ）、例えば他の神経栄養剤および／または神経保護剤を含み得る。

（水性媒体）
上記のように、本発明の水中油型乳剤はさらに水性媒体を含む。「水性媒体」または「水相」は、水を含む液体を意味する。いくつかの実施形態では、水性媒体は水および／または水性緩衝液である。

本発明の水中油型乳剤は、その総重量に対して７０から９８ｗｔ．％、好ましくは７０から９０ｗｔ．％の水を含み得る。

いくつかの実施形態では、乳剤は、０から４ｍＭの生理的適合性緩衝剤を含み得る。

いくつかの実施形態では、本発明による水中油型乳剤は、必要に応じて共界面活性剤を含む。本発明の乳剤中に使用するに適した共界面活性剤は、脂肪乳剤の凝集および／または癒着を防止する共界面活性剤である。共界面活性剤の例は、コレステロール、オレイン酸、オレイン酸塩、Ｔｗｅｅｎ８０（ＰＥＧ−ソルビタンモノオレイン酸塩）、ＨＯＣ−６０、Ｓｏｌｕｔｏｌ Ｈ１５（ポリオキシエチレン−６６０−ヒドロキシステアリン酸塩）、ＰＥＧ−４００（ポリエチレングリコール）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８（ＢＡＳＦ）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（ポリオキシエチレン−３５−リシノール酸塩）またはデオキシコール酸などの胆汁酸の塩を含むがこれらに限られない。他の実施形態では、共界面活性剤は、Ｃ１２−Ｃ２２脂肪酸、その塩、および／またはこれらの混合物、Ｃ１６−Ｃ２０脂肪酸、その塩、および／またはこれらの混合物、ならびにＣ１８の脂肪酸、その塩、および／またはこれらの混合物からなる群より選択される。具体的な実施形態では、脂肪酸はモノ不飽和脂肪酸である。

いくつかの実施形態では、共界面活性剤は、０．００５％以上、０．０１％以上、または０．０２％以上の量（重量／重量）で組成物中に存在し得る。これらの実施形態のいずれによっても、共界面活性剤は、４％以下、１％以下、または０．０４％以下の量（重量／容量）で存在し得る。

具体的な実施形態では、共界面活性剤は、長鎖脂肪酸、例えば、パルミチン酸、オレイン酸およびステアリン酸ならびにこれらのアルカリ塩からなる群より選択される。オレイン酸塩および／またはオレイン酸、中でもオレイン酸ナトリウムは共界面活性剤に特に適している。

共界面活性剤がオレイン酸塩および／またはオレイン酸である特定の実施形態では、共界面活性剤は、０．００５％以上、０．０１％以上、または０．０２％以上の量（重量／容量）で存在し得る。これらの実施形態のいずれによっても、共界面活性剤は、０．５％以下、０．２％以下、０．１％以下、または０．０５％以下の量（重量／容量）で存在し得る。具体的な実施形態では、共界面活性剤はオレイン酸ナトリウムであり、０．０３重量／容量％（０．３ｇ／ｌ）の量で存在する。本明細書に記載の乳剤は、非経口的投与、例えば静脈内注入または静脈内注射に適し得る。典型的な治療期間は、例えば３から７日であり得る。したがって具体的な実施形態では、過敏、シトクロムＰ４５０阻害などの副作用を防止するために特定の共界面活性剤の濃度は最低限に保持される。具体的な実施形態では、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８（ポリ（エチレングリコール）−１３−ポリ（プロピレングリコールコプロピレングリコール））が、０．７％（重量／重量）未満、または０．５（重量／重量）未満の量で存在する。別の具体的な実施形態では、Ｓｏｌｕｔｏｌ−ＨＳ（マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸塩）が１．２％（重量／重量）未満、または１％（重量／重量）未満の量で存在する。

（浸透圧剤）
本発明による水中油型乳剤は、浸透圧剤および／または緊張調節剤を含み得る。このような組成物は、２００から１０００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の重量オスモル濃度を有し得る。

本発明の具体的な実施形態によると、乳剤は、等張性かつ等浸透圧性であり得る。組成物は、２２０から６００ｍＯｓｍ／ｋｇまたは２３０から３６０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有し得る。

適切な浸透圧および／または緊張調節剤は、カリウムまたはナトリウム、塩化物、トリハロース、スクロース、ソルビトール、グリセロール、グルコース、キシリトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、アルブミン、アミノ酸およびこれらの混合物を含む。特定の実施形態では、浸透圧を増加させることもする物質、例えばグリセロール、デキストロース、ラクトース、ソルビトールまたはスクロースなどによって２７０から３３０ｍＯｓｍ／ｋｇ、例えば２８０から３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度が達成される。

一実施形態では、浸透圧剤は生理学的に許容されるポリオール、例えばグリセロール、ソルビトールまたはキシリトールである。具体的な実施形態では、浸透圧剤はグリセロールである。

浸透圧剤および／または緊張調節剤は概して、生体に悪影響は与えないが等張性および／または等浸透圧性の組成物を提供するに十分な量で用いられる。グリセロールが浸透圧剤である場合、グリセロールは２から５％（重量／容量）、例えば２．１％から２．９％（重量／容量）または２．３％から２．７％の範囲で存在し得る。具体的な実施形態では、本発明の乳剤は２．５％のグリセロール（２５ｇ／ｌ）を含む。

（ｐＨ調整剤）
いくつかの実施形態では、本発明による乳剤は、ｐＨ６．０からｐＨ９．０、例えばｐＨ６．５からｐＨ８．５またはｐＨ７．０から８．０の範囲のｐＨ値を有する。組成物のｐＨ値は、当該分野で公知の方法によって、例えば脂肪酸に対する負の電荷を中和させる適切な塩基の使用、適切な緩衝剤の使用、またはこれらの組み合わせによって調節し得る。本発明の乳剤と共に用いるに適した塩基および緩衝剤は様々ある。当業者であれば、乳剤に緩衝剤を添加することは、最終ｐＨ値のみならず乳剤のイオン強度にも影響することを理解する。高イオン強度緩衝剤は乳剤のゼータ電位に悪影響を与え得るため望ましくない。具体的な実施形態では、ｐＨ値は１Ｎ水酸化ナトリウムの添加によって所望の値に調整される。

（その他の添加剤）
本発明による乳剤は、必要に応じて１以上の薬学的に許容される添加剤、例えば結合剤、キレート剤、錯化剤、防腐剤（抗菌剤および抗酸化剤を含む）、粘度調整剤、およびその他の生体適合性材料または治療薬を含む。

（組成物成分の割合）
本発明の組成物に含み得る様々な成分は例えば上記の量で含まれるが、本発明の他の局面は、具体的な成分の割合に関する。これを以下に述べる。

（乳化剤（リン脂質） 対 油）
水中油型乳剤中のリン脂質の量が過剰であれば、オートクレーブおよび／または保存した後にリン脂質分解生成物が増加し得る。これによりｐＨ値が減少し、乳剤の安定性に悪影響を与える。

好ましい実施形態では、乳剤は、６．８から４３％、例えば８．４から４２．５％、１２から２６％、１４から２５％または１５から２２％（油成分の総量に対する重量／重量％）の範囲の量の乳化剤を含む。具体的な実施形態では、乳化剤はリン脂質であって、油の１６から１８％（重量／重量）の量で存在する。

さらなる好ましい実施形態では、水中油型乳剤は、油に対する重量／重量％で表した場合、６．８％以上、８．４％以上、１２％以上、１４％以上、または１５％以上の量のリン脂質を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、油に対する重量／重量％で表した場合、４３％以下、４２．５％以下、２６％以下、２５％以下、または２２％以下の量でリン脂質を含む。

リン脂質のソースがオキアミから得られたリン脂質である本発明の別の好ましい実施形態では、組成物は、油の３から２０％（重量／重量）、例えば油の４から１８％（重量／重量）、油の６から１６％（重量／重量）、油の８から１４％（重量／重量）の範囲の量で当該リン脂質を含む。具体的な実施形態では、乳化剤は卵レシチンであって、油の１９から２１％（重量／重量）の量で存在する。

（共界面活性剤 対 油）
上記のように本発明の特定の実施形態では、組成物は共界面活性剤、例えばオレイン酸塩またはオレイン酸を含む。具体的な実施形態では、共界面活性剤は、油成分に対する重量／重量％で表した場合、０．０８から２％、例えば０．１から０．９％または０．３から０．７％の範囲の量で存在し得る。別の実施形態では、共界面活性剤は、上記油に対して０．０２重量／重量％より多い量で存在する。具体的な実施形態では、共界面活性剤はオレイン酸塩またはオレイン酸であって、油の０．５％（重量／重量）の量で存在する。

いくつかの実施形態では、共界面活性剤は、油に対する重量／重量％で表した場合、０．０２を超える、０．０８％以上、０．１％以上、または０．３％以上の量で存在する。別の実施形態では、油に対する重量／重量％で表した場合の共界面活性剤の濃度は、２％以下、０．９％以下、または０．７％以下である。

（共界面活性剤 対 乳化剤（リン脂質））
本発明の好ましい実施形態では、組成物は、乳化剤としてのオキアミリン脂質およびオレイン酸塩などの共界面活性剤を含む。これらの実施形態の具体的な局面では、共界面活性剤および乳化剤は、リン脂質に対する共界面活性剤の割合（重量／重量）で表した場合に１：８５から１：１２、例えば１：８２から１：１７、１：６８から１：２０、１：５１から１：２６または２．８５：１：３４の範囲で存在し得る。

好ましい実施形態では、共界面活性剤およびオキアミリン脂質は、リン脂質に対する共界面活性剤の割合（重量／重量）で表した場合に１：８５以上、１：８２以上、１：６８以上、１：５１以上、または２：８５以上で存在する。いくつかの実施形態では、共界面活性剤およびリン脂質は、リン脂質に対する共界面活性剤の割合（重量／重量）で表した場合に１：１２以下、１：１７以下、１：２０以下、１：２６以下、または１：３４以下で存在する。

本発明の別の好ましい実施形態では、組成物は、乳化剤としてのオキアミリン脂質およびオレイン酸塩などの共界面活性剤を含む。これらの実施形態の具体的な局面では、共界面活性剤および乳化剤は、レシチンに対する共界面活性剤の割合（重量／重量）で表した場合に１：１００から１：１５、例えば１：８０から１：２０、１：７０から３：７０、１：６０から１：３０または１：５０から１：４０の範囲で存在し得る。

特定の実施形態では、共界面活性剤およびレシチンは、レシチンに対する共界面活性剤の割合（重量／重量）で表した場合に１：１００以上、１：８０以上、１：７０以上、１：６０以上、または１：５０以上で存在する。いくつかの実施形態では、共界面活性剤およびレシチンは、割合（重量／重量）で表した場合に１：１５以下、１：２０以下、３：７０以下、１：３０以下、または１：４０以下で存在する。

共界面活性剤がオレイン酸塩であって乳化剤がオキアミから得られたリン脂質（オキアミリン脂質）である具体的な実施形態では、乳化剤に対する共界面活性剤の割合（重量／重量）は、１：４５から１：２０、例えば１：４０から１：２５の範囲内である。より具体的な実施形態では、共界面活性剤がオレイン酸塩であって乳化剤が卵レシチンである場合、乳化剤に対する共界面活性剤の割合（重量／重量）は、１：５１から１：３０、例えば１：５１から１：３４の範囲内である。

（パッケージング）
本発明の水中油型乳剤は、すぐに使用できる組成物として提供し得る。本明細書において「すぐに使用できる」は、さらなる製剤、例えば希釈または複数の成分の混合などを必要としないことを意味する。

本発明の水中油型乳剤は、密封包装で提供し得る。パーケージは、脂質製剤ならびにプロゲストゲンおよび／またはエストロゲンと共に用いるに適合していなければならない。油性製剤のパーケージに比較的適さない材料の例は、ＰＶＣおよびＤＥＨＰを含む。油性製剤に適したパーケージは、ポリプロピレン系袋およびガラス瓶を含むがこれらに限られない。従来のガラスは本発明の組成物のパーケージ材料として適している。具体的な実施形態では、乳剤は密封容器に入れられる。容器をさらにラッピングして物理的環境から保護してもよい。一実施形態では、組成物は、容量２５０ｍｌの密封容器に入れられる。一実施形態では、水中油型乳剤は、不活性ガスのヘッドスペースがある状態で密封容器に入れられる。

いくつかの実施形態では、組成物は不活性容器内に入れられる。いくつかの実施形態では、不活性容器は遮光性である。他の実施形態では、容器は二重壁を含み、さらに具体的な実施形態では、２層間の領域が不活性ガスで充填されて酸化を防ぐようになっている。長期間保存する場合、周囲空気からの酸素が拡散して本発明の組成物に入ることを防止し、組成物内で酸素分解生成物ができることを防止するパーケージ材料が有利である。

いくつかの実施形態では、組成物は単位服用量でパーケージングされる。服単位用量は、対象に対してプロゲストゲンおよび／またはエストロゲンのボーラス服用量を投与する場合、または所定期間、例えば治療の最初の１時間、最初の２時間、最初の４時間などの期間に亘って組成物を投与する場合に、十分な組成物を提供し得る。単位服用量は、緊急の場合、例えば救急車の救急医療隊員または負傷／事象が起こった場所で最初に助ける人／医療従事者が要請した場合に、組成物を迅速かつ的確に投与することを可能にする。単位服用量形態の非限定的例は、注射、充填済みシリンジ、ガラスバイアルおよび／または密閉袋を含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、連続注射治療を行うために用いられるインスリンポンプデバイスに似たデバイス内、またはこのようなデバイスと共に用いるように設計されたカートリッジ内に入れられる。インスリンポンプの例は、ＭｉｎｉＭｅｄおよびＤｉｓｅｔｒｏｎｉｃが市販しているものである。このようなポンプは例えば、組成物を保存するカニューレ、ポンプリザバーまたはカートリッジ、電池式であり得るポンプ、およびユーザが有効成分の量を制御して正確な量が送達できるようにする手段、例えばコンピュータチップなどを含み得る。

（実施例）
具体的な一実施形態では、本発明の乳剤は以下を含む：
ａ）０．１から０．２ｇ／ｌの範囲の量のプロゲステロンと；
ｂ）水中油型乳剤に対して１００から３００ｇ／ｌの油成分であって、
ｉ）少なくとも５０ｗｔ．％の魚油および／または植物油であって、植物油が大豆油、サフラワー油およびこれらの混合物から選択される、魚油および／または植物油、ならびに
ｉｉ）油成分の総重量に対して１０から５０ｗｔ．％のＭＣＴ、
を含む油成分と；
ｃ）４から２０ｇ／ｌの、オキアミから得られたリン脂質と；
ｄ）１０から５０ｇ／ｌのグリセロール。

より具体的には、本発明の乳剤は以下を含む：
ａ）０．１から０．２ｇ／ｌの範囲の量のプロゲステロンと；
ｂ）水中油型乳剤に対して１００から３００ｇ／ｌの油成分であって、
ｉ）少なくとも５０ｗｔ．％の魚油トリグリセリドであって、脂肪酸でエステル化されたグリセロールからなり、脂肪酸が脂肪酸の重量に対して少なくとも４５％の量のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む魚油トリグリセリドであって、好ましくはオメガ３脂肪酸の総量が脂肪酸の重量の少なくとも５０％である魚油トリグリセリド、および
ｉｉ）油成分の総重量に対して１０から５０ｗｔ．％のＭＣＴ、
を含む油成分と；
ｃ）４から２０ｇ／ｌの、オキアミから得られたリン脂質と；
ｄ）１０から５０ｇ／ｌのグリセロール。

一実施形態では、本発明の乳剤は以下を含む：
ａ）０．０５から１．０ｇ／ｌの範囲の量のエストラジオールおよび０．１から０．２ｇ／ｌの範囲の量のプロゲステロンと；
ｂ）水中油型乳剤に対して１００から３００ｇ／ｌの油成分であって、
ｉ）少なくとも５０ｗｔ．％の魚油および／または植物油であって、植物油が大豆油、サフラワー油およびこれらの混合物から選択される、魚油および／または植物油、ならびに
ｉｉ）油成分の総重量に対して１０から５０ｗｔ．％のＭＣＴ、
を含む油成分と；
ｃ）４から２０ｇ／ｌの、オキアミから得られたリン脂質と；
ｄ）１０から５０ｇ／ｌのグリセロール。

より具体的には、本発明の乳剤は以下を含む：
ａ）０．０５から１．０ｇ／ｌの範囲の量のエストラジオールおよび０．１から０．２ｇ／ｌの範囲の量のプロゲステロンと；
ｂ）水中油型乳剤に対して１００から３００ｇ／ｌの油成分であって、
ｉ）少なくとも５０ｗｔ．％の魚油トリグリセリドであって、脂肪酸でエステル化されたグリセロールからなり、脂肪酸がその重量に対して少なくとも４５％の量のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む魚油トリグリセリドであって、好ましくはオメガ３脂肪酸の総量が脂肪酸の重量の少なくとも５０％である魚油トリグリセリド、および
ｉｉ）油成分の総重量に対して１０から５０ｗｔ．％のＭＣＴ、
を含む油成分と；
ｃ）４から２０ｇ／ｌの、オキアミから得られたリン脂質と；
ｄ）１０から５０ｇ／ｌのグリセロール。

一実施形態では、本発明の乳剤は以下を含む：
ａ）０．０５から１．０ｇ／ｌの範囲の量のエストラジオールと；
ｂ）水中油型乳剤に対して１００から３００ｇ／ｌの油成分であって、
ｉ）少なくとも５０ｗｔ．％の魚油および／または植物油であって、植物油が大豆油、サフラワー油およびこれらの混合物から選択される、魚油および／または植物油、ならびに
ｉｉ）油成分の総重量に対して１０から５０ｗｔ．％のＭＣＴ、
を含む油成分と；
ｃ）４から２０ｇ／ｌの、オキアミから得られたリン脂質と；
ｄ）１０から５０ｇ／ｌのグリセロール。

より具体的には、本発明の乳剤は以下を含む：
ａ）０．０５から１．０ｇ／ｌの範囲の量のエストラジオールと；
ｂ）水中油型乳剤に対して１００から３００ｇ／ｌの油成分であって、
ｉ）少なくとも５０ｗｔ．％の魚油トリグリセリドであって、脂肪酸でエステル化されたグリセロールからなり、脂肪酸がその重量に対して少なくとも４５％の量のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む魚油トリグリセリドであって、好ましくはオメガ３脂肪酸の総量が脂肪酸の重量の少なくとも５０％である魚油トリグリセリド、および
ｉｉ）油成分の総重量に対して１０から５０ｗｔ．％のＭＣＴ、
を含む油成分と；
ｃ）４から２０ｇ／ｌの、オキアミから得られたリン脂質と；
ｄ）１０から５０ｇ／ｌのグリセロール。

（乳剤の特性）
本発明による組成物は、典型的には乳白色の外観を有し、均一に見える乳剤として存在する。

（乳剤小滴の粒径分布）
（ＰＦＡＴ５値）
米国薬局方（ＵＳＰ）は、脂質注入可能な乳剤の小球サイズ分布に制限を設けている（USP 729-Pharm. Forum. 2005, 3: 1448-1453）。注射可能な乳剤中の直径５μｍを超える脂肪小球に対する制限は、容量重み付けした％として表される５μｍを超える脂肪の０．０５％を超えず、ＰＦＡＴ５は０．０５％を超えない（USP729-Pharm. Forum. 2005, 3: 1448-1453）。０．０５％を超えるＰＦＡＴ５値を有する組成物は、静脈内投与には危険であると考えられている。乳剤のＰＦＡＴ５値は、乳剤の総油含有率、リン脂質のタイプおよび量、選択された共界面活性剤、油に対する共界面活性剤の割合、ならびに癒着および／または凝集に対する乳剤小滴の安定性を含むいくつかの要因に影響され得る。

具体的な実施形態では、本発明による組成物のＰＦＡＴ５値は、０．０５％以下、例えば０．０４％以下、０．０２％以下、または０．０１％以下である。

一実施形態では、本発明の組成物の乳剤小滴の１００％が直径５μｍ以下であり、小滴の少なくとも９８％、例えば小滴の９９％が直径１．５μｍ以下である。直径１μｍより大きい小滴の粒径分布はＣｏｕｌｔｅｒカウンタ（Ｃｏｕｔｅｒ Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ ＩＩＩ）によって判定される。

（ＰＣＳ）
一実施形態では、直径１μｍ以下の小滴は、最大３５０ｎｍのＰＣＳ ｚ平均値、および／または０．２５以下のＰＣＳ多分散度を有する。具体的な実施形態では、直径１μｍ以下の小滴は、最大２５０ｎｍのＰＣＳ ｚ平均値、および／または０．２０以下のＰＣＳ多分散度を有する。さらに具体的な実施形態では、直径１μｍ以下の小滴は、最大２２０ｎｍのＰＣＳ ｚ平均値、および／または０．１５以下のＰＣＳ多分散度を有する。

（小滴の中央値）
乳剤小滴のサイズは乳剤の非安定化の反応速度論を決定する重要なパラメータである。なぜなら小滴のサイズは、癒着、クリーミング、凝集、オストワルド熟成、そして最後に相分離などの現象の速度に直接影響するからである。そのため乳剤小滴のサイズは乳剤の安定性を示す。乳剤小滴のサイズに影響を与えるパラメータは複数あり、例えば油のタイプ、界面活性剤および共界面活性剤のタイプ、活性成分の存在、油の量、界面活性剤に対する油の割合、および共界面活性剤に対する油の割合を含む。具体的な実施形態では、本発明による組成物は、１２１℃で１５分間オートクレーブした後、および／または６０℃で少なくとも３週間、例えば４週間保存した後に、容量ベースの直径中央値すなわちＤ[４，３]を３００ｎｍ以下、例えば２３０ｎｍ以下、約２００ｎｍ以下、１８５ｎｍ以下、または約１８０ｎｍ以下に維持する。

（小滴の中間値）
一実施形態では、本発明による組成物の乳剤小滴粒子の容量ベースの直径の中間値すなわちｄ（０．５）は、３２０ｎｍ以下、例えば２５０ｎｍ以下、２００ｎｍ以下、１８５ｎｍ以下、または１８０ｎｍ以下である。小滴粒子は好ましくは２４０から３２０ｎｍの範囲である。

具体的な実施形態では、本発明による組成物は、１２１℃で１５分間オートクレーブした後、または６０℃で少なくとも３週間、例えば４週間保存した後に、容量ベースの直径の中間値すなわちｄ（０．５）を、３００ｎｍ以下、例えば２５０ｎｍ以下、２００ｎｍ以下、１８５ｎｍ以下、または１８０ｎｍ以下に維持する。

（ゼータ電位）
ゼータ電位は乳剤の安定性に関係する。高ゼータ電位を有する乳剤は電気的に安定しているが、低ゼータ電位を有する乳剤は凝固または凝集する傾向にある。乳剤のゼータ電位は例えば、界面活性剤および共界面活性剤の種類および量、乳剤のｐＨ値、ならびに水溶液のイオン強度に影響される。

一実施形態では、本発明の組成物は、−３０ｍＶから−７０ｍＶ、例えば−４０ｍＶから−６５ｍＶまたは−５１ｍＶから−６０ｍＶの範囲のゼータ電位を有する。さらに本発明の乳剤組成物のゼータ電位は、−３０ｍＶ、−３５ｍＶ、−４０ｍＶ、−４５ｍＶ、−５０ｍＶ、−５５ｍＶ、−６０ｍＶ、−６５ｍＶ、−７０ｍＶまたはこれ以上であり得る。

（粒子物質）
本発明の乳剤の特定の実施形態は、周囲温度（例えば４℃、２℃から８℃および２０℃から２５℃より選択された１以上の温度）において結晶性固体を含まない。具体的な実施形態では、本発明の乳剤組成物は、注射液の微粒子径およびカウントに関する基準（ＵＳＰ７８８、方法２ 微細粒子カウントテスト）を満たしている。例えば組成物は、１０μｍ以上の粒子を１ｍｌ当たり０から１２含み得、２５μｍ以上の粒子を１ｍｌ当たり０から２含み得る。

（乳剤の安定性）
（無菌性）
具体的な実施形態では、本発明による乳剤は無菌である。本明細書において「無菌」は、ＵＳＰ第７１章の要件を満たす組成物を意味する。具体的な実施形態では、組成物は、ＵＳＰ第８５章「細菌エンドトキシンテスト」の要件を満たし、さらに必要に応じてＵＳＰ第１５１章「ピロゲンテスト」の要件を満たす。

具体的な実施形態では、本発明の乳剤は、プロゲステロンおよび／またはエストロゲン溶解度を向上させ、しかも乳剤の化学的安定性および／または物理的安定性を維持または向上させる。具体的な実施形態では、組成物は、１５１℃で１５分間オートクレーブすることによって加熱殺菌し得、しかも乳剤の物理的または化学的完全性を損なうことはない。オートクレーブによる殺菌は、例えばフィルタ殺菌に比べて、微生物学的安全性の面で有利なだけでなく、経済的にも費用対効果が高い。

さらに具体的な実施形態では、乳剤は、例えば以下のように当該分野において安全面での利点を示す。（ａ）組成物は注射液体の粒径およびカウントに関する基準（ＵＳＰ７８８、方法２）を満たし、および／またはプロゲストゲンおよび／またはエストロゲン結晶のレベルが低い。（ｂ）組成物のＰＦＡＴ５値が低い（上記により詳細に記載）。（ｃ）組成物の化学的純度が比較的低い。（ｄ）組成物は微生物学的安全性を得るため、代表的方法を用いてオートクレーブし得る。および／または（ｅ）組成物はアルコールを含まず、潜在的に毒性の有機溶媒を含まない。

本明細書に記載の組成物の上記利点の１以上により、乳剤に含まれるプロゲストゲンおよび／またはエストロゲンの利用性（例えば血清ホルモンレベルおよび／または血漿濃度に反映され得るような良好な薬物動学および生体利用効率）が向上し、乳剤の投与によって、従来技術の組成物に比べて患者の服用量の一貫性が向上する。

最後に、本発明による乳剤組成物は、使用が便利で安全なことに加えて、無菌ですぐに使用できる状態で提供され、室温での保存可能期間が１年または２年であるという利点を有する。

（製造プロセス）
本発明のさらなる実施形態は、本発明の水中油型乳剤の調製プロセスである。

当該方法は以下の工程を含む。
ａ）プロゲストゲンおよび／またはエストロゲンを油相、好ましくは水産油脂または植物油、特に魚油トリグリセリドを含む油相内に溶解させる工程であって、魚油トリグリセリドが脂肪酸でエステル化されたグリセロールからなり、脂肪酸がその重量に対して少なくとも４５％の量のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、好ましくはオメガ３脂肪酸の総量が脂肪酸の重量の少なくとも６５％である、工程と、
ｂ）水相中、好ましくは乳化剤の存在下で油相を乳化する工程。

別の局面では、本発明は本明細書において上記で定義した水中油型乳剤組成物の製造方法に関する。当該方法は、以下の工程を含む。
ａ）水、１または２のオメガ３脂肪酸部分を含むリン脂質、さらに必要に応じて浸透圧剤を化合して水性組成物を生成する工程と、
ｂ）プロゲストゲンおよび／またはエストロゲンおよび油を化合して油性組成物を生成する工程と、
ｃ）水性組成物と油性組成物とを化合し、その後均質化によって均質な水中油型乳剤を生成する工程。

具体的な実施形態によると、水性組成物を油性組成物と混ぜ合わせる前に、水性組成物を均質化して均質な懸濁液を生成する。別の有利な実施形態では、少なくとも４０℃の温度を有する油にプロゲストゲンおよび／またはエストロゲンを添加してプロゲストゲンおよび／またはエストロゲンの希釈を容易にする。別の具体的な実施形態では、油性組成物を濾過し、その後水性組成物と化合する。

いくつかの非常に具体的な実施形態では、製造方法は以下の工程を含む。
Ａ）水性媒体中に任意の浸透圧剤を溶解して撹拌する工程と、
Ｂ）乳化剤を添加して撹拌する工程と、
Ｃ）必要に応じて共界面活性剤および必要に応じてｐＨ調節剤を添加して混合する工程と、
Ｄ）油中にプロゲストゲンおよび／またはエストロゲンを溶解して油相を生成する工程と、
Ｅ）油相を濾過し、その後濾過した油相を水相に添加して混合する工程と、
Ｆ）均質化して均質な乳剤を生成する工程と、
Ｇ）必要に応じて水を添加する工程と、
Ｈ）必要に応じて十分な１Ｎ ＮａＯＨを添加してｐＨ値をｐＨ８．０から８．８の範囲に調整する工程と、
Ｉ）必要に応じて十分な水性媒体を添加して最終容量を得る工程。

具体的な実施形態では、均質化は３５０バール以上、または３７０バール以上で行う。

具体的な実施形態では、乳剤の製造方法は、水性媒体（油性媒体ではなく）中にオキアミリン脂質を溶解する工程と、水相に油相を添加する（その逆ではなく）工程と、３５０バール以上で均質化する工程とを含む。これらの工程により、粒径および安定性の面で有利な特性を有する乳剤が得られると考えられる。

別の具体的な実施形態では、乳剤を密閉容器に入れ、例えば少なくとも１２１℃（例えば１２１℃から１２３℃）で最低１５分間に亘って加熱するなどにより殺菌する。オートクレーブプログラムはロータリー式サイクルであり得る。

他の非常に具体的な実施形態では、製造方法は以下の工程を含む。
Ａ）水性媒体中に浸透圧剤を溶解して撹拌する工程と、
Ｂ）リン脂質、具体的にはオキアミリン脂質を添加して撹拌する工程と、
Ｃ）必要に応じて共界面活性剤および必要に応じてｐＨ調節剤を添加して混合する工程と、
Ｄ）魚油トリグリセリド中にプロゲストゲンおよび／またはエストロゲンを溶解して油相を生成する工程と、
Ｅ）油相を濾過し、その後濾過した油相を水相に添加して混合する工程と、
Ｆ）均質化して均質な乳剤を生成する工程と、
Ｇ）必要に応じて水を添加する工程と、
Ｈ）必要に応じて十分な１Ｎ ＮａＯＨを添加してｐＨ値をｐＨ８．０から８．８の範囲に調整する工程と、
Ｉ）必要に応じて十分な水性媒体を添加して最終容量を得る工程。

製造方法の一例を以下に詳細に述べる。当業者であれば、様々な改変および変更が可能であり、それらも本発明の範囲内であることを容易に理解する。

（治療方法）
本発明のさらなる実施形態は、本発明の水中油型乳剤を含む、または本発明の水中油型乳剤からなる医薬組成物である。

本発明の医薬組成物は好ましくは、脳卒中および／または外傷後に起こる神経障害の治療または予防に用いられる

さらなる好ましい実施形態によると、本発明の医薬組成物は、振とう後に起こる神経障害の治療または予防、または外傷的事象の治療または予防に用いられる。

本明細書に記載の乳剤は、治療または予防のために乳剤を用いる対象に対して、非経口的投与、例えば静脈内投与または動脈内投与を行い得る。具体的な実施形態では、対象はほ乳類、例えばヒトである。

本明細書に記載の乳剤は、神経保護特性および／または神経再生特性を有する。そのため組成物は、神経系の障害または状態の治療または予防に有用である。障害または状態の例は、中枢神経系（ＣＮＳ）の障害または状態、脊髄損傷、外傷性脳損傷、軽度の頭部損傷（例えば脳機能の一時的喪失を特徴とする振とう）、小児脳損傷、ＣＮＳの変性障害（例えばパーキンソン病）、痴呆（例えばアルツハイマー病）、脱髄性状態（例えば多発性硬化症）、および慢性糖尿病性末梢神経病理を含むがこれらに限られない。

その他の障害および状態の例は、虚血性神経状態（例えば虚血性ＣＮＳ損傷）、脳卒中（例えば虚血性脳卒中、出血性脳卒中、および一過性虚血性発作）、ならびに心臓手術中の心肺バイパスによると考えられる神経認知障害（例えば還流後症候群）を含む。さらなる例は、失語症、睡眠障害、不安障害（例えば外傷後ストレス障害）を含む。

組成物はさらに上記に挙げた障害に関連する症状の軽減、例えば認知機能の回復、睡眠パターンの回復、気分障害の正常化などを提供するに有用である。医薬組成物はさらに、外傷後ストレス障害の治療にも有用である。

一実施形態によると、本発明は、外傷性ＣＮＳ損傷、例えば外傷性脳損傷を有する対象の治療方法を提供する。例示的方法は、治療を必要とする、ほ乳類である対象に本発明による医薬組成物を投与して治療上有効な濃度のプロゲストゲンおよび／またはエストロゲンを送達することにより、ＴＢＩを治療することを含む。具体的な実施形態では、ほ乳類である対象は、ヒトである。本発明の方法は例えば、本発明のプロゲストゲンおよび／またはエストラジオール含有医薬組成物を、外傷性ＣＮＳ損傷、例えばＴＢＩを有する対象に非経口的投与することを含む。本発明の方法によると、医薬組成物を用いて外傷性中枢神経系損傷に対する肯定的な治療応答を促進させる。

外傷性脳損傷は、一時的または持続的に脳機能を損なう脳組織の物理的損傷である。臨床で外傷性脳損傷の疑いがあるとされ、画像（主にＣＴ）によって確認し得る。臨床的兆候の重症度およびその結果は様々である。損傷は通常、開放性または非開放性に分類される。開放性損傷は、頭皮および頭蓋に対する穿通を含む。非開放性損傷は典型的には、頭を打つ、物体が当たる、または激しく揺すぶられることにより脳が迅速に加速および減速されたときに起こる。

本発明の医薬組成物は、閉塞性外傷（例えば非開放性損傷）および穿通性外傷を含むＴＢＩの治療に用いることができる。「治療」は、外傷性ＣＮＳ損傷を有する対象における何らかの向上であって、形態学的向上（すなわち組織の生育可能性の強化）および／または挙動の回復の両方を含む向上を意味する。向上は、外傷性ＣＮＳ損傷後の挙動および解剖学的回復の速度および／または度合いの増加として特徴づけられる。したがって「肯定的治療応答」は、完全な応答および部分的応答の両方を含む。特許出願ＷＯ２００６／１０２６４４、ＷＯ２００６／１０２５９６およびＷＯ２００８／０３９８９８に、完全な治療応答と部分的応答のいずれが起こったかを判定する様々な方法が詳細に記載されている。

「治療上有効な量」は、治療の効果を引き出すに十分なプロゲストゲンおよび／またはエストロゲンの量を意味する。したがっていくつかの実施形態では、本発明よって投与する服用量単位のプロゲストゲンおよび／またはエストロゲンの量は、ＣＮＳへの外傷性損傷に続いて起こるニューロン障害の治療および予防に有効であり、したがって神経保護効果を引き出す。神経変性とは中枢神経系のニューロンを進行的に喪失することである。本明細書において「神経保護」とは、外傷性ＣＮＳ損傷に続いて起こる神経変性の阻止すること、および／または神経変性から回復させることである。治療上有効な量は様々な要因に依存し、例えばプロゲストゲンおよび／またはエストロゲンの特異的活性、外傷性損傷の重症度およびパターン、その結果起こるニューロン障害、患者の応答性、患者の体重、その他の患者体内の変異性、投与の手法および／または方法、ならびに用いる医薬組成物などに依存する。

本発明の医薬組成物は、当該分野で公知のいずれかの方法、例えば静脈内（ＩＶ）注射、筋肉内（ＩＭ）注射、または皮下（ＳＣ）注射などを用いて投与し得る。本発明の具体的な実施形態では、組成物はＩＶ注射などにより静脈内投与される。組成物は静脈内投与される場合、１時間から１４４時間の範囲の期間に亘って注射によって投与される。

プロゲストゲンおよび／またはエストロゲンは１日１回または数回投与し得る。治療は１、２、３、４、５、６、７日またはそれ以上の期間に亘って１日１回なされてもよい。１日当たりの服用量を１つの服用量単位という形態またはより少量の複数の服用量単位という形態で１日１回投与してもよいし、複数に分けた服用量単位を１日数回、一定の時間おきに投与してもよい。最初の投与後、２回目以降の投与は、治療の効果が出るように任意の時間に行ってもよい。例えば、損傷後の最初の数日間に亘って起こり得る第２の水腫の波から対象を保護するために、追加の服用量単位を投与してもよい。具体的な実施形態では、損傷後８時間以内に最初の服用量単位を投与する。

本発明の具体的な実施形態では、プロゲストゲンおよび／またはエストロゲンは一定の服用規則にしたがって投与する。「一定の服用規則」は、プロゲストゲンおよび／またはエストロゲンを治療期間に亘って毎時間の注入量が一定になるように投与することを意味する。

本発明のさらなる実施形態では、外傷性ＣＮＳ損傷の後に神経保護を高めるため、プロゲストゲンおよび／またはエストロゲンと組み合わせて（同じ組成物の一部として、または別の組成物として）少なくとも１つの追加の神経保護剤を投与してもよい。

本発明を概して述べてきたが、本発明は特定の具体的実施例によってよりよく理解できる。本明細書に含まれる特定の具体的実施例は説明のためだけに記載するものであり、本発明を限定するものではない。

（実施例）
（ホルモン含有油乳剤を調製する手順の概要）
グリセロールと水の一部とを混合した後、乳化剤（オキアミリン脂質）および共乳化剤オレイン酸ナトリウムをUltra Turrax（登録商標）セルホモジナイザーによって分散させる（溶液Ｉ）。これと平行して、油相および必要に応じてトコフェノールを調製し、エストラジオールおよびプロゲステロンを窒素不活性雰囲気中、７０℃で溶解させる（溶液ＩＩ）。その後Ultra Turraxセルホモジナイザーを用いて溶液ＩＩを溶液Ｉに追加し、少なくとも４００バールから８００バール、３０℃から７０℃で、高圧ホモジナイザー内で４回から５回均質化サイクルを行う。その後、残りの水を添加し、得られた水中油型乳剤のｐＨ値を、溶液として使用可能な水酸化ナトリウムを用いて７．５から９．０に調整する。

乳剤を適切な質の容器に満たし、その後公知の方法で加熱殺菌する。その結果、平均油小滴径が０．５μｍ未満の脂質小滴を含み、少なくとも１８ヶ月間安定して保存できる無菌かつ安定な水中油型乳剤が得られる。

１）ＥＰＡおよびＤＨＡの量は、魚油トリグリセリド中の脂肪酸の総量に対して５５．５ｗｔ．％である。ＥＰＡとＤＨＡの重量割合は３：２である。

１）ＥＰＡおよびＤＨＡの量は、魚油トリグリセリド中の脂肪酸の総量に対して５５．５ｗｔ．％である。ＥＰＡとＤＨＡの重量割合は３：２である。

１）ＥＰＡおよびＤＨＡの量は、魚油トリグリセリド中の脂肪酸の総量に対して５５．５ｗｔ．％である。ＥＰＡとＤＨＡの重量割合は３：２である。

オキアミリン脂質を含む本発明の乳剤は、オキアミリン脂質の代わりに卵リン脂質を用いた、対応する乳剤（以下、比較乳剤と呼ぶ）に比べて高い安定性を示すことが判明した。本発明の乳剤は、卵リン脂質を含む比較乳剤よりも小滴の平均粒径が小さい。

さらに驚くべきことに、本発明の乳剤に対するホルモンの効果は相乗的に高まることが判明した。オキアミリン脂質の高い効果は梗塞モデルによって示すことができる。

Claims (15)

1. ａ）プロゲストゲンおよび／またはエストロゲンと、
   ｂ）１または２のオメガ３脂肪酸部分を含むリン脂質と、
   ｃ）油と、
   を含む、非経口的投与用ホルモン含有水中油型乳剤。
2. 前記油が植物油および／または水産油脂から選択される、請求項１に記載のホルモン含有水中油型乳剤。
3. 前記油が中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）を含む、請求項１または２に記載のホルモン含有水中油型乳剤。
4. 前記乳剤が、油成分の総重量に対して５から７５ｗｔ．％、好ましくは１０から５５重量％、特に好ましくは１５から４５ｗｔ．％の範囲の量の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む、請求項１から３のうち１以上に記載のホルモン含有水中油型乳剤。
5. 前記乳剤が、プロゲストゲンとエストロゲンとを好ましくは２：１から５００：１、より好ましくは２：１から２００：１の重量割合で含む、請求項１から４のうち１以上に記載のホルモン含有水中油型乳剤。
6. 前記乳剤が、水産油脂、特に魚油と、中鎖脂肪酸トリグリセリドとを１：１から９：１の範囲の重量割合で含む、請求項１から５のうち１以上に記載のホルモン含有水中油型乳剤。
7. 前記乳剤がエストラジオールおよび／またはプロゲステロンを含む、請求項１から６のうち１以上に記載のホルモン含有水中油型乳剤。
8. 前記乳剤が、０．１５から１２ｇ／ｌの範囲の量のプロゲステロンおよび／または０．０１５ｇ／ｌから１．５ｇ／ｌの範囲の量のエストラジオールを含む、請求項１から７のうち１以上に記載のホルモン含有水中油型乳剤。
9. 前記リン脂質が海産甲殻類由来である、請求項１から８のうち１以上に記載のホルモン含有水中油型乳剤。
10. 前記乳剤がオキアミから得られたリン脂質を含む、請求項１から９のうち１以上に記載のホルモン含有水中油型乳剤。
11. 前記乳剤が、１または２のオメガ３脂肪酸部分を含むホスファチジルコリン、１つのオメガ３脂肪酸部分を含むリゾホスファチジルコリン、およびこれらの混合物からなる群より選択されるリン脂質を含む、請求項１から１０のうち１以上に記載のホルモン含有水中油型乳剤。
12. ａ）１．０から２．０ｇ／ｌの範囲の量のプロゲステロンおよび／または０．０５ｇ／ｌから１．０ｇ／ｌの範囲の量のエストラジオールと、
    ｂ）水中油型乳剤に対して１００から３００ｇ／ｌの油成分であって、
    ｉ）少なくとも５０ｗｔ．％の魚油および／または植物油であって、前記植物油が大豆油、サフラワー油およびこれらの混合物から選択される、魚油および／または植物油、ならびに
    ｉｉ）前記油成分の総重量に対して１０から５０ｗｔ．％のＭＣＴ、
    を含む油成分と、
    ｃ）４から２０ｇ／ｌの、オキアミから得られたリン脂質と、
    ｄ）１０から５０ｇ／ｌのグリセロールと、
    を含む、請求項１から１１のうちの１以上に記載のホルモン含有水中油型乳剤。
13. 請求項１から１２のうちの１以上に定義された前記水中油型乳剤を含む、または前記水中油型乳剤からなる医薬組成物。
14. 脳卒中および／または外傷後に起こる神経障害の治療または予防に用いられる、請求項１３に記載の医薬組成物。
15. 振とう後に起こる神経障害の治療または予防、または外傷的事象の治療または予防に用いられる、請求項１３に記載の医薬組成物。