MX2014010442A - Emulsion que contiene hormona. - Google Patents
Emulsion que contiene hormona.Info
- Publication number
- MX2014010442A MX2014010442A MX2014010442A MX2014010442A MX2014010442A MX 2014010442 A MX2014010442 A MX 2014010442A MX 2014010442 A MX2014010442 A MX 2014010442A MX 2014010442 A MX2014010442 A MX 2014010442A MX 2014010442 A MX2014010442 A MX 2014010442A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- oil
- weight
- fatty acids
- water emulsion
- amount
- Prior art date
Links
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- 239000005556 hormone Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 title claims description 130
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 82
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 60
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 60
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 60
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims abstract description 60
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims abstract description 51
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 claims abstract description 47
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 40
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 40
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 39
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 claims abstract description 38
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 27
- DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N (2e,4e,6e,8e,10e,12e)-docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N 0.000 claims abstract description 10
- GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 6-Ketone, O18-Me-Ussuriedine Natural products CC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N docosahexaenoic acid (DHA) Natural products COC(=O)C(C)NOCC1=CC=CC=C1 KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 9
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 120
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 112
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 83
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 83
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 79
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 56
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 56
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 claims description 37
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 claims description 35
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 claims description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 29
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 25
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 22
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 21
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 claims description 20
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 19
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 19
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 claims description 19
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 15
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 10
- 241000239366 Euphausiacea Species 0.000 claims description 7
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 5
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009514 concussion Effects 0.000 claims description 4
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 claims description 4
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 claims description 3
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 description 30
- 239000004064 cosurfactant Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 22
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 22
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 19
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 16
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 15
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 13
- -1 benzylic alcohols Chemical class 0.000 description 13
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 12
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 12
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 12
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 12
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 11
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 10
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 10
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 9
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 9
- 229940106134 krill oil Drugs 0.000 description 9
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 8
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 8
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 8
- YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N (7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCC(O)=O YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N 0.000 description 7
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000021294 Docosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 7
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 6
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 6
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 5
- JEBFVOLFMLUKLF-IFPLVEIFSA-N Astaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C(=C/C=C/C1=C(C)C(=O)C(O)CC1(C)C)/C)C=CC=C(/C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)C(=O)C(O)CC2(C)C JEBFVOLFMLUKLF-IFPLVEIFSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000013793 astaxanthin Nutrition 0.000 description 4
- 239000001168 astaxanthin Substances 0.000 description 4
- MQZIGYBFDRPAKN-ZWAPEEGVSA-N astaxanthin Chemical compound C([C@H](O)C(=O)C=1C)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C(=O)[C@@H](O)CC1(C)C MQZIGYBFDRPAKN-ZWAPEEGVSA-N 0.000 description 4
- 229940022405 astaxanthin Drugs 0.000 description 4
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 4
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N dydrogesterone Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N 0.000 description 4
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 4
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000020665 omega-6 fatty acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940033080 omega-6 fatty acid Drugs 0.000 description 4
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 4
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 4
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 3
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 3
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 3
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 3
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 229960004913 dydrogesterone Drugs 0.000 description 3
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 3
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 3
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 3
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 3
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 3
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 3
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 3
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 3
- LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N (R)-1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N 0.000 description 2
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 2
- IHNKQIMGVNPMTC-RUZDIDTESA-N 1-stearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C IHNKQIMGVNPMTC-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLGYVWRJIZPQMM-HHHXNRCGSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-di(dodecanoyloxy)propyl] phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCC ZLGYVWRJIZPQMM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 2
- XMRPGKVKISIQBV-BJMCWZGWSA-N 5alpha-pregnane-3,20-dione Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 XMRPGKVKISIQBV-BJMCWZGWSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 2
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 2
- ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N Norethynodrel Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1[C@H]1CC[C@](C)([C@](CC3)(O)C#C)[C@@H]3[C@@H]1CC2 ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003996 chlormadinone Drugs 0.000 description 2
- VUHJZBBCZGVNDZ-TTYLFXKOSA-N chlormadinone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 VUHJZBBCZGVNDZ-TTYLFXKOSA-N 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 2
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 description 2
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 2
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 2
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 2
- QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N promegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)CC2 QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N 0.000 description 2
- 229960001584 promegestone Drugs 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 1
- FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 1,2-di-[(9Z,12Z)-octadecadienoyl]-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 0.000 description 1
- SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 1
- KLFKZIQAIPDJCW-GPOMZPHUSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KLFKZIQAIPDJCW-GPOMZPHUSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- IJFVSSZAOYLHEE-SSEXGKCCSA-N 1,2-dilauroyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCC IJFVSSZAOYLHEE-SSEXGKCCSA-N 0.000 description 1
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- OZSITQMWYBNPMW-GDLZYMKVSA-N 1,2-ditetradecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC OZSITQMWYBNPMW-GDLZYMKVSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- ZAUYNCUCMJDAHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;hydrogen peroxide;molecular iodine Chemical compound OO.II.C=CN1CCCC1=O ZAUYNCUCMJDAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAZGBAOHGQRCBP-HGWHEPCSSA-N 1-hexadecanoyl-2-[(9Z)-octadec-9-enoyl]-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PAZGBAOHGQRCBP-HGWHEPCSSA-N 0.000 description 1
- ASWBNKHCZGQVJV-HSZRJFAPSA-N 1-hexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- PAZGBAOHGQRCBP-DDDNOICHSA-N 1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphoglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PAZGBAOHGQRCBP-DDDNOICHSA-N 0.000 description 1
- BKVAAWMQOQLENB-UHFFFAOYSA-N 15-hydroxy stearic acid Chemical compound CCCC(O)CCCCCCCCCCCCCC(O)=O BKVAAWMQOQLENB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000318 19-norprogesterones Chemical class 0.000 description 1
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010001854 Altered state of consciousness Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- AERBNCYCJBRYDG-UHFFFAOYSA-N D-ribo-phytosphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(N)CO AERBNCYCJBRYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 239000004803 Di-2ethylhexylphthalate Substances 0.000 description 1
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 1
- 206010014513 Embolism arterial Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N Lynestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002505 N-(Carbonyl-Methoxypolyethylene Glycol 2000)-1,2-Distearoyl-Sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine Polymers 0.000 description 1
- 208000001738 Nervous System Trauma Diseases 0.000 description 1
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 1
- SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N O-phosphoethanolamine Chemical class NCCOP(O)(O)=O SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWMXQLDCXDJLRZ-UFEZXKJJSA-N OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DWMXQLDCXDJLRZ-UFEZXKJJSA-N 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 101001000212 Rattus norvegicus Decorin Proteins 0.000 description 1
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 241001312569 Ribes nigrum Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- LHCZDUCPSRJDJT-PLYLYKGUSA-N [(2r)-3-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-dodecanoyloxypropyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCC LHCZDUCPSRJDJT-PLYLYKGUSA-N 0.000 description 1
- BPHQZTVXXXJVHI-IADGFXSZSA-N [(2r)-3-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-tetradecanoyloxypropyl] tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-IADGFXSZSA-N 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- IUBKCLFRZBJGPG-QTOMIGAPSA-N [Na].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IUBKCLFRZBJGPG-QTOMIGAPSA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010480 babassu oil Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) phthalate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC(CC)CCCC BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 235000021324 borage oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000000828 canola oil Substances 0.000 description 1
- 235000019519 canola oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 210000000269 carotid artery external Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000003788 cerebral perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 239000007957 coemulsifier Substances 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000007428 craniotomy Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001064 degrader Substances 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N dimyristoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N distearoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSZKTAMJJTWFG-UHFFFAOYSA-N docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical class CCCCCCCCCC=CC=CC=CC=CC=CC=CC(O)=O DVSZKTAMJJTWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N gamma-Linolensaeure Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020664 gamma-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 1
- 229960002733 gamolenic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229960001910 lynestrenol Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960001207 micronized progesterone Drugs 0.000 description 1
- 238000007479 molecular analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000199 molecular distillation Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000028412 nervous system injury Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000003018 neuroregenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960004911 nomegestrol Drugs 0.000 description 1
- KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N nomegestrol Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N 0.000 description 1
- 229960004190 nomegestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N nomegestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N 0.000 description 1
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001858 norethynodrel Drugs 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 1
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000003346 palm kernel oil Substances 0.000 description 1
- 235000019865 palm kernel oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002525 phosphocholine group Chemical class OP(=O)(OCC[N+](C)(C)C)O* 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AERBNCYCJBRYDG-KSZLIROESA-N phytosphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](N)CO AERBNCYCJBRYDG-KSZLIROESA-N 0.000 description 1
- 229940033329 phytosphingosine Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Inorganic materials [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-UHFFFAOYSA-N progesterone acetate Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077150 progesterone and estrogen Drugs 0.000 description 1
- 150000003145 progesterone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003146 progesterones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009023 proprioceptive sensation Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940063222 provera Drugs 0.000 description 1
- 238000011046 pyrogen test Methods 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 230000006950 reactive oxygen species formation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M ricinoleate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M 0.000 description 1
- 229940066675 ricinoleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- LDWIWSHBGAIIMV-ODZMYOIVSA-M sodium;[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl] 2,3-dihydroxypropyl phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC LDWIWSHBGAIIMV-ODZMYOIVSA-M 0.000 description 1
- ALPWRKFXEOAUDR-GKEJWYBXSA-M sodium;[(2r)-2,3-di(octadecanoyloxy)propyl] hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)([O-])=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC ALPWRKFXEOAUDR-GKEJWYBXSA-M 0.000 description 1
- LOHGGLZYTJNUAL-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanol;chloride Chemical compound [Na+].[Cl-].CCO LOHGGLZYTJNUAL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000008925 spontaneous activity Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940005741 sunflower lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000012859 tissue stain Substances 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 125000005457 triglyceride group Chemical group 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 150000004669 very long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
La presente invención se refiere a una emulsión de aceite en agua que contiene hormona para administración parenteral, que comprende (a) progestágeno y/o estrógeno; y (b) triglicéridos de aceite de pescado, en donde los triglicéridos de aceite de pescado consisten en glicerol que está esterificado con ácidos grasos, en donde dichos ácidos grasos comprenden ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), en una cantidad de por lo menos 45% en peso de dichos ácidos grasos.
Description
EM U LSIÓN QUE CONTI EN E HORMONA
La invención se refiere a una emulsión de aceite en agua que contiene hormona para administración parenteral, que comprende progestágeno y/o estrógeno, y triglicéridos de aceite de pescado; as í como una composición farmacéutica que comprende o que consiste en dicha emulsión de aceite en agua. La composición farmacéutica es especial para su uso en el tratamiento o profilaxis del daño neurologico después de apoplej ías y/o trauma, y/o para su uso en el tratamiento o profilaxis del daño neurologico después de concusión y/o lesión traumática del sistema nervioso central.
ANTECEDENTES DE LA INVE NCIÓN
La lesión traumática del cerebro (TB!) es un ataque no congénito no degenerativo del cerebro por una fuerza mecánica externa, que lleva posiblemente a deterioros permanentes o temporales de las ¡'unciones cognitiva , física y psicosocial con un estado de conciencia disminuido o alterado asociado. Algunos pacientes tienen la necesidad de ayuda de por vida o a largo plazo para realizar actividades de la vida diaria como resultado de la TBI .
A pesar de la enormidad del problema planteado por la TBI , no existen actualmente medicaciones aprobadas que se haya demostrado sean efectivas para mejorar la mortalidad o para mejorar los resultados después de la TBI . Sin embargo, dos pruebas clínicas recientes han
mostrado el tratamiento exitoso de la TBI con la hormona esteroide progesterona (Xiao et al., 2008, Crit. Care, 12: R61; Wright et al., Ann. Emerg. Med. 2007, 49: 391-402). Ambos estudios mostraron que la progesterona es segura y bien tolerada en los pacientes con TBI, y que la administración de la progesterona a los pacientes con TBI disminuye la mortalidad. Además, las solicitudes de patente WO2006/102644, WÓ2006102596, WO2008/039898, US 2011/0262494 y US 2011/0262495 esbozan métodos para el tratamiento de la TBI administrando parenteralmente progesterona.
Además, Alkayed et al. en Stroke 31, 161 (2003), describen la influencia positiva de los estrógenos y las progesteronas administrados subcutáneamente sobre la condición de los pacientes con apoplejía.
Una apoplejía, conocida también como un accidente cerebrovascular (CVA), es la pérdida rápida de las funciones cerebrales debido a la alteración en el riego sanguíneo hacia el cerebro. Esto puede deberse a isquemia (falta de flujo sanguíneo) causada por bloqueo (trombosis, embolia arterial) o una hemorragia (pérdida de sangre). Como resultado, el área afectada del cerebro no puede funcionar, lo cual podría dar como resultado una incapacidad para mover una o más extremidades de un lado del cuerpo, incapacidad para entender o formular el lenguaje, o una incapacidad para ver un lado del campo visual.
Una apoplejía es una emergencia médica, y puede causar daño neurológico permanente, complicaciones y muerte. Es la causa principal de incapacidad del adulto en los Estados Unidos y Europa, y la segunda
causa principal de muerte a nivel mundial. Los factores de riesgo para la apoplejía incluyen edad avanzada, hipertensión (presión sanguínea alta), apoplejía previa o ataque isquémico transitorio (TIA), diabetes, alto nivel de colesterol, el fumar cigarrillos y la fibrilación auricular. La presión sanguínea alta es el factor de riesgo modificable más importante de la apoplejía.
La vía de administración más efectiva de los progestágenos tales como la progesterona y/o estrógeno tal como el estradiol, es por medio de la administración parenteral, tal como la administración intravenosa. Sin embargo, la naturaleza hidrofóbica de las moléculas de progesterona y/o estradiol, y por ende su baja solubilidad en agua, presenta limitaciones de formulación. Las soluciones acuosas no ofrecen formulaciones capaces de suministrar dosis terapéuticas efectivas de progesterona a los pacientes. Sin embargo, la progesterona y/o el estradiol son suficientemente lipófilos para permitir su preparación a concentraciones terapéuticamente eficaces en disolventes hidrófobos, tales como los disolventes basados en triglicéridos.
El suministro de fármacos hidrófobos por medio de infusión intravenosa de emulsiones de aceite en agua es conocido en la técnica. En Wright et al., Ann. Emerg. Med. 2007, 49: 391-402, se utiliza un sistema de 2 componentes, en donde la progesterona se disuelve primero en una solución alcohólica (primer componente), y esta solución alcohólica de progesterona se inyecta posteriormente en la emulsión de lípidos disponible comercialmente Intralipid® a 20% (Fresenius Kabi, Suecia) (segundo componente), y se mezcla manualmente (tal como
mediante agitación) poco antes de la administración intravenosa de la mezcla de emulsión/solución alcohólica. Existen desventajas múltiples del uso de este método de preparación:
Primero, la administración de soluciones alcohólicas a los pacientes con TBI no es conveniente. Segundo, aunque la presencia de alcohol facilita la solubilización de la progesterona y/o el estradiol, el mezclado manual de bajo esfuerzo cortante no permite que toda la progesterona/estradiol entre en la fase oleosa. En consecuencia, dichas emulsiones son capaces de solubilizar sólo una cantidad limitada de progesterona o estradiol, y por lo tanto deben administrarse grandes cantidades de lípido para lograr los niveles deseados de progesterona y/o estrógeno en el suero. Sin embargo, la administración de grandes volúmenes de emulsión, y/o grandes cantidades de lípido al paciente puede tener consecuencias serias, tales como la inducción de hiperlipidemia o edema. Como resultado, el paciente es expuesto a una carga de l ípidos y/o líquidos inconveniente y queda en riesgo de reacciones adversas.
Además, el progestágeno y/o el estrógeno no disueltos son susceptibles de cristalización y posteriormente oxidación en la fase acuosa, causando de esta manera no sólo niveles elevados de materia de partículas que se acumulen en la composición , sino también altos niveles de productos de degradación del ingrediente activo. Por supuesto, se ha mostrado que, cuando una solución alcohólica de progesterona se inyecta en una composición comercial de emulsión de lípidos (tal como Intralipid® a 20%), se encuentra una fracción de la
hormona en forma cristalina en vez de ser solubilizada en la emulsión . Se ha reportado que esta progesterona no solubilizada es adsorbida en la superficie de las bolsas de infusión y los conductos de alimentación. La observación de que no toda la progesterona entra en la fase oleosa de estas emulsiones de 2 componentes, lleva a la incertidumbre en cuanto a la concentración de progesterona lograda en la composición final, y la biodisponibilidad de la hormona.
Por último, debido a problemas de estabilidad, la mezcla de progesterona-lípido de los sistemas de 2 componentes debe prepararse sólo horas antes de la administración (es decir, el primer componente se añade al segundo componente y se mezclan dentro de horas de uso) , ya que la mezcla resultante puede no almacenarse a temperatura ambiente. Es tardado y es inconveniente para los profesionales médicos preparar dichas mezclas a solicitud, y es particularmente insatisfactorio en el contexto de la terapia de la TBI, en donde el pronto tratamiento puede ser importante para el resultado del paciente.
Métodos alternativos para producir emulsiones que contienen hormonas describen la incorporación de la hormona directamente en el aceite durante la fabricación de la emulsión de lípidos (véase el documento WO 2004/1 1 0402).
El documento CN 101 1 52186 describe el uso de los agentes tensoactivos Solutol S 15 o poloxámero 1 88 en la preparación de formulaciones inyectables de progesterona. Aunque el uso de estos agentes tensoactivos puede lograr una alta solubilidad de la progesterona, la administración intravenosa de altas concentraciones de
estos agentes tensoactivos está asociada con efectos secundarios no convenientes que incluyen elevación moderada en la liberación de histam ina, urticaria y reacciones anafilácticas (prurito, eritema) .
Un método para aumentar la solubilidad de la progesterona y/o el estradiol en emulsiones de l ípidos conocido en la técnica, es el uso de disolventes orgánicos. La progesterona es altamente soluble en ácido benzoico o sus derivados. Por ejemplo, el documento J P 60-2581 10 describe el uso de benzoato de bencüo para aumentar la solubilidad de la progesterona en una emulsión de l ípidos. Sin embargo, puesto que los alcoholes bencílicos y el benzoato de bencilo son comúnmente tóxicos, y se sabe que inducen alergias, su inclusión en composiciones para administración parenteral es considerada un riesgo serio.
Independientemente de los problemas asociados con la solubilidad y la estabilidad de las emulsiones, queda el problema de mejorar la efectividad de las hormonas en el tratamiento o la profilaxis de daños neurológicos.
Se ha encontrado sorprendentemente que los problemas asociados con la técnica anterior pueden resolverse mediante una emulsión de aceite en agua que contiene hormona para administración parentera!, que com prende progestágeno y/o estrógeno; y un aceite de pescado enriquecido en ácido graso omega-3 y/o fosfolípidos que comprenden una o más porciones de ácido graso omega-3.
Definiciones
El término "aceite", como se usa en la presente, es fácilmente
intercambiable con "lípido" y "grasa", y se refiere a compuestos orgánicos lipófilos de alto punto de ebullición que son líquidos a la temperatura del cuerpo (por ejemplo, aproximadamente 37°C), y son farmacológicamente aceptables en formulaciones inyectables. Los aceites de la presente invención abarcan glicéridos, glicéridos parciales, residuos de ácido graso y no glicéridos, así como mezclas de los mismos. Los fosfolípidos, a menos que se indique de otra manera, no son abarcados por el término "aceite" como se usa en la presente.
El término "emulsión de aceite en agua", como se usa en la presente, se refiere a un sistema de dispersión coloidal en el cual el aceite l íquido es disperso en pequeñas gotitas (la fase discreta) en un medio acuoso (la fase continua) .
El término "fosfolípido", como se usa en la presente, se refiere a un éster de glicerol con uno o dos ácidos grasos y un grupo fosfato. Además de los fosfolípidos derivados de glicerol, el término "fosfol ípido", como se usa en la presente, abarca también esfingomielina.
El término "medio acuoso", como se usa en la presente, se refiere a un líquido que contiene agua.
Como se usa en la presente, las formas singulares "un'V'una" y
"el"/"la" designan el singular y el plural, a menos que se indique expresamente que designan sólo el singular.
Como se usa en la presente, la frase "cantidad terapéuticamente eficaz" significa aquella dosis de fármaco que provee la respuesta farmacológica específica para la cual el fármaco se administra en un
sujeto que necesita de dicho tratamiento. Se enfatiza que una cantidad terapéuticamente eficaz o nivel terapéutico de un fármaco no siempre será eficaz en el tratamiento de las afecciones/enfermedades descritas en la presente, aun cuando los expertos en la materia consideren que dicha dosis es una cantidad terapéuticamente eficaz. Sólo por conveniencia, a continuación se proveen ejemplos de dosis, cantidades de suministro de fármaco, cantidades terapéuticamente eficaces y niveles terapéuticos con respecto a sujetos humanos adultos. Los expertos en la materia pueden ajusfar dichas cantidades de acuerdo con las prácticas estándares, según sea necesario, para tratar a un sujeto y/o afección/enfermedad específica.
A menos que se indique de otra manera, cada vez que se haga referencia en la presente al "porcentaje en peso por volumen" o "% en p/v", estos términos describen la masa del componente en gramos por 1 00 mL de la composición en la cual está contenido. A menos que se indique de otra manera, cada vez que se haga referencia en la presente al "porcentaje en peso por peso" o "% p/p" , estos términos denotan la masa de un componente como un porcentaje de la masa de la composición en la cual el componente está contenido.
Cada vez que la "PCS" o "espectroscopia de correlación fotónica" sea referida en la presente, lo que se entiende es la PCS medida de acuerdo con el método descrito en la USP, capítulo <729>, método I , usando el Zetasizer 1 000 HSA (Malvern I nstruments).
Cada vez que el d(0.5) (diámetro medio basado en el volumen) sea referido en la presente, lo que se entiende es el d(0.5) , medido de
acuerdo con el método descrito en la USP <429> (medición del tamaño de partícula por difracción de la luz) , usando el Mastersizer 2000 con la unidad de dispersión Hydro S (Malvern Instruments).
Cada vez que el "potencial zeta" sea referido en la presente, lo que se entiende es el potencial electrocinético en sistemas coloidales, según se determina experimentalmente usando el Zetasizer 1000 HAS (Malvern I nstruments).
Cada vez que el término "libre de sólido cristalino" se use en la presente, se entiende que las emulsiones de la presente invención satisfacen los estándares para el tamaño y conteo de partículas en los líquidos para inyección (USP 788, método 2- Prueba del conteo de partículas microscópicas).
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Una primera modalidad de la presente invención es una emulsión de aceite en agua que contiene hormona para administración parenteral, que comprende:
a) progestágeno y/o estrógeno, y
b) triglicéridos de aceite de pescado, en donde el triglicérido de aceite de pescado consiste en glicerol esterificado con ácido grasos, en donde dichos ácidos grasos comprenden ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA) en una cantidad de por lo menos 45% en peso de dichos ácidos grasos.
La emulsión de aceite en agua de la presente invención
comprende un aceite y una fase acuosa.
La emulsión de aceite en agua de la presente invención comprende un progestágeno y/o estrógeno como el ingrediente farmacéutico activo (API).
Como se usa en la presente, el térm ino "progestágeno" incluye progesterona natural y progestágenos sintéticos. En general, los progestágenos tienen la fórmula general I , en donde y X2 se seleccionan independientemente de -COCH3, -OCOCsHn , -OH , etinilo, -OCOC H3, -H, -CH2CN; en donde X3 se selecciona de -H, -CH3 o -Cl ; en donde X4 se selecciona de -H , -OH o -CH3, y en donde X5 se selecciona de CH3 o CH2CH3. El progestágeno puede contener estructuras de anillo con uno o más dobles enlaces, por ejemplo, entre los carbonos 3 y 4, 4 y 5, 5 y 6, 6 y 7, 5 y 10, 1 0 y 9 y/o 1 5 y 16.
Fórmula I :
Dichos progestágenos incluyen, por ejemplo, derivados de progesterona tales como 5-a-dihidroprogesterona, 6-deshidro-retroprogesterona (didrogesterona), caproato de hidroxiprogesterona, levonorgestrel, noretindrona y acetato de noretindrona; noretinodrel,
norgestrel, medroxiprogesterona, clormadinona y megestrol. El "progestágeno" incluye también , sin limitación, modificaciones que producen 1 7a-OH esteres de progesterona, así como modificaciones que introducen sustituyentes 6-a-metilo, 6-metilo, 6-eno y 6-cloro en la progesterona y/o 19-nor-progesteronas. Además, ejemplos no limitativos de progestágenos sintéticos incluyen noretindrona (Micronor®), norgestrel (Ovrette®), levonorgestrel (Norplant®; con etinil estradiol ; Alesse®, Nordette®), gestodeno, acetato de medroxiprogesterona (Provera®) , promegestona, acetato de nomegestrol , linestrenol y dienogest.
En una modalidad , el progestágeno se selecciona del grupo que consiste en progesterona, noretinodrel, acetato de noretidrona, medroxiprogesterona, 17-acetato de medroxiprogesterona, levonorgestrel, didrogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, noretidrona, gestodeno, acetato de nomegestrol, promegestona, dienogest, clormadinona, megestrol, acetato de megestrol, y/o mezclas de los mismos.
En modalidades específicas, el progestágeno se selecciona del grupo que consiste en 5-a-dihidroprogesterona, medroxiprogesterona, didrogesterona y progesterona, y/o mezclas de los mismos.
En otra modalidad, el progestágeno se selecciona del grupo que consiste en pregnelonona, progesterona y medroxiprogesterona, y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
En modalidades específicas, el progestágeno es progesterona. El término "progesterona", como se usa en la presente, se refiere a un
miembro de la familia de progestágenos que tienen la estructura de fórmula I I siguiente:
Fórmula II :
La progesterona se conoce también como D4-pregneno-3,20- diona; delta-4-pregneno-3,20-diona; o pregn-4-eno-3,20-diona. En modalidades muy específicas, la progesterona es micronizada. Proquina (México) es un proveedor de progesterona micronizada.
El progestágeno (por ejemplo, cualquier progestágeno, incluyendo progesterona), que es adecuado para su uso de conformidad con la presente invención , puede estar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
La emulsión de aceite en agua de la invención puede comprender una cantidad de progestágeno de por lo menos 0.1 g/L, de preferencia por lo menos 0.1 5 g/L, más preferiblemente variando de 0.1 5 g/L a 1 2.0 g/L, más de preferencia de 0.8 g/L a 4.0 g/L, especialmente 1 .0 g/L a 2.5 g/L.
En una modalidad preferida, la emulsión de aceite en agua
comprende progesterona en una cantidad que varía de 0. 15 g/L a 12 g/L.
La emulsión de aceite en agua de la presente invención puede comprender una cantidad de progestágeno (por ejemplo, progesterona) de por lo menos 0.3 g/L, por lo menos 0.5 g/L o por lo menos 1 g/L. De conformidad con cualquiera de estas modalidades, la emulsión puede comprender una cantidad de progestágeno (por ejemplo, progesterona) menor o igual que 3.0 g/L, menor o igual que 2.5 g/L, o menor o igual que 2.0 g/L. En una modalidad particular, la emulsión de aceite en agua de la invención comprende aproximadamente 1 .0 g/L a 2.0 g/L de progesterona, específicamente aproximadamente 1 .5 g/L de progesterona.
De conformidad con una modalidad alternativa de la invención , la emulsión de aceite en agua comprende uno o más estrógenos.
En una modalidad preferida, la emulsión comprende estriol ( 1 , 3,5(1 0)-estratrieno-3, 16a, 1 73-triol), el cual se muestra en la fórmula II I siguiente:
Fórmula II I :
En otra modalidad, la emulsión comprende estradiol ( 1 ,3, 5(1 0)-estratrieno-3, 1 7 -diol) , el cual se muestra en la fórmula IV siguiente:
Fórmula IV:
En otra modalidad, la emulsión comprende estrona, la cual se muestra en la fórmula V siguiente:
Fórmula V:
De conformidad con una modalidad preferida de la invención, la emulsión de aceite en agua comprende estrogenos seleccionados del grupo que consiste en estradiol , estrona, estriol , y derivados y mezclas de los mismos.
Específicamente se prefiere el estradiol.
Los estrogenos están presentes de preferencia en la emulsión de aceite en agua en una cantidad que varía de 0.01 5 g/L a 5 g/L, más preferiblemente 0.01 5 g/L a 1 .5 g/L, y muy preferiblemente de 0.05 g/L a 0.3 g/L (gramos por litro), basados en la emulsión.
En una modalidad preferida, la emulsión comprende estradiol en una cantidad que varía de 0.015 g/L a 1 .5 g/L, de preferencia de 0.05
g/L a 1 .0 g/L, más preferiblemente de 0.08 g/L a 0.5 g/L, y especialmente de 0. 1 g/L a 0.3 g/L.
De conformidad con otra modalidad de la presente invención, la emulsión de aceite en agua comprende una combinación de progestágeno y estrógeno. La relación en peso de progestágeno a estrógeno en la emulsión puede ser de 2: 1 a 500: 1 , de preferencia 2: 1 a 200: 1 , más preferiblemente de 5: 1 a 50: 1 , y muy preferiblemente de 0: 1 a 20: 1 .
De preferencia, la emulsión de aceite en agua comprende estradiol y/o progesterona.
Una modalidad de la invención se refiere a una combinación de estrona con pregnelonona y/o progesterona, otra a la combinación de estriol con pregnelonona y/o progesterona. Una modalidad alternativa particularmente preferida se refiere a la combinación de estradiol y/o pregnelonona y/o progesterona, especialmente con progesterona. En ambas alternativas, puede estar contenida adicionalmente medroxiprogesterona, o la medroxiprogesterona puede ser sustituida por pregnelonona y/o progesterona. De esta manera , también pueden combinarse más de dos hormonas de conformidad con la invención.
Para una mejor dosificación de las emulsiones de aceite en agua, las emulsiones precursoras pueden diluirse, si es necesario, con una cantidad apropiada de agua, de preferencia con hasta cuatro veces la cantidad de agua.
La fase oleosa de la emulsión de aceite en agua comprende triglicéridos de aceite de pescado, en donde el triglicérido de aceite de
pescado consiste en glicerol que se esterifica con ácidos grasos, en donde dichos ácidos grasos comprenden ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA) en una cantidad de por lo menos 45% en peso de dichos ácidos grasos, y preferiblemente la cantidad total de ácidos grasos omega-3 es de por lo menos 50% en peso (% p.), preferiblemente por lo menos 55% en peso, preferiblemente por lo menos 60% en peso, y muy preferiblemente por lo menos 65% en peso de dichos ácidos grasos.
En la farmacopea europea (EP) , existen dos monografías (es decir, EP 1 352 titulada "Omega-3 Acid Triglycerides" ("trig licéridos de ácidos omega-3") y EP 1912 titulada "Fish Oil, Rich in Omega-3 Acids" ("aceite de pescado, rico en ácidos omega-3")) que pertenecen a aceite de pescado que es aceptable para su uso en emulsiones parenterales (EP 1 352, EP 1 912, 2008). La monografía EP 1 352 difiere sustancialmente de EP 1 912, porque la composición y los requerimientos para el bíoactivo n3-FAs en EP 1352 son mucho más altos que en EP 1912 (EP 1 352: EPA + DHA= 45%; n3-FAs total= 60% contra EP 191 2: EPA: > 1 3% ; DHA > 9% ; n3-FAs total= 28%) . Los niveles de n3-FAs en EP 1 91 2 son consistentes con los encontrados en la naturaleza. Como comparación, en EP 1 352, las concentraciones de n3-FA son sustancialmente mayores, y pueden obtenerse mediante un procedimiento de enriquecimiento tal como destilación molecular, por el cual se eliminan ciertos ácidos grasos no convenientes que están presentes, por ejemplo, el ácido mirístico, el ácido palm ítico y el ácido esteárico. Al hacerlo de esta manera, las concentraciones de todos los
ácidos grasos presentes, y en particular los ácidos grasos omega-3, son proporcionalmente elevadas. En una modalidad ejemplar, los triglicéridos de aceite de pescado incluyen ácidos grasos omega-3 en una cantidad de por lo menos 60%, de preferencia por lo menos 65% en peso, basado en el peso total de los ácidos grasos de los triglicéridos de aceite de pescado. Los triglicéridos de aceite de pescado incluyen una cantidad total de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaneoico (DHA) de por lo menos 45% , de preferencia por lo menos 50% en peso, basado en el peso total de los ácidos grasos de los triglicéridos de aceite de pescado. Por ejemplo, los ácidos grasos y los ácidos grasos omega-3 (tales como, por ejemplo, el EPA y el DHA) discutidos en la presente, se refieren a las partes constituyentes de dichos ácidos en un triglicérido de aceite de pescado, de acuerdo con EP 1 352. Por ejemplo, los ácidos grasos y los ácidos grasos omega-3 (tales como, por ejemplo, el EPA y el DHA) discutidos están en su forma esterificada cuando están presentes en los triglicéridos de aceite de pescado.
De conformidad con la invención, los triglicéridos de aceite de pescado comprenden ácidos grasos omega-3 compuestos de ácido eicosapentaenoico en una cantidad de 30% o más, ácido docosahexaneoico en una cantidad de 30% o menos, y ácido docosapentaenoico en una cantidad de aproximadamente 40% o menos, basado en el peso del contenido total de ácido graso omega-3.
Los triglicéridos de aceite de pescado pueden contener por lo menos un ácido graso omega-6, por ejemplo, una pluralidad de ácidos
grasos omega-6. El ácido graso omega-6 (por lo menos uno) puede incluir, por ejemplo, ácido araquidónico o AA (20:4n6) , ácido linoleico o LA ( 1 8:2n6) , ácido gamma linolénico o ALA ( 1 8: 3n6), o una combinación de los mismos. Por ejemplo, el contenido total del ácido graso omega-6
(por lo menos uno) puede ser de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 1 .0%, 0 de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 0.9%, o de aproximadamente 0.3% a aproximadamente 0.8% , o de aproximadamente 0.4% a aproximadamente 0.7%, o de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 0.6% , basado en el peso de los ácidos grasos que son esterificados con glicerol para formar el triglicérido de aceite de pescado.
La determinación del contenido de ácidos grasos omega-3 (n3-FAs) puede hacerse como se describe en la Farmacopea Europea "Aceite de pescado, rico en ácidos grasos omega-3". El contenido de n3-FAs puede ser de cualquier n3-FA individual, o cualquier combinación de los mismos. En una modalidad ejemplar, la composición puede contener EPA, DHA, DPA, o una combinación de los mismos, por ejemplo, cada uno de EPA, DHA y DPA. La dosificación individual, por ejemplo, la dosificación diaria total , de ácido eicosapentaenoico (EPA) puede variar de 0 a 300 mg/kg de la formulación , por ejemplo, de 50 a 250 mg/kg, por ejemplo, de 100 a 200 mg/kg, basado en el peso corporal. La dosificación individual, por ejemplo, la dosificación diaria total, de ácido docosahexaneoico (DHA) puede variar de 0 a 300 mg/kg de la formulación , por ejemplo, de 50 a 250 mg/kg , por ejemplo, de 100 a 200
mg/kg , basado en el peso corporal. La dosificación individual, por ejemplo, la dosificación diaria total, de ácido docosapentaenoico (DPA) puede variar de 0 a 300 mg/kg de la formulación, por ejemplo, de 50 a 250 mg/kg , por ejemplo, de 100 a 200 mg/kg, basado en el peso corporal. Por ejemplo, pueden estar presentes EPA, DHA y/o DPA en cantidades que son efectivas para proveer neuroprotección a los órganos vitales.
Los trig licéridos de aceite de pescado pueden estar presentes en una cantidad de por lo menos 25% en peso, de preferencia por lo menos 35% en peso, más preferiblemente por lo menos 50% en peso, especialmente por lo menos 75% en peso, y en particular por lo menos 85% en peso, cada uno basado en el peso total del componente oleoso.
De conformidad con una modalidad preferida, los triglicéridos de aceite de pescado están presentes en una cantidad que varía de 55% a 95% en peso, más preferiblemente de 60% a 92% en peso, especialmente de 70% a 90% en peso, basado en el peso total del componente oleoso.
De conformidad con una modalidad preferida de la invención, la emulsión de aceite en agua comprende adicionalmente triglicéridos de cadena media (MCT) .
Un segundo componente ejemplar del componente oleoso de la emulsión puede incluir por lo menos un triglicérido de cadena media (MCT), por ejemplo, una pluralidad de MCTs. Por ejemplo, el MCT (por lo menos uno) puede estar presente de aproximadamente 1 0% a aproximadamente 69% , o de aproximadamente 10% a aproximadamente
40% , o de aproximadamente 1 0% a aproximadamente 30% , o de aproximadamente 1 0% a aproximadamente 20% , o de aproximadamente 10% a aproximadamente 1 5%, o de aproximadamente 20% a aproximadamente 60% , o de aproximadamente 30% a aproximadamente 50% , o de aproximadamente 40% a aproximadamente 45% , basado en el peso total del componente oleoso de la emulsión. Por ejemplo, usando ejemplos de escalas de MCT, la cantidad de ácidos grasos omega-3 esterificados suministrados a un cuerpo humano puede incrementarse. Por ejemplo, usando las escalas ejemplares de MCT, la cantidad de ácidos grasos omega-3 esterificados suministrados a un cuerpo humano puede incrementarse usando una cantidad de MCT relativamente más pequeña, obteniendo aún características beneficiosas de depuración metabólica y de estabilidad fisicoqu ímica de la emulsión.
Por ejemplo, el MCT puede incluir un ácido graso saturado de cadena media, por ejemplo, una pluralidad de ácidos grasos saturados de cadena media. En una modalidad ejemplar, el MCT es un triglicérido de un ácido graso que tiene de 6 a 1 2 átomos de carbono. El MCT puede derivarse de una planta tal como un vegetal, por ejemplo, una pluralidad de plantas. El MCT puede contener ácido caprílico (por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 50% a aproximadamente 80% en peso del MCT) , un FA saturado de 8 carbonos (8:0) . El MCT puede contener ácido cáprico (por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 20% a aproximadamente 50% en peso del MCT), un FA saturado de 10 carbonos (1 0: 0). Por ejemplo, los triglicéridos de cadena media pueden contener triglicéridos de ácido caprílico y ácido cáprico, en una cantidad
de por lo menos 90% en peso de los triglicéridos de cadena media. La descripción del MCT para su uso en esta descripción puede satisfacer, por ejemplo, los requerimientos de la monografía 0868 de la EP, titulada "Triglycerides, Médium Chain" (triglicéridos de cadena media) (véase el documento EP 0868, 2008).
El aceite de las composiciones de emulsión de aceite en agua descritas en la presente puede comprender adicionalmente triglicéridos de cadena media. Los "triglicéridos de cadena media" (MCTs) , son otra clase de aceite de triglicérido que puede derivarse naturalmente o que puede ser sintético. Los MCTs se forman de ácidos grasos de longitud de 6 a 14 carbonos, de preferencia de 6 a 12 carbonos, especialmente de 8 a 10 carbonos. Los triglicéridos de cadena media (MCT) administrados con las emulsiones de aceite en agua sirven predominantemente como una fuente de energía. El MCT está disponible comercialmente, por ejemplo, como Miglyol 812 (SASOL GmbH Alemania) o CRODAMOL GTCC-PN (Croda I nc. , Nueva Jersey).
De conformidad con una modalidad preferida de la presente invención, la emulsión comprende un MCT que consiste en glicerol esterificado con ácidos grasos que comprenden por lo menos 50% en peso de ácidos grasos seleccionados del grupo de ácidos grasos que tienen 7, 9 y 1 1 átomos de carbono.
La combinación de MCT con los triglicéridos de aceite de pescado como se definió anteriormente es ventajoso para las emulsiones de aceite en agua de la presente invención.
De conformidad con una modalidad preferida de la presente
invención , la emulsión de aceite en agua comprende triglicéridos de cadena media en una cantidad que varía de 5% a 75% en peso, de preferencia de 1 0% a 55% en peso, y especialmente de 15% a 45% en peso, cada uno basado en el peso total del componente oleoso.
En una modalidad preferida de la invención, la emulsión de aceite en agua comprende los triglicéridos de aceite de pescado y triglicéridos de cadena media en una relación en peso que varía de 1 : 1 a 9: 1 , más preferiblemente de 1 .5: 1 a 8: 1 , especialmente de 2: 1 a 7: 1 .
De conformidad con una modalidad especialmente preferida, la cantidad de triglicéridos de aceite de pescado y MCT en la fase oleosa es de por lo menos 90% en peso, de preferencia por lo menos 95% en peso, más preferiblemente por lo menos 98% en peso, especialmente por lo menos 99% en peso, basado en el peso total del componente oleoso.
El componente oleoso puede comprender adicionalmente otros aceites, los cuales tienen de preferencia un punto de fusión menor de 30°C, más específicamente menor de 20°C, incluso menor de 1 0°C.
De preferencia, el componente oleoso contiene aceite que comprende por lo menos 75% en peso de triglicéridos, o por lo menos 85% en peso de triglicéridos, basado en el peso total del componente oleoso. En una modalidad específica, el componente oleoso comprende por lo menos 90% en peso de triglicéridos, o por lo menos 95% en peso de triglicéridos.
En otras modalidades especificas, la fase oleosa comprende adicionalmente "triglicéridos de cadena larga" (LCT).
En ciertas modalidades, el aceite puede comprender un aceite vegetal. El "aceite vegetal" se refiere a aceite de derivado de semillas o nueces de plantas. Los aceites vegetales son típicamente "triglicéridos de cadena larga" (LCTs), formados cuando tres ácidos grasos (usualmente de 14 a 22 carbonos de longitud, con enlaces insaturados en número y localizaciones variables, dependiendo de la fuente del aceite) forman enlaces de éster con los tres grupos hidroxilo del glicerol. En ciertas modalidades, los aceites vegetales de grado altamente purificado (denominados también "súper refinados") se usan para garantizar la seguridad y estabilidad de las emulsiones de aceite en agua. En ciertas modalidades, pueden usarse aceites vegetales hidrogenados, los cuales se producen mediante la hidrogenación controlada del aceite vegetal.
Ejemplos de aceites vegetales incluyen , sin lim itación , aceite de almendra, aceite de babasú, aceite de semilla de casis, aceite de borraja, aceite de cañóla, aceite de ricino, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite de palma, aceite de palmiste, aceite de colza, aceite de cártamo, aceite de soya, aceite de girasol y aceite de ajonjolí. Pueden usarse también formas hidrogenadas y/o formas parcialmente hidrogenadas de estos aceites. En modalidades específicas, el aceite comprende adicionalmente aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de maíz, aceite de oliva y/o aceite de soya. En modalidades más específicas, el aceite comprende adicionalmente aceite de cártamo y/o aceite de soya.
En modalidades específicas en donde el aceite comprende
adicionalmente aceite de soya, el aceite de soya puede tener un contenido de ácido palm ítico (en p/p) de entre 9% y 1 3%, un contenido de ácido esteárico de entre 2.5% y 5%, un contenido de ácido oleico de entre 17% y 30% , un contenido de ácido linoleico de entre 48 y 58%, y un contenido de ácido linolénico de entre 5% y 1 1 % .
Además, en una modalidad específica, las composiciones de emulsión de aceite en agua pueden comprender triglicéridos estructurados. Un "triglicérido estructurado", como se usa en la presente, es un triglicérido que comprende triglicéridos o mezclas de triglicéridos que tienen por lo menos un grupo ácido graso con una longitud de cadena de carbonos de 6 a 12 átomos de carbono y por lo menos un grupo ácido graso con una longitud de cadena de carbonos de más de 12 unidades de carbono.
Se ha encontrado que una alta cantidad de residuos de ácido graso omega-3 mejora el efecto de las hormonas en el tratamiento de los pacientes. Por lo tanto, de conformidad con una modalidad específica de la invención, la emulsión de aceite en agua está esencialmente libre de aceite vegetal y/u otro aceite diferente de aceite de pescado y MCT. Esencialmente libre dentro del significado de la presente invención, significa que la cantidad es menor de 1 0% en peso, de preferencia menor de 5% en peso, más preferiblemente menor de 2% en peso, especialmente menor de 1 % en peso, por ejemplo, menor de 0. 1 % en peso, basado en el peso total de la emulsión.
En una modalidad específica, la emulsión contiene no más de 0.9% p/p, que incluye no más de 0.8% p/p, o no más de 0.5% p/p, de un
modificador de polaridad seleccionado del grupo que consiste en monoglicéridos, diglicéridos, monoglicéridos acetilados, diglicéridos acetilados, y/o mezclas de los mismos. En otra modalidad específica, la emulsión contiene no más de 0.9% p/p, que incluye no más de 0.8% p/p, tal como no más de 0.5% p/p de monoglicérido.
Expresado en forma diferente, en modalidades específicas, la emulsión contiene no más de 30%, que incluye no más de 20%, no más de 1 0%, o no más de 5% en peso de fosfolípido, de un modificador de polaridad seleccionado del grupo que consiste en monoglicéridos, diglicéridos, monoglicéridos acetilados, diglicéridos acetilados, y/o mezclas de los mismos. El uso de un modificador de polaridad en una concentración significante respecto al contenido de fosfolípido de las emulsiones, puede tener un efecto adverso sobre las propiedades de estabilización del fosfolípido.
En modalidades específicas, la emulsión de aceite en agua comprende de 1 00 g/L a 300 g/L, preferiblemente de 1 20 g/L a 280 g/L, y en especial de 1 50 g/L a 250 g/L, p. ej . , 200 g/L. En algunas modalidades, una proporción sustancial del progestágeno y/o estrógeno está comprendida dentro de las gotitas de aceite de la emulsión de aceite en agua. En ciertas modalidades, más de 80% del progestágeno y/o estrógeno se disuelve y permanece dentro de las gotitas de aceite. En ciertas modalidades, más de 85%, 90%, 92%, 94%, 95% , 96%, 97% , 98% , 99% o 99.5% del progestágeno y/o estrógeno se disuelve en la fase oleosa (determinado a 20°C) .
La emulsión de aceite en agua de la presente invención
comprende preferiblemente un emulsionante que está presente especialmente en una cantidad de hasta 50 g/L o hasta 20 g/L, preferiblemente de 2 a 1 5 g/L.
La emulsión de aceite en agua de la presente invención puede comprender además uno o más emulsionantes/agentes tensoactivos que incluyen fosfolípido. En algunas modalidades, el emulsionante es de origen natural. Los emulsionantes naturales incluyen lecitina de soya, lecitina de huevo, lecitina de aceite de girasol , esfingosina, gangliósidos, fitoesfingosina, y combinaciones de los mismos. También se puede usar en la presente invención lecitina hidrogenada, es decir, el producto de la hidrogenación controlada de lecitina.
En modalidades específicas, la presente composición comprende fosfolípido como agente tensoactivo. Los fosfolípidos ejemplares útiles en la presente invención incluyen , sin limitación , fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, y mezclas de los mismos. Típicamente, estos tienen de 4 a 22 átomos de carbono, por ejemplo de 1 0 a 1 8 átomos de carbono, y grados de saturación variables. El componente fosfolípido de las composiciones puede ser un solo fosfol ípido o una mezcla de varios fosfolípidos. Los fosfolípidos utilizados pueden ser naturales o sintéticos, pero deben ser aceptables para administración parenteral, especialmente intravenosa.
A continuación se da una lista no exhaustiva de fosfol ípidos adecuados:
Ácidos fosfatídicos, que incluyen sal sódica de ácido 1 ,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfatídico (D PA, Na), sal sódica de ácido 1 ,2-
d¡palmito¡l-sn-glicero-3-fosfatíd¡co (DPPA, Na) , sal sódica de ácido 1 ,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfatídico (DSPA, Na); fosfocolinas, que incluyen 1 , 2-dilauroil-sn-glicero-3-fosfocolina (DLPC) , 1 ,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC), 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC) , 1 ,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC) ; fosfoetanolaminas, que incluyen 1 ,2-dilauroil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DLPE), 1 ,2-d¡miristoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DMPE), 1 ,2-dipalmito¡l-sn-gl¡cero-3-fosfoetanolamina (DPPE), 1 , 2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DSPE); fosfogliceroles, que incluyen sal sódica de 1 ,2-dilauroíl-sn-glicero-3-fosfoglicerol (DLPG, Na), sal sódica de 1 ,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol (DMPG, Na), sal de amonio de 1 ,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-sn-1 -glicerol (DMP-sn-1 -G, N H4) , sal sódica de 1 , 2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol (DPPG, Na), sal sódica de 1 , 2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol (DSPG, Na), sal sódica de 1 ,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfo-sn-1 -glicerol (DSP-sn-1 G , Na) ; fosfoserinas, que incluyen sal sódica de 1 , 2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serina (DPPS, Na) ; fosfolípidos de cadena mixta, que incluyen 1 -palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (POPC), sal sódica de 1 -palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol (PÓPG, Na), sal de amonio de 1 -palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol (POPG, NH4); lisofosfolípidos, que incluyen 1 -palmitoil-2-liso-sn-glicero-3-fosfocolina (P-liso-PC), 1 -estearoil-2-liso-sn-glicero-3-fosfocolina (S-liso-PC); fosfolípidos pegilados, que incluyen sal sódica de N-(carbonil-metoxipolietilenglicol 2000)-MPEG-2000-DPPE, sal sódica de N-(carbonil-metoxipolietilenglicol 5000)-MPEG-5000-DSPE, sal sódica
de N-(carbonil-metoxipolietilenglicol 5000)-MPEG-5000-DPPE, sal sódica de N-(carbonil-metoxipolietilenglicol 750)-MPEG-750-DSPE, y sal sódica de N-(carbonil-metoxipolietilenglicol 2000)-MPEG-2000-DSPE.
En una modalidad, la cantidad de fosfolípido en las composiciones de conformidad con la presente invención, en peso basado en el volumen total de la composición, está dentro de una escala de 0.5 a 25 g/L. En ciertas modalidades, el fosfolípido puede estar presente dentro de una escala de 0.7 a 20 g/L, incluyendo de 0.8 a 18 g/L, tal como de 1 a 15 g/L.
En otras modalidades específicas, la fuente del emulsionante de fosfolípido es lecitina, tal como lecitina de huevo. De conformidad con la farmacopea de los Estados Unidos (USP), la lecitina es un nombre no patentado que describe una mezcla compleja de fosfolípídos insolubles en acetona, que consiste principalmente en fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina y fosfatidilinositol, combinada con varias cantidades de otras sustancias tales como triglicéridos, ácidos grasos y carbohidratos.
La lecitina de soya y la lecitina de huevo (que incluye versiones hidrogenadas de estos compuestos) tienen una larga historia de seguridad en los sistemas biológicos, poseen propiedades combinadas de emulsificación y solubílización, y tienden a ser metabolizadas in vivo en sustancias inocuas más rápidamente que la mayoría de los agentes tensoactivos sintéticos. Los fosfolípidos/lecitina de soya disponibles comercialmente son los productos Centrophase y Centrolex (Central Soya), Phospholipon (Phospholipid GmbH, Alemania), Lipoid (Lipoid
GmbH, Alemania), EPIKURON (Degussa) y PL90 (Fresenius Kabi, Suecia). En modalidades específicas, la fuente de fosfolípido es lecitina de huevo.
En ciertas modalidades, la cantidad total de emulsionante, incluyendo fosfolípido en las composiciones, está dentro de una escala de 0.5 g/L a 48 g/L, específicamente 0.8 g/L a 42 g/L, en peso basado en el volumen total de la composición. En ciertas modalidades, por ejemplo cuando el emulsionante es lecitina de huevo, la cantidad de emulsionante está dentro de una escala de 1 g/L a 39 g/L, tal como 3 g/L a 29 g/L, que incluye 3.5 g/L a 27 g/L, que incluye 4 g/L a 26 g/L, especialmente 10 a 20 g/L, tal como 11 a 15 g/L.
Preferiblemente, la emulsión comprende fosfolípidos que comprenden porciones de ácido graso omega-3, de preferencia fosfolípidos obtenidos de kril {Euphausiacea).
En una modalidad, el emulsionante es lecitina de huevo que comprende de 60% a 80% p/p, tal como 67% p/p, de fosfatidilcolina; 10-20% p/p, tal como 15% p/p, de fosfatidiletanolamina; < = 3% p/p, tal como 2% p/p, de esfingomielina; y < = 3% p/p, tal como 1% p/p, de lisofosfatidilcolina.
La "lecitina de huevo PL90" (Fresenius Kabi AB) es un ejemplo de una lecitina de huevo que tiene dicho contenido de fosfolípido.
Se ha encontrado que los residuos de ácido graso omega-3 mejoran el efecto de las hormonas durante la terapia y la profilaxis. Por lo tanto, de acuerdo con una modalidad preferida particular, la emulsión de aceite en agua comprende fosfolípidos que tienen porciones de ácido
graso omega-3, de preferencia fosfolípidos obtenidos de kril (Euphausiacea).
Los fosfolípidos que comprenden residuos de ácido graso omega-3 pueden obtenerse del kril. Por ejemplo, el aceite de kril puede contener fosfolípidos que contienen ácido graso omega-3 en una cantidad de aproximadamente 20% a aproximadamente 60%, por ejemplo, de aproximadamente 30% a aproximadamente 50%, basado en el peso del aceite de kril. En una modalidad ejemplar, el aceite de kril puede contener triglicéridos que contienen ácido graso omega-3 en una cantidad de menor de aproximadamente 30%, por ejemplo, menor de aproximadamente 5%, basado en el peso del aceite de kril. En una modalidad ejemplar, el aceite de kril puede estar sustancialmente libre de triglicéridos que contienen ácido graso omega-3. Por ejemplo, los fosfolípidos (PLs) y triglicéridos (TGs) poseen un esqueleto de 3 carbonos (triacilglicerol), en donde ciertos grupos funcionales están unidos a cada uno de los carbonos, con las posiciones 1, 2 y 3 denotadas como sn1, sn2 y sn3, respectivamente. Las posiciones sn1 y sn2 en los PLs y TGs pueden contener ácidos grasos de cadena larga, tales como compuestos de 18 carbonos (por ejemplo, los ácidos linoleico, alfa-linolénico, oleico y esteárico) y/o ácidos grasos de cadena muy larga que contienen 20 o más carbonos (por ejemplo, los ácidos araquidónico, eicosapentaenoico, docosapentaenoico y docosahexaenoico). En los TGs, la posición sn3 está ocupada también por los ácidos grasos de cadena larga anteriores, y como tal estos compuestos se conocen como "grasa neutra", mientras que en los PLs,
la posición sn3 está ocupada por ácido fosfórico unido a un alcohol tal como colina, etanolamina, serina, inositol, etc. , que altera significativamente la molécula, confiriéndole propiedades hidrofílicas e hidrofóbicas, conocido como un compuesto anfifílico. Como parte de la constitución estructural de las membranas biológicas, y teniendo propiedades anfifílicas, los PLs cumplen una función vital en muchos procesos metabólicos.
En una modalidad ejemplar, una cantidad predeterminada de los fosfol ípidos que contienen ácido graso omega-3 contiene ácidos grasos omega-3 unidos a la primera y segunda posiciones del fosfolípido, pero no la tercera posición del fosfolípido. Es decir, una cantidad predeterminada de los fosfolípidos que contienen ácido graso omega-3 puede contener un ácido graso omega-3 en la segunda posición (es decir, la posición intermedia) del fosfolípido. Por ejemplo, los fosfolípidos que contienen ácido graso omega-3 que contienen ácidos grasos omega-3 unidos a la primera y segunda posiciones del fosfolípido, pero no la tercera posición del fosfolípido, pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 70% a aproximadamente 80% , por ejemplo, de aproximadamente 80% a aproximadamente 95% , basado en el peso total de los fosfolípidos que contienen ácido graso omega-3.
De conformidad con otro ejemplo de aspecto, se provee un método para administrar parenteralmente la emulsión de aceite en agua, el método comprendiendo administrar parenteralmente a una persona una composición que contiene fosfolípidos obtenidos de crustáceos marinos
en una emulsión parenteral de aceite en agua que contiene concentraciones protectoras del antioxidante de ocurrencia natural , astaxantina, contra la oxidación o degradación qu ímica de los ácidos grasos omega-3 insaturados presentes. La oxidación del ácido graso omega-3 poliinsaturado lleva a la formación de especies de oxígeno reactivas que pueden ser nocivas tras la administración intravenosa. De esta manera , una emulsión de aceite en agua rica en ácido graso omega-3 específica necesita protección contra la degradación quím ica. La astaxantina, encontrada en el aceite de kril , puede proveer protección única contra la oxidación de los ácidos grasos omega-3 similar a la presencia del alfa-tocoferol en el aceite de soya que protege contra la oxidación de los ácidos grasos omega-6. Como tal, justo como los fosfolípidos basados en organismos marinos encontrados en el aceite de kril contienen una alta concentración de n3-FAs los cuales pueden mejorar únicamente la estabilidad física de la emulsión, así también la presencia de la astaxantina en el aceite de kril puede mejorar únicamente la estabilidad qu ímica de la emulsión de aceite en agua. Al igual que los ejemplos de aspectos del aceite de kril como un agente tensoactivo primario, o agente cotensoactivo con fosfolípidos de huevo, podría ser que la astaxantina pueda ser el antioxidante primario, o coantioxidante con alfa-tocoferol.
Otra modalidad alternativa de la presente invención es una emulsión de aceite en agua que contiene hormona para administración parenteral, que comprende:
a) progestágeno y/o estrógeno como se definió anteriormente; y
b) un fosfolípido obtenido de crustáceos marinos como se definió anteriormente.
En una modalidad, la emulsión comprende no más de 1 .5% p/p, no más de 1 .2% p/p, o no más de 0.8% p/p, que incluye no más de 0.4% p/p, de 15-hidroxiestearato de polietilenglicol. En otra modalidad, las composiciones comprenden no más de 1 .5% p/p, no más de 1 .2% p/p, o no más de 0.8% p/p, que incluye no más de 0.4% p/p, de éster de polietilenglicol y/o polietileno-propilenglicol .
De conformidad con algunas modalidades, la presente invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden progestágeno y/o estrógeno, en donde dichas composiciones están en !a forma de una emulsión que comprende una fase acuosa , una fase oleosa, y un agente tensoactivo.
Medio acuoso
Como se indicó anteriormente, la emulsión de aceite en agua de la présente invención comprende además un medio acuoso. El "medio acuoso" o "fase acuosa", se refiere a un líquido que contiene agua. En algunas modalidades, el medio acuoso es agua y/o una solución amortiguadora acuosa.
La emulsión de aceite en agua de la invención puede comprender de 70% a 98% en peso, de preferencia de 70% a 90% en peso,
n algunas modalidades, la emulsión puede comprender 0 a 4 mM de un agente amortiguador fisiológicamente compatible.
En algunas modalidades, las emulsiones de aceite en agua de
conformidad con la presente invención comprenden opcionalmente un agente cotensoactivo. Los agentes cotensoactivos adecuados para su uso en las emulsiones de la presente invención son los que previenen la floculación y/o opalescencia de la emulsión de l ípidos. Ejemplos de agentes cotensoactivos incluyen, sin limitación , colesterol , ácido oleico, oleato, Tween 80 (monooleato de PEG-sorbitán), HCO-60, Solutol H 15 (hidroxiestearato de polioxietileno-660), PEG-400 (poiietilenglicol) , Pluronic F68 (BASF), Cremophor EL (ricinoleato de polioxietileno 35), o la sal de un ácido biliar, tal como ácido desoxicólico. En otras modalidades, el agente cotensoactivo se selecciona del grupo que consiste en ácidos grasos de C1 2-C22, sales de los mismos, y/o mezclas de los mismos, tales como ácidos grasos de C1 6-C20, sales de los mismos, y/o mezclas de los mismos, o de ácidos grasos de C 1 8, sales de los mismos, y/o mezclas de los mismos. En modalidades específicas, el ácido graso es monoinsaturado,
En algunas modalidades, el agente cotensoactivo puede estar presente en las composiciones en una cantidad (en p/v) mayor o igual que 0.005% , mayor o igual que 0.01 %, o mayor o igual que 0.02%. De conformidad con cualquiera de estas modalidades, el agente cotensoactivo puede estar presente en una cantidad (en p/v) menor o igual que 4%, menor o igual que 1 %, o menor o igual que 0.04%.
En modalidades específicas, el agente cotensoactivo se selecciona del grupo que consiste en ácidos grasos de cadena larga, tales como ácido palm ítico, ácido oleico o ácido esteárico, o las sales de metal alcalino de los mismos. El oleato y/o el ácido oleico, en particular
el oleato de sodio, son agentes cotensoactivos particularmente adecuados.
En ciertas modalidades en donde el agente cotensoactivo es oleato y/o ácido oleico, el agente cotensoactivo puede estar presente en una cantidad (en p/v) mayor o igual que 0.005%, mayor o igual que 0.01 %, o mayor o igual que 0.02%. De conformidad con cualquiera de estas modalidades, el agente cotensoactivo puede estar presente en una cantidad (en p/v) menor o igual que 0.5%, menor o igual que 0.2%, menor o igual que 0.1 %, o menor o igual que 0.05%. En modalidades específicas, el agente cotensoactivo es oleato de sodio y está presente en una cantidad de 0.03% en p/v (0.3 g/L) . Las emulsiones descritas en la presente pueden ser adecuadas para infusión parenteral, tal como inyección intravenosa o infusión intravenosa, durante periodos prolongados. Una duración de tratamiento típica puede ser, por ejemplo, 3 a 7 d ías. En modalidades específicas, la concentración de ciertos agentes cotensoactivos se mantiene por lo tanto a un mínimo para prevenir efectos secundarios tales como irritación, inhibición del citocromo P450, etc. En modalidades específicas, está presente Pluronic F68 (poli(etilenglicol)-l 3-poli(propilenglicol co-propilenglícol) en una cantidad menor que 0.7% (en p/p), o menor que 0.5% (en p/p). En otras modalidades específicas, está presente Solutol-HS (hidroxiestearato de Macrogol-1 5) en una cantidad menor que 1 .2% (en p/p), o menor que 1 % (en p/p).
Agente osmótico
La emulsión de aceite en agua de conformidad con la invención puede comprender un agente osmótico y/o un modulador de tonicidad . Dichas composiciones pueden tener una osmolalidad en la escala de 200 a 1 000 mOsm/kg .
De conformidad con modalidades específicas de la invención, las emulsiones pueden ser isotónicas e isoosmóticas. Las composiciones pueden tener una osmolalidad de 220 a 600 mOsm/kg , o 230 a 360 mOsm/kg .
Agentes osmóticos y/o agentes moduladores de tonicidad adecuados incluyen cloruro de potasio o sodio, trehalosa, sacarosa, sorbitol, glicerol, glucosa, xilitol, manitol, polietilenglicol, propilenglicol, albúmina, aminoácidos, y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, una osmolalidad de 270 a 330 mOsm/kg , tal como 280 a 300 mOsm/kg , se logra con un agente que incrementa también la presión osmótica, tal como glicerol, dextrosa, lactosa, sorbitol o sacarosa.
En una modalidad, el agente osmótico es un poliol fisiológicamente aceptable, tal como glicerol, sorbitol o xilitol. En una modalidad específica, el agente osmótico es glicerol.
El agente osmótico y/o el agente regulador de tonicidad se usa generalmente en una cantidad que no tenga efectos biológicos adversos, pero que sea suficiente para proveer composiciones isoosmóticas y/o isotónicas. Cuando el glicerol es el agente osmótico, el glicerol puede estar presente en la escala de 2% a 5% (p/v), tal como 2.1 % a 2.9% (p/v) , incluyendo 2.3% a 2.7%. En modalidades específicas, las
emulsiones de la presente invención comprenden 2.5% de glicerol (25 g/L).
Agente regulador de pH
En algunas modalidades, las emulsiones de conformidad con la presente invención tienen un pH dentro de la escala de pH 6.0 a pH 9.0, tal como pH 6: 5 a pH 8.5, incluyendo pH 7.0 a 8.0. El pH de las composiciones puede ajustarse mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, usando una base apropiada que neutralice la carga negativa en los ácidos grasos, usando un amortiguador apropiado, o una combinación de los mismos. Una variedad de bases y amortiguadores son adecuados para su uso con las emulsiones de la presente invención. El experto en la técnica apreciará que la adición del amortiguador a la emulsión afectará no sólo el pH final, sino también la concentración iónica de la emulsión. Los amortiguadores de alta concentración iónica pueden influir negativamente sobre el potencial zeta de la emulsión y son, por lo tanto, inconvenientes. En modalidades específicas, el pH se ajusta hasta el valor deseado mediante la adición de hidróxido de sodio 1 N.
Aditivos opcionales
La emulsión de conformidad con la presente invención comprende opcionalmente uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes aglutinantes, quelantes, complejantes, conservadores (incluyendo antimicrobianos y antioxidantes), agentes modificadores de
viscosidad y otros materiales biocompatibles o agentes terapéuticos.
Relaciones de componentes de la composición
Aunque se expusieron anteriormente ejemplos de las cantidades de los diferentes componentes que pueden incluirse en las composiciones de la invención, otros aspectos de la invención se refieren a relaciones de componentes específicos, como se discute a continuación.
Emulsionante (fosfolípido) : Aceite
Se encontró que las cantidades en exceso de fosfolípido en las emulsiones de aceite en agua pueden llevar a un incremento en los productos de degradación de fosfolípídos después del tratamiento en autoclave y/o el almacenamiento, causando una disminución en el pH , lo cual a su vez influye negativamente sobre la estabilidad de la emulsión.
En una modalidad preferida, tal como cuando el emulsionante es fosfol ípido, las emulsiones comprenden el emulsionante en una cantidad (expresada como % p/p del total del componente oleoso) dentro de la escala de 6.8% a 43%, tal como 8.4% a 42.5%, incluyendo 12% a 26%, tal como 14% a 25%, incluyendo 1 5% a 22%. En una modalidad específica, el emulsionante es fosfolípido y está presente en una cantidad de 16% a 1 8% (en p/p) del aceite.
En otras modalidades preferidas, las emulsiones de aceite en agua comprenden fosfolípido en una cantidad expresada como % p/p del aceite, mayor o igual que 6.8% , mayor o igual que 8.4%, mayor o igual que 1 2% , mayor o igual que 14%, o mayor o igual que 1 5%. En algunas
modalidades, las composiciones comprenden fosfol ípido en una cantidad expresada como % p/p del aceite, menor o igual que 43%, menor o igual que 42.5% , menor o igual que 26% , menor o igual que 25% , o menor o igual que 22% .
En otra modalidad preferida de la presente invención, tal como cuando la fuente de fosfolípido es lecitina, las composiciones comprenden la lecitina en una cantidad dentro de la escala de 3% a 20% del aceite (en p/p), tal como 4% a 18% del aceite (en p/p) , incluyendo 6% a 1 6% del aceite (en p/p) , tal como 8% a 14% del aceite (en p/p). En una modalidad específica, el emulsionante es lecitina de huevo, y está presente en una cantidad de 1 9% a 21 % (en p/p) del aceite.
En algunas modalidades, las emulsiones de la presente invención comprenden lecitina, tal como lecitina de huevo, en una cantidad expresada como % p/p del aceite, mayor o igual que 8% , mayor o igual que 10% , mayor o igual que 1 3%, mayor o igual que 1 5%, o mayor o igual que 1 8% . En algunas modalidades, las composiciones comprenden lecitina, tal como lecitina de huevo, en una cantidad expresada como % p/p del aceite, menor o igual que 50%, menor o igual que 48%, menor o igual que 40% , menor o igual que 33%, o menor o igual que 31 %.
Agente cotensoactivo : Aceite
Como se indicó anteriormente, en ciertas modalidades de la presente invención , las composiciones comprenden un agente cotensoactivo, tal como oleato o ácido oleico. En modalidades específicas, el agente cotensoactivo puede estar presente en una cantidad, expresada como % p/p del componente oleoso, dentro de la
escala de 0.08% a 2%, tal como 0. 1 % a 0.9%, incluyendo 0.3% a 0.7%. En otra modalidad, el agente cotensoactivo está presente en una cantidad mayor que 0.02% p/p de dicho aceite. En una modalidad específica, el agente cotensoactivo es oleato o ácido oleico, y está presente en una cantidad de 0.5% del aceite (en p/p).
En algunas modalidades, el agente cotensoactivo está presente en una cantidad, expresada como % p/p del aceite, mayor que 0.02, mayor o igual que 0.08% , mayor o igual que 0.1 %, o mayor o igual que 0.3%. En otras modalidades, la concentración de agente cotensoactivo, en una cantidad expresada como % p/p del aceite, es menor o igual que 2% , menor o igual que 0.9%, o menor o igual que 0.7% .
Agente cotensoactivo : Emulsionante (fosfolípido)
En una modalidad preferida de la presente invención, las composiciones comprenden fosfolípido como un emulsionante, y un agente cotensoactivo, tal como oleato. En aspectos específicos de estas modalidades, el agente cotensoactivo y el emulsionante pueden estar presentes a una relación de agente cotensoactivo a fosfolípido (en p/p) dentro de la escala de 1 : 85 a 1 : 1 2, tal como 1 : 82 a 1 : 1 7, incluyendo 1 :68 a 1 :20, tal como 1 :51 a 1 :26, incluyendo 2: 85 a 1 : 34.
En modalidades preferidas, el agente cotensoactivo y el fosfolípido están presentes a una relación de agente cotensoactivo a fosfolípido (en p/p) mayor o igual que 1 :85, mayor o igual que 1 :82, mayor o igual que 1 :68, mayor o igual que 1 : 51 , o mayor o igual que 2:85. En algunas modalidades, el agente cotensoactivo y el fosfolípido están presentes a una relación de agente cotensoactivo a fosfol ípido (en
p/p) menor o igual que 1:12, menor o igual que 1:17, menor o igual que 1:20, menor o igual que 1:26, o menor o igual que 1:34.
En otra modalidad preferida de !a presente invención, las composiciones comprenden lecitina de huevo como un emulsionante, y un agente cotensoactivo, tal como oleato. En aspectos específicos de estas modalidades, el agente cotensoactivo y el emulsionante pueden estar presentes a una relación de agente cotensoactivo a lecitina (en p/p) dentro de la escala de 1:100 a 1:15, tal como 1:80 a 1:20, incluyendo 1:70 a 3:70, tal como 1:60 a 1:30, incluyendo 1:50 a 1:40.
En modalidades específicas, el agente cotensoactivo y la lecitina están presentes a una relación de agente cotensoactivo a lecitina (en p/p) mayor o igual que 1:100, mayor o igual que 1:80, mayor o igual que 1:70, mayor o igual que 1:60, o mayor o igual que 1:50. En algunas modalidades, el agente cotensoactivo y la lécitina están presentes a una relación (en p/p) menor o igual que 1:15, menor o igual que 1:20, menor o igual que 3:70, menor o igual que 1:30, o menor o igual que 1:40.
En una modalidad específica, en donde el agente cotensoactivo es oleato y el emulsionante es lecitina de huevo, la relación de agente cotensoactivo a emulsionante (en p/p) está dentro de la escala de 1:45 a 1:20, tal como 1:40 a 1:25.
Envasado
La emulsión de aceite en agua de la presente invención puede proveerse como composiciones listas para su uso. Por el término "listas para su uso", como se usa en la presente, se entiende que no se
requiere más formulación, tal como dilución o mezclado juntos de componentes múltiples.
La emulsión de aceite en agua de ia presente invención puede proveerse en envases sellados. Los envases deben ser compatibles para su uso con formulaciones de lípidos y progestágenos y/o estrógeno. Ejemplos de materiales menos adecuados para el envasado de formulaciones oleosas incluyen PVC y DEHP. Un envase adecuado que es compatible con las formulaciones oleosas incluye, sin limitación, botellas de vidrio y bolsas basadas en polipropileno. El vidrio convencional es un material de envase adecuado para las composiciones de la presente invención. En modalidades específicas, la emulsión se envasa en un contenedor sellado. El contenedor se puede envolver para proveer protección ante el ambiente físico. En una modalidad , la composición se envasa en un contenedor sellado que tiene un volumen de 250 mi . En una modalidad, la emulsión de aceite en agua se envasa en un contenedor sellado bajo un espacio superior de gas inerte.
En algunas modalidades, las composiciones se envasan en contenedores inertes. En algunas modalidades, los contenedores inertes son ocultados de la luz. En otras modalidades, eí contenedor comprende una pared de doble capa y, en modalidades más específicas, el área entre las dos capas se llena con un gas inerte para prevenir la oxidación. Para almacenamiento prolongado, el material de envasado previene en forma ventajosa la difusión del oxígeno del aire ambiental hacia las composiciones de la invención , para prevenir la formación de
degradantes de oxígeno dentro de las composiciones.
En algunas modalidades, la composición se envasa en una dosis unitaria. Una dosis unitaria puede proveer composición suficiente para la administración de una dosis de bolo de progestágeno y/o estrógeno a un sujeto, o para la administración de la composición durante un período predeterminado tal como la primera hora, las primeras 2 horas, las primeras 4 horas, etc. , de tratamiento. La dosis unitaria permite la administración rápida y conveniente de la composición en situaciones de emergencia, por ejemplo, por paramédicos en la ambulancia, o por personal de primeros auxilios/médicos en el sitio donde ocurre una lesión/evento. Ejemplos no limitativos de formas de dosis unitarias son inyecciones, jeringa prellenadas, viales de vidrio y/o bolsas selladas.
En algunas modalidades, la composición se envasa dentro de un dispositivo similar a un dispositivo de bomba de insulina, el cual se usa para administrar una terapia de infusión continua, o en un cartucho diseñado para su uso con dicho dispositivo. Ejemplos de bombas de insulina, son las fabricadas por MiniMed y Disetronic. Dichas bomba' pueden comprender, por ejemplo, una cánula, un depósito para la born' o cartucho en el cual la composición se almacena, una bomba puede ser operada por baterías, y medios que permiten que el us controle la cantidad exacta de ingrediente activo que está suministrada , tal como por ejemplo, un chip de cómputo.
Ejemplo Específico
En una modalidad específica, la emulsión de la presen'
comprende:
a) progesterona en una cantidad que varía de 1 .0 a 2.0 g/L;
b) de 100 a 300 g/L, basados en la emulsión de aceite en agua, de un componente oleoso que comprende:
i) por lo menos 50% en peso de triglicéridos de aceite de pescado, en donde el triglicérido de aceite de pescado consiste en glicerol que está esterificado con ácidos grasos, en donde dichos ácidos grasos comprenden ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA) en una cantidad de por lo menos 45% en peso de dichos ácidos grasos, y preferiblemente la cantidad total de ácidos grasos omega-3 es de por lo menos 50% en peso de dichos ácidos grasos; y
ii) de 10% a 50% en peso de MCT, basado en el peso total del componente oleoso;
c) de 4 a 20 g/L de un fosfolípido, preferiblemente de 8 a 20 g/L de un fosfol ípido, y
d) de 10 a 50 g/L de glicerol.
En una modalidad específica, la emulsión de la presente invención comprende:
a) estradiol en una cantidad que varía de 0.05 a 1 .0 g/L, y progesterona en una cantidad que varía de 1 .0 a 2.0 g/L;
b) de 1 00 a 300 g/L, basados en la emulsión de aceite en agua, de un componente oleoso que comprende:
i) por lo menos 50% en peso de triglicéridos de aceite de pescado, en donde el triglicérido de aceite de pescado consiste en
glicerol que está esterificado con ácidos grasos, en donde dichos ácidos grasos comprenden ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA) en una cantidad de por lo menos 45% en peso de dichos ácidos grasos, y preferiblemente la cantidad total de ácidos grasos omega-3 es de por lo menos 50% en peso de dichos ácidos grasos; y
ii) de 10% a 50% en peso de MCT, basado en el peso total del componente oleoso;
c) de 4 a 20 g/L de un fosfolípido, preferiblemente de 8 a 20 g/L de un fosfolípido, y
d) de 10 a 50 g/L de glicerol.
En una modalidad específica, la emulsión de la presente invención comprende:
a) estradiol en una cantidad que varía de 0.05 a 1 .0 g/L;
b) de 100 a 300 g/L, basados en la emulsión de aceite en agua, de un componente oleoso que comprende:
i) por lo menos 50% en peso de triglicéridos de aceite de pescado, en donde el triglicérido efe aceite de pescado consiste en glicerol que está esterificado con ácidos grasos, en donde dichos ácidos grasos comprenden ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA) en una cantidad de por lo menos 45% en peso de dichos ácidos grasos, y preferiblemente la cantidad total de ácidos grasos omega-3 es de por lo menos 50% en peso de dichos ácidos grasos; y
ii) de 10% a 50% en peso de MCT, basado en el peso total
del componente oleoso;
c) de 4 a 20 g/L de un fosfol ípido, preferiblemente de 8 a 20 g/L de un fosfol ípido, y
d) de 10 a 50 g/L de glicerol .
Propiedades de la emulsión
Las composiciones de conformidad con la presente invención son típicamente de apariencia blanca lechosa, y se presentan como emulsiones visualmente homogéneas.
Distribución del tamaño de partícula de las qotitas de la emulsión Valor PFAT5
La farmacopea de los Estados Unidos (USP) establece el límite de distribución de tamaño de partícula de los glóbulos en las emulsiones inyectables de lípidos (USP 729-Pharm . Forum. 2005; 3: 1448-1453) . El lím ite para los glóbulos de grasa de diámetro mayor de 5 µ?t? en emulsiones inyectables, expresado como porcentaje de grasa ponderado en volumen >5 pm, es que no exceda 0.05% , o PFAT5 que no exceda 0.05% (USP 729-Pharm . Forum. 2005; 3: 1448-1453). Se considera que las composiciones que tienen un valor PFAT5 que excede 0.05%, son inseguras para la administración intravenosa. El valor PFAT5 de una emulsión puede ser influenciado por varios factores que incluyen el contenido total de aceite de la emulsión , el tipo y la cantidad de fosfolípido, la elección del agente cotensoactivo, ' la relación agente cotensoactivo a aceite, y la estabilidad de las gotitas de la emulsión a la
coalescencia y/o la floculaclón.
En modalidades específicas, las composiciones de conformidad con la presente invención tienen un valor PFAT5 menor o igual que 0.05%, tal como menor o igual que 0.04% , incluyendo menor o igual que 0.02% , tal como menor o igual que 0.01 % .
En una modalidad, 100% de las gotitas de la emulsión de una composición de la presente invención son menores o iguales que 5 pm de diámetro, y por lo menos 98% de las gotitas, incluyendo 99% de las gotitas, son menores o iguales que 1 .5 pm de diámetro. La distribución de tamaño de partícula de las gotitas mayores de 1 pm de diámetro se determina usando un contador Coulter (Coulter Multisizer I I I).
PCS
En una modalidad, las gotitas menores o iguales que 1 pm de diámetro tienen un valor z promedio máximo de PCS de 350 nm , y/o un valor de polidispersión de PCS no mayor de 0.25. En una modalidad específica, las gotitas menores o iguales que 1 pm de diámetro tienen un valor z promedio máximo de 250 nm, y/o un valor de polidispersión no mayor de 0.20. En una modalidad aún más específica, las gotitas menores o iguales que 1 pm de tamaño tienen un valor z promedio máximo de 220 nm, y/o un valor de polidispersión no mayor de 0.1 5.
Tamaño mediano de las gotitas
El tamaño de las gotitas de la emulsión es el parámetro clave que determina la cinética de la desestabilización de la emulsión, puesto que el tamaño de las gotitas influye directamente sobre la frecuencia de fenómenos tales como la coalescencia, cremosidad, floculación ,
maduración de Ostwaid y finalmente la separación de fase. El tamaño de las gotitas de la emulsión es por lo tanto indicativo de la estabilidad de la emulsión. Parámetros múltiples influyen sobre el tamaño de las gotitas de la emulsión, incluyendo por ejemplo el tipo de aceite, el tipo de agente tensoactivo y agente cotensoactivo, la presencia de ingredientes activos, la cantidad de aceite, y las relaciones de aceite a agente tensoactivo y aceite a agente cotensoactivo. En una modalidad específica, las composiciones de conformidad con la presente invención mantienen un diámetro mediano basado en el volumen, o D[4.3] , < = 300 nm , tai como < = 230 nm, incluyendo aproximadamente < = 200 nm , tal como < = 1 85 nm , incluyendo aproximadamente < = 1 80 nm, después del tratamiento en autoclave a 121 °C por 15 minutos, y/o después de almacenamiento a 60°C por cuando menos 3 semanas, incluyendo 4 semanas.
Tamaño medio de las gotitas
En una modalidad, las partículas de las gotitas de la emulsión de las composiciones de conformidad con la presente invención tienen un diámetro medio basado en el volumen , o d(0.5) , < = 320 nm, tal como < = 250 nm, incluyendo < = 200 nm, tal como < = 1 85 nm , Incluyendo < = 1 80 nm . De preferencia, las partículas de las gotitas varían de 240 a 320 nm .
En una modalidad específica, las composiciones de conformidad con la presente invención mantienen un diámetro medio basado en el volumen , o d(0.5), < = 300 nm , tal como < = 250 nm , incluyendo < = 200 nm , tal como < = 1 85 nm, incluyendo < = 1 80 nm , después del
tratamiento en autoclave a 121 °C por 1 5 minutos, y/o después de almacenamiento a 60°C por cuando menos 3 semanas, incluyendo 4 semanas.
Potencial zeta
El potencial zeta se relaciona con la estabilidad de la emulsión.
Las emulsiones con un alto potencial zeta están eléctricamente estabilizadas, mientras que aquellas con bajos potenciales zeta tienden a coagularse o a flocularse. El potencial zeta de las emulsiones es afectado, por ejemplo, por la elección y la cantidad de agente tensoactivo y agente cotensoactivo, el pH de las emulsiones, así como la concentración iónica de la solución acuosa.
En una modalidad, las composiciones de la presente invención tienen un potencial zeta dentro de la escala de -30 mV a -70 mV, tal como -40 mV a -65 mV, incluyendo -51 mV a -60 mV. Además, el potencial zeta de las composiciones de emulsión de la presente invención puede ser de -30 mV, -35 mV, -40 mV, -45 mV, -50 mV, -55 mV, -60 mV, -65 mV o -70 mV o más.
Materia de partículas
En ciertas modalidades, las emulsiones de la presente invención están libres de sólido cristalino a temperatura ambiente (por ejemplo, a una o más temperaturas seleccionadas de 4°C, de 2°C a 8°C o de 20°C a 25°C) . En modalidades específicas, las composiciones de emulsión de la presente invención satisfacen los estándares para el tamaño y el conteo de partículas en líquidos para inyección (USP 788, método 2 -prueba del conteo de partículas microscópicas) . Por ejemplo, las
composiciones pueden contener de 0 a 12 partículas por mi mayores o iguales que 10 µ??, y 0 a 2 partículas por mi mayores o iguales que 25 µ??.
Estabilidad de las emulsiones
Esterilidad
En modalidades específicas, las emulsiones de conformidad con la presente invención son estériles. Como se usa en la presente, el término "estériles" se refiere a composiciones que satisfacen los requerimientos de la USP capítulo <71>. En modalidades específicas, las composiciones satisfacen los requerimientos de la USP capítulo <85> "prueba de endotoxinas bacterianas", y opcionalmente satisfacen además los requerimientos de la USP capítulo <151> "prueba de pirógenos".
En modalidades específicas, las emulsiones de la presente invención logran solubilidad mejorada de progesterona y/o estrógeno, mientras que mantienen o mejoran la estabilidad química y/o la estabilidad física de las emulsiones. En modalidades específicas, las composiciones pueden ser esterilizadas con calor mediante tratamiento en autoclave a 121°C por 15 minutos sin que se comprometa la integridad física o química de las emulsiones. La esterilización mediante tratamiento en autoclave es beneficiosa no sólo en cuanto a seguridad microbiológica, sino también es financieramente más económica en comparación, por ejemplo, con la esterilización por filtración.
Además, en modalidades específicas, las emulsiones exhiben
ventajas de seguridad sobre la técnica anterior, tales como por ejemplo, (a) las composiciones satisfacen los estándares de tamaño y conteo de partículas en líquidos para inyección (USP 788, método 2), y/o comprenden una cantidad menor de cristales de progestágeno y/o estrógeno, (b) las composiciones tienen un bajo valor PFAT5 (como se discutió en más detalle anteriormente) , (c) las composiciones contienen menos cantidades de impurezas químicas, (d) las composiciones pueden ser tratadas en autoclave usando el método estándar de oro para seguridad microbiológica, y/o (e) las composiciones no comprenden alcohol o disolventes orgánicos potencialmente tóxicos.
Como resultado de una o más de las ventajas descritas anteriormente de las composiciones descritas en la presente, las emulsiones proveen una disponibilidad mejorada del progestágeno contenido en las mismas (por ejemplo, buena farmacocinética y biodisponibilidad, tal como puede reflejarse en los niveles de hormonas en suero y/o la concentración en plasma), y la administración de las emulsiones provee consistencia mejorada en la dosificación al paciente, respecto a las composiciones de la técnica anterior.
Por último, las com posiciones de emulsión de conformidad con la presente invención además de que son convenientes y seguras en su uso, se proveen en forma ventajosa en una forma estéril lista para su uso y tienen una vida útil en almacenamiento de 1 o 2 años a temperatura ambiente.
Procedimiento de fabricación
Otra modalidad de la presente invención es un procedimiento para la preparación de la emulsión de aceite en agua de la invención.
El procedimiento comprende los pasos de:
a) disolver progesterona y/o estrógeno en una fase oleosa que comprende triglicéridos de aceite de pescado, en donde los triglicéridos de aceite de pescado consisten en glicerol que está esterificado con ácidos grasos, en donde dichos ácidos grasos comprenden ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA) en una cantidad de por lo menos 45% en peso de dichos ácidos grasos, y preferiblemente la cantidad total de ácidos grasos omega-3 es de por lo menos 60% en peso de dichos ácidos grasos;
b) emulsionar la fase oleosa en la fase acuosa, preferiblemente en presencia de un emulsionante.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de fabricación de las composiciones de emulsión de aceite en agua que se definen anteriormente en la presente, dicho método comprendiendo los pasos de:
a) combinar agua y fosfolípido y opcionalmente un agente osmótico para producir una composición acuosa;
b) combinar progestágeno y/o estrógeno y aceite para producir una composición oleosa; y
c) combinar la composición acuosa y la composición oleosa , seguido de homogeneización para formar una emulsión homogénea de aceite en agua.
De conformidad con una modalidad específica, la composición acuosa es homogeneizada para producir una suspensión homogénea, antes de que dicha composición acuosa se combine con la composición oleosa. En otra modalidad ventajosa, el progestágeno y/o estrógeno se añade al aceite que tiene una temperatura de por lo menos 40°C para facilitar la dilución del progestágeno y/o estrógeno. En otras modalidades específicas, la composición oleosa es filtrada antes de que se combine con la composición acuosa.
En algunas modalidades muy específicas, los métodos de fabricación comprenden los siguientes pasos:
A) disolver un agente osmótico opcional en un medio acuoso y agitar;
B) añadir un emulsionante, tal como lecitina de huevo, y agitar;
C) añadir opcionalmente un agente cotensoactivo y opcionalmente un agente regulador de pH y mezclar;
D) disolver progestágeno y/o estrógeno en aceite para formar una fase oleosa;
E) filtrar la fase oleosa, seguido de la adición de la fase oleosa filtrada a la fase acuosa, y mezclar;
F) homogeneizar para formar una emulsión homogénea;
G) añadir opcionalmente agua;
H) añadir opcionalmente suficiente NaOH 1 N para ajustar el pH a 8.0-8.8;
I) añadir opcionalmente medio acuoso suficiente para obtener el volumen final .
En una modalidad específica, la homogeneización se realiza a una presión mayor o igual que 350 bar, o mayor o igual que 370 bar.
En modalidades específicas, los métodos de fabricación de las emulsiones implican los pasos de disolver la lecitina de huevo en medio acuoso (en lugar de en aceite), añadir la fase oleosa a la fase acuosa (en lugar de a la inversa), y homogeneización a una presión mayor o igual que 350 bar. Se cree que estos pasos dan como resultado emulsiones con propiedades ventajosas en términos del tamaño de partícula y estabilidad de la emulsión .
En otras modalidades específicas, la emulsión se envasa en contenedores sellados, y se esteriliza, tal como mediante calentamiento hasta por lo menos 1 21 °C (por ejemplo, 1 21 °C a 1 23°C) por un mínimo de 1 5 minutos de tiempo de retención. El programa del autoclave puede ser un ciclo rotatorio.
En otras modalidades muy específicas, los métodos de fabricación comprenden los siguientes pasos:
A) disolver un agente osmótico en un medio acuoso y agitar;
B) añadir fosfolípido, específicamente lecitina de huevo, y agitar;
C) añadir opcionalmente un agente cotensoactivo y un agente regulador de pH y mezclar;
D) disolver progesterona y/o estrógeno en los triglicéridos de aceite de pescado para formar una fase oleosa;
E) filtrar la fase oleosa, seguido de la adición de la fase oleosa filtrada a la fase acuosa, y mezclar;
F) homogeneizar para formar una emulsión homogénea;
G) añadir opcionalmente agua;
H) añad ir opcionalmente suficiente NaOH 1 N para ajustar el pH a 8.0-8.8;
I) añadir opcionalmente medio acuoso suficiente para obtener el vol umen final .
Lo siguiente provee un ejemplo detallado de un método de fabricación . El experto en la técnica entenderá fácilmente que pueden hacerse varias modificaciones y variaciones, y estar aún dentro del alcance de la i nvención .
Método de tratam iento
Otra modalidad de la presente invención es una com posición farmacéutica que comprende o que consiste en la em u lsión de aceite en agua de la presente invención .
De preferencia, la composición farmacéutica de la presente invención es para su uso en el tratamiento o profilaxis de daño neurológico después de apoplej ías y/o trauma .
De conform idad con otra modalidad preferida, la composición farmacéutica de la presente i nvención es para su uso en el tratamiento o profilaxis de daño neurológ ico después de concusión , o para su uso en el tratamiento o profilaxis de eventos traumáticos.
Las em ulsiones descritas en la presente pueden adm inistrarse parenteralmente, tal como por vía intravenosa o intraarterial, a sujetos para uso terapéutico o profiláctico. En modalidades específicas, el sujeto es un mam ífero, tal como un humano.
Las emulsiones descritas en la presente tienen propiedades neuroprotectoras y/o neurorregenerativas. Las composiciones son por lo tanto útiles en el tratamiento o prevención de trastornos o afecciones del sistema nervioso. Ejemplos de los trastornos y afecciones incluyen, sin limitación, trastornos o afecciones del sistema nervioso central (SNC), lesión de médula espinal, lesión traumática del cerebro, lesión leve de la cabeza que incluye concusión caracterizada por una pérdida temporal de la función del cerebro, lesión pediátrica del cerebro, trastornos degenerativos del sistema nervioso central tales como enfermedad de Parkinson , demencia que incluye enfermedad de Alzheimer, afecciones desmielinizantes tales como esclerosis múltiple y neuropatología periférica diabética crónica.
Otros ejemplos de trastornos y afecciones incluyen afecciones neurológicas isquémicas, tales como lesión isquémica del sistema nervioso central, apoplejía que incluye apoplej ía isquémica, apoplejía hemorrágica y ataques isquémicos transitorios, y deterioros neurocognitivos atribuidos a derivación cardiopulmonar durante una cirug ía cardiaca, por ejemplo, síndrome postperfusión. Otros ejemplos incluyen afasia, trastornos del sueño y trastornos de ansiedad tales como trastorno de estrés postraumático.
Las composiciones son también útiles para proveer alivio de síntomas asociados con los trastornos enlistados anteriormente, tales como restauración de la función cognitiva, restauración de los patrones del sueño, normalización de los trastornos del humor, etc. Las composiciones farmacéuticas son también útiles para tratar trastornos
de estrés postraumático.
De conformidad con una modalidad, la presente invención provee métodos de tratamiento de un sujeto mam ífero con una lesión traumática del sistema nervioso central, tal como una lesión traumática del cerebro. Ejemplos de métodos comprenden el tratamiento de una TBI en un sujeto mam ífero, administrando al sujeto que necesita de los mismos una composición farmacéutica de conformidad con la presente invención, de modo que se suministre una concentración terapéuticamente eficaz de progestágeno y/o estrógeno. En una modalidad específica, el sujeto mamífero es un humano. Por ejemplo, los métodos de la presente invención pueden comprender administrar parenteralmente las composiciones farmacéuticas que comprenden progestágeno y/o estradiol de la presente invención a un sujeto que tiene una lesión traumática del sistema nervioso central , tal como una TBI . De conformidad con el método de la presente invención, la composición farmacéutica se usa para promover una respuesta terapéutica positiva con respecto a la lesión traumática del sistema nervioso central.
La lesión traumática del cerebro es lesión física al tejido del cerebro que deteriora temporal o permanentemente la función del cerebro. El diagnóstico se sospecha clínicamente, y puede confirmarse mediante la formación de imágenes (principalmente por CT). Las manifestaciones clínicas varían notablemente en severidad y consecuencias. Las lesiones se clasifican comúnmente como abiertas o cerradas. Las lesiones abiertas implican la penetración del cuero
cabelludo y el cráneo. Las lesiones cerradas ocurren típicamente cuando la cabeza es golpeada, golpea un objeto, o es agitada violentamente, causando rápida aceleración y desaceleración del cerebro.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden usarse para tratar una TBI , que incluye traumas contundentes (por ejemplo, lesiones cerradas), así como traumas penetrantes. Por "tratamiento" se entiende cualquier mejora en el sujeto que tiene la lesión traumática del sistema nervioso central, que incluye recuperación morfológica mejorada (es decir, viabilidad mejorada del tejido) y/o recuperación conductual. La mejora puede caracterizarse como un incremento en la tasa y/o el grado de recuperación conductual y anatómica después de la lesión traumática del sistema nervioso central. Por consiguiente, una "respuesta terapéutica positiva" incluye una respuesta completa y una respuesta parcial. Varios métodos para determinar si una respuesta terapéutica completa o parcial ha ocurrido, se discuten en detalle en las solicitudes de patente WO2006/1 02644, WO2006/1 02596 y WO2008/039898.
Por "cantidad terapéuticamente eficaz" , se entiende una cantidad de progestágeno y/o estrógeno que es suficiente para inducir un efecto terapéutico. De esta manera, en algunas modalidades, la cantidad de un progestágeno y/o estrógeno en una unidad de dosis administrada de conformidad con la presente invención , es eficaz en el tratamiento o prevención del daño neuronal que sigue a una lesión traumática del sistema nervioso central y por ende, induce un efecto neuroprotector. La neurodegeneración es la pérdida progresiva de neuronas en el sistema nervioso central. Como se usa en la presente, la "neuroprotección" es la
detención y/o la reversión de la progresión de la neurodegeneración después de una lesión traumática del sistema nervioso central. La cantidad terapéuticamente eficaz dependerá de muchos factores que incluyen , por ejemplo, la actividad específica del progestágeno y/o estrógeno, la severidad y el patrón de la lesión traumática, el daño neuronal resultante, la falta de respuesta del paciente, el peso del paciente, junto con otra variabilidad intrapersonal, el modo y/o el método de administración, y la composición farmacéutica usada.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse usando cualquier método aceptable conocido en la técnica, incluyendo la inyección intravenosa (i.v.), inyección intramuscular (i. m .) o inyección subcutánea (s.c). En modalidades específicas de la invención , la composición se administra por vía intravenosa, tal como mediante inyección i.v. Cuando se administra por vía intravenosa, la composición puede administrarse por infusión durante un período de 1 a 144 horas.
El progestágeno y/o estrógeno puede administrarse una vez o varias veces al d ía. La duración del tratamiento puede ser una vez por día por un período de 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 días o más. La dosis diaria puede administrarse ya sea mediante una dosis individual en la forma de una dosis unitaria individual o varias dosis unitarias más pequeñas, o mediante la administración múltiple de dosificaciones subdivididas a ciertos intervalos. Dosis unitarias subsiguientes pueden administrarse cualquier tiempo después de la administración inicial, de modo que se logre un efecto terapéutico. Por ejemplo, pueden administrarse dosis
unitarias adicionales para proteger al sujeto de la onda secundarla de edema que puede ocurrir durante los primeros varios d ías post-lesión . En una modalidad específica , la primera dosis u nitaria se adm inistra no después de 8 horas después de la lesión.
En modalidades específicas de la invención , el progestágeno y/o estrógeno se administra en un régimen de dosificación constante. Por "régimen de dosificación constante" , se entiende que el progestágeno y/o estrógeno se administra en u na dosis constante total de infusión por hora de progestágeno y/o estrógeno durante el curso de tratamiento .
En otras modal idades de la presente invención , puede administrarse por lo menos un agente neuroprotector adicional en combinación con el progestágeno y/o estrógeno (ya sea como parte de la m isma com posición o en u na composición separada) para mejorar la neuroprotección después de una lesión traumática del SNC.
Habiendo descrito ahora generalmente esta invención , la misma se entenderá mejor haciendo referencia a ciertos ejemplos específicos que se incluyen en l a presente sólo para propósitos de ilustración , y no se pretende q ue sean l imitativos de la invención
EJ EM PLOS
Procedimiento general para la preparación de una emu lsión de aceite que contiene hormona
Después del mezclado de g licerol y una parte del ag ua , el emulsionante (lecitina de huevo) y el coemulsionante oleato de sodio se
dispersan mediante un homogeneizador de células Ultra Turrax (solución I) . Paralelamente a la fase oleosa, opcionalmente con tocoferol, se preparan y se disuelven estradiol y progesterona a alrededor de 70°C bajo una atmósfera inerte de nitrógeno (solución I I) . Se añade la solución I I a la solución I usando un homogeneizador de células Ultra Turrax, seguido de 4 a 5 ciclos de homogeneización en un homogeneizador de alta presión bajo por lo menos 400 bar a 800 bar por 30°C a 70°C. Entonces se añade el resto del agua y el valor del pH de la emulsión resultante de aceite en agua se ajusta de 7.5 a 9.0 con hidróxido de sodio posible como solución .
Después de que se vierte en un contenedor de calidad adecuada , la emulsión se esteriliza con calor mediante los métodos conocidos. Se obtiene una emulsión de aceite en agua estéril y estable con gotitas de lípido que tienen un tamaño promedio de gotita de aceite de menor de 0.5 pm y una estabilidad en almacenamiento de por lo menos 1 8 meses.
Tabla 1
' La cantidad de EPA y DHA es 55.5% en peso, basada en la cantidad total de ácidos grasos en el triglicérido de aceite de pescado. La relación en peso de EPA a DHA es de 3:2.
Tabla 2
1) La cantidad de EPA y DHA es 55.5% en peso, basada en la cantidad total de ácidos grasos en el triglicérido de aceite de pescado. La relación en peso de EPA a DHA es de 3:2.
Tabla 3
1) La cantidad de EPA y DHA es 55.5% en peso, basada en la cantidad total de ácidos grasos en el triglicérido de aceite de pescado. La relación en peso de EPA a DHA es de 3:2.
Experimentos usando un modelo de apoplejía
Para determinar los efectos de la emulsión de la invención en el tratamiento de daños neurológicos después de apoplej ía se analizaron las emulsiones indicadas en la tabla 4.
Tabla 4
' Triglicérido de cadena media
2) La cantidad de EPA y DHA es 55.5% en peso, basada en la cantidad total de ácidos grasos en el triglicérido de aceite de pescado. La relación en peso de EPA a DHA es de 3:2.
El modelo de apoplejía usado para determinar los efectos de las emulsiones de la invención se describe en J. Dong, B. Mitkari, M. Kipp y C. Beyer, Brain, Behavior, and Immunity 25 (2011) 715-726.
Método
Animales y procedimiento experimental de oclusión transitoria de la arteria cerebral media (tMCAO) en ratas Wistar machos:
Ratas Wistar machos (aproximadamente 300 g, 3 meses de edad,
Charles River, Alemania) se mantuvieron en un ambiente libre de patógenos. Los animales se sometieron al mantenimiento rutinario de la jaula una vez a la semana y un monitoreo microbiológico de acuerdo con las recomendaciones de la Federation of European Laboratory Animal Science Association.
Se dio alimento y agua libremente. Los procedimientos de investigación y de cuidado de animal fueron aprobados por el Comité de Revisión para el Cuidado de Sujetos Animales del gobierno del distrito (Nordrhein-Westfalen, Alemania). Los animales se anestesiaron con isoflurano al 5% (Abbott, Ludwigshafen, Alemania), y se mantuvieron con isoflurano al 1 .5-2.5% (dependiendo del animal individual y el paso de la operación) usando una mascarilla. Después de una incisión en la línea media del cuello, la arteria carótida común izquierda (CCA), la arteria carótida interna (ICA) y la arteria carótida externa (ECA) fueron expuestas. Subsiguientemente se ligó la ECA proximal y la CCA. El nervio vago se preservó cuidadosamente tanto como fue posible. Subsiguientemente se introdujo un catéter disponible comercialmente (Asahi PTCA Guide Wire Soft, Abbott Vascular, Alemania) desde el lumen de la CCA distal justo antes de la bifurcación hacia la ICA hasta el punto en que se observaba manualmente una resistencia. De esta manera, el origen de la arteria cerebral media (MCA) fue bloqueado por la punta del catéter para obtener una caída del flujo sanguíneo cerebral (CBF) de >50% en comparación con los valores de la línea de base (véase más abajo). La temperatura corporal se mantuvo a 37-37.5 °C con una almohadilla de calentamiento y lámpara durante todo el procedimiento de cirugía. Después de una hora, el catéter se retiró y se inició el periodo de reperfusión. Subsiguientemente los vasos expuestos se ligaron cuidadosamente para prevenir sangrado, la incisión se cerró asépticamente y los animales se retornaron a sus jaulas. Veintitrés horas después, las ratas se anestesiaron profundamente con isoflurano
al 5% y se realizó tinción de tejido, análisis molecular y análisis de la conducta animal.
Preparación de la emulsión de hormona v aceite v su aplicación Aplicación de emulsiones y muestreo de sangre:
Las emulsiones descritas en la tabla 4 se aplicaron a través de un catéter permanente de la vena yugular, 1 y 1 2 h después del inicio de la tMCAO.
Para el muestreo de sangre venosa y aplicación de emulsiones, la vena yugular externa derecha se exteriorizó preparando todo el tejido conectivo y fascia en la región del cuello ventral.
Después de una pequeña incisión en la vena, la punta del catéter yugular (Alzet, catéter yugular de rata, Cupertina, CA, EE. U U .) se introdujo distalmente aproximadamente 1 -1 .5 mm . La vena se ligó permanentemente a 2 mm de forma rostral y flojamente distal junto a la incisión sobre el catéter. El catéter permaneció en posición hasta e! final del experimento (con sacrificio después de 24 horas) .
Todas las inyecciones se hicieron lentamente a un volumen de 500 µ? durante 3 minutos usando un sistema de microbombeo (Aesculap, Alemania). Para evitar la coagulación de la punta de los catéteres dentro de la vena yugular, el tubo se cubrió con heparina altamente diluida (1 : 1000 en NaCI fisiológico) .
Todas las soluciones usadas se entibiaron a la temperatura corporal (38°C) antes de la aplicación.
Las hormonas ( 1 7p-estradiol y progesterona) se prepararon disueltas en etanol al 100% como soluciones de reserva y se diluyeron
adicionalmente en las emulsiones provistas (ejemplos 1 a 3) .
La dosificación resultante de esteroides por aplicación fue:
Progesterona (P, Sigma-Aldrich , Alemania) 1 0 mg/kg de peso corporal
17p-Estradiol (E, Sigma-Aldrich, Alemania) 25 pg/kg de peso corporal
Las emulsiones con o sin hormonas se aplicaron 1 h y 1 2 h después del inicio de la tMCAO.
Adicionalmente a las emulsiones, se preparó una solución de cloruro de sodio/etanol que contenía hormona libre de lípido (NaCI/EtOH E/P). Nuevamente se preparó una solución de reserva disolviendo las hormonas en etanol. La dilución adicional de la solución de reserva en solución salina (NaCI) resultó en el mismo volumen de aplicación (500 µ?) y régimen de dosificación mostrado arriba para las emulsiones.
Evaluación del flujo sanguíneo cerebral regional (rCBF) :
Para asegurar una oclusión apropiada de la MCA, se usó una flujometría de láser-Doppler (LDF) para medir la perfusión cerebral regional sobre la MCA durante la isquemia cerebral focal .
Por lo tanto, cada animal fue sometido a craneotomía para la colocación de una sonda de láser-Doppler de 2 mm (Peri Flux System 5000, Tipe PF 5001 , Perimed , Suecia) sobre la duramadre intacta, aproximadamente 3-5 mm posterior al bregma y 4 mm lateral a la línea media. Se tomaron directamente mediciones de línea de base antes de la inserción del catéter en la ICA. El rCBF sobre la MCA fue registrado a intervalos de 10 minutos y se calculó la media. Sólo los animales con
una reducción de rCBF de por lo menos 50% (valor medio) , comparado con la línea de base, se incluyeron adicionalmente en el estudio. Los otros animales se excluyeron del estudio, puesto que no se pudo garantizar un subsuministro de oxígeno/infarto apropiado.
Análisis de animales:
Generalmente, todos los análisis se realizaron de una manera de un solo ciego. En este contexto, un solo ciego significa que el primer experimentador que realizó la preparación de las emulsiones aplicadas, la cirugía de tMCAO y la aplicación de todas las emulsiones, conocía los fármacos probados. Después esta persona codificó los animales con números El segundo experimentador, que manejó los análisis de conducta, desconocía por completo el análisis del volumen de apoplejía y sólo manejó los animales marcados con un número codificado. Después esta persona hizo el análisis y evaluaciones matemáticas/estadísticas y retornó el conjunto de datos al primer experimentador que asignó los datos a los animales/tratamientos correspondientes.
Medición del volumen del infarto:
Los datos del volumen del infarto se expresan como cambios de porcentaje en comparación con el volumen total de infarto en animales de tMCAO no protegidos, que siempre se puso en 1 00%. Esto permite una mejor comparación del grado de protección.
Para la evaluación exacta del volumen del infarto se aplicó el método de tinción con cloruro de 2,3, 5-trifeniltetrazolio (TTC). Los cerebros se disecaron rápidamente y se cortaron en secciones coronales
de 2 mm de grosor usando una matriz de cerebro de rata (corona de rata de acero inoxidable de 1 mm Alto Brain Matrix 300-600 GM, Havard-Apparatus). Después las secciones se incubaron en una solución de TTC al 2% (preparada en solución salina) a 37°C por 15 min. El tejido vivo se tiñe de rojo, mientras que el tejido infartado no se tiñe y -permanece pálido. Después de la tinción de TCC las secciones se crioconservaron. Se adquirieron imágenes de las secciones teñidas con TTC con una cámara digital IXUS 9015 de Canon. El volumen total del infarto cortical se calculó sumando el área media de cada sección y multiplicando por 2 mm (grosor de las secciones). Se hizo corrección de edema del volumen de infarto usando la ecuación: volumen corregido (volumen de infarto cortical x volumen contralateral completo) / volumen ipsilateral completo. El volumen del edema se calculó restando el volumen del ipsilateral lesionado del hemisferio contralateral (García et al. Stroke 26:627-634, 1995). Las mediciones se hicieron usando un dispositivo de software de libre acceso (ImageJ 1.41, EE. UU ).
Análisis de conducta:
Brevemente antes de sacrificar a los animales se hicieron pruebas de conducta (Neuropuntuacion de García) con todas las ratas incluidas en el estudio de acuerdo con García y otros (Stroke 26:627-634, 1995) con modificaciones menores. Se hicieron seis pruebas de conducta independientes que se calificaron de 1-3, dando como resultado un máximo de 18 puntuaciones. Se evaluaron las siguientes conductas: actividad espontánea, estiramiento de la pata trasera y capacidad para trepar, propriocepción corporal con palillo romo, proriocepción corporal
(palpación de la vibrisa), marcha espontánea. Típicamente, los animales intactos u operados en falso se calificaron con 1 8 P. En contraste, los animales de tMCAO se calificaron en un promedio de aproximadamente 6 P.
Los resultados de las pruebas con el modelo de apoplejía se reflejan en las figuras 1 y 2.
En las figuras se usaron las siguientes abreviaturas:
NaCI/EtOH E/P i .v. : Solución de cloruro de sodio etanol conteniendo hormona como se describe arriba, que se administra intravenosamente.
Lipofundin MCT EP i .v. : Emulsión de acuerdo con ei ejemplo 1 de la tabla 4 con hormonas añadidas como se describe arriba, y que se administra intravenosamente.
Emulsión 5/5 i.v. : Emulsión de acuerdo con el ejemplo 2 sin hormonas y que se administra intravenosamente.
Emulsión 5: 5 E/P i .v. : Emulsión de acuerdo con el ejemplo 2 de la tabla 4 con hormonas añadidas como se describe arriba, y que se administra intravenosamente.
Emulsión 9: 1 i. v. : Emulsión de acuerdo con el ejemplo 3 sin hormonas y que se administra intravenosamente.
Emulsión 9: 1 E/P i .v. : Emulsión de acuerdo con el ejemplo 3 de la tabla 4 con hormonas añadidas y que se administra intravenosamente.
La figura 1 muestra el efecto del tratamiento sobre el volumen del infarto de la corteza cerebral.
La figura 2 muestra el efecto del tratamiento sobre la calificación
de la conducta.
Como puede observarse en los resultados, el uso de las emulsiones de aceite de pescado ricas en ácido graso omega 3 (ejemplos 2 y 3) junto con las hormonas progesterona y estrógeno, muestra un efecto sinérgico e inesperadamente mejorado.
Claims (15)
1 . - Una emulsión de aceite en agua que contiene hormona para administración parenteral, que comprende: a) progestágeno y/o estrógeno; y b) triglicéridos de aceite de pescado, en donde los trigliceridos de aceite de pescado consisten en glicerol esterificado con ácidos grasos, en donde dichos ácidos grasos comprenden ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), en una cantidad de por lo menos 45% en peso de dichos ácidos grasos.
2. - La emulsión de aceite en agua que contiene hormona de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende triglicéridos de cadena media (MCT).
3. - La emulsión de aceite en agua que contiene hormona de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada además porque los triglicéridos de aceite de pescado están presentes en una cantidad de por lo menos 25% en peso, preferiblemente por lo menos 35% en peso, preferiblemente por lo menos 50% en peso, especialmente por lo menos 75% en peso, y particularmente por lo menos 85% en peso, cada uno basado en el peso total del componente oleoso.
4. - La emulsión de aceite en agua que contiene hormona de conformidad con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la emulsión comprende triglicéridos de cadena media en una cantidad que varía de 5% a 75% en peso, de preferencia de 1 0% a 55% en peso, y especialmente de 15% a 45% en peso, cada uno basado en el peso total del componente oleoso.
5. - La emulsión de aceite en agua que contiene hormona de conformidad con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la emulsión comprende progestágeno y estrógeno, de preferencia a una relación en peso de 2: 1 a 500: 1 , más preferiblemente de 2: 1 a 200: 1 .
6. - La emulsión de aceite en agua que contiene hormona de conformidad con una c más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la emulsión comprende los triglicéridos de aceite de pescado y triglicéridos de cadena media a una relación en peso que varía de 1 : 1 a 9: 1 .
7. - La emulsión de aceite en agua que contiene hormona de conformidad con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la emulsión comprende estradiol y/o progesterona.
8. - La emulsión de aceite en agua que contiene hormona de conformidad con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la emulsión comprende progesterona en una cantidad que varía de 0.1 5 a 12 g/L, y/o la emulsión comprende estradiol en una cantidad que varía de 0.01 5 g/L a 1 .5 g/L.
9. - La emulsión de aceite en agua que contiene hormona de conformidad con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque los triglicéridos de aceite de pescado consisten en glicerol esterificado con ácidos grasos, en donde la cantidad total de ácidos grasos omega-3 es de por lo menos 50% en peso, preferiblemente por lo menos 55%, en peso, preferiblemente por lo menos 60% en peso, y muy preferiblemente por lo menos 65% en peso, basado en la cantidad total de ácidos grasos esterificados.
10.- La emulsión de aceite en agua que contiene hormona de conformidad con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la emulsión comprende un emulsionante seleccionado del grupo que consiste en lecitina de huevo, lecitina de soya, fosfolípidos derivados de crustáceos marinos, y mezclas de los mismos.
11.- La emulsión de aceite en agua que contiene hormona de conformidad con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la emulsión comprende fosfolípidos que comprenden porciones de ácido graso omega-3, preferiblemente fosfolípidos obtenidos de kril (Euphausiacea).
12.- La emulsión de aceite en agua que contiene hormona de conformidad con una o más de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque comprende: a) progesterona en una cantidad que varía de 1.0 a 2.0 g/L, y/o estradiol en una cantidad que varía de 0.05 g/L a 1.0 g/L; b) de 100 a 300 g/L, basados en la emulsión de aceite en agua, de un componente oleoso que comprende: i) por lo menos 50% en peso de triglicéridos de aceite de pescado, en donde los triglicéridos de aceite de pescado consisten en glicerol esterificado con ácidos grasos, en donde dichos ácidos grasos comprenden ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA) , en una cantidad de por lo menos 45% en peso de dichos ácidos grasos, y preferiblemente la cantidad total de ácidos grasos omega-3 es de por lo menos 50% en peso de dichos ácidos grasos; y ii) de 10% a 50% en peso de MCT, basado en el peso total del componente oleoso; c) de 4 a 20 g/L de un fosfolípido; y d) de 10 a 50 g/L de glicerol.
1 3. - Una composición farmacéutica que comprende o que consiste en la emulsión de aceite en agua que se define en una o más de las reivindicaciones anteriores.
14. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, para su uso en el tratamiento o profilaxis del daño neurológico después de apoplejías y/o trauma.
15. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, para su uso en el tratamiento o profilaxis del daño neurológico después de concusión, o para su uso en el tratamiento o profilaxis de eventos traumáticos.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12157546 | 2012-02-29 | ||
PCT/EP2013/053686 WO2013127728A1 (en) | 2012-02-29 | 2013-02-25 | Hormone containing emulsion |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MX2014010442A true MX2014010442A (es) | 2014-10-13 |
MX356427B MX356427B (es) | 2018-05-29 |
Family
ID=47748635
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MX2014010442A MX356427B (es) | 2012-02-29 | 2013-02-25 | Emulsion que contiene hormona. |
MX2014010445A MX2014010445A (es) | 2012-02-29 | 2013-02-25 | Emulsion que contiene hormona que comprende fosfolipidos de kril. |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MX2014010445A MX2014010445A (es) | 2012-02-29 | 2013-02-25 | Emulsion que contiene hormona que comprende fosfolipidos de kril. |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20150018320A1 (es) |
EP (2) | EP2819650A1 (es) |
JP (2) | JP2015508791A (es) |
KR (2) | KR102027613B1 (es) |
CN (3) | CN110251463A (es) |
BR (2) | BR112014021390A2 (es) |
CA (2) | CA2864945A1 (es) |
ES (1) | ES2659466T3 (es) |
IL (2) | IL233759B (es) |
IN (2) | IN2014DN08088A (es) |
MX (2) | MX356427B (es) |
NO (1) | NO2819649T3 (es) |
PL (1) | PL2819649T3 (es) |
PT (1) | PT2819649T (es) |
RU (2) | RU2014139008A (es) |
WO (2) | WO2013127727A1 (es) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
PT2782584T (pt) | 2011-11-23 | 2021-09-02 | Therapeuticsmd Inc | Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas |
US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
US9486433B2 (en) | 2012-10-12 | 2016-11-08 | Mochida Pharmaceuticals Co. Ltd. | Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis |
US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
WO2014142364A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis |
US10441560B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-10-15 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis |
KR101588247B1 (ko) * | 2013-04-17 | 2016-01-25 | 경희대학교 산학협력단 | 뇌졸중 또는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 조성물 |
US20160213639A1 (en) * | 2013-10-07 | 2016-07-28 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis |
GB201402457D0 (en) | 2014-02-12 | 2014-03-26 | Aker Biomarine As | Capsules containing high doses of phospholipids |
GB201402450D0 (en) | 2014-02-12 | 2014-03-26 | Aker Biomarine As | Liquid phospholipid-containing compositions for preperation of pharmaceuticals |
GB201407345D0 (en) | 2014-04-25 | 2014-06-11 | Aker Biomarine As | Krill Phospholipid compositions |
JP2017516768A (ja) | 2014-05-22 | 2017-06-22 | セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドTherapeuticsmd, Inc. | 天然の併用ホルモン補充療法剤及び療法 |
US10098894B2 (en) | 2014-07-29 | 2018-10-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal cream |
EP3232798A1 (en) | 2014-12-19 | 2017-10-25 | Aker Biomarine Antarctic AS | Enhanced omega-3 formulations |
US20180000732A1 (en) * | 2015-03-31 | 2018-01-04 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Emulsions for parenteral administration |
GB201509606D0 (en) * | 2015-06-03 | 2015-07-15 | Anabio Technologies Ltd | Microencapsulates containing stabilised marine-derived oil, and methods for production thereof |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
KR20180126582A (ko) | 2016-04-01 | 2018-11-27 | 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 | 스테로이드 호르몬 약제학적 조성물 |
CN105878184A (zh) * | 2016-04-26 | 2016-08-24 | 天津市中升挑战生物科技有限公司 | 一种四烯雌酮纳米乳液及其制备方法 |
SG11202000592WA (en) * | 2017-08-10 | 2020-02-27 | Childrens Medical Ct Corp | Methods and compositions relating to emulsions comprising fish oil and/or omega-3 fatty acids |
CA3175453A1 (en) * | 2020-04-15 | 2021-10-21 | Richard J. Deckelbaum | Stable diglyceride emulsions and methods for treating organ injury |
CN117241816A (zh) * | 2020-12-07 | 2023-12-15 | 纽约市哥伦比亚大学理事会 | 用于新生儿缺氧缺血性脑病的神经保护的组合物和方法 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2738253A1 (de) | 1977-08-25 | 1979-03-01 | Dabisch Tipp Ex Tech | Koerper mit reversibel temperaturabhaengiger transparenz |
DE2749265A1 (de) | 1977-11-03 | 1979-05-10 | Linde Ag | Verfahren zur biologischen reinigung von abwasser |
JPS60258110A (ja) | 1984-06-05 | 1985-12-20 | Daigo Eiyou Kagaku Kk | 静脈注射可能なプロゲステロン乳化注射液 |
US5560364A (en) | 1995-05-12 | 1996-10-01 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Suspended ultra-sound induced microbubble cavitation imaging |
US20100173876A1 (en) * | 2000-12-19 | 2010-07-08 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Oil-based nsaid compositions and methods for making and using same |
US8729124B2 (en) | 2002-03-05 | 2014-05-20 | Pronova Biopharma Norge As | Use of EPA and DHA in secondary prevention |
EP1488785A1 (de) * | 2003-06-18 | 2004-12-22 | B. Braun Melsungen Ag | Ölemulsion zur postnatalen Hormonsubstitution |
IL158552A0 (en) | 2003-10-22 | 2004-05-12 | Enzymotec Ltd | Lipids containing omega-3 fatty acids |
US8557861B2 (en) * | 2004-09-28 | 2013-10-15 | Mast Therapeutics, Inc. | Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs |
US7473687B2 (en) | 2005-03-24 | 2009-01-06 | Emory University | Methods for the treatment of a traumatic central nervous system injury |
PL2030622T3 (pl) | 2005-03-24 | 2011-07-29 | Univ Emory | Wskazanie dawkowania progesteronu w leczeniu urazowego uszkodzenia mózgu |
CN101262863B (zh) * | 2005-07-08 | 2016-08-31 | Dsmip资产公司 | 用于治疗痴呆和前痴呆相关病症的多不饱和脂肪酸 |
EP1973525B1 (en) * | 2005-12-05 | 2014-04-30 | RBA Pharma Inc. | Emulsion-containing medical articles |
AR059012A1 (es) | 2006-01-13 | 2008-03-05 | Aker Biomarine Asa | Extractos derivados del krill |
JP5352961B2 (ja) * | 2006-03-28 | 2013-11-27 | Jnc株式会社 | 生活習慣病予防・治療剤 |
CN101152186B (zh) | 2007-09-05 | 2011-07-06 | 杭州平和安康医药科技有限公司 | 黄体酮注射液及其制备方法 |
US8241672B2 (en) * | 2009-03-11 | 2012-08-14 | Stable Solutions Llc | Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions |
RU2009145010A (ru) * | 2009-12-04 | 2011-06-20 | Общество с ограниченной ответственностью (ООО) "Аббифарм" (RU) | Композиция омега-3 и омега-6 полиненасыщенных жирных кислот |
TW201138782A (en) * | 2010-04-26 | 2011-11-16 | Besins Healthcare Lu Sarl | Low-oil pharmaceutical emulsion compositions comprising progestogen |
US8895074B2 (en) * | 2011-06-15 | 2014-11-25 | Stable Solutions Llc | Therapeutic application of parenteral krill oil |
CN102277237B (zh) * | 2011-06-20 | 2013-04-24 | 山东禹王制药有限公司 | 一种甘油酯型鱼油的制备方法 |
-
2013
- 2013-02-25 WO PCT/EP2013/053679 patent/WO2013127727A1/en active Application Filing
- 2013-02-25 CN CN201910525844.0A patent/CN110251463A/zh active Pending
- 2013-02-25 JP JP2014559164A patent/JP2015508791A/ja active Pending
- 2013-02-25 RU RU2014139008A patent/RU2014139008A/ru unknown
- 2013-02-25 CA CA2864945A patent/CA2864945A1/en not_active Abandoned
- 2013-02-25 PT PT137057980T patent/PT2819649T/pt unknown
- 2013-02-25 IN IN8088DEN2014 patent/IN2014DN08088A/en unknown
- 2013-02-25 MX MX2014010442A patent/MX356427B/es active IP Right Grant
- 2013-02-25 NO NO13705798A patent/NO2819649T3/no unknown
- 2013-02-25 EP EP13706965.4A patent/EP2819650A1/en not_active Withdrawn
- 2013-02-25 US US14/379,500 patent/US20150018320A1/en not_active Abandoned
- 2013-02-25 IN IN8089DEN2014 patent/IN2014DN08089A/en unknown
- 2013-02-25 CA CA2865030A patent/CA2865030C/en active Active
- 2013-02-25 KR KR1020147024150A patent/KR102027613B1/ko active IP Right Grant
- 2013-02-25 CN CN201380011584.6A patent/CN104136008A/zh active Pending
- 2013-02-25 US US14/379,505 patent/US9789122B2/en active Active
- 2013-02-25 CN CN201380010731.8A patent/CN104136007A/zh active Pending
- 2013-02-25 ES ES13705798.0T patent/ES2659466T3/es active Active
- 2013-02-25 JP JP2014559165A patent/JP6169110B2/ja active Active
- 2013-02-25 EP EP13705798.0A patent/EP2819649B1/en active Active
- 2013-02-25 RU RU2014138996A patent/RU2678319C2/ru active
- 2013-02-25 KR KR1020147024144A patent/KR20140131936A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-02-25 BR BR112014021390A patent/BR112014021390A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-02-25 MX MX2014010445A patent/MX2014010445A/es unknown
- 2013-02-25 WO PCT/EP2013/053686 patent/WO2013127728A1/en active Application Filing
- 2013-02-25 PL PL13705798T patent/PL2819649T3/pl unknown
- 2013-02-25 BR BR112014021391-7A patent/BR112014021391B1/pt active IP Right Grant
-
2014
- 2014-07-23 IL IL233759A patent/IL233759B/en active IP Right Grant
- 2014-07-23 IL IL233760A patent/IL233760A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2865030C (en) | Hormone containing emulsion | |
AU2011246527B2 (en) | Low-oil pharmaceutical emulsion compositions comprising progestogen | |
TWI651098B (zh) | 含荷爾蒙的乳劑 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Grant or registration |