CN103830177A - 盐酸吉西他滨注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明为盐酸吉西他滨注射液及其制备方法，解决已有的盐酸吉西他滨注射制剂刺激性强，使用不便，稳定性不佳，无菌制备工艺成本高的问题。盐酸吉西他滨注射液，由如下重量百分比的组分组成：盐酸吉西他滨0.2-1、注射用油15-40、乳化剂1-12、助乳化剂0.1-1、稳定剂0.2-2、抗氧化剂0.01-2.5、水余量。

Description

盐酸吉西他滨注射液及其制备方法

发明领域

本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种盐酸吉西他滨注射液及其制备方法。

发明背景

据2008年4月我国卫生部发布的中国第三次全国死因调查显示，恶性肿瘤占城市死亡原因的首位，而肺癌又为肿瘤死因的首位，占全部恶性肿瘤死亡总数的22.7%，并呈明显上升趋势，过去30年上升了46.5%。英国名肿瘤学家R.Peto预言：如果得不到及时控制，到2025年我国每年肺癌人数将超过100万，成为世界第一肺癌大国。

肿瘤的分子靶向治疗（Molecular targeted therapy)是以肿瘤细胞中的特异性分子作为靶点，利用分子靶向药物能特异性阻断该靶点的生物学功能，从而从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，达到抑制肿瘤生长的目的，是近年来最具有活力、倍受关注的领域。分子靶向药物主要有表皮生长因子受体（EGFR)家族抑制剂等。

盐酸吉西他滨(Gemcitabine hydrochloride)是1983年美国Eli Lilly公司合成的一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗肿瘤药物。在细胞内可代谢为三磷酸化合物，阻止DNA合成。1995年在瑞典、荷兰、芬兰和南非上市，被批准用于治疗胰腺癌和非小细胞肺癌，现FDA的肿瘤药物咨询委员会已推荐本品用于晚期和转移性非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体肿瘤。吉西他滨是治疗非小细胞肺癌最有效的一线药物之一，也是目前治疗晚期胰腺癌的金标准，它具有作用机制独特、抗瘤谱广、高缓解率、延长生存期和毒性反应低等优点，与其他化疗药物无交叉耐药且毒性反应无叠加等特点。特别是其能有效延长病人的生命，提高病人生存质量。

盐酸吉西他滨的化学名称为(+)2z-脱氧-2入2z-二氟胞嘧啶盐酸盐，为白色结晶性粉末，在水中溶解，在甲醇中微溶，在乙醇、氯仿和丙酮中几乎不溶。经破坏性试验研究发现，盐酸吉西他滨在光照、酸、碱、高温及氧化条件均有不同程度的破坏，以氧化破坏降解最为明显，其次是高温和碱破坏，光照及酸破坏降解较小。为了提高盐酸吉西他滨在注射剂中的稳定性，现有技术的普遍解决手段是通过筛选合适的附加剂及用量来避免有效成分的降解。

CN101564381A公开了一种注射用盐酸吉西他滨，由盐酸吉西他滨、甘露醇和醋酸钠组成，其中盐酸吉西他滨与甘露醇重量配比是

盐酸吉西他滨与醋酸钠重量配比是

其制备方法为:取甘露醇与醋酸钠，加注射用水溶解，再加入盐酸吉西他滨，搅拌溶解调pH至之间`，定容，经0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装，装盘，冻干，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。然而，该制剂中辅料的用量太大，导致活性成分的含量相对较低，最低可至16.5%，显著降低了单位制剂的疗效。

CN101606947A公开了一种盐酸吉西他滨组合物，由盐酸吉西他滨57份、甘露醇

份，醋酸钠适量组成，且采用的冻干方法为将冷冻干燥箱温度降至

放入灌装好的药品，保温3h，开启真空泵，干燥箱内真空度为

缓慢升温至升温速度为0.30C/min,保温2h，然后再以0.5℃/min升温至(TC，保温15h，干燥箱温度以1℃/min速度升温至保温

再以2V/min速度升温至

保温10h，即得。该冻干粉针剂的生产需要按照特定合成及精制工艺制备的盐酸吉西他滨作为原料，限制了该制剂的大规模生产。CN102144981A公开了一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂及其制备方法。该粉针剂包括盐酸吉西他滨20-30份、甘露醇5-9份、醋酸钠3-10份、乳糖5_9份。其冷冻干燥分预冻阶段、一次干燥阶段及二次干燥阶段3个阶段。该冻干粉针剂虽然具有工艺路线简单，冻干时间短，操作方便的优点，然而由于增加了乳糖作为附加剂，容易在生产中引入残余蛋白和杂糖等有关物质带来的过敏原，制剂的安全性得不到保障。

发明内容

本发明的目的是提供一种疼痛反应小，刺激性小，使用方便，能耐较长时间高温，稳定性好的盐酸吉西他滨注射制剂。本发明的另一目的是提供一种生产工艺简单，成本低廉，产品质量好的盐酸吉西他滨注射制剂的制备方法。

一方面，本发明提供一种盐酸吉西他滨注射液，其由如下重量百分比的组分组成：

在其中一些实施方案，本发明所述的盐酸吉西他滨注射液，其中，所述注射液由如下重量百分比的组分组成：

在其中一些实施方案，本发明所述的盐酸吉西他滨注射液，其中，所述稳定剂为油酸，抗氧剂为抗坏血酸、维生素、植酸六钠中的一种或多种，其中，稳定剂与抗氧剂的重量比为

维生素E、抗坏血酸、植酸六钠在制剂中的重量百分比分别为

0.05。

在其中一些实施方案，本发明所述的盐酸吉西他滨注射液，其中，所述注射用油为大豆油、玉米油、菜油、麻油、橄榄油、花生油、葵花子油中的一种或多种组合。

在其中一些实施方案，本发明所述的盐酸吉西他滨注射液，其中，所述注射用油为大豆油、玉米油、菜油、麻油、橄榄油、花生油、葵花子油中的一种，所述大豆油、玉米油、菜油、麻油、橄榄油、花生油、葵花油在制剂中的重量百分比分别为15-25、15-25、18-30、18-40、20-30、20-30、18-32。

在其中一些实施方案，本发明所述的盐酸吉西他滨注射液，其中，所述助乳化剂为甘油、乙醇、丙二醇、异丙醇中的一种或多种。

另一方面，本发明涉及本发明所述的盐酸吉西他滨注射液的制备方法，包括如下步骤：

(1)油相的制备：按处方量称取盐酸吉西他滨、注射用油和稳定剂，混合后加热至

得油相；

(2)水相的制备：按处方量称取乳化剂、助乳化剂和一定量注射用水，加热至搅拌得水相；

(3)盐酸吉西他滨初乳的制备：将制得的油相和水相在

下混合；高速搅拌

分钟，

转/分，得初乳送入下工序乳化；

(4)盐酸吉西他滨注射液的制备：乳化方式选用高压均质机，制备温度选用

制备压力选用

均质次数

次；

(5)得到的乳剂选用0.45μm微孔滤膜过滤后充氮分装熔封，采用流通蒸汽灭菌100℃,30min即得。

在其中一些实施方案，本发明所述的盐酸吉西他滨注射液的制备方法，其包括如下步骤：(1)由如下重量百分比的组分配方：

（2）将盐酸吉西他滨浸润在橄榄油或大豆油中，不断搅拌，在65℃水浴加热5分钟，将聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯加热至65℃，混合，加水和植酸六钠搅拌至溶液澄清，用水稀释至定量；

(3)用0.45μm微孔滤膜初过滤，0.22μm精滤，中检，分装，得成品。

本发明处方制备的盐酸吉西他滨注射液，由于选择了合适的乳化剂、助乳化剂和稳定剂等组分及合适的制备方法，使该亚微乳剂粒度小而均勻，稳定性好，贮藏期长。该乳剂解决了传统盐酸吉西他滨注射液的疼痛感，过敏性，刺激性小，且长期使用耐受性好。该乳剂制备方法简便易行，由于采用聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯（solutol HS15)作为乳化剂，灭菌温度可达121℃，时间15分钟或者100℃，时间30分钟，制备过程无需很高级别的灭菌环境，大大节约制造成本。采用热压灭菌也未造成对药物的破坏，适用于大量制备和工业化生产。本发明以聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯（solutol HS15)作为乳化剂，比已有的亚微乳剂型使用的聚乙烯二醇、吐温、司盘等常用乳化剂，不但外观澄清，并且降低了溶血性和组胺释放，减轻局部注射刺激性反应和过敏副反应，从而提高本品的药效和安全性。

具体实施方式

以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。

以下列举出本发明的具体实施例，实施例中，乳剂粒径用激光散射粒径仪检测，乳剂中盐酸吉西他滨含量用HPLC法检测。

实施例1：

制备含量为4%(即40mg/ml)的盐酸吉西他滨亚微乳剂

处方1

将40g盐酸吉西他滨溶解于200g大豆油、维生素E和5g油酸中作为油相，不断搅拌加热至70℃，将聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯（solutol HS15)20g、大豆磷脂2g、甘油2g分散于水中作为水相，不断搅拌加热至70℃，将油相缓慢加入水相，用高速分散器高速搅拌后8分钟（转速20000转/分）制得初乳，将初乳用高压均质机均化（压力65MPa，温度75V)7次后，注射用水稀释至1000ml，0.45μm微孔滤膜过滤后充氮分装熔封，热压灭菌（121℃，15min)，即得。

检测该乳剂，其中，外观为浅黄色，Zeta电位为-27.3mV，乳剂平均粒径为148nm，盐酸吉西他滨含量为3.97%，为标示量的98%，pH为6.2。

实施例2：

制备含量为(即40mg/ml)的盐酸吉西他滨亚微乳剂

处方2

将40g盐酸吉西他滨溶解于200g大豆油和5g油酸中作为油相，不断搅拌加热至70℃，将聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯（solutol HS15)20g、大豆磷脂2g、甘油2g、抗坏血酸分散于水中作为水相，不断搅拌加热至70℃，将油相缓慢加入水相，用高速分散器高速搅拌后8分钟（转速20000转/分）制得初乳，将初乳用高压均质机均化（压力65MPa，温度75V)7次后，注射用水稀释至1000ml，0.45μm微孔滤膜过滤后充氮分装熔封，热压灭菌（121℃，15min)，即得。

检测该乳剂，其中，外观为浅黄色，Zeta电位为-27.1mV，乳剂平均粒径为155nm，盐酸吉西他滨含量为3.95%，为标示量的98%，pH为6.3。

实施例3：

制备含量为4%(即40mg/ml)的盐酸吉西他滨亚微乳剂

处方3

将40g盐酸吉西他滨溶解于200g大豆油和5g油酸中作为油相，不断搅拌加热至70℃，将聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯（solutol HS15)20g、大豆磷脂2g、甘油2g、植酸六钠分散于水中作为水相，不断搅拌加热至70℃，将油相缓慢加入水相，用高速分散器高速搅拌后8分钟（转速20000转/分）制得初乳，将初乳用高压均质机均化（压力65MPa，温度75V)7次后，注射用水稀释至1000ml，0.45μm微孔滤膜过滤后充氮分装熔封，热压灭菌（121℃，15min)，即得。

检测该乳剂，其中，外观为浅黄色色，Zeta电位为-27.0mV，乳剂平均粒径为165nm，盐酸吉西他滨含量为3.96%，为标示量的98%，pH为6.5。

实施例4：

制备含量为(即40mg/ml)的盐酸吉西他滨亚微乳剂

处方4

将40g盐酸吉西他滨溶解于250g大豆油和15g油酸中作为油相，不断搅拌加热至70℃，将聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯（solutol HSM)75g、大豆磷脂8g、甘油8g、植酸六钠分散于水中作为水相，不断搅拌加热至70℃，将油相缓慢加入水相，用高速分散器高速搅拌后8分钟（转速20000转/分）制得初乳，将初乳用高压均质机均化（压力65MPa，温度75V)7次后，注射用水稀释至1000ml，0.45μm微孔滤膜过滤后充氮分装熔封，热压灭菌（121℃，15min)，即得。

检测该乳剂，其中，外观为浅黄色，Zeta电位为-27.8mV，乳剂平均粒径为125nm，盐酸吉西他滨含量为3.95%，为标示量的98%，pH为6.2。

实施例5：

制备含量为(即40mg/ml)的盐酸吉西他滨亚微乳剂

处方5

将40g盐酸吉西他滨溶解于230g大豆油和15g油酸中作为油相，不断搅拌加热至70℃，将聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯（solutol HSM)60g、大豆磷脂5g、甘油5g、植酸六钠2.5g分散于水中作为水相，不断搅拌加热至70℃，将油相缓慢加入水相，用高速分散器高速搅拌后8分钟（转速20000转/分）制得初乳，将初乳用高压均质机均化（压力65MPa，温度75℃)7次后，注射用水稀释至1000ml，0.45μm微孔滤膜过滤后充氮分装熔封，热压灭菌（121℃，15min)，即得。

检测该乳剂，其中，外观为浅黄色，Zeta电位为-27.6mV，乳剂平均粒径为130nm，盐酸吉西他滨含量为3.98%，为标示量的98%，pH为6.2。

生物测试

样品：采用本发明实施例5制备的样品进行一下试验。

1.影响因素试验

强光照射试验

表一亚微乳剂强光照射试验结果

数据表明：光照5天、10天，盐酸吉西他滨亚微乳含量无明显变化，其他参数无明显变化，质量稳定。

高温试验

表二亚微乳剂40℃热稳定性试验结果

表三亚微乳剂60℃热稳定性试验结果

数据表明：40℃下放置10天，盐酸吉西他滨亚微乳含量及其它指标均无明显变化；60℃放置10天，盐酸吉西他滨亚微乳含量及其它指标均无明显变化，稳定性好。

2.加速试验

样品：采用本发明实施例5制备的包装样品。

表四亚微乳剂在40℃，75%RH加速试验结果

数据表明：盐酸吉西他滨亚微乳在40℃，75%RH加速放置6个月，各项指标均无明显变化，稳定性好。

3.长期试验

样品：采用本发明实施例5制备的包装样品。

表五亚微乳剂在25℃，60%RH长期试验结果

数据表明：盐酸吉西他滨亚微乳在25℃，60%RH长期放置6个月，各项指标均无明显变化，稳定性佳。

稳定性试验结论表明：本发明盐酸吉西他滨亚微乳剂稳定性非常好。

Claims (8)

1.一种盐酸吉西他滨注射液，其由如下重量百分比的组分组成：

2.根据权利要求1所述的盐酸吉西他滨注射液，其中，所述注射液由如下重量百分比的组分组成：

3.根据权利要求1所述的盐酸吉西他滨注射液，其中，所述稳定剂为油酸，抗氧剂为抗坏血酸、维生素、植酸六钠中的一种或多种，其中，稳定剂与抗氧剂的重量比为

维生素E、抗坏血酸、植酸六钠在制剂中的重量百分比分别为0.05。

4.根据权利要求1所述的盐酸吉西他滨注射液，其中，所述注射用油为大豆油、玉米油、菜油、麻油、橄榄油、花生油、葵花子油中的一种或多种组合。

5.根据权利要求4所述的盐酸吉西他滨注射液，其中，所述注射用油为大豆油、玉米油、菜油、麻油、橄榄油、花生油、葵花子油中的一种，所述大豆油、玉米油、菜油、麻油、橄榄油、花生油、葵花油在制剂中的重量百分比分别为15-25、15-25、18-30、18-40、20-30、20-30、18-32。

6.根据权利要求1所述的盐酸吉西他滨注射液，其中，所述助乳化剂为甘油、乙醇、丙二醇、异丙醇中的一种或多种。

7.一种权利要求1-6任一项所述的盐酸吉西他滨注射液的制备方法，包括如下步骤：

(1)油相的制备：按处方量称取盐酸吉西他滨、注射用油和稳定剂，混合后加热至

得油相；

(2)水相的制备：按处方量称取乳化剂、助乳化剂和一定量注射用水，加热至

搅拌得水相；

(3)盐酸吉西他滨初乳的制备：将制得的油相和水相在下混合；高速搅拌

分钟，

转/分，得初乳送入下工序乳化；

(4)盐酸吉西他滨注射液的制备：乳化方式选用高压均质机，制备温度选用

制备压力选用

均质次数次；

(5)得到的乳剂选用0.45μm微孔滤膜过滤后充氮分装熔封，采用流通蒸汽灭菌100℃,30min即得。

8.根据权利要求7所述的盐酸吉西他滨注射液的制备方法，其包括如下步骤：

(1)由如下重量百分比的组分配方：

将盐酸吉西他滨浸润在橄榄油或大豆油中，不断搅拌，在65℃水浴加热5分钟，将聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯加热至65℃，混合，加水和植酸六钠搅拌至溶液澄清，用水稀释至定量；

(3)用0.45μm微孔滤膜初过滤，0.22μm精滤，中检，分装，得成品。