CN1809339A - 用于出生后荷尔蒙替代品的油乳状液 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备含荷尔蒙油乳状液(类脂乳状液)的方法，由此方法制得的等渗油乳状液，及本发明的乳状液在制备静脉给药的药剂中的用途，尤其是用于早产儿出生后荷尔蒙替代品和中风后神经损伤的治疗。

Description

用于出生后荷尔蒙替代品的油乳状液
本发明涉及含有荷尔蒙的油乳状液(类脂乳状液)的制备方法，由该方法制备的等渗乳状液，和本发明乳状液在制备静脉给药药物中的用途，尤其是用于早产儿出生后荷尔蒙替代品和治疗中风后的神经损害。
技术背景
怀孕期间，17-β-雌二醇(雌激素)和黄体酮(孕激素)的血浆水平增高至100倍。雌激素和黄体酮合成的增加特别有助于怀孕。通过在怀孕过程中不同时间检查脐血，可以发现胎儿也经处于这些很高的血浆水平环境中。事实表明胎儿各种器官的发育，如肺、骨骼和脑的发育，都依赖于雌激素和黄体酮。怀孕40星期以后正常分娩，其后在新生儿和母亲体内的雌激素和黄体酮都迅速降低。认为荷尔蒙水平的降低是分娩后妇女抑郁的原因之一。
在德意志联邦共和国，6～7％的新生儿为早产儿，即出生日早于37周末的怀孕期。如此，在胎儿的发育过程中，雌激素和黄体酮的血浆水平更早地迅速降低，后果导致仍然不成熟的器官。直至今天，非常小早产儿(出生体重小于1000g)不成熟的肺功能仍是经常导致新生儿死亡的原因。对之前早产儿的跟踪研究也表明，从长期来看其神经的发育受到不利的影响。
Trotter等人在Ulm大学的儿童医院对30个早产儿进行的研究(发表于J.Clin.Endocrinol.Metab.84，4531～4355(1999))表明保持较高的雌激素和黄体酮的血浆水平对早产儿有利。连续地给早产儿静脉内给药含有荷尔蒙17-β-雌二醇和黄体酮的类脂乳状液，其含量足以保持在如子宫内的血浆水平。发现这些早产儿表现出更好的中线骨矿化。另外还发现，荷尔蒙治疗的早产儿在28天大时，不太经常需要供给另外的氧气。这归功于更好的肺部发育。静脉内给药性激素平均3周的时间。
在上述研究中，荷尔蒙雌激素和黄体酮的醇溶液加入到Pharmacia& Upjohn公司生产的以商品名Intralipid销售的类脂乳状液中，并以此形式给服。Intralipid的油相由形式为长链的三酸甘油酯的100％的豆油组成。
更精确的化学分析表明在性激素荷尔蒙和Intralipid的混合物中存在相当多的未知物。例如，根本不清楚甾类化合物和Intralipid的混合物是否物理稳定。但是放射性标记荷尔蒙试验表明所用的荷尔蒙相当一部分吸附在输注系统和导管的表面。这必然使婴儿静脉内给服的荷尔蒙的利用率出现问题和不确定性。
另外，在上述的研究过程中发现，给药相当大量的含荷尔蒙油乳状液，使早产婴儿血浆中荷尔蒙的水平相对较低。因此，为达到所需的血清水平，目前只能给早产的婴儿给服相对大量的油乳状液。这些大量的油乳状液导致早产儿体内不需要的油和液体负荷。另外，给早产儿给服醇组合物不是优选的治疗方法。
另外，在初步研究中被治疗的早产儿在15个月大时进行的检测表明，其神经的发育受到负面影响(发表于J.Clin.Endocrinol.Metab.86，601-603(2001))。
在理论上用荷尔蒙经表皮的治疗是可能的，但是因为发育的原因仅能在出生后2～3周开始。
目前得到的结果表明荷尔蒙治疗对目标标准有正面的影响，即肺的成熟和发育、神经的发育和骨骼的矿化，即全面促进早产儿的成熟。另外，通过以静脉内可耐受的剂量将油提供给通过肠道食物给药往往很困难的不成熟的器官，非肠道给药的类脂乳状液也起码起营养的作用。
此外，Alkayed等人在Stroke 31，161(2003)中，报道对中风患者皮下给药雌激素和黄体酮也有正面的影响。
因此，本发明的目的是提供可非肠道给药的油乳状液，与上述现有技术相比，其能在早产儿血液中富集尽可能高的荷尔蒙(有效率)，同时具有最小的油和容积负荷。
出人意料地发现，非肠道给药在乳化之前将荷尔蒙溶于油相制备的含有雌激素和黄体酮的油乳状液，与给药荷尔蒙直接加入的乳状液相比，能得到明显更高的血清水平。
附图说明
图1表明用不同乳状液治疗的早产儿在各个检测时间(1、3、7、14天)雌二醇的血浆水平。
图2表明用不同乳状液治疗的早产儿在各个检测时间(1、3、7、14天)黄体酮的血浆水平。
发明内容
本发明涉及制备用于非肠道给药、优选静脉给药的含有雌激素和黄体酮的等渗乳状液的方法，包括以下步骤：
(A)将荷尔蒙雌激素和黄体酮的至少一种溶解于油相；并
(B)在乳化剂的存在下，将油相乳化于水相中。
本发明的另一实施方式涉及静脉应用的含有荷尔蒙的等渗乳状液，其可通过上述方法制得。在优选的实施方式中，乳状液中雌激素和黄体酮的比例为2∶1～200∶1。
本发明的O/W乳状液适于非肠道给药，特别是静脉给药。因此，本发明第三个实施方式涉及上述等渗油乳状液在非肠道给药中的用途，尤其是在早产儿出生后荷尔蒙替代品中的用途。
根据本发明，术语“油”和“类脂”具有相同的意思并可互换使用。这类物质包括，具体地说，三酸甘油脂、偏甘油酯和脂肪酸残余物及其混合物。
本发明的油乳状液特别适于制备用于雌激素和黄体酮非肠道给药药剂的方法，优选用于早产儿出生后荷尔蒙替代品的药剂的制备方法。
其它的实施方式见从所附的权利要求。
出生后雌激素和黄体酮替代品的目的是保持子宫内血浆水平(子宫中的血浆水平)。为保证出生后子宫内血浆水平的偏差尽可能地低，希望在开始使用替代品后尽可能快地达到这种水平。
荷尔蒙替代品不仅适用于人类的早产儿，而且同样适用于动物，优选哺乳动物。
与现有技术的油乳状液相比，本发明的油乳状液具有明显提高的荷尔蒙利用率。
与现有技术的乳状液相比，本发明的油乳状液使荷尔蒙水平更快地提高，雌激素最终浓度更高，同时容积和油的负荷更小。
另外，与现有技术的荷尔蒙醇溶液相比，本发明的油乳状液具有改进的稳定性。
本发明油乳状液制备方法关键的步骤为在用水相乳化油相之前，将荷尔蒙雌二醇和黄体酮溶解于油相。通常，这两种荷尔蒙都溶解于油相。在本发明的另一实施方式中，仅将一种荷尔蒙，优选雌激素溶于油相中，而黄体酮加入水相和/或加入成品乳状液。
本发明所用的荷尔蒙为子宫内也存在的那些。特别地，在卵泡激素(雌激素)和黄体荷尔蒙(黄体酮)之间要加以区别。
本发明中特别重要的卵泡激素为雌酮、17-β-雌二醇和雌三醇及其衍生物。因为17-β-雌二醇的高雌激素活性，其对于本发明中特别重要。
本发明所用的雌激素为孕烯醇酮、黄体酮、安宫黄体酮及其药物可接受的衍生物，本发明优选采用黄体酮。
本发明的一个实施方式涉及雌酮和孕烯醇酮和/或黄体酮的组合物，另一个是雌激素三醇和孕烯醇酮和/或黄体酮的组合物。可选择地，特别优选的实施方式涉及17-β-雌二醇和/或孕烯醇酮和/或黄体酮的组合物，特别是与黄体酮的组合物。在两个可选择的方式中，可另外包括安宫黄体酮，或用安宫黄体酮代替孕烯醇酮和/或黄体酮。因此，根据本发明可以结合两种以上荷尔蒙。
本发明的类脂乳状液的荷尔蒙浓度，在因此使用时，能使早产儿体内的血浆水平如所预期的与在子宫内水平一样。因此，本发明的类脂乳状液基于组合物总量(母体乳状液)包括0.005～0.5wt％、优选0.01～0.2wt％、更优选0.05～0.1wt％的至少一种雌激素，和0.05～5wt％、优选0.1～2wt％、更优选0.5～1wt％的至少一种孕激素。
乳状液中孕激素和雌激素的比为2∶1～200∶1，优选5∶1～50∶1，更优选10∶1～20∶1。
如果需要，母体乳状液可以用适量的水稀释，优选高达4倍量的水，以更好地定量给油乳状液。
本发明的类脂乳状液优选由植物油(如红花油、豆油)和/或源自动物的油制备。因此，其可含有植物油和/或中等链三酸甘油酯(MCT)和/或源自海洋的油(如鱼油)。这些类脂乳状液是本领域技术人员已知的现有技术。
植物油，特别是豆油和红花油的特征在于高含量的ω-6系列不饱和脂肪酸(主要是亚油酸、18∶2ω-6)，而ω-3脂肪酸(实际上特指α亚麻酸，18∶3ω-3)的含量很低。
中等链三酸甘油酯(MCT)的链长为C6～C14，特别优选C8～C10。
与油乳状液一起给药的中等链三酸甘油酯(MCT)主要作为能量源。中等链三酸甘油酯不含任何不饱和脂肪酸，因此不含ω-6和ω-3脂肪酸。
冷水鱼鱼油的特征在于高含量的不饱和脂肪酸(主要二十碳五烯酸、EPA、20∶5ω-3和二十二碳六烯酸、DHA、22∶6ω-3)，而其它ω-6脂肪酸的含量较低。合适的鱼油是那些如可大量工业得到的冷水鱼油。鱼油通常含有12～22个碳原子的脂肪酸的三甘油酯。特别优选的是高度纯化的鱼油浓缩物，例如得自沙丁鱼油、鲑鱼油、鲱鱼油和/或鲭鱼油。
因此，本发明的一个实施方式涉及基于植物油和/或MCT的油乳状液。该乳状液可任选地含有鱼油。
本发明油组合物中植物油的含量基于油组合物至少为50～100wt％，优选70～100wt％，更优选90～100wt％。
不饱和脂肪酸，特别是ω-3系列的有益效果是本领域技术人员已知的，如在EP-A-0 311 091和DE-A-19 648 566中有记载。本发明中，使用富含不饱和脂肪酸的油是有利的。
母体乳状液中油的总量，基于水性油乳状液为1～30wt％，优选10～20wt％。
除了蒸馏水，等渗油乳状液还可含有常规的助剂和/或添加剂，如乳化剂、辅助乳化剂、稳定剂、抗氧化剂和等渗化添加剂。
生理上可接受的乳化剂，如源自动物或植物的磷酯用作乳化剂。特别优选的是纯化的卵磷脂、尤其是卵的卵磷脂或其片段或相应的磷脂。乳化剂的含量，基于乳状液总量为0.6～1.5wt％，优选1.2wt％。
另外，碱性的C16～C20长链脂肪酸盐可用作辅助乳化剂。特别优选钠盐。基于乳状液的总量，辅助乳化剂的浓度为0.005～0.1wt％，优选0.01～0.5wt％。
为稳定和等渗化，本发明的乳状液可含有1.0～8wt％，优选2.0～6.0wt％，更优选2.2～2.6wt％的稳定或等渗添加剂，如多羟基醇。优选丙三醇、葡萄糖或木糖醇，特别优选丙三醇。
本发明的油乳状液可包含，作为抗氧化剂因此以免形成过氧化物的，生育酚或生理上可接受的生育酚酯，如乙酸α-生育酚酯，基于100g油，其量为10～1000mg，优选25～200mg。
当然，不用具有任何副作用或导致不耐性的添加剂。具体地说，果糖和山梨糖醇能引起不耐性因此不适用于本发明。此外，本发明的油乳状液不含任何防腐剂，如苄醇。
本发明的油乳状液通常为水包油(O/W)乳状液，其中外部连续相由蒸馏水组成以适于非肠道给药使用。
有利的是油乳状液的pH为6.0～9.0，优选6.5～8.5。
可用已知的方法制备本发明的等渗水性类脂乳状液。常用的方法是首先混合油、乳化剂和其它助剂及其添加剂，然后在加入水的同时分散。水可任选地含有其它水溶性组分(如，丙三醇)。如此所得乳状液的微滴尺寸仍为约10μm。必须通过进一步的均质化，如高压均质器进一步降低微滴的平均尺寸。非肠道，尤其是静脉应用优选的平均微粒直径为0.5μm～150nm，更优选1μm～100nm。另外，溶液可进行消毒并且具有至少18个月的存储稳定性。
本发明的等渗油乳状液除了用于非肠道、尤其是静脉给药雌激素和孕激素，和在可选择的实施方式中，用于制备为此目的的药剂之外，还发现本发明的油乳状液能减少人类和动物、优选哺乳动物大脑神经细胞的死亡，因为本发明的油乳状液也可用于制备治疗中风(中风)后神经损伤的药剂。本发明的油乳状液也可用于预防。此时优选口服。
本发明的等渗油乳状液可用于早产儿荷尔蒙替代的方法和治疗中风后的神经损伤。
以下的实施例进一步说明本发明，但不用于限制本发明。
实施例
含荷尔蒙油乳状液的制备
荷尔蒙雌二醇和黄体酮在氮气惰性氛围中溶于加热到约70℃的油中，任选加入生育酚(＝溶液I)。通过Ultra-Terrux细胞匀浆器(Jahnke& Kunkle)将乳化剂(＝源自卵的磷脂)分散于丙三醇水溶液中(＝组分II)。通过Ultra-Terrux细胞匀浆器将溶液I加入组分II中。通过加入油酸钠，将所得O/W乳状液的pH值调节到约8.5，随后在压力至少为400Kg/cm2的高压均化器中均化。
装入合适质量的玻璃小瓶后，用已知的方法加热消毒乳状液。得到消毒的稳定O/W乳状液，其中类脂微滴的平均油微滴尺寸小于0.5μm，存储稳定性至少为18个月。
表I
  制备实施例   1   2   3   4
  雌二醇半水化合物   0.66g   0.66g   0.60g   0.60g
  黄体酮   6.00g   6.00g   6.00g   6.00g
  中等链三酸甘油酯   -   100g   100g   200g
  纯化的豆油   200g   100g   80g   -
  高纯鱼油   -   -   20g   -
  α-生育酚   -   -   200mg   -
  纯化的磷脂源自   卵的12g   卵的12g   卵的12g   卵的12g
  丙三醇   25g   25g   25g   25g
  注射用水   加入1升   加入1升   加入1升   加入1升
  油酸钠   0.3g   0.3g   0.25g   0.25g
含荷尔蒙油乳状液的应用
用现有技术的荷尔蒙乳状液治疗12位患者的患者组(＜29周的早产儿，出生体重小于1000g)。他们用由用等渗生理盐水稀释到5％油含量的20wt％的Intralipid(Pharmacia & Upjohn，Germany)与0.15mg/ml结晶17β-雌二醇和1.4mg/ml黄体酮的乙醇溶液混合组成的荷尔蒙乳状液进行治疗。
初始给药为连续地以15ml/Kg/天的剂量静脉(i.v.)给药。乳状液中荷尔蒙和液体的含量都可以改变。这导致最大的液体负荷为25.8ml/Kg/天，中间值为18.8。
目前进行的荷尔蒙替代品对作为目标标准的28天时额外需氧量影响的随机双盲研究中，78个早产儿康复。再此次研究中，使用了本发明的荷尔蒙乳状液(根据制备实施例1，用注射用水稀释到油含量5％)或安慰剂(不含荷尔蒙的乳状液，油含量5％)。已经得到52位患者雌二醇和黄体酮血浆水平的结果。不用解盲具体说明，就可从血浆水平看出25位患者用含有荷尔蒙的乳状液治疗(真正治疗的组)。所有的患者都连续地以15ml/Kg/天i.v.给服本发明的乳状液。于此，可得到平均的荷尔蒙剂量为雌二醇2.47mg/Kg/天，黄体酮22.5mg/Kg/天。
两个组都测定在连续地荷尔蒙供应下1(24小时)、3、7和14天大时雌二醇和黄体酮的血浆水平。研究结果列于下表：
表2
  荷尔蒙           现有技术乳状液                本发明的乳状液
  剂量(mg/Kg/天)   血浆水平(ng/ml)*)   剂量(mg/Kg/天)   血浆水平(ng/ml)*)   P
  雌二醇   2.23   2.622   2.48   4.270   0.00038
  黄体酮   20.23   286   22.50   292   0.153
*)中间值
表2表示两组早产儿直到14天时中间值剂量的雌二醇和黄体酮。两种乳状液得到类似的高荷尔蒙供应。但是本发明的乳状液以15ml/Kg/天连续给药，现有技术乳状液以中间值18.8ml/Kg/天(最小-最大：11.4～25.8ml/Kg/天)给药。
用本发明的乳状液，可以对早产儿实现明显更高的雌二醇血浆水平(P＝0.00038)。但是，当考虑到整个14天时，没有发现黄体酮血浆水平明显的不同。用不同乳状液治疗的早产儿的血浆浓度在各自测量时间(1、3、7、14天)(图1和2)彼此对比。发现本发明的乳状液在24小后能得到雌二醇和黄体酮明显更高的血浆水平。在3、7和14天，用本发明乳状液得到的雌二醇血浆水平中间值总是高于用现有技术乳状液得到的。用本发明乳状液，分别占所有情形91％和46％能实现或超过所需低限的雌二醇血浆水平(2000pg/ml)和黄体酮(300ng/ml)，而现有技术的乳状液所有情况中仅有64％和43％分别能实现或超过。
24小时以后，本发明的乳状液与现有技术乳状液相比，两种荷尔蒙的血浆水平都明显更高，这是对尽可能快地达到子宫内血浆水平的目标而作出的进步。
综上所述，得到的数据表明如由早产儿体内所达到的血浆水平所测量，雌二醇和黄体酮具有改进的利用率。因此，与相应的通过混合荷尔蒙与成品乳状液制备的现有技术乳状液相比，本发明的乳状液更适合应用于早产儿。

Claims (11)

1.一种制备用于静脉给药、含有雌激素和孕激素的等渗油乳状液的方法，包括以下步骤：
(A)在油相中溶解荷尔蒙雌激素和孕激素的至少一种，和
(B)在乳化剂的存在下，将油相乳化于水相。
2.一种用于静脉给药的含有荷尔蒙的包括雌激素和孕激素的等渗油乳状液，通过权利要求1所述的方法制备。
3.如权利要求2的用于静脉给药的含有荷尔蒙的等渗油乳状液，包括比例为2∶1～200∶1的孕激素和雌激素。
4.如权利要求2或3的油乳状液，其特征在于基于组合物总量，乳状液含有1～60wt％的雌激素和1～50wt％的孕激素。
5.如权利要求2～4任一项的油乳状液，其特征在于所述的雌激素为雌二醇，所述的孕激素为黄体酮。
6.如权利要求2～5任一项的油乳状液，其特征在于所述的油相包括中等链三酸甘油酯(MCT)，其链长为6～12个碳原子，优选8～10个碳原子。
7.如权利要求2～6任一项的油乳状液，其特征在于基于组合物总量，含有高达1.5wt％的乳化剂。
8.如权利要求2～7任一项的等渗油乳状液在制备静脉给药的用于早产儿出生后荷尔蒙替代品的雌激素和孕激素药剂中的用途
9.如权利要求2～7任一项的等渗油乳状液在制备治疗中风后神经损伤药剂中的用途。
10.一种通过使用如权利要求2～7任一项的等渗油乳状液，作为早产儿荷尔蒙替代品的方法。
11.一种通过使用如权利要求2～7任一项的等渗油乳状液治疗中风后神经损伤的方法。
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