ES2281813T3 - Emulsion para la sustitucion hormonal postnatal. - Google Patents

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ES2281813T3 ES04741802T ES04741802T ES2281813T3 ES 2281813 T3 ES2281813 T3 ES 2281813T3 ES 04741802 T ES04741802 T ES 04741802T ES 04741802 T ES04741802 T ES 04741802T ES 2281813 T3 ES2281813 T3 ES 2281813T3
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Sonja Bromer
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Abstract

Procedimiento para la preparación de emulsiones oleosas, isotónicas, que contienen estrógenos y gestágenos, destinadas a la administración por vía intravenosa, que comprende las etapas de (A) disolver por lo menos una de las hormonas estrógeno o gestágeno en la fase oleosa y (B) emulsionar la fase oleosa en la fase acuosa, en presencia de un emulsionante.

Description

Emulsión para la sustitución hormonal postnatal.
El presente invento se refiere a un procedimiento para la preparación de emulsiones oleosas (emulsiones lipídicas) que contienen hormonas, a una emulsión oleosa isotónica obtenible según este procedimiento, así como a la utilización de la emulsión conforme al invento para la preparación de un medicamento destinado a la administración intravenosa, en particular para la sustitución hormonal postnatal en el caso de niños prematuros y para el tratamiento de daños neurológicos después de ataques de apoplejía (ictus).
Antecedentes técnicos del invento
Durante el embarazo, las concentraciones en plasma de 17-\beta-estradiol (un estrógeno) y de progesterona (un gestágeno) aumentan en un múltiplo de hasta 100 veces. Esta síntesis aumentada de un estrógeno y de progesterona sirve, entre otras cosas, para el mantenimiento del embarazo. A partir de investigaciones sobre la sangre del cordón umbilical en diferentes momentos durante el embarazo, se desprende que el feto también está sometido a estas altas concentraciones en plasma. Existen indicios manifiestos de que el desarrollo fetal de diferentes órganos, tales como p.ej. los pulmones, los huesos y el cerebro, es dependiente del estrógeno y de la progesterona. En el plazo previsto, después de 40 semanas de embarazo, tiene lugar el parto, después del cual tanto en el recién nacido como también en la madre se llega a una rápida disminución de la cantidad de estradiol y de progesterona. Esta disminución de la concentración de las hormonas es presuntamente responsable de igual manera de la depresión que aparece frecuentemente en las mujeres después del parto.
En la República Federal Alemana, de un 6 - 7% de todos los niños recién nacidos son niños prematuros, es decir que la fecha del nacimiento se presenta antes de haberse completado la 37^{a} semana del embarazo. La rápida disminución de las concentraciones en plasma de estradiol y de progesterona tiene lugar, por lo tanto, en un momento más temprano durante el desarrollo fetal, lo que podría tener consecuencias para los órganos que todavía no se han madurado. Una función pulmonar inmadura en el caso de niños prematuros extremadamente pequeños (con menos de 1.000 g de peso al nacer) es todavía hoy en día una causa esencial de la mortalidad de los recién nacidos. Una investigación consiguiente de anteriores niños prematuros muestra también que el desarrollo neurológico se perjudica a largo
plazo.
El hecho de que los niños prematuros podrían beneficiarse de un mantenimiento de las altas concentraciones en plasma de estradiol y progesterona lo muestran las investigaciones en 30 niños prematuros, realizadas por Trotter y colaboradores en la Clínica Infantil de la Universidad de Ulm (Alemania) (publicadas en J Clin Endocrinol Metab 84, 4.531 - 4.355 (1999)). A los niños prematuros se les administró por vía intravenosa continuamente una emulsión lipídica diluida, que contenía las hormonas 17\beta-estradiol y progesterona en unas cantidades, que eran suficientes para mantener las concentraciones en plasma que se habían de encontrar en el vientre de la madre. En este caso se puso de manifiesto que los niños prematuros tenían una mineralización de los huesos que era mejor en la mediana. Además, se pudo observar que, en el caso de niños prematuros tratados con hormonas, con una edad de 28 días, era necesaria de manera menos frecuente la administración adicional de oxígeno. Esta observación se puede atribuir a una mejor maduración de los pulmones. La administración por vía intravenosa de las hormonas sexuales se efectuaba en promedio a lo largo de 3 semanas.
En el caso del estudio antes descrito, las hormonas estrógeno y progesterona se añadieron en una solución alcohólica de la emulsión lipídica preparada por la entidad Pharmacia & Upjohn y vendida bajo el nombre comercial Intralipid®. La fase oleosa de la Intralipid® se compone en un 100% de aceite de soja en forma de triglicéridos de cadena larga.
Unos análisis químicos más exactos ponen de manifiesto que al añadir las hormonas sexuales a la Intralipid® existen considerables incertidumbres. Por ejemplo, no está claro si la mezcla de los esteroides en Intralipid® es en general estable físicamente. Unos experimentos con hormonas marcadas radiactivamente pusieron de manifiesto, no obstante, que una parte considerable de las hormonas que se han de aplicar es absorbida junto a la superficie de los sistemas de infusión y de las conducciones de aportación. De esto resultan necesariamente problemas e incertidumbres en lo que se refiere a la disponibilidad de las hormonas aplicadas por vía intravenosa en el lactante.
Además, en el transcurso de los estudios que se han descrito anteriormente, se ha puesto de manifiesto que la administración de unas cantidades relativamente grandes de una emulsión oleosa que contiene hormonas sólo conducía a unos niveles comparativamente pequeños de hormonas en la sangre del niño prematuro. A fin de conseguir el deseado nivel en suero se tenían que administrar hasta ahora a los niños prematuros, por lo tanto, unas cantidades relativamente altas de emulsiones oleosas. Éstas condujeron a una carga indeseada por aceite y líquido del niño prematuro. Por lo demás, la administración de composiciones alcohólicas a niños prematuros no constituye ningún método preferido de tratamiento.
Una investigación posterior de los niños prematuros tratados en el estudio piloto a la edad corregida de 15 meses permite reconocer, además de esto, una influencia positiva sobre el desarrollo neurológico (publicado en J Clin Endocrinol Metab 86, 601 - 603 (2001)).
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Un tratamiento transepidérmico con las correspondientes hormonas es posible en principio, pero éste se puede comenzar tan sólo después de 2 - 3 semanas después del nacimiento, por motivos específicos del desarrollo.
Los resultados que se presentan hasta ahora permiten reconocer una influencia positiva del tratamiento con hormonas sobre los criterios dianas de maduración y desarrollo de los pulmones, de desarrollo neurológico y mineralización de los huesos, y por lo tanto en conjunto un mejoramiento de la maduración del niño prematuro. Adicionalmente, la emulsión lipídica administrada por vía parenteral sirve también para puras finalidades de nutrición, al aportar ella al organismo que ha nacido prematuramente, en cuyo caso resulta difícil con frecuencia una aportación de la nutrición por vía enteral, un aceite en una forma de administración que sea compatible por vía intravenosa.
Además, Alkayed y colaboradores describen en Stroke 31, 161 (2003) la influencia positiva de estrógenos y progesteronas, que se administran por vía subcutánea, sobre el estado de pacientes de ataques de apoplejía.
El problema que constituye el fundamento del invento es, por lo tanto, la puesta a disposición de emulsiones oleosas administrables por vía parenteral, que, al contrario que las emulsiones descritas en el estado de la técnica, con una aportación mínima de aceite y de volumen, conduzcan a un enriquecimiento lo más alto que sea posible de las hormonas (disponibilidad) en la sangre del niño prematuro.
Sorprendentemente, se ha encontrado que la administración por vía parenteral de una emulsión oleosa que contiene estradiol y progesterona, en cuya preparación las hormonas, antes del emulsionamiento, se disuelven en la fase oleosa, conduce a unas concentraciones en suero manifiestamente más altas que la administración de emulsiones, a las que se les añaden directamente las hormonas.
Descripción de las figuras
La Figura 1 describe el nivel en plasma de estradiol en los casos de los niños prematuros tratados con las diferentes emulsiones en los momentos de medición individuales (días 1, 3, 7, 14).
La Figura 2 describe el nivel en plasma de progesterona en los casos de los niños prematuros tratados con las diferentes emulsiones en los momentos de medición individuales (días 1, 3, 7, 14).
Descripción del invento
El presente invento se refiere a un procedimiento para la preparación de emulsiones oleosas isotónicas, que contienen estrógenos y gestágenos, para su administración por vía parenteral, de manera preferida por vía intravenosa, que comprende las etapas de
(A)
disolver por lo menos una de las hormonas estrógeno y gestágeno en una fase oleosa y
(B)
emulsionar la fase oleosa en la fase acuosa,
en presencia de un emulsionante.
Otra forma adicional de realización del invento se refiere a una emulsión oleosa isotónica, que contiene hormonas, para la aplicación por vía intravenosa, la cual es obtenible según el procedimiento anteriormente descrito. En una forma de realización preferida, el gestágeno y el estrógeno se presentan en la emulsión en la relación de 2:1 a 200:1.
Las emulsiones del tipo de aceite y agua (O/W) conformes al invento son adecuadas para la administración por vía parenteral, en particular por vía intravenosa. Conforme a ello, una tercera forma de realización del invento se refiere a la utilización de la emulsión oleosa isotónica antes mencionada para la administración por vía intravenosa, en particular para la sustitución hormonal postnatal en niños prematuros.
Los conceptos de aceite y lípido tienen un significado idéntico en conexión con el presente invento y se utilizan, por lo tanto, de manera intercambiable. Dentro de este conjunto se han de entender en particular triglicéridos, glicéridos parciales y radicales de ácidos grasos, así como sus mezclas.
Las emulsiones oleosas conformes al invento son apropiadas en particular para procedimientos destinados a la preparación de medicamentos para la aplicación por vía parenteral de estrógenos y gestágenos, preferiblemente para la sustitución hormonal postnatal en niños prematuros.
Otras formas de realización del invento resultan a partir de las reivindicaciones dependientes.
El objetivo de la sustitución postnatal de gestágenos y estrógenos es el mantenimiento de las concentraciones en plasma que se presentan intrauterinamente (concentración en plasma "in utero"). Con el fin de desviarse después del parto lo menos que sea posible de las concentraciones en plasma intrauterinas, es deseable alcanzarlas lo más rápidamente que sea posible después del comienzo de la sustitución.
\newpage
La sustitución hormonal no está limitada a niños prematuros humanos, sino que se que se puede aplicar también a animales, de manera preferida a mamíferos.
Las emulsiones oleosas conformes al invento tienen una disponibilidad manifiestamente mejor de las hormonas que están contenidas en ellas, en comparación con la de una emulsión oleosa del estado de la técnica.
La emulsión oleosa conforme al invento conduce, comparada con emulsiones del estado de la técnica, a un aumento más rápido de la concentración de hormonas y a una concentración final más alta de estrógeno con una aportación menor de volumen y de aceite.
Adicionalmente, las emulsiones oleosas conformes al invento tienen una estabilidad mejorada, comparada con las soluciones alcohólicas de hormonas del estado de la técnica.
La etapa decisiva del procedimiento conforme al invento para la preparación de las emulsiones oleosas es la disolución de las hormonas estradiol y progesterona en la fase oleosa antes del emulsionamiento de la fase oleosa con la fase acuosa. Fundamentalmente, las dos hormonas se disuelven en la fase oleosa. En una forma de realización adicional conforme al invento, solamente una de las hormonas, preferiblemente un estrógeno, se disuelve en la fase oleosa, mientras que el gestágeno se añade a la fase acuosa y/o a la emulsión acabada.
Las hormonas utilizadas en conexión con el presente invento son las que también se presentan intrauterinamente. En este caso se diferencia en particular entre las hormonas foliculares (estrógenos) y las hormonas del cuerpo lúteo (gestágenos).
Las hormonas foliculares, que resultan importantes en conexión con el presente invento son estrona, 17\beta-estradiol y estriol, y sus derivados. A causa de su alta actividad estrogénica, el 17\beta-estradiol tiene una importancia especial para el presente invento.
Las hormonas del cuerpo lúteo, utilizadas en conexión con el presente invento, son pregnelonona, progesterona, medroxiprogesterona y sus derivados farmacéuticamente aceptables, utilizándose preferiblemente progesterona en conexión con el presente invento.
Una forma de realización del invento se refiere a la combinación de estrona con pregnelonona y/o progesterona, y otra forma de realización adicional se refiere a la combinación de estriol con pregnelonona y/o progesterona. Una forma de realización alternativa, especialmente preferida, se refiere a la combinación de 17\beta-estradiol y/o pregnelonona y/o progesterona, en particular con progesterona. En las dos alternativas puede estar contenida adicionalmente medroxiprogesterona, o la pregnelonona y/o la progesterona pueden ser reemplazadas por medroxiprogesterona. Conforme al invento, se pueden combinar unas con otras también, por consiguiente, más de dos hormonas.
Las emulsiones lipídicas conformes al invento tienen unas concentraciones de hormonas que, en el caso de una correspondiente aplicación, conducen a unas concentraciones en plasma de un niño prematuro como las que se hubieran tenido que esperar en el vientre materno. Como consecuencia de ello, la emulsión lipídica conforme al invento comprende entre 0,005 y 0,5% en peso, de manera preferida entre 0,01 y 0,2% en peso, de manera especialmente preferida entre 0,05 y 0,1% en peso, de por lo menos un estrógeno, y entre 0,05 y 5% en peso, de manera preferida entre 0,1 y 2% en peso, de manera especialmente preferida entre 0,5 y 1% en peso, de por lo menos un gestágeno, referido a la formulación total (emulsión original).
La relación del gestágeno al estrógeno en la emulsión es de 2:1 a 200:1, de manera preferida de 5:1 a 50:1, de manera especialmente preferida de 10:1 a 20:1.
A fin de poder dosificar mejor las emulsiones oleosas, las emulsiones originales se pueden diluir en caso necesario con una cantidad correspondiente, de manera preferida con una cantidad hasta cuatro veces mayor de agua.
Las emulsiones lipídicas conformes al invento se preparan, de manera preferida, a partir de aceites de origen vegetal (p.ej. aceite de cártamo o aceite de haba de soja) y/o de TCM y/o de aceites de origen animal. Ellas pueden contener, por lo tanto, un aceite vegetal y/o triglicéridos de cadena mediana (TCM) y/o aceites de origen marino (p.ej. aceites de pescado). Tales emulsiones lipídicas son conocidas para un experto en la especialidad a partir del estado de la técnica.
Los aceites vegetales y en particular los aceites de haba de soja y de cardo o cártamo se distinguen por una alta proporción de ácidos grasos insaturados múltiples veces de la serie \omega-6 (predominantemente ácido linoleico, 18:2
\omega-6), mientras que su contenido en ácidos grasos \omega-3 (prácticamente de manera exclusiva en forma de ácido \alpha-linolénico, 18:3 \omega-3) es pequeño.
Los triglicéridos de cadena mediana (TCM) tienen una longitud de cadena de C_{6} a C_{14}, en este caso se prefiere especialmente una longitud de cadena de C_{8} a C_{10}.
Los triglicéridos de cadena mediana (TCM), administrados con las emulsiones oleosas, sirven predominantemente como fuente de energía. Los triglicéridos de cadena mediana no contienen en general ácidos grasos insaturados de ningún tipo y, por lo tanto, no contienen ácidos grasos ni \omega-6 ni \omega-3.
Los aceites de pescado, obtenidos a partir de peces de aguas frías, se distinguen por una alta proporción de ácidos grasos insaturados múltiples veces (principalmente ácido eicosapentaenoico, EPA, 20:5 \omega-3 y ácido docosahexaenoico, DHA, 22:6 \omega-3), mientras que su contenido en ácidos grasos \omega-6 es pequeño. Unos aceites de pescado adecuados son, por ejemplo, los que se obtienen técnicamente en una importante extensión a partir de peces de aguas frías. Los aceites de pescado contienen, por lo general, triglicéridos de ácidos grasos con 12 a 22 átomos de carbono. Se prefieren especialmente concentrados de aceites de pescado altamente purificados, que se obtienen, por ejemplo, a partir de aceite de sardinas, aceite de salmón, aceite de arenque y/o aceite de caballa.
Una forma de realización conforme al invento se refiere, por lo tanto, a una emulsión oleosa sobre la base de un aceite vegetal y/o de TCM. Esta emulsión puede contener facultativamente un aceite de pescado.
La proporción de aceite vegetal en la composición oleosa conforme al invento es en este caso de por lo menos 50 a 100% en peso, de manera preferida de 70 a 100% en peso, de manera especialmente preferida de 90 a 100% en peso, referida a la composición oleosa.
El efecto ventajoso de ácidos grasos insaturados, en particular de los de la serie \omega-3, es conocido para un experto en la especialidad y fue descrito, por ejemplo, en el documento de solicitud de patente europea EP-A-0.311.091 y en el documento de solicitud de patente alemana DE-A-19.648.566. También en conexión con el presente invento puede ser ventajosa la utilización de aceites, que sean ricos en ácidos grasos insaturados.
El contenido total de la emulsión original está comprendido entre 1% en peso y 30% en peso, preferiblemente entre 10% en peso y 20% en peso, referido a la emulsión oleosa acuosa.
La emulsión oleosa isotónica puede contener, junto a agua, todavía las sustancias coadyuvantes y/o aditivos usuales, tales como emulsionantes, sustancias coadyuvantes del emulsionamiento (co-emulsionantes), estabilizadores, antioxidantes y aditivos isotonizantes.
Como emulsionantes se utilizan emulsionantes fisiológicamente compatibles, tales como fosfolípidos de origen animal o vegetal. Se prefieren especialmente lecitinas purificadas, en particular lecitina de huevo o fracciones de éstas o los correspondientes fosfátidos. El contenido en emulsionantes es de 0,6% en peso a 1,5% en peso, preferiblemente de 1,2% en peso, referido a la emulsión total.
Como sustancias coadyuvantes del emulsionamiento se pueden utilizar además sales de metales alcalinos de ácidos grasos de cadena larga de C_{16} a C_{20}. Se prefieren en particular sus sales de sodio. Las sustancias coadyuvantes del emulsionamiento se emplean en una concentración de 0,005% en peso a 0,1% en peso, de manera preferida de 0,01% en peso a 0,5% en peso, referida a la emulsión total.
Para la estabilización y la isotonización, la emulsión conforme al invento puede contener de 1,0% en peso a 8% en peso, de manera preferida de 2,0% en peso a 6,0% en peso, de manera especialmente preferida de 2,2% en peso a 2,6% en peso, de un aditivo de estabilización o isotonización, por ejemplo de un alcohol plurivalente. Se prefieren en particular en este contexto glicerol, glucosa o xilita, prefiriéndose especialmente el glicerol.
La emulsión oleosa conforme al invento puede contener como antioxidante y, por consiguiente, para la protección contra la formación de peróxidos, tocoferoles o ésteres de tocoferoles fisiológicamente inocuos, p.ej. acetato de alfa-tocoferol, en una cantidad de 10 a 1.000 mg, preferiblemente de 25 a 200 mg, referida a 100 g de aceite.
En este caso se da por supuesto que no se utilizan sustancias coadyuvantes que tengan como consecuencia efectos secundarios indeseados o incompatibilidades. En particular, la fructosa y la sorbita están bajo sospecha de provocar incompatibilidades y no son adecuadas, por lo tanto, en conexión con el presente invento. Por lo demás, las emulsiones oleosas conformes al invento no contienen agentes conservantes, tales como p.ej. alcohol bencílico.
En el caso de las emulsiones oleosas conformes al invento se trata siempre de emulsiones del tipo de aceite en agua (O/W), en las que la fase externa coherente, se compone de agua destilada, adecuada para finalidades
parenterales.
La emulsión oleosa tiene ventajosamente un valor del pH de 6,0 a 9,0, preferiblemente de 6,5 a 8,5.
Las emulsiones lipídicas acuosas isotónicas, conformes al invento, se pueden preparar según procedimientos conocidos. Usualmente, se procede para esto de tal manera que se mezclan unos con otros primeramente los aceites, el emulsionante y otras sustancias coadyuvantes y aditivas, y a continuación mediando dispersamiento se completa con agua. El agua puede contener eventualmente todavía otros componentes solubles en agua (p.ej. glicerol). La emulsión obtenida de esta manera tiene todavía unos tamaños de gotitas de aproximadamente 10 \mum. El tamaño medio de gotitas de la emulsión se tiene que reducir adicionalmente mediante una homogeneización adicional, p.ej. mediante utilización de un homogeneizador de alta presión. Para la aplicación por vía parenteral, en particular para la aplicación por vía intravenosa, se prefieren unos tamaños de gotitas con un diámetro medio de partículas de 0,5 \mum a 150 nm, de manera especialmente preferida de 1 \mum a 100 nm. Además de esto, las soluciones deben de ser esterilizables y almacenables de una manera estable por lo menos durante 18 meses.
Junto a la utilización de la emulsión oleosa isotónica, conforme al invento, para la aplicación por vía parenteral, en particular por vía intravenosa, de un estrógeno y un gestágeno, en una forma de realización alternativa, para la preparación de un medicamento destinado a esta finalidad, se ha puesto de manifiesto que las emulsiones oleosas conformes al invento reducen la mortalidad de células nerviosas en el cerebro de seres humanos y animales, de manera preferida de mamíferos, y se pueden emplear, por lo tanto, también, para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de daños neurológicos después de ataques de apoplejía (apoplex). Las emulsiones oleosas conformes al invento se pueden aplicar también profilácticamente. En tales casos se prefiere una administración por vía oral de las emulsiones oleosas.
La emulsión oleosa isotónica conforme al invento se puede aplicar en procedimientos destinados a la sustitución hormonal en niños prematuros así como también para el tratamiento de daños neurológicos después de ataques de apoplejía.
El invento se ilustra mediante los siguientes Ejemplos.
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Ejemplos Preparación de una emulsión oleosa que contiene hormonas
Las hormonas estradiol y progesterona se disuelven en el aceite calentado a aproximadamente 70ºC mediando inertización con nitrógeno, eventualmente mediando adición de tocoferol (= solución I). El emulsionante (= fosfolípidos de huevo) se dispersa mediante un homogeneizador de células Ultra-Terrux® (de la entidad Jahnke & Kunkle) en una solución acuosa de glicerol (= componente II). La solución I se añade al componente II mediando utilización de un homogeneizador de células Ultra-Terrux®. El valor del pH de la emulsión del tipo O/W, que resulta a partir de esto, se ajusta a aproximadamente 8,5 por adición de oleato de sodio. A continuación, se homogeneiza en un homogeneizador de alta presión a por lo menos 400 kg/cm^{2}.
Después de haberla envasado en ampollas de vidrio con una calidad adecuada, la emulsión se esteriliza térmicamente según procedimientos conocidos. Resulta una emulsión del tipo O/W estéril y estable, con gotitas lipídicas que tienen un tamaño medio de las gotitas de aceite de menos que 0,5 \mum con una estabilidad en almacenamiento de por lo menos 18 meses.
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TABLA 1
1 
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Aplicación de una emulsión oleosa que contiene hormonas
El conjunto de pacientes, que se habían tratado con una emulsión de hormonas del estado de la técnica, ser componía de 12 pacientes (niños prematuros < 29 semanas de embarazo, peso al nacer por debajo de 1.000 g). Éste se trató con una emulsión de hormonas, que se componía de 20% en peso de Intralipid® (de la entidad Pharmacia & Upjohn, Alemania) diluida con una solución isotónica de cloruro de sodio hasta llegar a un contenido en aceite de 5%, que se había mezclado con una solución etanólica de 0,15 mg/ml de 17-\beta-estradiol cristalino y 1,4 mg/ml de progesterona.
La aportación inicial se comenzó con 15 ml/kg/día continuamente por vía intravenosa (i.v.). Se pudieron hacer variar tanto el contenido en hormonas de la emulsión como también la cantidad de líquido. De esta manera se llegó a unas aportaciones de líquido de cómo máximo 25,8 ml/kg/día, mediana 18,8).
En un estudio doble ciego, que se está desarrollando actualmente, acerca de la influencia de una sustitución hormonal sobre el criterio diana de un consumo adicional de oxígeno a la edad de 28 días, se reclutaron ya 78 niños prematuros. En este estudio se empleó la emulsión de hormonas conforme al invento (diluida de acuerdo con el Ejemplo de preparación 1 con aqua ad injectabilia hasta llegar a un contenido en aceite de 5%) o respectivamente un placebo (una emulsión exenta de hormonas, contenido en aceite 5%). Ya se presentan resultados de 52 pacientes acerca de los niveles en plasma alcanzados de estradiol y progesterona. Sin deshacer el enmascaramiento, con ayuda de los niveles se puede deducir que se trataron 25 pacientes con una solución que contenía hormonas (conjunto verum). A todos los pacientes se les administraron por vía intravenosa de manera continua 15 ml/kg/día de la emulsión conforme al invento. De esto se puede deducir una aportación mediana de hormonas de 2,47 mg/kg/día de estradiol y de 22,5 mg/kg/día de progesterona.
Las concentraciones en plasma de estradiol y progesterona en el 1^{er} día (24 horas) y en los 3º, 7º y 14º días de vida mediando aportación constante de hormonas, se determinaron en los dos conjuntos. Los resultados de estas investigaciones se representan en la siguiente Tabla:
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TABLA 2
2
La Tabla 1 muestra la aportación mediana de estradiol y progesterona hasta el 14º día de vida para los niños prematuros de los dos conjuntos. Las dos emulsiones condujeron a una aportación de hormonas similarmente alta. Mientras que la emulsión conforme al invento se aportaba constantemente con 15 ml/kg/día, la emulsión del estado de la técnica se administraba en la mediana con 18,8 ml/kg/día (min-max: de 11,4 hasta 25,8 ml/kg/día).
Con la emulsión conforme al invento se pudieron alcanzar unas concentraciones en plasma significativamente más altas para el estradiol en los niños prematuros (p = 0,00038). En el caso de las concentraciones en plasma de progesterona no se puso de manifiesto sin embargo ninguna diferencia significativa, si se considera el período de tiempo total de 14 días. Las concentraciones en plasma en el caso de los niños prematuros tratados con las diferentes emulsiones se confrontaron entre sí en los momentos de medición individuales (días 1, 3, 7, 14) (Figuras 1 y 2). En este caso se puso de manifiesto que, después de 24 horas, tanto para el estradiol como también para la progesterona se alcanzaron unas concentraciones en plasma significativamente más altas con la emulsión conforme al invento. Las concentraciones en plasma de estradiol, alcanzadas en la mediana en los días 3, 7 y 14, estaban situadas en el caso de ésta siempre por encima de los valores de las que se alcanzaron con la emulsión de acuerdo con el estado de la técnica. El límite inferior de las pretendidas concentraciones en plasma de estradiol (2.000 pg/ml) y de progesterona (300 ng/ml) se alcanzó o sobrepasó con la emulsión conforme al invento en un 91% o respectivamente un 46% de todos los casos, por el contrario, con la emulsión del estado de la técnica sólo se alcanzó o sobrepasó éste en un 64% o respectivamente un 43% de todos los casos.
Ya después de 24 horas, las concentraciones en plasma de las dos hormonas en el caso de la sustitución con la emulsión conforme al invento, eran significativamente más alta, comparadas con la emulsión del estado de la técnica, lo que se ajusta al objetivo de alcanzar del modo más rápido que sea posible las concentraciones en plasma que se presentan en el vientre materno.
Resumiendo, los datos presentes apuntan a una mejor disponibilidad de estradiol y progesterona medida con las concentraciones en plasma alcanzadas en los casos de niños prematuros. De esta manera, la emulsión conforme al invento se adecua mejor para su aplicación en niños prematuros que la emulsión comparable del estado de la técnica, que se había preparado mediante mezcladura de las hormonas con la emulsión acabada.

Claims (9)

1. Procedimiento para la preparación de emulsiones oleosas, isotónicas, que contienen estrógenos y gestágenos, destinadas a la administración por vía intravenosa, que comprende las etapas de
(A)
disolver por lo menos una de las hormonas estrógeno o gestágeno en la fase oleosa y
(B)
emulsionar la fase oleosa en la fase acuosa,
en presencia de un emulsionante.
2. Emulsión oleosa isotónica, que contiene hormonas, destinada a la aplicación por vía intravenosa, que comprende gestágenos y estrógenos, obtenible según el procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1.
3. Emulsión oleosa isotónica, que contiene hormonas, destinada a la aplicación por vía intravenosa, de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende gestágenos y estrógenos en la relación de 2:1 a 200:1.
4. Emulsión oleosa de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, caracterizada porque la emulsión, referida a la composición total, comprende entre 0,005 y 0,5% en peso de un estrógeno y entre 0,05 y 5% en peso de un gestágeno.
5. Emulsión oleosa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizada porque el estrógeno es estradiol y el gestágeno es progesterona.
6. Emulsión oleosa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizada porque la fase oleosa comprende triglicéridos de cadena mediana (TCM) con una longitud de cadena de 6 a 12, de manera preferida de 8 a 10 átomos de carbono.
7. Emulsión oleosa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizada porque, referido a la formulación total, contiene hasta 1,5% en peso del agente emulsionante.
8. Utilización de la emulsión oleosa, isotónica, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, para la preparación de un medicamento destinado a la aplicación por vía intravenosa de un estrógeno y un gestágeno para la sustitución hormonal postnatal de niños prematuros.
9. Utilización de la emulsión oleosa, isotónica, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de daños neurológicos después de ataques de apoplejía.
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