PT1633325E

PT1633325E - Emulsão para substituição hormonal pós-parto

Info

Publication number: PT1633325E
Application number: PT04741802T
Authority: PT
Inventors: Sonja Broemer; Joerg Nehne; Frank Pohlandt
Original assignee: Braun Melsungen Ag
Priority date: 2003-06-18
Filing date: 2004-06-15
Publication date: 2007-05-31
Also published as: CA2526567A1; ATE359061T1; EP1633325A1; AU2004246823A1; MXPA05012411A; CN1809339A; RU2006101322A; DE502004003483D1; RU2318494C2; JP2006527736A; BRPI0410558A; CN1809339B; ES2281813T3; WO2004110402A1; US20070071777A1; EP1633325B1; PL1633325T3; EP1488785A1

Description

DESCRIÇÃO "EMULSÃO PARA SUBSTITUIÇÃO HORMONAL PÓS-PARTO" A invenção refere-se a um processo para a produção de emulsões de óleo contendo hormonas (emulsões de lípidos), a uma emulsão de óleo isotónica, a ser obtida segundo este processo, bem como á utilização da emulsão, de acordo com a invenção, para a produção de um medicamento destinado à aplicação intravenosa, em particular, à substituição hormonal pós-parto em prematuros e ao tratamento de danos neurológicos, após ataques de apoplexia.

Antecedentes técnicos da invenção

Durante a gravidez, as concentrações no plasma de 17-β-estradiol (um estrogénio) e de progesterona (um gestagénio) aumentam até 100 vezes mais. Esta síntese múltipla de estrogénio e de progesterona serve, entre outras, para a manutenção da gravidez. A partir de análises ao sangue do cordão umbilical, em diferentes momentos durante a gravidez, conclui-se que também o feto está exposto a estas elevadas concentrações no plasma. Existem indícios claros de como o desenvolvimento fetal de diversos órgãos tais como, por exemplo, os pulmões, os ossos e o cérebro estão dependentes de estrogénio e de progesterona. Em conformidade com o prazo determinado, após 40 semanas de gravidez, dá-se o nascimento após o qual tanto no recém-nascido como também na mãe se vem a verificar uma quebra rápida do estradiol e da progesterona. Esta quebra de concentração das hormonas é presumivelmente corresponsável pela depressão que ocorre frequentemente nas mulheres após o parto. 1

Na República Federal da Alemanha entre 6 e 7% dos nascituros são prematuros, isto é, o prazo de nascimento situa-se aquém das 37 semanas completas de gravidez. A quebra rápida das concentrações no plasma de estradiol e de progesterona acontece, por conseguinte, num momento mais antecipado, durante o desenvolvimento fetal, o que poderá ter repercussões nos órgãos ainda não amadurecidos. Uma função pulmonar imatura em prematuros extremamente pequenos (peso de nascimento inferior a 1000 g) constitui também, ainda hoje, uma causa essencial da mortalidade dos nascituros. As investigações de seguimento de antigos prematuros revelam também que o desenvolvimento neurológico está prejudicado a longo prazo. O facto de os prematuros poderem ter vindo a beneficiar de uma manutenção das elevadas concentrações de plasma de estradiol e de progesterona é mostrado pelas investigações efectuadas em 30 prematuros de Trotter et al. na clinica pediátrica da Universidade de Ulm (publicado em J Clin Endocrinol Metab 84, 4531 - 4355 (1999) ) . Aos prematuros foi ministrada continuamente, de forma intravenosa, uma emulsão de lipidos diluída que continha as hormonas 17-p-estradiol e progesterona, em quantidades que eram suficientes para manter as concentrações no plasma a serem encontradas no ventre materno. Neste caso, verificou-se que os prematuros apresentavam, em média, uma melhor mineralização do osso. Além disso, pôde ser observado que, em prematuros tratados com hormonas, com a idade de 28 dias, fora menos frequente a necessidade de administração adicional de oxigénio. Esta observação também pode ser remetida para uma melhor maturação dos pulmões. A administração intravenosa das hormonas sexuais processou-se, em média, ao longo de 3 semanas. 2

No estudo anteriormente descrito, as hormonas estrogénio e progesterona foram adicionadas e ministradas numa solução alcoólica da emulsão de lipidos, comercializada sob a designação comercial Intralipid® e produzida pela Firma Pharmacia & Upjohn. A fase de óleo de Intralipid® constitui-se em 100% por óleo de semente de soja na forma de triglicéridos de longa cadeia.

Análises químicas mais precisas mostram que ao adicionar por mistura as hormonas sexuais à Intralipid® se verificam incertezas significativas. Por exemplo, não fica claro se a mistura dos esteróides na Intralipid® é de alguma forma estável. Experiências com hormonas marcadas radioactivamente revelaram, no entanto, que uma parte significativa das hormonas a serem aplicadas é absorvida à superfície dos sistemas de infusão e adutores. Daí resultam, necessariamente, problemas e incertezas em relação à disponibilidade das hormonas aplicadas de forma intravenosa no latente.

Além disso, no decurso dos estudos anteriormente descritos revelou-se que a administração de quantidades relativamente grandes de emulsão de óleo contendo hormonas apenas conduzia a níveis hormonais comparativamente reduzidos, no sangue do prematuro. Por conseguinte, para atingir os níveis no soro pretendidos tinham de ser ministrados aos prematuros, até agora, quantidades de emulsões de óleo relativamente elevadas. Estas conduziam a uma carga de óleo e de líquido indesejada no prematuro. Aliás, a administração de composições alcoólicas a prematuros não representa qualquer método de tratamento preferido.

Uma pesquisa posterior nos prematuros tratados no estudo-piloto, na idade corrigida de 15 meses, permite, além 3 disso, reconhecer uma influência positiva no desenvolvimento neurológico (publicado em J Clin Endocrinol Metab 86, 601 - 603 (2001)) .

Um tratamento transepidérmico com as hormonas correspondentes é possivel, em principio, embora apenas possa ser iniciado somente 2 a 3 semanas após o nascimento, por razões especificas do desenvolvimento.

Os resultados existentes até agora, permitem reconhecer uma influência positiva do tratamento hormonal sobre os critérios objectivos da maturação pulmonar e do desenvolvimento, do desenvolvimento neurológico e da mineralização óssea, portanto, no seu conjunto, um melhoramento da maturação dos prematuros. Adicionalmente, a emulsão de lipidos administrada de forma parentérica serve também aos objectivos puramente nutritivos, na medida em que ela aduz óleo, numa forma de administração intravenosa suportável, ao organismo prematuro, no qual, muitas vezes, dificilmente se configura uma nutrição entérica.

Além disso, Alkayed et al. em Stroke 31, 161 (2003) descrevem a influência positiva de estrogénios e progesteronas administrados de forma subcutânea sobre o estado de doentes acometidos de ataques de apoplexia. O problema subjacente à invenção consiste, por conseguinte, na colocação à disposição de emulsões de óleo ministradas de forma parentérica as quais, contrariamente às emulsões descritas no estado da técnica, conduzem a uma administração, o mais elevada possível, das hormonas (disponibilidade) no sangue do prematuro, com uma adução mínima de óleo e de volume. 4

Surpreendentemente, foi descoberto que a administração parentérica de uma emulsão contendo estradiol e progesterona, em cuja produção as hormonas são dissolvidas na fase oleosa, antes da emulsificação, conduz a concentrações no soro claramente mais elevadas, do que a administração de emulsões, às quais as hormonas são directamente adicionadas.

Descrição das figuras A figura 1 descreve o nivel de estradiol - plasma nos prematuros tratados com diversas emulsões, em cada momento de medição (dia 1, 3, 7, 14) . A figura 2 descreve o nivel de progesterona - plasma nos prematuros tratados com diversas emulsões, em cada momento de medição (dia 1, 3, 7, 14).

Descrição da invenção A presente invenção refere-se a um processo destinado à produção de emulsões de óleo isotónicas contendo estrogénio e gestágeno para a administração parentérica, de um modo preferido, intravenosa, compreendendo os passos (A) Dissolução de pelo menos uma das hormonas estrogénio e gestagénio numa fase oleosa (B) Emulsificação da fase de óleo na fase aquosa na presença de um emulsionante. 5

Uma outra forma de realização da invenção refere-se a uma emulsão de óleo isotónica, contendo hormonas, para a aplicação intravenosa, susceptível ser obtida segundo o processo acima referido. Na emulsão, numa configuração preferida, o gestagénio e o estrogénio apresentam-se numa proporção entre 2:1 e 200:1.

As emulsões O/A, de acordo com a invenção, são adequadas à administração parentérica, em particular, intravenosa. Correspondentemente, uma terceira forma de realização da invenção refere-se à utilização da emulsão de óleo isotónica acima referida para a administração intravenosa, em particular, para a substituição hormonal pós-parto em prematuros.

Os conceitos de óleo e de lipido, em associação com a presente invenção, têm significado idêntico e são, por isso, utilizados de forma permutável. Neste grupo subentendem-se, em particular, triglicéridos, glicéridos parciais e resíduos de ácidos gordos, bem como suas misturas.

As emulsões de óleo, de acordo com a invenção, são especialmente adequadas para processos destinados à produção de medicamentos para a aplicação parentérica de estrogénios e gestagénios, de um modo preferido, para a substituição hormonal pós-parto em prematuros.

Outras formas de realização da invenção resultam das reivindicações dependentes. O objectivo da substituição pós-parto de gestagénio e estrogénio é a manutenção das concentrações no plasma existentes na vida intra-uterina (concentração no plasma in utero). De modo a desviar-se o mínimo possível das concentrações no plasma 6 intra-uterinas após o nascimento, afigura-se desejável o seu alcance o mais rapidamente possivel, após o inicio da substituição. A substituição hormonal não está limitada aos prematuros humanos, podendo antes, ser também aplicada em animais, de um modo preferido, a mamiferos.

As emulsões de óleo, de acordo com a invenção, apresentam uma disponibilidade claramente melhor das hormonas ali contidas em relação àquelas de uma emulsão de óleo do estado da técnica. A emulsão de óleo, de acordo com a invenção, comparada com emulsões do estado da técnica, conduz a um aumento mais rápido da concentração hormonal e a uma concentração final de estrogénios mais elevada numa adução de volume e de óleo mais reduzida.

Adicionalmente, as emulsões de óleo, de acordo com a invenção, apresentam uma estabilidade melhorada, em comparação com as soluções de hormonas alcoólicas do estado da técnica. 0 passo decisivo do processo, de acordo com a invenção, para a produção das emulsões de óleo é a dissolução das hormonas estradiol e progesterona na fase de óleo antes da emulsificação da fase de óleo com a fase aquosa. Basicamente, ambas as hormonas são dissolvidas na fase de óleo. Numa outra configuração, de acordo com a invenção, apenas uma das hormonas, de um modo preferido, um estrogénio é dissolvido na fase de óleo, enquanto o gestagénio é adicionado à fase aquosa e/ou à emulsão concluída. 7

As hormonas, utilizadas no contexto da presente invenção, são aquelas que também surqem na vida intra-uterina. Neste caso, diferencia-se, em particular, as hormonas de folículo (estrogénios) e as hormonas de corpo lúteo (gestagénios).

As hormonas de foliculo significativas, no contexto da presente invenção, são a estrona, o 17-p-estradiol e o estriol e seus derivados. Devido ao seu elevado efeito estrogénico, o 17-β-estradiol afigura-se de particular importância para a presente invenção.

As hormonas de corpo lúteo utilizadas em associação com a presente invenção, são a pregnenolona, a progesterona, a medroxiprogesterona e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, sendo que a progesterona é utilizada, de um modo preferido, no contexto da presente invenção.

Uma forma de realização da invenção refere-se à combinação de estrona com pregnenolona e/ou progesterona, uma outra combinação de estriol com pregnenolona e/ou progesterona. Uma forma de realização alternativa, particularmente preferida, refere-se à combinação de 17-p-estradiol e/ou pregnenolona e/ou progesterona, em particular, com progesterona. Em ambas as alternativas pode estar adicionalmente contida a medroxiprogesterona ou a pregnenolona e/ou a progesterona estarem substituídas pela medroxiprogesterona. Por conseguinte, de acordo com a invenção, podem ser combinadas, entre si, mais do que duas hormonas.

As emulsões de lípidos, de acordo com a invenção, apresentam concentrações de hormonas as quais, em aplicação adequada, conduzem a concentrações no plasma no prematuro, tal como seriam 8 de esperar no ventre materno. Consequentemente, a emulsão de lípidos, de acordo com a invenção, compreende entre 0,005 e 0,5, em peso de um modo preferido, entre 0,01 e 0,2 em peso e, de um modo particularmente preferido, entre 0,05 e 0,1 em peso, pelo menos, de um estrogénio e entre 0,05 e 5 em peso, de um modo preferido, entre 0,1 e 2 em peso, de um modo particularmente preferido, entre 0,5 e 1 em peso, pelo menos, de um gestagénio, no que se refere à composição global (emulsão-mãe inicial).

Na emulsão, a proporção do gestagénio em relação ao estrogénio é entre 2:1 e 200:1, de um modo preferido, entre 5:1 e 50:1, de um modo particularmente preferido, entre 10:1 e 20:1.

Para uma melhor dosagem das emulsões de óleo, as emulsões-mãe iniciais, caso necessário, podem ser diluídas mediante uma quantidade correspondente de água, de um modo preferido, até ao quádruplo da quantidade de água.

As emulsões de lípidos, de acordo com a invenção, são preparadas, de um modo preferido, a partir de óleos de origem vegetal (por exemplo, óleo de cártamo ou óleo de grão de soja) e/ou TMC e/ou óleos de origem animal. Por conseguinte, podem conter óleo vegetal e/ou triglicéridos de cadeia média (TMC) e/ou óleos de origem marinha (por exemplo, óleos de peixe) . As emulsões de lípidos deste tipo são conhecidas a partir do estado da técnica, pelo especialista.

Os óleos vegetais e, em particular, os óleos do grão de soja e do cardo de cártamo estão caracterizados por uma elevada percentagem de ácidos gordos poliinsanturados da série-o-3 (predominando o ácido linoleico, 18:2 ω-6), enquanto o seu teor 9 de ácidos gordos ω-3 é reduzido (na prática, exclusivamente como ácido linoleico-a, 18:3 ω-3).

Os triglicéridos de cadeia média (TMC) têm um comprimento de cadeia entre Cê e Clir neste caso, de um modo particularmente preferido, um comprimento de cadeia entre C8 e Ci0.

Os triglicéridos de cadeia média (TMC) ministrados com as emulsões de óleo servem, sobretudo, de fonte de energia. Os triglicéridos de cadeia média não contêm quaisquer ácidos gordos insaturados, por conseguinte, nem ácidos gordos ω-6, nem ω-3.

Os óleos de peixe extraídos de peixes de água fria estão caracterizados por uma elevada percentagem de ácidos gordos poliinsaturados (no essencial ácido eicosapentaenóico, EPA, 20:5 ω-3 e ácido docosa-hexaenóico, DHA, 22:6 ω-3) , enquanto o seu teor de ácidos gordos ω-6 é reduzido. Os óleos de peixe adequados são, por exemplo, aqueles que são extraídos industrialmente, em escala significativa, a partir de peixes de água fria. Os óleos de peixe contêm, em geral, triglicéridos de ácidos gordos com 12 a 22 átomos de carbono. Particularmente preferidos são os concentrados de óleo de peixe hiperpurifiçados extraídos, por exemplo, a partir do óleo de sardinha, do óleo de salmão, do óleo de arenque e/ou do óleo de cavala.

Uma forma de realização, de acordo com a invenção, refere-se, por conseguinte, a uma emulsão de óleo com base em óleo vegetal e/ou TMC. Esta emulsão pode apresentar, facultativamente, óleo de peixe. A percentagem de óleo vegetal na composição de óleo, de acordo com a invenção, é, neste caso, pelo menos, entre 50 e 10 100% em peso, de um modo preferido, entre 70 e 100% em peso, de um modo particularmente preferido, entre 90 e 100% em peso, no que se refere à composição de óleo. O efeito vantajoso de ácidos gordos insaturados, em particular, daqueles da série-c-3 é conhecido do especialista e foi descrito, por exemplo, nos documentos EP-A-0311091 e DE-A-19648566. Também em associação com a presente invenção, pode ser vantajosa a utilização de óleos que sejam ricos em ácidos gordos insaturados. O teor global de óleo da emulsão-mãe inicial é entre 1 e 30% em peso, de um modo preferido, entre 10 e 20% em peso, no que se refere à emulsão de óleo aquosa.

Para além de água destilada, a emulsão de óleo isotónica pode conter ainda as substâncias comuns adjuvantes e/ou aditivas tais como agentes emulsionantes, substâncias adjuvantes emulsificantes (co-emulsionantes) estabilizadores, antioxidantes e aditivos de isotonização.

Como agentes emulsionantes são utilizados agentes emulsionantes fisiologicamente compatíveis, tais como fosfolípidos de origem vegetal ou animal. Particularmente preferidos são lecitinas depuradas, em particular, a lecitina de ovo, ou fracções a partir desta, ou os fosfatídeos correspondentes. O teor de agentes emulsionantes é entre 0,6 e 1,5% em peso, de um modo preferido, entre 1,2% em peso, no que se refere à emulsão global.

Como substâncias adjuvantes emulsificantes podem ainda ser utilizados sais alcalinos de ácidos gordos cadeia longa entre Ci6 11 e C20. São particularmente preferidos os seus sais de sódio. As substâncias adjuvantes emulsificantes são empregues numa concentração entre 0,005% em peso e 0,1% em peso, de um modo preferido, entre 0,01% em peso e 0,5% em peso, no que se refere à emulsão global.

Para a estabilização e isotonização, a emulsão, de acordo com a invenção, pode conter entre 1,0% em peso e 8% em peso, de um modo preferido, entre 2,0% em peso e 6,0% em peso, de um modo particularmente preferido, entre 2,2% em peso e 2,6% em peso de um aditivo de estabilização ou de isotonização, por exemplo, de um poliálcool. Neste contexto, é preferida a glicerina, a glucose ou o xilitol, sendo que a glicerina é particularmente preferida. A emulsão de óleo, de acordo com a invenção, enquanto antioxidante e, por conseguinte, visando a protecção contra a formação de peróxido, pode conter tocoferóis ou tocoferolésteres fisiologicamente inofensivos, por exemplo, acetato de tocoferol-alfa, numa quantidade entre 10 e 1000 mg, de um modo preferido, entre 25 e 200 mg, relativamente a 100 g de óleo.

Entende-se, por si mesmo, que não são utilizadas quaisquer substâncias adjuvantes que tenham como consequência efeitos colaterais indesejados ou incompatibilidades. Em particular, a frutose e o sorbitol são suspeitos de provocar incompatibilidades e, por conseguinte, são inadequados no contexto da presente invenção. Além disso, as emulsões de óleo, de acordo com a invenção, não contêm quaisquer conservantes como, por exemplo, álcool benzilico. 12

Nas emulsões de óleo, de acordo com a invenção, trata-se sempre de emulsões de óleo em água (0/A,) nas quais a fase exterior associada se compõe de água destilada adequada aos fins parentéricos. A emulsão de óleo apresenta, de um modo preferido, um valor pH entre 0,6 e 9,0, de um modo preferido, entre 6,5 e 8,5.

As emulsões de lipidos aquosas isotónicas, de acordo com a invenção, podem ser produzidas, de acordo com processos conhecidos. Habitualmente, procede-se, neste caso, de tal modo que se misturam, em primeiro lugar, uns com os outros, os óleos, o agente emulsionante e outras substâncias adjuvantes aditivas, perfazendo-se, em seguida, o enchimento sob dispersão com água. A água pode conter ainda, eventualmente, outros componentes solúveis na água (por exemplo, glicerina. A emulsão obtida deste modo apresenta ainda dimensões de goticulas de aproximadamente 10 pm. A dimensão tamanho de goticula média da emulsão tem de continuar a ser reduzido mediante continua homogeneização, por exemplo, mediante a utilização de homogeneizador de alta pressão. Para a aplicação parentérica, em particular, para a aplicação intravenosa, são preferidas dimensões de goticulas com um diâmetro médio de partícula entre 0,5 pm e 150 nm, de um modo particularmente preferido, entre 1 pm e 100 nm. As soluções devem ser ainda esterilizáveis e susceptíveis de serem armazenadas, de forma estável, pelo menos, durante 18 meses. A par da utilização da emulsão de óleo isotónica, de acordo com a invenção, para a aplicação parentérica, em particular, para a aplicação intravenosa de estrogénio e gestagénio, e, numa forma de realização alternativa, para a produção de um medicamento para este fim, verificou-se que as emulsões de óleo, 13 de acordo com a invenção, reduzem a morte de células nervosas no cérebro do ser humano e dos animais, de um modo preferido, dos mamíferos e que, por conseguinte, podem ser empregues na produção de medicamentos para o tratamento de danos neurológicos após ataques de apoplexia (apoplexia). As emulsões de óleo, de acordo com a invenção, podem também ser aplicadas profilaticamente. Em tais casos, deve ser preferida uma administração oral das emulsões de óleo. A emulsão de óleo isotónica, de acordo com a invenção, pode ser aplicada em processos para a substituição hormonal em prematuros, como também, no tratamento de danos neurológicos após ataques de apoplexia. A invenção é explicada através dos exemplos seguintes.

Exemplos

Produção de uma emulsão de óleo contendo hormonas:

As hormonas estradiol e progesterona são dissolvidas no óleo aquecido a aproximadamente 70 °C, sob inertização com azoto, eventualmente, sob adição de tocoferol (= solução I) . O agente emulsionante (= fosfolípidos de ovo) é dispersado numa solução de glicerina aquosa por meio de um homogeneizador celular Ultra-Terrux® (firma. Jahnke & Kunkle) (= componente II). A solução I é aduzida ao componente II, mediante a utilização de um homogeneizador celular Ultra-Terrux®. O valor pH da emulsão o/a daí resultante ajustado a aproximadamente 8,5, mediante a 14 adução de oleolato de sódio. Em seguida, homogeneíza-se num homogeneizador de alta pressão a pelo menos 400 kg/cm2.

Após o enchimento em ampolas de vidro de qualidade adequada, a emulsão é sujeita a uma esterilização térmica segundo processos conhecidos. Daí resulta uma emulsão o/a com gotículas de lípidos com uma dimensão média de gotículas de óleo inferior a 0,5 ym, com uma estabilidade de armazenamento de pelo menos 18 meses. TABELA 1

Exemplo de produção 1 2 3 4 I. Hemi-hidrato de estradiol 0,66 g 0, 66 g 0,60 g 0,60 g Progesterona 6,00 g 6,00 g 6,00 g 6,00 g Triglicéridos em média cadeia - 100 g 100 g 200 g Óleo de soja purificado 200 g 100 g 80 g - Óleo de peixe hiperpurificado - - 20 g - a-Tocoferol - - 200 mg - II. Fosfolípidos purificados de: 12 g ovo 12 g ovo 12 g ovo 12 g ovo Glicerina 25 g 25 g 25 g 25 g Aqua ad injectabilia ad 1 Litro ad 1 Litro ad 1 Litro ad 1 Litro Oleolato de sódio 0,3 g 0,3 g 0,25 g 0,25 g 15

Aplicação de uma emulsão de óleo contendo hormonas 0 grupo de doentes, que foi tratado com uma emulsão de hormonas do estado da técnica, compunha-se de 12 doentes (prematuros <29 semanas de gravidez, peso ao nascimento inferior a 1000 g) . Este grupo foi tratado com uma emulsão de hormonas composta por 20% em peso de Intralipid (firma Pharmacia & Upjohn, Alemanha) diluída com uma solução isotónica de cloreto de sódio a 5% de teor de óleo que foi misturada com uma solução de álcool etílico de 0,15 mg/mL de 17-p-estradiol cristalino e de 1,4 mg/mL de progesterona. A adução inicial foi começada com 15 mL/kg/dia, continuamente, de forma intravenosa (i.v.)· Tanto o teor de hormonas da emulsão como também a quantidade de líquido puderam ser variadas. Deste modo, resultaram aduções de líquido de no máximo de 25,8 mL/kg/dia, em média 18,8.

Num estudo duplo-cego e aleatório, que decorre presentemente, visando a influência de uma substituição hormonal sobre o critério objectivado da necessidade adicional de oxigénio, na idade de 28 dias, foram já recrutados 78 prematuros. Neste estudo a emulsão, de acordo com a invenção, foi utilizada (de acordo com o exemplo de produção 1, com aqua ad ínjectabilia diluída a um teor de óleo de 5%) ou, utilizado um placebo (emulsão isenta de hormonas, teor de óleo 5%). Já existem resultados de 52 doentes relativamente aos níveis no plasma de estradiol e de progesterona obtidos. Sem descendar o ensaio cego, pode inferir-se, com base nos níveis, que 25 doentes foram tratados com uma solução contendo hormonas (grupo verdadeiro). A todos os doentes foram ministrados continuamente, de forma intravenosa (i.v.), 15 ml/kg/dia da emulsão, de acordo com a 16 invenção. Daqui pode inferir-se uma adução média de hormonas de 2,47 MG/kg/dia de estradiol e de 22,5 mG/kg/dia de progesterona.

As concentrações NO plasma de estradiol e de progesterona no Io (24 horas), 3o, 7o e 14° dias de vida, sob a adução continua de hormonas, foram determinadas em ambos os grupos. Os resultados destas investigações estão representados na tabela seguinte: TABELA 2

Hormona Emulsão do estado da técnica Emulsão de acordo com a invenção Adução (mg/kg/d) Concentração de plasma (ng/mL) Adução (mg/kg/d) Concentração de plasma (ng/mL)* P Estradiol 2,23 2, 622 2,48 4,270 0,00038 Progeste rona 20,23 286 22,50 292 0,153 *) média A tabela 1 mostra a adução média de estradiol e de progesterona até ao 14° dia de vida para os prematuros de ambos os grupos. Ambas as emulsões conduziram a uma adução similarmente elevada de hormonas. Enquanto a emulsão, de acordo com a invenção, foi aduzida constantemente com 15 mL/kg/dia, a emulsão do estado da técnica foi ministrada, em média, com 18,8 mL/kg/dia (min. - máx.: 11,4 a 25,8 mL/kg/dia). 17

Com a emulsão, de acordo com a invenção, puderam ser obtidas concentrações no plasma significativamente mais elevadas para o estradiol, nos prematuros (p = 0,00038). Nas concentrações de plasma-progesterona não se revelou, todavia, qualquer diferença significativa, quando considerado o período de tempo global de 14 dias. As concentrações no plasma nos prematuros tratados com as emulsões diferentes foram confrontadas, umas com as outras, nos momentos de medição individuais (dia 1, 3, 7, 14) (figuras 1 e 2) . Neste caso, verificou-se que, passadas 24 horas, com a emulsão, de acordo com a invenção, foram obtidas concentrações no plasma significativamente mais elevadas tanto para o estradiol como também para a progesterona. As concentrações no plasma de estradiol obtidas, em média, no 3o, 7o e 14° dias, situavam-se aqui, sempre acima dos valores daquelas que foram obtidas com a emulsão, de acordo com o estado da técnica. O limite inferior das concentrações no plasma de estradiol (2 000 pg/mL) e de progesterona (300 ng/mL) pretendidas, foi alcançado ou ultrapassado com a emulsão, de acordo com a invenção, em 91%, e 46% respectivamente de todos os casos, em contraposição à emulsão do estado da técnica, em que apenas foi alcançado ou ultrapassado em 64%, e 43% respectivamente de todos os casos.

Na substituição com a emulsão, de acordo com a invenção, logo após as 24 horas, as concentrações no plasma de ambas as hormonas eram significantemente mais elevadas, comparadas com a emulsão do estado da técnica, o que vai ao encontro do objectivo do alcance, o mais rápido possível, de concentrações de plasma advindas no ventre materno. 18

Resumindo, os presentes dados apontam para uma melhor disponibilidade de estradiol e de progesterona, medida pelas concentrações no plasma alcançadas em prematuros. Assim, a emulsão, de acordo com a invenção, está melhor adequada à aplicação em prematuros do que a emulsão comparável do estado da técnica, que foi produzida mediante a mistura das hormonas com a emulsão já preparada.

Lisboa, 20 de Abril de 2007 19

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a produção de emulsões de óleo isotónicas contendo estrogénios e gestagénios para a administração intravenosa, compreendendo os passos (A) Dissolução de pelo menos uma das hormonas de estrogénio ou gestagénio na fase oleosa e (B) Emulsificação da fase de óleo na fase aquosa na presença de um emulsionante.
2. Emulsão de óleo isotónica contendo hormonas, para a aplicação intravenosa, compreendendo gestagénios e estrogénios, susceptivel de ser obtida segundo o processo, de acordo com a reivindicação 1.
3. Emulsão de óleo isotónica contendo hormonas, para a aplicação intravenosa, de acordo com a reivindicação 2, compreendendo gestagénios e estrogénios, numa proporção de 2:1 a 200:1.
4. Emulsão de óleo, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizada por a emulsão, no que se refere à composição global, compreender entre 0,005 e 0,5% em peso, de um estrogénio e entre 0,05 e 5% em peso de um gestagénio.
5. Emulsão de óleo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizada por o estrogénio ser estradiol e o gestagénio ser progesterona.
6. Emulsão de óleo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizada por a fase de óleo 1 compreender triglicéridos de cadeia média (TMC), com um comprimento de cadeia entre 6 e 12, de um modo preferido, entre 8 e 10 átomos de carbono.
7. Emulsão de óleo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 6, caracterizada por esta, no que se refere à composição global, apresentar até 15% em peso do emulsionante.
8. Utilização da emulsão de óleo isotónica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 7, para a produção de um medicamento destinado à aplicação intravenosa de estrogénio e de gestagénio para a substituição hormonal pós-parto de prematuros.
9. Utilização da emulsão de óleo isotónica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 7, para a produção de um medicamento destinado ao tratamento de danos neurológicos, após ataques de apoplexia. Lisboa, 20 de Abril de 2007 2