JP2626247B2

JP2626247B2 - 凍結乾燥製剤及び製法

Info

Publication number: JP2626247B2
Application number: JP3517232A
Authority: JP
Inventors: 純造関; 博文山本; 周二山根; 豊高橋; 紘一牛丸
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1990-11-06
Filing date: 1991-11-05
Publication date: 1997-07-02
Anticipated expiration: 2012-07-02

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明は、脂肪乳剤であって乳剤粒子の平均粒子径が
10〜100nmであるものを凍結乾燥して製造する凍結乾燥
製剤に関する。

背景技術乳剤粒子の平均粒子径が10nm〜100nmである脂肪乳剤
は、薬物の血液中及び適用部位から病変組織への移行性
の改善等の効果を有し、従来にない優れた特徴を有して
いることが知られている（特開平２−203号公報ほ
か）。

一般に薬物を含有する脂肪乳剤は、用時に調整できる
形態で保存することができれば便利である。

また脂肪乳剤の粒子径が経時により変化する可能性を
考えれば、当該脂肪乳剤を凍結乾燥製剤とすることが好
ましい。

更に脂肪乳剤中の薬物は、低温状態や乾燥状態で保存
する方が一般には安定であることが容易に予想され、こ
の意味からも凍結乾燥製剤とすることが望まれていた。

従来、乳剤の凍結乾燥の技術は研究が進められてい
る。例えば、本発明の脂肪乳剤とは別異のリポソームに
ついては特表昭62−501631号公報ほかに、水中油型エマ
ルジョン凍結乾燥製剤については特開昭60−224617号公
報、特開昭60−239417号公報ほかに、それぞれ開示があ
る。粒子径0.2μｍの脂肪乳剤についてその凍結乾燥技
術が種々検討されているが、乾燥後の再溶解において粒
子径の著しい増大が観察された。また、再溶解液等に臨
床的な安全性が保証されていない界面活性剤等を添加す
ることも試みられているが、満足な成果が得られていな
かった。

脂肪乳剤は低分子化合物の水中での集合体でありこの
集合構造を維持したまま凍結乾燥することは困難であっ
た。

乳剤粒子の平均粒子径が10nm〜100nmの脂肪乳剤の凍
結乾燥製剤については本発明者らによって検討が行われ
てきたが、その凍結乾燥製剤は、乾燥ケーキが均一でな
かったり、ペースト状を呈したり、固着したり、割れや
欠け、収縮等の大きな問題を抱えていた。また、再溶解
後に粒子径の増大が観察され、粒子径が100nmを上回る
乳剤粒子が多数観察されるという重大な欠陥を有してい
た。

脂肪乳剤の凍結乾燥製剤を製造するにあたっては、一
般に凍結乾燥のための助剤を使用することが試みられて
いた。そのような助剤としては、グルコース等の単糖
類、トレハロース糖の二糖類、ソルビトール、澱粉等の
その他の糖類、グリシン等のアミノ酸、デキストラン、
グリコール及びその誘導体等を挙げることができる（例
えば、特開昭62−29513号公報）。しかしながら、これ
らの助剤を使用しても、乳剤粒子の平均粒子径が10nm〜
100nmである脂肪乳剤の凍結乾燥製剤として凍結乾燥前
の粒子径を維持することができるものは取得することが
できなかった。

発明の開示本発明者らは、乳剤粒子の平均粒子径が10nm〜100nm
である脂肪乳剤の凍結乾燥製剤を製造するにあたって種
々検討を重ねた結果、偶然にも脂肪乳剤製造時にマルト
ースを含有せしめることで上記問題点が一挙に解決する
事実に遭遇し、本発明を完成した。

本発明の要旨は、従って、乳剤粒子の平均粒子径が10
nm〜100nmである脂肪乳剤の凍結乾燥製剤を製造するに
あたって、マルトースを含有せしめたところにあり、本
発明はそのような製造方法及びそのようにして製造した
凍結乾燥製剤の二つに係るものである。

糖類は一般に、凍結乾燥助剤として用いられており、
糖類以外にも例えばアミノ酸等凍結乾燥助剤はこれまで
も存在したが、乳剤粒子の平均粒子径が10nm〜100nmで
ある脂肪乳剤の凍結乾燥にあたっては、マルトース以外
の糖類やその他の凍結乾燥助剤を使用しても、本発明の
効果を得ることができない。グルコース、トレハロース
等は、凍結乾燥直後の再溶解時には一定の満足すべき効
果を認めることができるが、凍結乾燥物を加熱虐待して
みると当該効果が消失する。ところが、マルトースのみ
は、このような加熱虐待にも耐えることができる明確な
効果を有していた。この事実は、本発明者らによって今
回初めて見出されたものである。

本発明に係る凍結乾燥製剤は、再溶解させても乳剤粒
子の粒子径は、殆ど増大しない。

本発明の凍結乾燥製剤は、凍結乾燥後の乾燥ケーキが
完全な状態を呈しており、水等を加えて復元しても乳剤
粒子の粒子径に変化が認められない。本発明の凍結乾燥
製剤は、加温虐待を加えても、極めて良好な安定性を確
保することができる。

本発明においては、マルトースは、本発明に係る脂肪
乳剤を製造する過程において凍結乾燥前のいずれの段階
においても添加することができる。乳化前に脂質と混合
しておくこともできるし、乳化の際に加える水に予め溶
解しておくこともできる。乳化工程中に添加することも
できる。製造を完了した脂肪乳剤に、凍結乾燥直前に添
加することもできる。

本発明に係るマルトースの添加量は特に限定されな
い。好ましくは、１〜30％（w/v）、より好ましくは３
〜15％（w/v）である。

本発明に係るマルトースは、例えば、静脈内投与にお
いても、いかなる毒性を有することもなく、医療用とし
て極めて安全に使用することができるものである。

凍結乾燥工程の温度や減圧度は、一般に通常の操作で
用いられるものを用いることができる。乳剤中に含有さ
れる薬物や乳剤構成脂質の物性により、制御されること
が望ましい。

凍結乾燥させた本発明による脂肪乳剤は、任意の適当
な溶液の添加によって極めて容易に再溶解することがで
きる。このような溶液として、一般的に注射用水を挙げ
ることができるが、生理食塩液又はその他の一般輸液も
同様に用いることができる。このような溶液の液量は、
凍結乾燥前の0.5倍以上が好ましい。

本発明によれば、再溶解に際し界面活性剤や可溶化剤
の添加や加温を全く必要としない。このことも本発明の
優れた効果の一つである。

本発明に係る凍結乾燥製剤は、きわめて安定で、室温
保存においても安定に存在することができ、１年間以上
室温保存後も乾燥直後と全く同様の外観を示し、これに
水等を加えても溶解性や乳剤粒子の粒子径は影響を受け
ない。

前述したように、本発明に係る脂肪乳剤である乳剤粒
子の平均粒子径が10nm〜100nmのものは細網内皮系によ
る取り込み（RBS）回避性を有する。このような超微細
乳剤粒子は、0.2μｍ程度の直径を有する脂肪乳剤に比
べ血中濃度が高く維持でき、血管透過性の亢進した部位
から血管外に容易に漏出する性質を有している。血管に
は種々のポアシステム（pore systems,直径9nmまでの小
さなポアシステムと直径25〜70nmの大きなポアシステム
とが存在するといわれ、腫瘍新生血管を含め種々の病変
部位では更に透過性が増すことが知られている。）と呼
ばれる部位や、その他の細胞間隙が存在し、炎症、腫
瘍、アテローマをはじめとする種々の病変部位では、血
管透過性が亢進していることが知られ、このような部位
では、上記の大きなポアシステムを通して血管より多く
の超微細乳剤粒子が選択的に漏出し、病変組織内に移行
する。これと同時に、この粒子に包含されている薬物も
病巣内に移行する。このことにより、薬物が容易にそし
て選択的に病変部に移行するから、病変部位での薬物濃
度が高まりその効果を増大させることができる。また正
常細胞においては、上記の小さなポアシステムの存在に
より、10nm以下の粒子の透過性が悪くこのような小さな
粒子の血管から正常細胞への移行を防止する。上記のこ
とから、10nm〜70nm程度の平均粒子径を有する脂肪乳
剤、更にはポアシステムの孔径の許容度と脂肪乳剤粒子
の粒子分布とを勘案して10〜100nm程度の平均粒子径を
有する脂肪乳剤が、薬物移行性改善のためには最良であ
ることが明白である（特開平２−203号公報参照）。

本発明脂肪乳剤に使用される脂質としては、天然動植
鉱物由来の単純脂質、誘導脂質及び複合脂質又はこれら
の混合物を挙げることができる。具体的には実施例に掲
げた脂質のほか、例えば、特開平２−203号公報に記載
の各種脂質等を挙げることができる。

薬物が生体内で不安定なため、これまで投与ができな
かった薬物であっても、本発明凍結乾燥製剤を使用する
ことにより、容易に投与することができる。本発明を適
用する薬物は、脂質の油滴中にあり、周囲の環境から遮
断された状態で存在するので、酵素的又は非酵素的な分
解を抑制することができる。

本発明凍結乾燥製剤に適応することができる薬物とし
ては、特に限定がない。例えば、抗炎症剤、鎮痛剤、抗
アレルギー剤、抗生物質、化学療法剤、抗癌剤、抗ウイ
ルス剤、抗動脈硬化剤、抗脂血症剤、抗潰瘍剤、免疫調
節剤、ワクチン類、ラジカル除去剤、気管支拡張剤、催
眠剤、トランキライザー、局所麻酔剤、脂溶性ビタミン
類、診断薬等を挙げることができる。これらの例とし
て、例えば、アンシタビン、フルオロウラシル、マイト
マイシンＣ、マイトマイシンＣファルネシル酸アミド、
ノニルオキシカルボニルマイトマイシンＣ、コレステリ
ルオキシグリシルマイトマイシンＣ、マイトマイシンＣ
ファルネシル酢酸アミド等のマイトマイシンＣ誘導体
類、カルモフール、フトラフールパルミチン酸エステ
ル、５−フルオロウラシルミリスチン酸エステル、アド
リアマイシン、ダウノマイシン、塩酸アクラルピシン、
マクラルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、シ
タラピン脂肪酸エステル等のシタラビン誘導体類、ミト
タン、エストラムスチンなどの抗癌剤や、ジクロロフラ
バン等の抗ウイルス剤、ステロイド剤、例えば、デキサ
メタゾンパルミチン酸エステル、ハイドロコーチゾンパ
ルミチン酸エステル、ブレドニゾロンパルミチン酸エス
テル、デキサメタゾンステアリン酸エステル、メチルプ
レドニゾロン、パラメタゾン、フルオシノロンアセトニ
ド、ベクタメタゾンプロピオン酸エステル、ハイドロコ
ーチゾン脂肪酸エステル、アルドステロン、スピロノラ
クトンなど、及び非ステロイド剤、例えば、イブプロフ
ェン、フルフェナム酸、ケトプロフェン、フェナセチ
ン、アンチピリン、アミノピリン、フェニルブタゾンイ
ンドール酢酸エステル、ビフェニリルプロピオン酸誘導
体、インドメタシン、インドメタシンエトキシカルボニ
ルメチルエステル、インドメタシンステアリルエステ
ル、金チオリンゴ酸セチルエステル、ジクロフェナク、
アセチルサリチル酸及びその誘導体などを挙げることが
できる。トラニラスト、ケトチフェン、アゼラスチン等
の抗アレルギー剤も用いることができる。抗生物質及び
化学療法剤としては、例えば、テトラサイクリン塩基、
エリスロマイシン、ミデカマイシン、アムホテリシンＢ
類、ミノサイクリン、ミコナゾール等を挙げることがで
きる。プロスタグランディン剤の例として、PGE₁、PG
A₁、PGA₁アルキルエステル、PGD誘導体などを用いるこ
とができる。ジフェンヒドラミン、オルフェナヂリン、
クロルフェノキサミン、クロルフェニラミン、プロメタ
ジン、メクリジン、シプロヘプタジン、ロキサチジンア
セテートなどの抗ヒスタミン剤も挙げることができる。
また、リドカイン、ベンゾカイン、ダントロレン、コカ
イン、テトラカイン、ピペロカイン、メピラカイン等及
びこれらの誘導体等の局所麻酔剤も挙げることができ
る。肝障害改善剤、例えば、マロチラート、グリチルレ
チン酸、アセチルグリチルレチン酸エチルエステル、グ
リチルレチン酸メチルエステルなどや抗潰瘍剤、例え
ば、ファルネソール、ゲラニオール、ゲファルネート、
テプレノン、プラウノトール、ソファルコン等を挙げる
ことができる。中枢神経作用薬、例えば、フェノバルビ
タール、メタクァロン、ヘロイン、ジアゼパム、メダゼ
パム、フラゼパム、クロチアゼパム、エチゾラム、メク
リジン、ブクリジン、アジフェニン、メタンフェタミ
ン、イミプラミン、クロルイミプラミン、アミトリプチ
リン、ミアンセリン、トリメタジオン、フェンスキシミ
ド、テトラベンザミド、ベンズキナミド、カンフル、ジ
モルホラミン、ストリキニーネ、クロルプロマジン、プ
ロメタジン、プロクロルペラジン、メキタジン、トルフ
ルプロマジン、レポメプロマジン、ジフェニドール等及
びこれらの誘導体を挙げることができる。気管支拡張剤
として、ベストフィリンやその他のテオフィリン誘導
体、メチルエフェドリン等を挙げることができる。抗コ
リン剤、例えば、ベンズトロピン、フィゾスチグミン、
アトロピン、スコポラミン等、副交感神経遮断剤、例え
ば、オキシフェンシクリミン、ピレンゼピン、エトミド
リン等、カルシウムブロッカー、例えば、ジルチアゼ
ム、ニフェジピン、ベラパミル等、α−ブロッカー、例
えば、ジベンザミン、フェノキシベンザミン等、鎮咳
剤、例えば、ノスカピン、デキストロメトルファン、ペ
ントキシベリン、ベンプロペリンなど、前立腺肥大治療
剤、例えば、ガストロン、オキセンデロン等、緑内障治
療薬、例えば、ピロカルピン等、平滑筋作用薬、例え
ば、スパルテイン、パパベリン等、抗脂血症治療薬、例
えば、クロフィブレート、シムフィブレート、プロブコ
ール等なども挙げることができる。その他、例えば、ア
ミノ酸、ビタミン類、塩酸ジラゼップ、ユビテカレノ
ン、フラボキセート、サイクロスポリンＡ、インフルエ
ンザ等のワクチン、ジベンズチオン、ジフェニルピラリ
ン、フェノバリニューム、メタジオン、トフィソパム、
リモネンなども挙げることができる。

脂溶性ビタミン類として、ビタミンＡ及びその誘導
体、ビタミンＥ及びその誘導体、ビタミンＫ類及びその
誘導体、ビタミンＤ類及びその誘導体等を挙げることが
できる。

また、グアイアズレンや精油性生薬、例えば、キョウ
ニン油、ウイキョウ油、タイム油、テレピン油、ユーカ
リ油、パーム油、ケシ油、ツバキ油など等も挙げること
ができる。

診断薬としては、例えば、放射性同位元素で標識され
た化合物、放射性医薬品やヨウ素系Ｘ線造影剤であるヨ
ード化ケシ油脂肪酸エステル等を挙げることができる。

本発明凍結乾燥製剤を適応することができる薬物とし
ては、特に限定を受けないが、乳剤の粒子径に由来する
脂肪乳剤の性質の特徴から判断するとき、炎症、腫瘍、
血管、又は免疫系に関与する薬物が一般に望ましい。

本発明乳剤中の薬物濃度は、この薬物の生物学的活性
に従って、適宜増減することができる。また、本発明乳
剤を用いた製剤中の乳剤構成成分及び薬物の濃度は所望
に応じ適宜増減することができる。

本発明凍結乾燥製剤の製造にあたって、本発明に係る
脂肪乳剤を製造するには、従来から行われてきた種々の
脂肪乳剤の製造法を応用することができる。例えば、薬
物を含めた全構成成分をマントン−ガウリン型ホモジナ
イザー、マイクロフルイダイザー、超音波ホモジナイザ
ー等により充分に微細化して形成せしめる方法や、界面
活性剤（例えば胆汁酸）、水溶性溶媒（例えばエタノー
ル、ポリエチレングリコール）等で可溶化した後に透析
やゲル濾過により界面活性剤や水溶性溶媒等を除去して
形成せしめる方法等で製造することができる。この時、
乳化補助剤として脂肪酸又はその誘導体等を加えること
もできる。また、予め上述の方法で作成した脂肪乳剤に
薬物を添加して得ることもできる。

本発明に係る脂肪乳剤の形状や粒子径は、電子顕微
鏡、光散乱方式の粒子径分析装置、メンブレンフィルタ
ーによる濾過等により容易に確認することができる。

本発明に係る脂肪乳剤には、適宜一般注射剤に用いら
れる添加剤及び補助物質等を配合することもできる。例
えば、酸化防止剤、防腐剤、安定化剤、等張化剤、緩衝
剤等を挙げることができる。これらの添加剤、補助物質
等の要求量及び最適量は、その目的に応じて変化させる
ことができる。

マルトースを含有する本発明に係る脂肪乳剤を凍結乾
燥するためには、種々の既に公知の一般的方法を適用す
ることができる。例えば、この脂肪乳剤をバイアル瓶に
20mlずつ小分けにする（液原約15mm）。これを−40℃か
ら30℃まで約15時間で昇温するプログラムで凍結乾燥す
る。真空度は約0.22torr）。バイアル内部を窒素ガスで
置換し、打栓することにより、凍結乾燥製剤が完成す
る。

発明を実施するための最良の形態以下に本発明に係る凍結乾燥製剤の製造に関する実施
例及び試験結果を挙げて本発明を更に詳しく説明する。

実施例１デキサメタゾンパルミテート3g、精製大豆油50g及び
精製卵黄レシチン20gを約60℃で加温混合し、これに、
凍結乾燥助剤としてマルトースを10％含有するマルトー
ス水溶液500mlを加え、ホモミキサーで攪拌し粗乳化液
とする。粗乳化液をマントン−ガウリン型ホモジナイザ
ーにより高圧乳化し、乳剤粒子の粒子径が10〜100nmの
乳剤を得た。このものを常法に従い凍結乾燥した。乾燥
ケーキの状態はきわめて良好で一切の欠けや収縮は認め
られなかった。そして、注射用水を添加して再溶解した
ところ、溶解はきわめて速やかに終了し、溶解後の乳剤
粒子の粒子径に全く変化は認められず完全に復元した。

実施例２ニフェジピン30mg、精製大豆油0.6g及び精製卵黄レシ
チン0.5gをクロロホルム／メタノール（1/1,v/v）混液1
00ml中で混合溶解した後、ロータリーエバポレーターで
減圧下溶媒を完全に除去する。これに、５％マルトース
水溶液8mlを加え、ホモジナイザーで攪拌し粗乳化液と
する。そして、５％マルトース水溶液を加えて10mlに定
容した後、氷冷下、超音波ホモジナイザー（ブランソン
モデル185）で60分間乳化し乳剤粒子の粒子径が10〜1
00nmの乳剤を得た。このものを常法に従い凍結乾燥し
た。乾燥ケーキの状態は極めて良好で、一切の欠けや収
縮が認められなかった。そして、注射用水を添加して再
溶解したところ、溶解はきわめて速やかに終了し、溶解
後の乳剤粒子の粒子径に全く変化は認められず完全に復
元した。

実施例３アムホテリシンB30mg、精製大豆油5g及び精製卵黄レ
シチン5gを乳鉢で練合均質化し、これにマルトースを10
gを加え更に練合する。これに注射用水80mgを加えて、
ポリトロンホモジナイザーで攪拌し粗乳化液とする。そ
して、注射用水を加えて100mlに定容した後、氷冷下、
マイクロフルイダイザーで乳化し、乳剤粒子の粒子径が
10〜100nmの乳剤を得た。このものを常法に従い凍結乾
燥した。乾燥ケーキの状態はきわめて良好で一切の欠
け、割れ、収縮等の不良は認められなかった。そして、
注射用水を添加して再溶解したところ、溶解はきわめて
速やかに終了し、溶解後の乳剤粒子の粒子径に全く変化
は認められず完全に復元した。

実施例４ミコナゾール2g、精製大豆油20g及び精製卵黄レシチ
ン30gを約60℃で加温混合し、これに、20％マルトース
水溶液を加えて100mlに定容した後、ホモミキサーで攪
拌し粗乳化液とする。粗乳化液をマイクロフルイダイザ
ーにより高圧乳化し、乳剤粒子の粒子径が10〜100nmの
乳剤を得た。このものを常法に従い凍結乾燥した。乾燥
ケーキの状態は極めて良好で、一切の欠けや収縮は認め
られなかった。そして、注射用水を添加して再溶解した
ところ、溶解はきわめて速やかに終了し、再溶解後の乳
剤粒子の粒子径に全く変化は認められず完全に復元し
た。

実施例５シクロスポリンA1mg、コレステリルオレート0.5g及び
精製卵黄レシチン0.5gをクロロホルム／メタノール（1/
1,v/v）混液10ml中で混合溶解した後、ロータリーエバ
ポレーターで減圧下溶媒を完全に除去する。これに、５
％マルトース水溶液8mlを加え、ホモジナイザーで攪拌
し粗乳化液とする。そして、５％マルトース水溶液を加
えて100mlに定容した後、超音波ホモジナイザー（ブラ
ンソンモデル185）で60分間乳化し、乳剤粒子の粒子
径が10〜100nmの乳剤を得た。このものを常法に従い凍
結乾燥した。乾燥ケーキの状態は極めて良好で、一切の
欠けや収縮は認められなかった。そして、注射用水を添
加して再溶解したところ、溶解はきわめて速やかに終了
し、溶解後の乳剤粒子の粒子径に全く変化は認められず
完全に復元した。

実施例６アムホテリシンB3mg、精製大豆油0.5g及び精製卵黄レ
シチン0.4g、ジミリストイルホスファチジルグリセロー
ル0.1gをクロロホルム／メタノール（1/1,v/v）混液100
ml中で混合溶解した後、ロータリーエバポレーターで減
圧下溶媒を完全に除去する。これに、0.1％食塩水8mlを
加え、ホモジナイザーで攪拌し粗乳化液とする。超音波
ホモジナイザー（ブランソンモデル185）で60分間乳
化し、乳剤粒子の粒子径が10〜100nmの乳剤を得た。こ
のものにマルトース1gを加え溶解したのち水を加えて10
mlに定容した。このものを常法に従い凍結乾燥した。乾
燥ケーキの状態はきわめて良好であり一切の欠け、割
れ、収縮等は認められなかった。そして、注射用水を添
加して再溶解したところ、溶解はきわめて速やかに終了
し、溶解後の乳剤粒子の粒子径に全く変化は認められず
完全に復元した。

実施例７ノニルオキシカルボニルマイトマイシンC3mg、精製大
豆油0.5gおよび水素添加卵黄レシチン0.4g、コレステロ
ール0.1gをクロロホルム／メタノール（1/1,v/v）混液1
00ml中で混合溶解した後、ロータリーエバポレーターで
減圧下溶媒を完全に除去する。これに、20％マルトース
水溶液5mlを加えホモジナイザーで攪拌し粗乳化液とす
る。そして、20％マルトース水溶液を加えて10mlに定容
した後、超音波ホモジナイザー（ブランソンモデル18
5）で60分間乳化し、乳剤粒子の粒子径が10〜100nmの乳
剤を得た。このものを常法に従い凍結乾燥した。乾燥ケ
ーキの状態は極めて良好で、一切の欠けや収縮は認めら
れなかった。そして、注射用水を添加して再溶解したと
ころ、溶解はきわめて速やかに終了し、溶解後の乳剤粒
子の粒子径に全く変化は認められず完全に復元した。

実施例８デキサメタゾンパルミテート3g及び精製卵黄レシチン
20gを混合練合し、これに、凍結乾燥助剤としてマルト
ースを10％含有するマルトース水溶液500mlを加え、ホ
モミキサーで攪拌し粗乳化液とする。粗乳化液をマント
ン−ガウリン型ホモジナイザーにより高圧乳化し、乳剤
粒子の粒子径が10〜100nmの乳剤を得た。このものを常
法に従い凍結乾燥した。乾燥ケーキの状態はきわめて良
好で一切の欠けや収縮は認められなかった。そして、注
射用水を添加して再溶解したところ、溶解はきわめて速
やかに終了し、溶解後の乳剤粒子の粒子径に全く変化は
認められず完全に復元した。

（試験結果）注射用水を用いて作成した５％精製大豆油、５％精製
卵黄レシチンを含有する平均粒子径35nmの脂肪乳剤に、
以下に示した種々の添加剤を加えて完全に溶解させた
後、常法に従い凍結乾燥した。製造直後、及び、40℃で
１ヶ月保存することによる加温虐待後の、得られた凍結
乾燥ケーキの状態、注射用水を加えて溶解したときの溶
解性、及び粒子径を評価した際の結果を、以下に示す。

マルトース（10％）（製造直後）外観：きわめて良好な状態。割れ、欠け、収縮、固着、
ままこ、いっさい無し。

溶解性：数秒の手振盪で完全に溶解（復元）平均粒子径:35nm（全く変化無し）（加温虐待後）外観：きわめて良好な状態。割れ、欠け、収縮、固着、
ままこ、いっさい無し。

溶解性：数秒の手振盪で完全に溶解（復元）平均粒子径:35nm（全く変化無し）スークロース（10％）（製造直後）外観：一応良好、収縮、固着等は無し。

溶解性：数十秒の手振盪で完全に溶解（復元）平均粒子径:40nm（有意な変化無し）（加温虐待後）外観：やや収縮溶解性：不良。溶解液は濁度を示した。

平均粒子径:200nm以上。

トレハロース（10％）（製造直後）外観：一応良好、収縮、固着等は無し。

溶解性：数十秒の手振盪で完全に溶解（復元）平均粒子径:38nm（有意な変化無し）（加温虐待後）外観：やや収縮溶解性：やや不良。数分の手振盪で溶解。溶解液は濁度
を示した。

平均粒子径:160〜180nm。

ラクトース（10％）（製造直後）外観：一応良好、収縮、固着等は無し。

溶解性：数十分の手振盪でも完全に溶解しない。溶解液
は著しい濁度を示した。

平均粒子径:200nm以上グルコース（５％）（製造直後）外観：一応良好、収縮、固着等は無し。

溶解性：数十秒の手振盪で完全に溶解（復元）平均粒子径:42nm（有意な変化無し）（加温虐待後）外観：著しい収縮、固着。

溶解性：数分の手振盪で溶解。溶解液は濁度を示した。

平均粒子径:200nm以上。

マンニトール（５％）（製造直後）外観：収縮、割れあり。

平均粒子径:200nm以上フルクトース（５％）（製造直後）外観：収縮、割れあり。

平均粒子径:200nm以上ソルビトール（５％）（製造直後）外観：著しい収縮、割れ、固着あり。

溶解性：数十分の手振盪でも溶解しない。溶解液は著し
い濁度を示した。

平均粒子径：測定不能（著しい粗大化）Ｌ−アルギニン（２％）（製造直後）外観：一応良好、収縮、固着等は無し。

平均粒子径:200nm以上Ｌ−プロリン（２％）（製造直後）外観：収縮、割れあり。

平均粒子径:200nm以上グリシン（２％）（製造直後）外観：著しい収縮、割れ、固着あり。

平均粒子径:200nm以上 DL−バリン（２％）（製造直後）外観：一応良好、収縮、固着等は無し。

平均粒子径:200nm以上 DL−アラニン（２％）（製造直後）外観：一応良好、収縮、固着等は無し。

平均粒子径:200nm以上 DL−アスパラギン（２％）（製造直後）外観：一応良好、収縮、固着等は無し。

平均粒子径:200nm以上低分子デキストラン（0.5％）（製造直後）外観：一応良好、収縮、固着等は無し。

平均粒子径：測定不能（著しい粗大化）高分子デキストラン（0.5％）（製造直後）外観：一応良好、収縮、固着等は無し。

平均粒子径：測定不能（著しい粗大化）ポリエチレングリコール6000（１％）（製造直後）外観：著しい収縮、割れ、固着あり。

平均粒子径：測定不能（著しい粗大化）デンプン（１％）（製造直後）外観：一応良好、収縮、固着等は無し。

平均粒子径：測定不能（著しい粗大化）ヒドロキシプロピルセルロース（１％）（製造直後）外観：著しい収縮、割れ、固着あり。

平均粒子径：測定不能（著しい粗大化）ポリビニルピロリドン（１％）（製造直後）外観：著しい収縮、割れ、固着あり。

平均粒子径：測定不能（著しい粗大化）アルブミン（１％）（製造直後）外観：一応良好、収縮、固着等は無し。

平均粒子径：測定不能（著しい粗大化）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１％）（製造直後）外観：著しい収縮、割れ、固着あり。

平均粒子径：測定不能（著しい粗大化）メチルセルロース（１％）（製造直後）外観：著しい収縮、割れ、固着あり。

平均粒子径：測定不能（著しい粗大化）カルボキシメチルセルロースナトリウム（１％）（製造直後）外観：一応良好、収縮、固着等無し。

平均粒子径：測定不能（著しい粗大化）ポリビニルアルコール（１％）（製造直後）外観：著しい収縮、割れ、固着あり。

平均粒子径：測定不能（著しい粗大化）グリセリン（0.24M）（製造直後）外観：著しい収縮、ペースト状。

平均粒子径：測定不能（著しい粗大化）塩化ナトリウム（0.15M）（製造直後）外観：著しい収縮、ペースト状。

平均粒子径：測定不能（著しい粗大化）

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】凍結乾燥助剤としてマルトースを含有し、
再溶解したときの乳剤粒子の平均粒子径が10nm〜100nm
であることを特徴とする、脂肪乳剤の凍結乾燥製剤。
【請求項２】凍結乾燥をする前に脂肪乳剤中にマルトー
スを含有させることを特徴とする請求項１記載の凍結乾
燥製剤の製造法。
【請求項３】マルトースの含有量が１〜30％（w/v）で
ある請求項２記載の凍結乾燥製剤の製造法。
【請求項４】脂質の油滴（乳剤粒子）中に薬物が包含さ
れている請求項１記載の脂肪乳剤の凍結乾燥製剤。
【請求項５】薬物が抗炎症剤、鎮痛剤、抗アレルギー
剤、抗生物質、化学療法剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗
動脈硬化剤、抗脂血症治療剤、抗潰瘍剤、免疫調節剤、
ワクチン類、ラジカル除去剤、気管支拡張剤、催眠剤、
トランキライザー、局所麻酔剤、プロスタグランディン
剤、抗ヒスタミン剤、肝障害改善剤、中枢神経作用薬、
抗コリン剤、副交換神経遮断薬、カルシウムブロッカ
ー、α−ブロッカー、鎮咳剤、前立腺肥大治療剤、緑内
症治療薬、平滑筋作用薬、アミノ酸、ビタミン類、グア
イアズレン、精油性生薬又は診断薬である請求項４記載
の脂肪乳剤の凍結乾燥製剤。
【請求項６】薬物がアムホテリシンＢである請求項４記
載の凍結乾燥製剤。
【請求項７】凍結乾燥をする前に脂肪乳剤中にマルトー
スを含有させることを特徴とする請求項４乃至６記載の
凍結乾燥製剤の製造法。
【請求項８】マルトースの含有量が１〜30％（w/v）で
ある請求項７記載の凍結乾燥製剤の製造法。