KR20030071117A

KR20030071117A - 온도감응성 지질나노입자 조성물과 이를 포함하는 약제조성물

Info

Publication number: KR20030071117A
Application number: KR1020020010662A
Authority: KR
Inventors: 김종국; 이미경; 박세연
Original assignee: 김종국
Priority date: 2002-02-27
Filing date: 2002-02-27
Publication date: 2003-09-03

Abstract

본 발명은 온도감응성 지질나노입자 조성물과 이를 포함하는 약제 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 저온에서는 고상이지만 31 ∼ 57 ℃에서는 액상이 되어 온도감응성을 나타내는 지질과 안정화제를 일정량 사용하여 지질나노입자 조성물을 제조하고, 여기에 난용성 약물을 함유시켜 약제 조성물을 제조함으로써, 난용성 약물을 나노입자내에 용해시키거나 또는 물리적으로 함유토록 하여 약물의 안정성을 증대시키고, 약물이 원하는 온도범위에서 방출 속도를 조절함으로서 약효를 향상시킬 뿐만아니라 환자에게 사용의 편리성을 제공하는 온도감응성 지질나노입자 조성물과 이를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.

Description

온도감응성 지질나노입자 조성물과 이를 포함하는 약제 조성물 {Thermoresponsive lipid nanoparticles compositions and its pharmaceutical compositions}

입자성 약물수송체로서는 대표적으로 인지질을 이용한 리포좀, 지질에멀젼, 계면활성제를 이용한 미셀, 그리고 고분자를 이용한 고분자 나노 및 마이크로입자를 들 수 있다. 이들 입자성 약물수송체는 난용성 약물의 가용화, 약물의 방출특성 조절을 통한 약효지속화 및 입자적 특성을 이용한 약물의 체내거동 개선 등의 목적으로 최근까지 많은 연구가 이루어져 왔다.

특히 리포좀은 안전성이 양호하여 암포테리신 및 독소루비신과 같은 난용성 약물의 수송체로서 이미 시판되고 있다. 그리고 지질에멀젼도 2차 대전 이후부터 열량공급원으로 사용되어 오고 있으며, 여기에 플루비프로펜악세틸, 프로스타글란딘 등을 가용화한 제제가 시판중에 있다. 그러나 그 동안의 광범위한 연구에 비하면 시판 제제는 미미한 실정이다. 그 이유는 리포좀이나 지질에멀젼의 경우 안전성은 양호하지만, 유동성이 높은 물질로 이루어져 봉입된 약물의 방출제어가 어려워 체내에서 약물이 급격히 유리되어 소실되며, 또한 보관시에도 약물이 유리되어 매질에 노출됨으로서 불안정해지는 단점을 가지고 있다. 이에 비하면 고분자성 입자는 고분자의 특성을 변화시킴으로서 비교적 용이하게 약물방출특성을 제어할 수 있다는 장점이 있다. 그러나 고분자성 입자는 고분자 자체의 독성으로 인하여 아직까지는 인체에 적용하기에는 많은 한계를 갖고 있다.

미세입자성 약물수송체는 표면 특성을 변화시킴으로서 선택적으로 병소부위로 생리활성물질을 전달할 수 있는 매우 유용한 수단이지만 병소부위에서 효과적으로 약물을 방출할 수 없다면 그 효용성은 줄어들 것이다. 병소부위에서 효과적으로 약물을 방출시키기 위해서 온도감응성 전달체를 이용하는 연구가 리포좀, 고분자 입자를 중심으로 이루어져 왔으며, 이러한 경우 체온부근에서 감응할 수 있는 전달체를 이용하여 생리활성물질이 생리적인 조건하에서 방출되도록 하거나 혹은원하는 병소부위에 국소적으로 고온증(hyperthermia)을 유발하여 이 표적부위에서만 활성물질을 방출할 수 있도록 함으로서 치료효과를 증대시킬 수 있다.

입자성 약물수송체를 생리활성물질 전달체로 적용할 경우 생리활성물질을 주변외부매질로부터 보호하여 안정화시킬 수 있다. 그러나 리포좀이나 지질에멀젼의 경우에는 유동성이 높아 보관하는 동안 약물이 유리되어 입자가 물리적으로 불안정해짐과 동시에 유리된 약물이 외부매질에 노출되어 불안정해질 수 있다. 고분자의 경우에는 상대적으로 온도감응성을 가지도록 분자 수준에서 설계하는 것이 상대적으로 용이한 편이긴 하지만 앞서도 언급한 바와 같이 고분자 자체의 독성이 문제가 되고 있다. 반면 지질을 기반으로 하는 리포좀, 지질에멀젼은 이에 비하면 체내 독성이 낮은 비교적 안전한 시스템으로 알려져 있다.

한편, 물에 대한 용해도가 약 10 mg/mL 이하의 물에 난용성인 생리활성물질은 경구투여시에는 위장관에서의 용출특성이 불량하여 생체내 이용률이 저하되며, 주사제로 투여하고자 하는 경우에는 적합한 수성용제에 가용화 하는 것이 어려워 제제설계 자체가 매우 곤란하다. 이러한 이유들로 인해 난용성 생리활성물질은 계면활성제를 다량 사용하여 미셀형태로 가용화하거나, 물에 잘 녹는 프로드럭으로 개발하거나, 혹은 상기한 바와 같이 리포좀이나 지질에멀젼의 친유성 부분에 가용화하여 제제화하고자 하는 시도가 일반적으로 이루어져 왔다.

미셀형태로 가용화하는 경우에는 대개 계면활성제를 다량 사용하므로 계면활성제에 의한 부작용이 뒤따르며, 또한 체내 투여시 체액에 의해 계면활성제가 임계미셀농도 이하로 희석됨으로 인하여 난용성 생리활성물질이 침전으로 석출될 위험이 있다. 수용성 프로드럭으로 개발하는 경우에는 화학적으로 수식할 수 있는 관능기가 존재하여야 한다는 한계가 있다. 리포좀이나 에멀젼도 난용성 생리활성물질의 가용화에 유용하기는 하나 앞서 언급한 바와 같이 리포좀 및 에멀젼 입자 자체가 유동성이 있으므로 가용화한 난용성 물질이 입자의 안정화제 층으로 이행됨으로 인해 입자의 물리적인 안정성을 파괴할 수 있다.

반면 온도감응성 지질나노입자는 보관중에는 내상이 고형상이므로 함유된 난용성 물질이 안정화제층을 파괴할 수 없다. 따라서 온도감응성 지질나노입자내로 이미 가용화되었거나 혹은 물리적으로 미세 분산된 난용성 생리활성물질은 안정하게 입자내에 머무르게 되며, 따라서 나노입자의 물리적인 안정성도 유지될 수 있다.

현재 약리활성이 우수하지만 물에 대한 난용성으로 인하여 제제화하는 데 어려움이 있거나 혹은 이미 제제화하여 의약품으로 사용되고 있지만 가용화와 관련된 문제점으로 인하여 임상 사용시 어려움이 많은 약물이 상당히 많다. 그 대표적인 예로서 항암제인 파클리탁셀을 들 수 있다.

파클리탁셀(paclitaxel)은 서양 주목나무에서 분리된 알칼로이드계 물질로서 현재 그 사용이 허가되어 있는 말기 유방암과 난소암 뿐만 아니라 경부두개암 및 비소세포성폐암 등의 여러 종류의 암에 대해서도 탁월한 활성을 가지고 있다. 그러나 파클리탁셀은 비교적 큰 환구조와 그 항암활성에 필수적인 긴 소수성 측쇄로 인하여 물에 대한 용해도가 0.7 ∼ 30 ㎍/mL로서 매우 낮다. 또한 파클리탁셀은 가수분해, 에탄올 및 메탄올에 의한 분해가 일어나는 것으로 보고되어 있다.또한 파클리탁셀은 경구투여시 위장관에 존재하는 배출시스템(efflux system) 때문에 혈중으로 흡수되지 못하는 것으로 보고되어 있다. 따라서 파클리탁셀은 비경구 경로로 투여하여야 그 약리효과를 기대할 수 있다.

파클리탁셀은 물에 대한 난용성으로 인하여 무수에탄올과 크레모포아이엘 (Cremophor^TMEL)의 1:1 혼합액 5 mL에 30 mg을 녹인 탁솔(Taxol^TM)이라는 상품명으로 시판되고 있다. 탁솔주사액은 환자에게 투여할 때에는 생리식염액이나 5% 포도당액에 0.6 ∼ 1.2 mg/mL의 농도로 희석하여 3 ∼ 24시간에 걸쳐 정맥내 점적투여한다. 그러나 이 희석액은 용해보조제로 사용한 에탄올의 보조용매효과가 희석에 의해 감소되어 과포화현상이 일어나 시간에 따라 파클리탁셀의 침전이 발생할 수 있으므로 정맥투여셋트에 필터를 장착해야하는 단점이 있다. 게다가 가용화제로 함유되어 있는 크레모포아이엘이 심각한 아나필락시 쇽을 유발하므로 이를 최소화하기 위해서 환자에게 탁솔 주사액을 투여하기 전에 미리 항히스타민제나 코르티코스테로이드를 투약하여야 하는 문제점이 있다. 또한 크레모포아이엘은 폴리염화비닐로 된 점적주사용 수액셋트에서 가소제를 유리시킨다는 보고가 있다.

이러한 문제점으로 인해 크레모포아이엘을 사용하지 않는 파클리탁셀 주사제를 개발하고자 하는 연구가 활발히 이루어져 왔다. 그 예로서, 에멀젼 (Pharm. Res., 1987, 4, 162-165; J. Pharm. Sci., 1994, 83(11), 1558-1564), 담즙산염을 이용한 혼합미셀시스템(Pharm. Res., 1994, 11(2), 206-212), 리포좀 (Pharm. Res., 1994, 11(6), 889-896), 포접화합물(J. Pharm. Sci., 1995, 84(10), 1223-1230) 등을 들 수 있으나, 만족할 만한 용해도와 안정성을 보이지는 않았다.

이에, 본 발명자들은 상기한 문제점을 해결하기 위하여 저온에서는 고상이지만 31 ∼ 57 ℃에서는 액상이 되어 온도감응성을 나타내는 지질과 안정화제를 일정량 사용하여 지질나노입자 조성물을 제조하고, 여기에 난용성 약물을 혼합하여 약제 조성물을 제조함으로써, 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명은 난용성 약물을 온도에 따라 효과적으로 가용화시켜서 안정하게 체내에 전달시킬 수 있는 체계로 전환시키는 온도감응성 지질나노입자 조성물을 제공하는 데 그 목적이 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 온도감응성 지질나노입자 조성물에 유효성분으로 난용성 약물을 함유시켜 제조한 약제 조성물을 제공하는 데 있다.

도 1은 본 발명의 실시예 1과 10에 따른 지질나노입자의 온도감응성을 측정한 열분석도를 나타낸 것이다.

도 2는 본 발명의 실시예 2와 11에 따른 지질나노입자의 온도감응성을 측정한 열분석도를 나타낸 것이다.

도 3은 본 발명의 실시예 3과 12에 따른 지질나노입자의 온도감응성을 측정한 열분석도를 나타낸 것이다.

도 4는 본 발명의 실시예 10 ∼ 12에 따른 파클리탁셀 함유 온도감응성 지질나노입자의 37 ℃, 혈장중에서의 시간에 따른 파클리탁셀의 방출률을 나타낸 그래프이다.

도 5는 본 발명의 실시예 10 ∼ 11에 따른 파클리탁셀 함유 온도감응성 지질나노입자와 시판제제인 탁솔^TM주의 항암활성을 나타낸 그래프이다.

도 6은 본 발명의 실시예 13에 따른 클래리스로마이신 함유 온도감응성 지질나노입자의 4 ℃와 실온(RT)에서 시간경과에 따른 입자크기의 변화를 나타낸 그래프이다.

도 7은 본 발명의 실시예 14에 따른 클래리스로마이신 함유 온도감응성 지질나노입자의 4 ℃와 실온(RT)에서 시간경과에 따른 입자크기의 변화를 나타낸 그래프이다.

도 8은 본 발명의 실시예 13에 따른 클래리스로마이신 함유 온도감응성 지질나노입자의 4 ℃와 실온(RT)에서 시간경과에 따른 클래리스로마이신 함량 변화를 나타낸 그래프이다.

도 9는 본 발명의 실시예 14에 따른 클래리스로마이신 함유 온도감응성 지질나노입자의 4 ℃와 실온(RT)에서 시간경과에 따른 클래리스로마이신 함량 변화를 나타낸 그래프이다.

도 10은 본 발명의 실시예 1, 13, 15에 따른 지질나노입자의 온도감응성을 측정한 열분석도를 나타낸 것이다.

도 11은 본 발명의 실시예 2, 14, 16에 따른 지질나노입자의 온도감응성을 측정한 열분석도를 나타낸 것이다.

도 12는 본 발명의 실시예 13에 따른 클래리스로마이신 함유 온도감응성 지질나노입자의 37 ℃와 4 ℃ 인산완충생리식염액중에서의 시간에 따른 클래리스로마이신의 방출률을 나타낸 그래프이다.

도 13은 본 발명의 실시예 14에 따른 클래리스로마이신 함유 온도감응성 지질나노입자의 37 ℃와 4 ℃ 인산완충생리식염액중에서의 시간에 따른 클래리스로마이신의 방출률을 나타낸 그래프이다.

도 14는 본 발명의 실시예 13 ∼ 14에 따른 클래리스로마이신 함유 온도감응성 지질나노입자와 시판제제인 클래리시드^TM주를 랫드에 정맥투여한 후의 클래리스로마이신의 혈중농도 곡선을 나타낸 그래프이다.

본 발명은 녹는점이 31 ∼ 57 ℃인 온도감응성 지질에 안정화제를 첨가하여 나노분산시켜 얻은 입자성 약물수송체용 온도감응성 지질나노입자 조성물을 그 특징으로 한다.

이와같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 상온에서는 고상이지만 체온 또는 그 이상에서는 액상이 되는 온도감응성 지질을 내상으로 하여, 이 온도감응성 내상의 지질에 계면활성제를 포함하는 안정화제를 가하여 나노입자 크기로 분산시킨 온도감응성 지질나노입자 조성물을 제조하고, 이를 입자성 약물수송체로 사용하고 유효성분으로 난용성 약물을 함유시켜 약제조성물을 제조함으로써 지질나노입자의 내상이 상온 또는 보관조건에서는 고형상으로 존재하여 보관하는 동안 입자의 물리적인 안정성을 증가시키고, 입자내 함유된 약물의 화학적인 안정성을 증대시킬 수 있으며, 체온부근 또는 약물을 방출하여야 하는 병소부위에서 내상이 액상으로 녹아 효과적으로 약물을 방출할 수 있는 온도감응성 약제조성물에 관한 것이다.

본 발명의 온도감응성 나노입자 조성물을 구성하는 성분에 대해 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에서 특징적으로 사용하는 온도감응성 지질은 상온에서는 고상이지만 체온 부근 또는 그 이상의 온도에서는 녹아서 액상이 되는 트리글리세리드류, 지방산 또는 그 혼합물들을 말한다. 이때 상기 트리글리세리드류로는 트리카프린(녹는점 31 ℃), 트리라우린(녹는점 46 ℃), 트리미리스틴(녹는점 57 ℃)을 단독 또는 혼합하여 사용한다. 그리고 지방산류는 카프린산(녹는점 31 ∼ 33 ℃), 라우린산(녹는점 44 ∼ 45 ℃), 미리스틴산(녹는점 54 ∼ 55 ℃)을 단독 또는 혼합하여 사용한다. 상기 온도감응성 지질은 본 발명의 지질나노입자 조성물에 고형분 함량으로 5 ∼ 95 중량% 함유하는 것이 바람직하며, 만일 그 함유량이 5 중량% 미만이면 온도감응성 지질입자가 아닌 리포좀이나 미셀 등의 다른 입자가 혼재할 가능성이 높다는 문제가 있으며, 95 중량%를 초과하면 나노단위의 미세입자로 분산시키기 어렵다는 문제가 있다.

그리고, 본 발명에서 상기 온도감응성 지질을 나노분산 시키기 위해 사용하는 안정화제로는 난황레시틴, 인지질, 폴리에칠렌글리콜수식인지질, 트윈 및 폴록사머류 단독 또는 혼합하여 사용한다. 예컨대, 상기 폴리에칠렌글리콜수식인지질은 폴리에칠렌글리콜2000포스파티딜에탄올아민을 사용할 수 있고, 상기 트윈은 트윈 20 또는 트윈 80를 사용하고, 상기 폴록사머는 P188, P237, P338 또는 P407 등을 사용할 수 있다. 상기 안정화제는 본 발명의 지질나노입자 조성물에 고형분 함량으로 5 ∼ 95 중량% 함유하는 것이 바람직하며, 만일 그 함유량이 5 중량% 미만이면 온도감응성 지질을 미세하게 분산시킬 수 있는 안정화제가 부족하다는 문제가 있고, 95 중량%를 초과하면 리포좀이나 미셀 등의 다른 형태로 되어 혼재할 수 있다는 문제가 있다.

상기와 같은 구성성분을 사용하여 본 발명에 따른 온도감응성 나노입자 조성물을 제조하는 방법을 상세히 설명하면 다음과 같다.

녹는점이 31 ∼ 57 ℃인 온도감응성 지질(고형분 함량) 5 ∼ 95 중량%을 온도감응성 지질의 녹는점보다 10 ∼ 20 ℃ 높은 온도, 즉 41 ∼ 77 ℃에서 용해시킨 후, 여기에 안정화제(고형분 함량) 5 ∼ 95 중량%를 첨가하여 용해시킨 후, 동일 온도로 미리 가온한 증류수를 상기 성분 100 중량부에 대하여 70 ∼ 95 중량부 첨가하여 초음파분쇄기 또는 고속혼합기를 사용하여 미리 나노분산시키고, 다시 고압균질기(High Pressure Homogenizer)를 사용하여 고르게 나노분산시킨 후, 이 용액을 4 ℃에서 식히거나 또는 -20 ℃ 이하에서 얼렸다 녹여서 온도감응성 지질나노입자 조성물을 얻는다. 이때 상기 온도감응성 지질의 녹는점보다 높은 온도에서제조된 분산액을 식히는 과정에 따라 온도감응성 지질나노입자의 온도감응성이 결정된다. 즉, 본 발명의 경우인 4 ℃에서 식히거나 또는 -20 ℃ 이하에서 얼렸다 녹여서 온도감응성 지질나노입자 조성물을 얻는 경우는 지질나노입자 내상의 지질이 고상으로 바뀌어 온도감응성을 발휘할 수 있으나, 만약 상온 이상의 온도에서 분산액을 서서히 식히는 경우 지질나노입자 내상의 지질이 고상으로 되지 못하고 그대로 액상 또는 과냉각상태의 용융물로 계속 존재할 수 있다.

상기 방법으로 제조한 본 발명에 따른 온도감응성 지질나노입자 조성물은 지질나노입자의 내상이 상온 또는 보관조건에서는 고형상으로 존재하여 보관하는 동안 입자의 물리적인 안정성을 증가시켜 입자성 약물수송체로 상기 조성물을 사용하면 나노입자내 함유된 약물의 화학적인 안정성을 증대시킬 수 있다. 또한, 상기 온도감응성 지질나노입자 조성물은 지질나노입자의 내상이 체온부근 등에선 액상으로 녹으므로 상기 조성물을 입자성 약물수송체로 사용하면 체온부근 또는 약물을 방출하여야 하는 병소부위에서 지질나노입자의 내상이 액상으로 녹아 효과적으로 약물을 방출할 수 있는 장점이 있다.

또한, 상기 방법에 따른 본 발명의 온도감응성 지질나노입자 조성물은 지질나노입자 내상의 지질이 상온 이하에서는 물리적으로 고상이 되므로 분말상으로 제조할 수 있다. 즉, 고온에서 제조된 온도감응성 지질나노입자 분산액을 4 ℃에서 식히거나 또는 -20 ℃ 이하에서 얼렸다가 상온에서 녹인 후 여기에 동결건조보호제 0 ∼ 15% (w/w) 가하여 동결건조시켜 온도감응성 지질나노입자 분말상을 제조할 수 있다. 상기 분말상에 수상을 가하여 재현탁시키면 원래의 온도감응성지질나노입자로 복원된다. 상기 동결건조보호제는 동결건조시 구성성분의 변성을 방지하기 위하여 서당, 트레할로즈, 락토즈, 자일리톨, 소르비톨, 과당 또는 포도당을 사용할 수 있다.

본 발명은 상기 온도감응성 지질나노입자 조성물을 입자성 약물수송체로 사용하는 용도를 제공한다.

구체적으로, 본 발명은 난용성 약물을 포함하는 온도감응성 지질나노입자 약제 조성물을 포함한다.

본 발명에 따른 상기 약제 조성물은 유효성분으로서 난용성 약물 1 ∼ 30 중량%과 온도감응성 지질(고형분 함량) 5 ∼ 94 중량% 및 안정화제(고형분 함량) 5 ∼ 94 중량%가 함유되어 이루어진 것을 특징으로 한다. 온도감응성 지질나노입자에 용해 또는 물리적으로 봉입시킬 수 있는 난용성 약물은 파클리탁셀(paclitaxel), 탁소티어(taxotere), 캠포데신(campothecin), 이데베논(idebenone), 테니포사이드(teniposide), 에토포사이드(etoposide), 다우노마이신(daunomycin), 클래리스로마이신(clarithromycin), 암포테리신 B(amphotericin B), 비페닐디메칠디카르복실레이트(biphenyl dimethyl dicarboxylate: DDB), 사이클로스포린 A (cyclosporin A), 이트라코나졸(itraconazole), 비타민 A 유도체(vitamin A derivatives) 또는 메토트렉세이트(methotreaxate) 등을 들 수 있다. 특히, 본 발명은 상기한 난용성 약물 중 파클리탁셀과 클래리스로마이신을 사용할 경우 온도감응성 지질나노입자에약물이 고르게 분산되어 보관시에는 안정성이 유지되고, 체내에 투여하였을 때에는 나노입자로부터 용이하게 유리되어 약효가 우수하다. 또한, 상기 클래리스로마이신은 물에 난용성이라 이를 락토비온산 염으로 하여 클래리시드(Klaricid^TM)라는 상품명으로 주사제로 시판되고 있다. 그러나 클래리스로마이신 락토비온산 염은 주사시 통증이 매우 심하여 환자에 적용시 어려움이 있으나, 본 발명에 따른 클래리스로마이신을 함유하는 약제 조성물은 종래에 비해 주사시 통증이 현저히 감소하여 환자의 편리성이 향상되었다.

본 발명에 의한 상기 온도감응성 지질나노입자 조성물 및 약제 조성물은 입자 크기가 60 ∼ 500 nm로 매우 작은 크기를 형성할 수 있다. 특히, 입자의 형성시 가혹한 기계적 힘을 가할 필요가 없으므로 입자의 구성 성분이나 약물이 변성되는 것을 방지할 수 있다.

또한, 본 발명에 의한 제형이 경구용으로 사용될 경우, 경구용 약물의 일반적인 섭취방법 중의 하나인 물과 함께 섭취할 때 복용 전에 상기 조성물을 물과 혼합하면 물에 쉽게 분산될 수 있다. 주사형으로 투여할 경우에도 주사직전 물과 섞어 분산액을 투여할 수 있다.

또한, 본 발명에 의한 조성물은 상온 이하에서 밀봉하여 장기간 동안 안정하게 보관할 수 있다. 이 외에도, 본 발명에 의한 온도감응성 지질나노입자 조성물을 입자성 약물수송체로 사용할 경우에는 경구투여, 구강내 투여, 점막투여, 비강내투여, 복강내 투여, 피하주사, 근육주사, 경피 투여, 정맥주사 등이 가능하다.

이하, 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세하게 설명하겠는바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 ∼ 6. 온도감응성 지질나노입자 제조

온도감응성 지질(트리카프린(실시예 1), 트리라우린(실시예 2), 트리미리스틴(실시예 3), 카프린산(실시예 4), 라우린산(실시예 5), 미리스틴산(실시예 6)) 100 mg을 해당 녹는점보다 10 ℃ 높은 온도에서 완전히 용해시킨 후, 안정화제로 난황레시틴 30 mg과 폴리에칠렌글리콜2000포스파티딜에탄올아민 3 mg을 가하고 다시 상기 온도에서 초음파분쇄기를 이용하여 1시간 동안 용해시켰다, 그런 다음 미리 상기 온도로 가온해 둔 주사용 증류수 1 mL을 가하여 3시간 더 초음파분쇄기를 이용하여 분사시킨 후 고압균질기(High Pressure Homogenizer)를 이용하여 균질화시켰다. 이렇게 제조된 고온의 분산액을 4 ℃에 정치하거나 혹은 -20 ℃ 또는 액체질소에 담그어 얼렸다가 다시 상온의 수욕상에서 녹여서 온도감응성 지질나노입자 분산액을 얻었다.

상기 실시예 1 ∼ 6에 따른 온도감응성 지질나노입자의 입자크기 및 제타전위를 입자도분석기(Nicomp 370, Particle Sizing Systems, CA, USA)와 제타전위측정기(Zetasizer 3000 (Malvern, UK)로 측정하였으며, 그 결과를 다음 표 1에 나타내었다.

상기 표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1 ∼ 6의 온도감응성 지질나노입자의 입자크기는 정맥주사가 가능한 범위 였으며, 또한 제타전위가 -38 ∼ -43 mV의 범위로서 정전기적 반발력에 의해 나노입자가 서로 응집되지 않고 안정하게 유지될 수 있음을 확인할 수 있었다.

실시예 7 ∼ 9. 온도감응성 지질나노입자의 동결건조 분말제형 제조

온도감응성 지질나노입자 분산액을 동결건조하여 분말상으로 제조하고자 실시예 1 ∼ 3에서 제조한 온도감응성 지질나노입자 분산액 1 ml에 다음 표 2에 나타낸 2.5, 5, 10 및 25% 동결건조보호제액 1 ml를 가하여 손으로 흔들어 분산시킨 후 동결건조하여 분말제형을 제조하였다.

상기 실시예 7 ∼ 9에 따른 온도감응성 지질나노입자를 포함하는 동결건조 분말 200 mg에 주사용 증류수 1 ml를 가하여 재분산시킨 후 입자크기를 상기 실시예 1과 같은 방법으로 측정하였으며, 그 결과를 다음 표 2에 나타내었다.

상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 7 ∼ 9의 온도감응성 지질 나노입자 분말제형은 동결건조전의 입자크기가 유의할 만한 변화없이 유지되었으며, 동결건조후에도 나노단위의 입자크기를 유지함을 확인할 수 있었다.

실시예 10 ∼ 12. 파클리탁셀 함유 온도감응성 지질나노입자의 제조

온도감응성 지질(트리카프린(실시예 10), 트리라우린(실시예 11), 트리미리스틴(실시예 12)) 100 mg에 파클리탁셀 7 mg을 가하여 지질의 녹는점보다 10 ℃ 높은 온도에서 완전히 용해시킨 후, 안정화제로 난황레시틴 30 mg과 폴리에칠렌글리콜2000포스파티딜에탄올아민 3 mg을 가하고 다시 상기 온도에서 초음파분쇄기를 이용하여 1시간 동안 용해시켰다, 그런 다음 미리 상기 온도로 가온해 둔 주사용 증류수 1 mL을 가하여 3시간 더 초음파분쇄기를 이용하여 분사시킨 후 고압균질기(High Pressure Homogenizer)를 이용하여 균질화시켰다. 이렇게 제조된 고온의 분산액을 4 ℃에 정치하거나 혹은 -20 ℃ 또는 액체질소에 담그어 얼렸다가 다시 상온의 수욕상에서 녹여서 파클리탁셀 함유 온도감응성 지질나노입자를 얻었다.

상기 실시예 10 ∼ 12에 따른 파클리탁셀 함유 온도감응성 지질나노입자의 입자크기 및 제타전위를 상기 실시예 1과 같은 방법으로 측정하였으며, 그 결과를 다음 표 3에 나타내었다.

상기 표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 10 ∼ 12의 파클리탁셀 함유 온도감응성 지질나노입자의 입자크기는 정맥주사가 가능한 범위였으며, 또한 제타전위가 -38 ∼ -44 mV의 범위로서 정전기적 반발력에 의해 나노입자가 서로 응집되지 않고 안정하게 유지될 수 있음을 확인할 수 있었다.

또한, 파클리탁셀 함유 온도감응성 지질나노입자 중 지질나노입자에 가용화된 파클리탁셀 량을 정량하기 위해 실시예 11에 따른 파클리탁셀 함유 온도감응성 지질나노입자를 겔 크로마토그래피를 통하여 분리한 후 지질나노입자 분획 중에 함유된 파클리탁셀의 함량을 고속액체크로마토그래피(HPLC)로 정량하였으며, 그 결과를 다음 표 4에 나타내었다.

상기 표 4에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 11에 따른 파클리탁셀 함유 온도감응성 지질나노입자에 함유된 파클리탁셀의 회수율을 73%를 넘었다. 그리고 분리된 지질나노입자 분획에서 파클리탁셀과 인지질이 함께 회수된 것으로 보아 파클리탁셀이 지질나노입자내에 존재함을 확인할 수 있었다. 또한 파클리탁셀 함유 온도감응성 지질나노입자 분획 중에 함유된 지질나노입자의 입자크기는 180.8 nm 이하로 정맥주사가 가능함을 확인할 수 있었다.

시험예 1. 온도감응성 지질나노입자의 온도감응성 측정

지질나노입자의 온도감응성을 확인하기 위해 상기 실시예 1 ∼ 3과 실시예 10 ∼ 12에 따른 온도감응성 지질나노입자 분산액와 파클리탁셀 함유 온도감응성 지질나노입자 분산액을 차단분자량이 3000인 투석막이 장착된 원심분리용 관을 이용하여 약 10배 농축한 다음, 이 농축액 약 12 ∼ 20 mg을 취하여 열분석기(Differential Scanning Calorimeter, DSC 204, NETZSCH-geratebau GmbH,Germany)를 사용하여 열분석을 실시하였으며, 그 결과를 다음 도 1에 나타내었다. 이때, 대조용 측정셀은 빈 것을 이용하였으며, 분석시 가온속도는 분당 5 ℃로 하였다.

도 1 ∼ 3에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1 ∼ 3과 실시예 10 ∼ 13의 온도감응성 지질나노입자는 트리카프린의 녹는점 부근에서 전이 피이크를 보여, 온도에 따라 감응성 지질이 녹음으로서 온도감응성을 나타냄을 확인할 수 있었다.

시험예 2. 온도감응성 지질나노입자로부터의 파클리탁셀의 방출실험

상기 실시예 10 ∼ 12에서 제조한 파클리탁셀 함유 온도감응성 지질나노입자와 시판제제인 탁솔주사제(Taxol^TM)로부터 파클리탁셀의 방출량을 37 ℃, 혈장중에서 측정하였다. 방출실험에는 수직형 확산셀(vertical type diffusion cell) 장치를 사용하였는데, 장치의 상단부와 하단부 사이에 차단분자량이 5,000인 투석막(dialysis membrane)을 설치하고, 상단부에 인혈장 0.8 mL과 실시예 10 ∼ 12의 파클리탁셀 함유 온도감응성 지질나노입자 또는 시판제제인 탁솔주사제(Taxol^TM) 0.2 mL을 가하였다. 하단부에는 4% 우혈청알부민/인산완충생리식염액 20 mL을 가하고, 전자막대를 이용하여 100 rpm으로 교반하였다. 온도는 37±0.5 ℃로 유지하였다. 실험을 시작한지 24시간까지 방출을 관찰하였으며, 그 결과를 도 4에 나타내었다.

도 4에 나타난 바와 같이, 온도감응성 지질이 트리카프린(실시예 10)인 경우에는 원활한 방출을 보였으나, 체온보다 높은 온도에서 녹는 트리라우린(실시예 11)과 트리미리스틴(실시예 12)을 사용한 경우에는 방출이 서서히 일어남을 알 수 있었다.

따라서, 본 발명에 따른 실시예 10 ∼ 12의 파클리탁셀 함유 온도감응성 지질나노입자의 경우 적절한 내상의 선택에 따라 약물 방출을 조절할 수 있음을 확인할 수 있었다.

시험예 3. 파클리탁셀 함유 온도감응성 지질나노입자의 세포독성

사람 난소암세포주인 OVCAR-3와 SKOV-3 및 사람의 유방암 세포주인 MCF-7에 대하여 온도감응성 지질나노입자에 함유된 파클리탁셀의 세포독성(cytotoxicity)을 MTT법(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazo- lium bromide 법)을 이용하여 측정하였다.

사람 암세포주를 96-웰 플레이트(96-well plate)에 1개 웰당 10⁴개의 세포를 배지 200 μL에 분산시켜 5% 이산화탄소로 채워진 37 ℃ 배양기에서 배양하였다. 24시간 후 배지를 제거하고, 파클리탁셀 함유 온도감응성 지질나노입자(실시예 10 ∼ 12) 및 시판제제인 탁솔주사제(Taxol^TM)를 함유하는 새로운 배지로 교체하여 준 다음 다시 24시간(OVCAR-3와 SKOV-3 세포주) 또는 48시간(MCF-7 세포주) 동안 배양하였다. 다시 배양액을 제거한 후 새로운 배지 180 μL와 MTT시액(MTT를 인산완충생리식염액에 녹여 5 mg/mL로 한 시액) 20 μL를 가하여 3시간 동안 배양기에 방치한 후 배지를 완전히 제거하고 여기에 인산완충생리식염액 20 μL와 디메칠설폭시드액 180 μL를 가하여 20분간 실온에서 방치한 후 570 nm에서 흡광도를 마이크로플레이트 판독기(SPECTRAMax 340 PC, Molecular Device Co., CA, USA)로 측정하였다. 약물을 가하지 않은 웰의 흡광도를 100%로 하여 상대적인 흡광도로부터 얻어진 세포생존율로부터 IC₅₀치를 산출하였으며, 그 결과를 다음 표 5에 나타내었다.

상기 표 5에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 10 ∼ 12의 온도감응성 지질나노입자에 함유된 파클리탁셀은 암세포주에 대해서 시판제제와 동일 또는 더 우수한 세포독성을 보였다. 즉 파클리탁셀을 온도감응성 지질나노입자내로 봉입하였을 때 온도감응성 지질나노입자로부터 온도 및 여러 배지성분들과의 상호작용으로 인해 파크리탁셀이 유리되어 활성을 나타내는 것을 확인할 수 있었다. 특히, 실시예 12(TMTrLNTx)의 경우에는 파클리탁셀의 방출이 타 제제에 비하여 서서히, 지속적으로 일어나 암세포에 대한 세포독성이 더 높은 것으로 나타났다. 이는 파클리탁셀에 대한 지속방출효과로 오래동안 파클리탁셀의 활성이 유지되어 나타난 결과이다.

시험예 4. 파클리탁셀 함유 온도감응성 지질나노입자의 항암활성

사람의 난소암 세포주를 마우스에 이식하여 생성된 암에 대하여 본 발명에 따른 실시예 10 ∼ 12의 파클리탁셀 함유 온도감응성 지질나노입자의 항암활성을 측정하였다.

생후 6주령의 자성 무흉선 마우스에 사람의 난소암세포주인 SKOV-3 세포를 인산완충생리식염액에 분산시켜 마우스 1마리당 10⁷개 세포를 우측의 등쪽 피하에 0.2 mL의 부피로 주사하였다. 암세포 피하 주사후 생성된 종양의 크기를 측정하여 종양의 크기가 100 ∼ 150 mm³에 도달하였을 때 인산완충생리식염액, 탁솔주사제, 실시예 10(TCTrLNTx) 및 실시예 11(TLTrLNTx)를 파클리탁셀 20 mg/kg의 용량으로 종양부위 근처의 피하에 연속 3일간 주사하였다. 1차 약물투여후 9일째에 다시 연속 3일간 투여하였다. 약물주사후 정기적으로 2일 간격으로 종양크기를 측정하였으며, 그 결과를 도 5에 나타내었다.

도 5에 나타난 바와 같이, 인산완충용액만을 투여한 대조군의 경우에는 현저히 종양크기가 증가하였다. 그러나 탁솔주사제 및 실시예 10 ∼ 11의 경우에는 약물을 투여하지 않은 대조군에 비하여 유의성있게 종양크기가 감소되었음을 확인할 수 있었다.

실시예 13 ∼ 14. 클래리스로마이신 함유 온도감응성 지질나노입자의 제조

클래리스로마이신 함유 온도감응성 지질나노입자를 다음 표 6의 함량과 상기 실시예 10과 동일한 방법으로 제조하였다.

상기 실시예 13 ∼ 14에 따른 클래리스로마이신 함유 온도감응성 지질나노입자의 입자크기 및 제타전위를 상기 실시예 1과 같은 방법으로 측정하였으며, 그 결과를 다음 표 7에 나타내었다.

상기 표 7에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 13 ∼ 14의 클래리스로마이신 함유 온도감응성 지질나노입자의 입자크기는 정맥주사가 가능한 범위였으며, 또한 제타전위가 -25 ∼ -46 mV의 범위로서 정전기적 반발력에 의해 나노입자가 서로 응집되지 않고 안정하게 유지될 수 있음을 확인할 수 있었다.

실시예 15 ∼ 16. 클래리스로마이신 함유 온도감응성 지질나노입자의 동결건조 분말제형의 제조

상기 실시예 13 ∼ 14의 클래리스로마이신 함유 온도감응성 지질나노입자 분산액을 동결건조하여 분말상으로 제조하고자, 실시예 13 ∼ 14의 분산액 1 ml에 다음 표 8에 나타낸 5, 10, 및 20% 동결건조보호제액 1 ml를 가하여 손으로 흔들어 분산시킨 후 동결건조하여 분말제형을 제조하였다. 이때, 동결건조보호제는 서당 또는 트레할로즈를 사용하였다.

이렇게 제조된 동결건조 분말 300 mg에 주사용 증류수 1 ml를 가하여 재분산시킨 후 입자크기를 상기 실시예 1과 같은 방법으로 측정하였으며, 그 결과를 다음 표 8에 나타내었다.

상기 표 8에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 15 ∼ 16의 클래리스로마이신 함유 온도감응성 지질 나노입자 분말제형은 동결건조후에도 나노단위의 입자크기를 유지함을 확인할 수 있었다.

시험예 5. 클래리스로마이신 함유 온도감응성 지질나노입자의 안정성 시험

상기 실시예 13 ∼ 14에서 제조한 클래리스로마이신 함유 온도감응성 지질나노입자 분산액를 4 ℃ 및 실온에서 방치하면서 입자크기 변화를 측정함으로서 클래리스로마이신 함유 온도감응성 지질나노입자의 물리적인 안정성을 평가하였다. 또한 클래리스로마이신의 함량을 고속액체크로마토그래피법으로 측정함으로서 온도감응성 지질나노입자에 함유된 클래리스로마이신의 화학적인 안정성도 평가하였으며, 그 결과를 도 6 ∼ 9에 나타내었다.

도 6에 나타난 바와 같이, 실시예 13(TCTrLNCTM)은 관찰기간 20주 동안 4 ℃ 및 실시예 13 ∼ 14를 클래리스로마이신의 동일 농도로 배지위에 놓은 스테인레스스틸 원통에 200 μL의 부피로 가한 후 35 ∼ 37 ℃에서 16 ∼ 18시간동안 배양하였다. 그런 다음 원통을 제거하고 균의 성장이 억제된 영역을 측정하여 클래리스로마이신 표준품과 비교하여 표준품에 대한 상대적인 항균활성을 산출하였으며, 그 결과를 다음 표 9에 나타내었다.

상기 표 9에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 13 ∼ 14에 함유된 클래리스로마이신도 시판주사제인 클래리시드^TM주와 같이 클래리스로마이신 표준품에 대해 약 100%의 항균역가를 나타내었다. 이와 같이 클래리스로마이신을 온도감응성 지질나노입자에 도입하였을 때에도 용액상태로 존재하는 유리형 클래리스로마이신과 동일한 활성을 나타내는 것으로 보아 온도감응성 지질나노입자에 도입하는 과정 등에서도 항균활성이 그대로 유지됨을 알 수 있었다.

시험예 7. 클래리스로마이신 함유 온도감응성 지질나노입자의 주사시 통증시험

현재 클래리스로마이신은 클래리스로마이신의 락토비온산 염의 형태로 정맥주사제로 시판되고 있다. 그러나 클래리스로마이신 락토비온산은 주사시 통증이 심하여 환자에게 적용시 불편함이 있다.

따라서, 본 발명의 실시예 13 ∼ 14의 클래리스로마이신 함유 온도감응성 지질나노입자를 주사하였을 경우의 통증 감소효과를 랫드를 이용하여 시험하였다. 체중 70 ∼ 120 g인 웅성 랫드의 오른쪽 뒷 발바닥에 클래리시드^TM주와 실시예 13 ∼ 14 클래리시드 함유 온도감응성 지질나노입자를 0.1 mL의 부피로 단회 주사한 후 주사한 발바닥의 통증으로 인하여 발바닥을 핥는 횟수를 3분 간격으로 15분 동안 세었으며, 그 결과를 다음 표 10에 나타내었다.

상기 표 10에 나타난 바와 같이, 시판주사제인 클래리시드^TM주는 주사한 랫드 10마리 모두에서 발바닥을 핥았으며, 15분간 총 핥는 횟수도 약 100정도로서 매우높았다. 또한 발바닥을 핥는 행동이 지속되는 시간도 평균 약 613초였다. 이에 반하여 온도감응성 지질나노입자에 함유된 클래리스로마이신의 경우에는 발바닥을 핥는 개체분율과 평균 횟수, 그리고 지속시간 모두 시판제제인 클래리시드^TM주에 비하여 현저히 감소되었다. 한편 클래리스로마이신을 함유하지 않는 온도감응성 지질나노입자의 경우에는 거의 통증을 나타내지 않았다.

시험예 8. 클래리스로마이신 함유 온도감응성 지질나노입자의 열분석을 통한 온도감응성 시험

클래리스로마이신 함유 온도감응성 지질나노입자의 온도감응성 코어로 사용한 지질의 온도감응성을 확인하기 위해 코어의 물리적인 성상변화를 미세별분석기(VP-DSC Microcalorimeter, MicroCal Inc., MA, USA)로 측정하였으며, 그 결과를 도 10 ∼ 11에 나타내었다.

도 10 ∼ 11에 나타난 바와 같이, 클래리스로마이신 함유 온도감응성 지질나노입자는 각 지질이 갖는 원래의 녹는점 부근에서 상전이 피이크를 나타내었다. 동결건조분말로 제조한 경우에도 마찬가지의 결과를 보였으며, 클래리스로마이신을 지질나노입자내로 도입하여도 이 상전이 피이크는 관찰되었다. 따라서 본 발명에서 제조한 클래리스로마이신 함유 온도감응성 지질나노입자는 온도감응성을 보임을 확인할 수 있었다.

시험예 9. 온도감응성 지질나노입자로부터의 클래리스로마이신 방출의 온도의존성 시험

상기 실시예 13 ∼ 14의 클래리스로마이신 함유 온도감응성 지질나노입자로부터 클래리스로마이신의 방출시험을 4 ℃와 37 ℃에서 인산완충생리식염액중에서 수행하였다. 지질나노입자로부터 방출된 유리 클래리스로마이신과 지질나노입자내에 존재하는 미유리 클래리스로마이신은 차단분자량이 5000인 투석막을 이용하여 분리하였다. 유리된 클래리스로마이신의 량은 고속액체크로마토그래피법으로 정량하였으며, 그 결과를 도 12(실시예 13)와 도 13(실시예 14)에 나타내었다.

도 12에 나타난 바와 같이, 실시예 13의 경우 온도감응성 지질인 트리카프린의 녹는점보다 낮은 4 ℃에서는 클래리스로마이신 방출이 거의 일어나지 않았다. 그러나 온도감응성 지질인 트리카프린의 녹는점인 31 ∼ 32 ℃보다 높은 온도인 체온, 즉 37 ℃에서 방출이 원활히 일어남을 알 수 있었다.

그리고, 도 13에 나타난 바와 같이, 실시예 14의 경우 온도 감응성 지질인 트리라우린의 녹는점이 44 ℃정도여서 체온에서는 나노입자내의 클래리스로마이신이 거의 방출되지 않았다. 따라서, 본 발명에서 제조한 온도감응성 지질나노입자는 목적하는 온도에서 온도감응성 지질의 물리적 성상의 변화에 따라 원하는 속도로 약물을 방출할 수 있는 시스템임을 확인 할 수 있었다.

시험예 10. 클래리스로마이신 함유 온도감응성 지질나노입자의 랫드에서의 약물역학시험

12시간동안 금식시킨 웅성 랫드의 대퇴정맥과 동맥에 폴리에칠렌관을 주입하고, 정맥을 통하여 클래리시드^TM주와 실시예 13 ∼ 14의 클래리스로마이신 함유 온도감응성 지질나노입자를 클래리스로마이신 15 mg/kg의 용량으로 주입하였다. 정맥투여 후 1, 5, 15, 30분 및 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12시간째에 대퇴동맥으로부터 헤파린으로 처리된 주사기를 이용하여 혈액을 채취한 후 3000 g에서 10분간 원심분리하여 혈장을 얻었다. 혈장중의 클래리스로마이신의 농도는 원통평판법을 통한 미생물학적인 방법으로 측정하였으며, 그 결과를 도 14에 나타내었다.

도 14에 나타난 바와 같이, 혈중농도는 시판제제인 클래리시드^TM주와 실시예 13 ∼ 14에 함유된 경우 모두 유사한 양상을 보였으며, 각 혈중농도점에서 각 제제간의 통계적으로 유의성 있는 차이는 없었다. 또한 이 혈중농도추이로부터 산출한 약물역학 파라미터에 있어서도 각 제제간의 통계적으로 유의성 있는 차이는 없었다.

상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 온도감응성 나노입자 조성물은 저온에서는 고상이지만 31 ∼ 57 ℃에서는 액상이 되어 온도감응성을 나타내는 지질을 사용하여 제조함으로써 지질나노입자의 내상이 상온 또는 보관조건에서는 고형상으로 존재하여 보관하는 동안 입자의 물리적인 안정성을 증가시키고, 상기 온도감응성 나노입자 조성물을 입자성 약물수송체로 사용시 지질나노입자내 함유된 난용성 약물의 화학적인 안정성을 증대시킬 수 있으며, 체온부근 또는 약물을 방출하여야 하는 병소부위에서 내상이 액상으로 상전이를 일으킴으로서 내부에 도입되어 있는 난용성 약물이 확산을 통하여 유리되어 약효가 우수한 장점이 있다. 또한 난용성 약물이 갖는 주사시 통증, 불안정성 등의 단점을 개선하여 환자에게 편리한 장점이 있다.

Claims

녹는점이 31 ∼ 57 ℃인 온도감응성 지질에 안정화제를 첨가하여 나노분산시켜 얻은 것임을 특징으로 하는 입자성 약물수송체용 온도감응성 지질나노입자 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 온도감응성 지질(고형분 함량) 5 ∼ 95 중량% 및 안정화제(고형분 함량) 95 ∼ 5 중량%가 함유된 것임을 특징으로 하는 입자성 약물수송체용 온도감응성 지질나노입자 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 온도감응성 지질은 트리카프린, 트리라우린, 트리미리스틴, 카프린산, 라우린산 및 미리스틴산 중에서 선택된 1종 이상의 것임을 특징으로 하는 입자성 약물수송체용 온도감응성 지질나노입자 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 안정화제는 난황레시틴, 인지질, 폴리에칠렌글리콜수식인지질, 트윈 및 폴록사머 중에서 선택된 1 종 이상의 것임을 특징으로 하는 입자성 약물수송체용 온도감응성 지질나노입자 조성물.
제 4 항에 있어서, 상기 폴리에칠렌글리콜수식인지질은 폴리에칠렌글리콜2000포스파티딜에탄올아민이고, 상기 트윈은 트윈 20 또는 트윈 80이고, 상기 폴록사머는 P188, P237, P338 및 P407 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 입자성 약물수송체용 온도감응성 지질나노입자 조성물.
유효성분으로서 난용성 약물 1 ∼ 30 중량%과 온도감응성 지질(고형분 함량) 5 ∼ 94 중량% 및 안정화제(고형분 함량) 5 ∼ 94 중량%가 함유된 것임을 특징으로 하는 온도감응성 지질나노입자 약제 조성물.
제 6 항에 있어서, 상기 난용성 약물은 파클리탁셀(paclitaxel), 탁소티어(taxotere), 캠포데신(campothecin), 이데베논(idebenone), 테니포사이드(teniposide), 에토포사이드(etoposide), 다우노마이신(daunomycin), 클래리스로마이신(clarithromycin), 암포테리신 B(amphotericin B), 비페닐디메칠디카르복실레이트(biphenyl dimethyl dicarboxylate: DDB), 사이클로스포린 A (cyclosporin A), 이트라코나졸(itraconazole), 비타민 A 유도체(vitamin A derivatives) 및 메토트렉세이트(methotreaxate) 중에서 선택된 것임을 특징으로하는 온도감응성 지질나노입자 약제 조성물.