ES2232877T3 - Emulsion grasa que contiene un derivado de xantina. - Google Patents

Emulsion grasa que contiene un derivado de xantina.

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Abstract

SE PRESENTA UNA EMULSION DE GRASA QUE CONTIENE UN DERIVADO DE LA XANTINA REPRESENTADO POR LA FORMULA GENERAL (I) O UNA SAL FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO, EN DONDE R 1 Y R 2 REPRESENTAN CADA UNA INDEPENDIENTEMENTE ALQUILO INFERIOR SUSTITUIDO O INSUSTITUIDO, Y Q REPRESENTA HIDROGENO, HIDROXILO O HIDROXILO SUSTITUIDO.

Description

Emulsión grasa que contiene un derivado de xantina.
Campo técnico
La presente invención se refiere a una emulsión grasa que contiene un derivado de la xantina o una sal farmacéuticamente aceptable de ella, que exhibe una actividad antagonista del receptor A1 de adenosina, y que tiene actividad antihipertensiva, actividad diurética, actividad protectora del riñón, actividad broncodilatadora, actividad de mejora de la función cerebral y actividad antidemencia.
Antecedentes de la técnica
La insuficiencia renal, especialmente la insuficiencia renal aguda, es una enfermedad grave en la que los materiales de desecho se acumulan en la sangre debido a la deficiencia de la función renal, y se demanda el desarrollo de un agente para evitar, curar o tratar la insuficiencia renal. Se necesita aclarar la función renal y desarrollar un tratamiento apropiado de la insuficiencia de la función renal.
Se sabe desde hace tiempo que las xantinas tales como cafeína, teofilina y similares poseen actividad diurética. En años recientes, se han hecho estudios con respecto a la actividad diurética de estas xantinas, y se ha aclarado que las xantinas actúan como un antagonista de un receptor de la adenosina. Adicionalmente, en años recientes se ha descubierto que el 8-(3-noradamantil)-1,3-dipropilxantina (más adelante en la presente memoria denominado algunas veces como "KW-3902") exhibe una excelente actividad antagonista del receptor de adenosina, y este compuesto se ha desarrollado como una medicina que tiene una actividad antihipertensiva, una actividad diurética y actividad protectora del riñón (F. Suzuki et al., J. Med. Chem., 35, 3066 (1992)). KW-3902 ha atraído la atención como una medicina que es especialmente efectiva para tratar la insuficiencia renal aguda. Este KW-3902 se considera efectivo por administración parenteral. KW-3902 es escasamente soluble en agua, y sus preparaciones son difíciles de producir. Además, el compuesto es problemático para la estabilidad de almacenamiento a largo plazo. De ese modo, su desarrollo como una medicina plantea un problema serio.
Mientras tanto, se ha aplicado ya clínicamente por alimentación una emulsión grasa (microesfera de lípidos), y también se han llevado a cabo estudios para aplicar la emulsión grasa a la preparación de un agente antiálgico antiinflamatorio (Mizushima et al., "SAISHIN IGAKU", Vol. 40, número 9, páginas 1806 - 1813, 1985). Sin embargo, los ingredientes médicos que se pueden formular con emulsiones grasas son limitados, y ha habido problemas en los que su estabilidad o la absorción de los ingredientes activos varió dependiendo de los ingredientes, la cantidad, la forma física y similares de la emulsión grasa.
El documento WO 94/16.702 describe un remedio para el movimiento irregular del intestino que comprende como un ingrediente activo un cierto derivado de la xantina.
Descripción de la invención
Los inventores presentes han llevado a cabo estudios sobre la producción de preparaciones farmacéuticas de derivados de la xantina, especialmente 8-(policicloalquil)xantinas, que tienen excelente estabilidad de almacenamiento a largo plazo, y por consiguiente han encontrado que las preparaciones farmacéuticas que tienen alto contenido de derivados de la xantina escasamente solubles, que exhiben excelente estabilidad de almacenamiento a largo plazo y que son especialmente adecuadas para la administración parenteral, se obtienen mediante formulación usando una emulsión grasa.
La presente invención proporciona una preparación farmacéutica estable de un derivado de la xantina o su sal farmacológicamente aceptable adecuada para administración parenteral. Más específicamente, la presente invención proporciona una preparación farmacéutica que contiene una gran cantidad de un derivado de la xantina o su sal farmacológicamente aceptable que tiene actividad antihipertensiva, actividad diurética y actividad protectora del riñón, que es especialmente útil como un agente para evitar, curar o tratar la insuficiencia renal y que tiene excelente estabilidad de almacenamiento a largo plazo. Esto es, la presente invención proporciona una emulsión grasa estable que contiene una 8-(policicloalquil)xantina o su sal farmacológicamente aceptable.
La presente invención se refiere a una emulsión grasa que contiene una gran cantidad de un derivado de la xantina [más adelante en la presente memoria denominado como "Compuesto (I)"] representado por la fórmula (I).
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo inferior sustituido o no sustituido, y Q representa hidrógeno, un grupo hidroxilo o un derivado de grupo hidroxilo o su sal farmacológicamente aceptable, y que tiene una excelente estabilidad de almacenamiento a largo plazo.
En la definición de la fórmula (I), el grupo alquilo inferior incluye grupos alquilo inferiores lineales o ramificados que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo y hexilo. Preferiblemente son metilo, etilo y n-propilo. Ejemplos de sustituyentes del grupo alquilo inferior sustituido incluyen un hidroxilo, grupo acilo tal como un grupo acetilo, un grupo carbonilo (O=) y grupo alcoxi inferior. De estos sustituyentes, se prefieren un grupo hidroxilo y un grupo acetilo. El grupo alquilo inferior del grupo alcoxi inferior significa los mismos grupos mencionados anteriormente para el grupo alquilo
inferior.
Ejemplos del derivado del grupo hidroxilo del sustituyente Q incluyen un grupo aciloxi tal como un grupo acetoxi y un grupo alcoxi inferior tal como un grupo metoxi.
Ejemplos de la sal farmacológicamente aceptable del Compuesto (I) incluyen una sal de adición de ácido, una sal metálica, una sal amónica, una sal de adición de amina de ácido orgánico y una sal de adición de aminoácido que sean farmacológicamente aceptables.
Ejemplos de la sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del Compuesto (I) incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como un hidrocloruro, un sulfato y un fosfato; y sales de ácidos orgánicos tales como un acetato, un maleato, un fumarato, un tartrato y un citrato. Ejemplos de la sal metálica farmacológicamente aceptable incluyen sales de metales alcalinos tales como una sal de litio, una sal de sodio y una sal de potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como una sal de magnesio y una sal de calcio; una sal de aluminio; y una sal de cinc. Ejemplos de la sal de amonio farmacológicamente aceptable incluyen sales de amonio y tetrametilamonio. Ejemplos de la sal de adición de amina orgánica farmacológicamente aceptable incluyen sales de adición de morfolina y piperidina. Ejemplos de la sal de adición de aminoácido farmacológicamente aceptable incluyen sales de adición de lisina, glicina, fenilalanina, ácido glutámico y ácido aspártico.
El Compuesto (I) o su sal farmacológicamente aceptable se puede producir por varios métodos, por ejemplo, por el método descrito en el documento japonés abierto a consulta por el público (Kokai) número 173.889/1991.
Ejemplos específicos del Compuesto (I) se muestran en la Tabla 1.
\newpage
TABLA 1
2
3
El compuesto número 1 en la Tabla 1 anterior es 8-(3-noradamantil)-1,3-dipropilxantina (KW-3902).
La emulsión grasa de la presente invención contiene el Compuesto (I) representado por la fórmula (I) como un ingrediente activo, un aceite graso, un agente tensioactivo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Más específicamente, la emulsión grasa de la presente invención contiene el aceite graso en una cantidad de 0,5 a 30% (p/v) de la emulsión grasa, el agente tensioactivo en una cantidad de 0,1 a 2 veces en peso sobre la base del aceite graso, y el vehículo farmacéuticamente aceptable.
Con respecto a la emulsión grasa de la presente invención, el diámetro de partículas está entre 0,02 a 0,15 \mum.
El componente graso usado en la emulsión grasa de la presente invención no está particularmente limitado siempre que sea administrable por vía parenteral. Ejemplos preferidos de ellos incluyen aceites vegetales tales como aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de oliva y aceite de coco. Más preferible es el aceite de soja.
Con respecto a los agentes tensioactivos que se han de usar en la emulsión grasa de la presente invención, se puede usar cualquier agente tensioactivo siempre que se pueda formar una emulsión aceite/agua, y que el agente tensioactivo se pueda administrar por vía parenteral. Ejemplos preferidos de ellos incluyen lecitina de yema de huevo, lecitina de soja, fosfatidil colina sumamente purificada, fosfatidil etanolamina, fosfatidil glicerol, ácido fosfatídico, lisolecitina, éster de ácido graso con polioxietilenesorbitán, éster de ácido graso con polioxietileno, derivado polioxietilado de aceite de ricino hidrogenado, alcohol de polioxietileno superior, y éter alquílico de polioxipropileno polioxietileno. Más preferible es la fosfatildil colina sumamente purificada.
Con respecto a las relaciones de los ingredientes de la emulsión grasa en la presente invención, como se indicó anteriormente, la cantidad del componente graso está entre 0,5 y 30% (p/v) sobre la base de la cantidad total de la emulsión grasa, y la del agente tensioactivo está entre 0,1 a 2 veces (relación en peso) del componente graso mencionado anteriormente. La emulsión incluye una cantidad apropiada de agua.
La emulsión grasa puede contener si se requiere, además de los ingredientes mencionados anteriormente, un agente de ayuda a la emulsificación, un agente estabilizante, un agente isotónico, un antiséptico y similares. En la presente invención, es preferible una emulsión grasa que contiene, además del componente graso y el agente tensioactivo, un agente de ayuda a la emulsificación y un agente isotónico.
Como agente de ayuda a la emulsificación usado en la emulsión grasa de la presente invención, se prefiere un ácido graso saturado o insaturado que tenga de 6 a 22 átomos de carbono, preferiblemente de 12 a 20 átomos de carbono, o su sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de ellos incluyen ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico y ácido oleico. Más preferible es el ácido oleico. La cantidad de agente de ayuda a la emulsificación es 3% (p/v) o menor, preferiblemente hasta 1% (p/v) sobre la base de la cantidad total de la emulsión grasa.
Ejemplos del agente isotónico usado en la emulsión grasa de la presente invención incluyen glicerina y dextrosa. Se prefiere la glicerina.
Ejemplos preferibles del agente estabilizante usado en la emulsión grasa de la presente invención incluyen colesteroles y ácido fosfatídico. La cantidad de ellos preferiblemente es hasta 5% (p/v). Ejemplos preferidos del antiséptico usado en la emulsión grasa de la presente invención incluyen ácido benzoico y parabenos.
Adicionalmente, la emulsión grasa de la presente invención se puede usar también como una preparación liofilizada. En este momento se le puede añadir adicionalmente el excipiente que se ha de usar. Ejemplos del excipiente incluyen manitol, lactosa, maltosa, sacarosa e inositol.
La cantidad de Compuesto (I) como ingrediente activo de la emulsión grasa de la presente invención se puede controlar correctamente dependiendo de la forma de la emulsión grasa. Generalmente, está entre 0,01 \mug/ml a 10 mg/ml, preferiblemente entre 0,1 \mug/ml y 5 mg/ml, más preferiblemente entre 0,1 \mug/ml y 3 mg/ml de la emulsión grasa. Una de las características de la presente invención es que el escasamente soluble Compuesto (I) puede incluirse en una gran cantidad.
La emulsión grasa de la presente invención se puede producir, por ejemplo, por el siguiente método.
Esto es, se mezclan en cantidades predeterminadas el componente graso, el agente tensioactivo, el Compuesto (I) y opcionalmente el agente de ayuda a la emulsificación y el agente estabilizante, y se calienta si fuera necesario para formar una disolución. La disolución se homogeneiza usando un homogeneizador ordinario (por ejemplo, una homo-mezcladora). Posteriormente, se le añade agua que contiene las cantidades necesarias del agente isotónico, el agente estabilizante y similares si fueran necesarios, y la mezcla se emulsiona de forma basta usando un homogeneizador para obtener una emulsión de aceite en agua. Después, la suspensión resultante se emulsiona de nuevo usando un homogeneizador (por ejemplo, un emulsionador de alta presión tal como el HOMOGENEIZADOR MANTON-
GAULIN) hasta que el diámetro de partícula de las gotitas llega a ser entre 0,005 y 0,3 \mum. Desde el punto de vista de la producción, los aditivos tales como un agente estabilizante, un agente isotónico, un antiséptico y similares se pueden añadir después de la formación de la emulsión grasa.
El producto se puede purificar si fuera necesario mediante diálisis o filtración por gel.
La emulsión grasa de la presente invención se puede esterilizar y dispensar en una ampolla y después se puede sellar. Adicionalmente, se puede también liofilizar si fuera necesario para formar una preparación liofilizada. La preparación liofilizada cuando se va a usar, se puede usar como una emulsión después de usar un disolvente apropiado.
La emulsión grasa de la presente invención se puede administrar de diversas maneras. Es preferible la administración parenteral. La administración parenteral incluye las administraciones intravenosa, intramuscular y subcutánea. La emulsión grasa de la presente invención se usa preferiblemente como un inyectable. Sin embargo, no es crítico.
La presente invención proporciona una emulsión grasa farmacéuticamente útil que contiene una gran cantidad del Compuesto (I), especialmente 8-(3-noradamantil)-1,3-dipropilxantina y que exhibe una excelente estabilidad de almacenamiento a largo plazo.
Ejemplo
La presente invención se ilustra específicamente por referencia a los siguientes ejemplos.
Quinientos miligramos de KW-3902 (Compuesto número 1 en la Tabla 1; más adelante en la presente memoria se denomina KW-3902), 50 g de aceite de soja y 2,4 g de ácido oleico se mezclaron en caliente a aproximadamente 60ºC. A ello se le añadieron cincuenta gramos de fosfatidil colina sumamente purificada, 22,4 g de glicerina y agua de inyección para ajustar la cantidad total a 1.000 ml. La mezcla se agitó usando una homo-mezcladora para formar una emulsión basta. El pH de la emulsión basta se ajustó a 7, y se sometió a emulsificación a alta presión usando un microfluidizador para obtener una emulsión grasa fina. La emulsión se enfrió a temperatura ambiente, se filtró usando un filtro de membrana que tenía un diámetro de poros de 0,2 \mum, y se vertió en recipientes de vidrio, Los recipientes de vidrio se purgaron con nitrógeno gaseoso y se cerraron.
Ejemplo de ensayo
Las emulsiones grasas que contenían KW-3902 preparadas en el Ejemplo se almacenaron a 25ºC y 40ºC en un termostato durante 30 días, y se midió en ellas la cantidad residual de KW-3902, la decoloración de la emulsión grasa y el diámetro de partículas promedio. Se midió la cantidad residual de KW-3902 mediante cromatografía líquida de alta resolución en las condiciones que siguen. La decoloración se evaluó diluyendo 10 veces con alcohol isopropílico y disolviendo la emulsión grasa y después midiendo la absorbancia a una longitud de onda de 455 nm. El diámetro de partículas promedio se midió usando un fotómetro dinámico de dispersión de luz DLS-700 (Otsuka Denshi). Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Condiciones de análisis por cromatografía liquida de alta resolución
Columna: Shim-pack CLC-ODS
Fase móvil: disolución mezcla de acetonitrilo: dihidrógeno fosfato potásico 20 mM (65:35).
Caudal: 1,0 ml/min.
Longitud de onda de detección: fotómetro de absorción ultravioleta (280 nm).
TABLA 2 Estabilidad de una emulsión grasa que contenía KW-3902
4

Claims (9)

1. Una emulsión grasa, en la que el diámetro de partículas está entre 0,02 y 0,15 \mum, que contiene un derivado de la xantina representado por la fórmula (I).
5
en la que R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo inferior sustituido o no sustituido seleccionado entre grupos alquilo inferiores lineales o ramificados que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, y Q representa hidrógeno, un grupo hidroxilo o un derivado de un grupo hidroxilo
o su sal farmacológicamente aceptable.
2. La emulsión grasa según la reivindicación 1, que comprende el derivado de la xantina representado por dicha fórmula (I), un aceite graso, un agente tensioactivo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
3. La emulsión grasa según la reivindicación 2, en la que la grasa está incluida del 0,5% al 30% (p/v) y el agente tensioactivo esta incluido de 0,1 a 2 veces en peso sobre la base de dicha grasa.
4. La emulsión grasa según la reivindicación 3, en la que la grasa es aceite de soja, y el agente tensioactivo es fosfatidil colina.
5. La emulsión grasa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el derivado de la xantina representado por dicha fórmula (I) es 8-(3-noradamantil)-1,3-dipropilxantina.
6. La emulsión grasa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la emulsión grasa es una preparación liofilizada.
7. Una preparación farmacéutica que comprende la emulsión grasa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
8. Uso de la emulsión grasa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de una preparación farmacéutica que proporciona actividad antihipertensiva, actividad diurética, actividad protectora del riñón, actividad broncodilatadora, actividad de mejora de la función cerebral y actividad antidemencia.
9. Uso de la emulsión grasa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de una preparación farmacéutica para evitar, curar o tratar la insuficiencia renal.
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