BRPI0610130A2 - composição farmacêutica, kit e utilização de uma composição - Google Patents

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Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA, KIT E UTILIZAçãO DE UMA COMPOSIçãO. A invenção trata de uma composição farmacêutica. A composição farmacêutica da invenção compreende: pelo menos uma primeira substância terapeuticamente ativa escolhida entre o carveol, o timol, o eugenol, o borneol, o carvacrol, o alfa-ionona, o beta-iononoa e os isómeros, derivados e misturas destes, e pelo menos uma segunda substância terapeuticamente ativa que é um antiparasítico particularmente um antipaludiano. A invenção encontra aplicação no domínio farmacêutico.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, KIT E UTILIZAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO"
A invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende duas substâncias terapeuticamente ativas na qual uma exerce uma ação de potencialização sobre a outra, bem como a utilização desta composição.
Sabe-se que a eficácia dos agentes terapêuticos depende das doses utilizadas, o que obriga, no caso das resistências parciais, aumentar as doses dos agentes terapêuticos para atingir a eficácia procurada. Este aumento da dose conduz a problemas de surgimento de efeitos secundários indesejáveis e de toxicidade aguda ou crônica, podendo complicar consideravelmente o estado dos pacientes tratados.
Esta resistência parcial pode se tornar uma resistência total. Neste caso, o aumento das doses não tem mais nenhum efeito terapêutico benéfico, somente os efeitos de toxicidade são observados. O tratamento consiste então em alterar o agente terapêutico.
Esta cascata pode se repetir e conduzir à situação mais grave: a resistência total à múltiplos agentes terapêuticos (multi-drug résistance).
Assim, em particular, os pacientes imunodeprimidos, se tornam cada vez mais difíceis de tratar e a sua esperança de vida é reduzida na mesma proporção. Além disso, seu conforto de vida é afetado largamente pela administração com elevadas doses de agentes terapêuticos.
A invenção tem por objetivo remediar estes problemas propondo associar pelo menos duas substâncias terapeuticamente ativas, na qual uma potencializa a atividade do outro, o que permite não somente abaixar as doses de cada substância terapeuticamente ativa mas igualmente tratar os pacientes atingidos por infecções com germes resistentes.
Para esse efeito, a invenção propõe uma composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende: - pelo menos uma primeira substância terapeuticamente ativa escolhida entre o carveol, o timol, o eugenol, o borneol, o carvacrol, o alfa- ionona, o beta-ionona e os isômeros, derivados e misturas destes, e
- pelo menos uma segunda substância terapeuticamente ativa que é um antiparasítico.
A primeira substância terapêutica pode ser obtida simplesmente por síntese química ou a partir de uma fonte vegetal.
De preferência, o antiparasítico que entra na composição da invenção é escolhido dentre os antelmínticos, os protozoocidas e suas misturas.
Mais preferivelmente, o antiparasítico é escolhido dentre a salinomicina, a niclosamida, o praziquantel ou isoquinoleina, a ..albendazol, o fubendazol, o mebendazol, o tiabendazo, o triclabendazol, o bitionol, a dietilcarbamazina, a ivermectina, o levamisol, o metrifonato, o niclofan, a oxamníca, uma piperazina, o pirantel, o pirvínio, o metronidazol, o nimorazol, o ornidazol, o secnidazol, o tinidazol, o meglumina antimoniato, o pentamidina isetionato, o estibogluconato de sódio, o benznidazol, a difluorometiilornitina (DFMO), o melarsoprol, o nifurtimox, a suramina sódica, a amodiaquina, a artemisina, o artesunato e seus derivados, a cloroquina, a doxiciclina, a halofantrina, a mefloquina, a primaquina, o proguanil, a pironaridina, a quinina, a atovaquona, a azitromicina, a claritromicina, a clindamicina, o cotrimoxazol, a dapsona, a dehidroemetnina, a paromomicina, a pirimetamina, a espiramicina, a sulfadiazina, o tenonitrozol, a tillquinol trimetoprima, o trimetrexato, e seus derivados e misturas.
Uma composição atiparasítica particularmente preferida é uma composição na qual a primeira substância terapeuticamente ativa é o timol e o antiparasítico é a salinomicina.
Ainda outra composição particularmente preferida é uma composição antipaludiana na qual a dita primeira substância terapeuticamente ativa é escolhida dentre o carvacrol e o eugenol e o antiparasítico é um antipaludiano escolhido dentre o carvacrol e o eugenol o antiparasítico é um antipaludiano escolhido dentre mefloquina, a cloroquina e o artesunato e as misturas destes últimos.
A invenção propõe igualmente um kit (estojo) caracterizado pelo fato de que contém pelo menos um primeiro recipiente que contém uma primeira substância terapeuticamente ativa escolhida dentre o carveol, o timol, o eugenol, o borneol, o carvacrol, a alfa-ionona, a beta-ionona, e os isômeros e derivados e misturas destes, e pelo menos um segundo recipiente que contém uma segunda substância terapeuticamente ativa que é um antiparasítico.
A invenção propõe ainda um método de tratamento de uma afecção devida a um parasita caracterizado pelo fato de que se administra a um paciente afetado de uma afecção devida a um parasita, de maneira simultânea ou seqüencial pelo menos uma primeira substância terapeuticamente ativa escolhida dentre o carveol, o timol, o eugenol, o borneol, o carvacrol, a alfa-ionona, a beta-ionona e os isômeros e derivados e misturas destes, e pelo menos uma segunda substância terapeuticamente ativa que é um agente antiparasítico.
Neste método, de preferência, administra-se de maneira simultânea ou seqüencial, a um paciente atingido por uma infecção devido a um parasita entre 10 e 100 mg/kg de peso do paciente/dia da referida primeira substância terapeuticamente ativa, e entre 20 e 100 mg/kg de peso do paciente/dia da referida segunda substância terapeuticamente ativa que é um antiparasítico.
De preferência, neste método, a referida primeira substância terapeuticamente ativa é escolhida dentre o carvacrol, o eugenol, o timol e a referida segunda substância terapeuticamente ativa é a salinomicina. A invenção propõe igualmente um método de tratamento do paludismo caracterizado pelo fato de que se administra a um paciente afetado paludismo, de maneira simultânea ou seqüencial pelo menos uma primeira substância terapeuticamente ativa escolhida dentre o eugenol ou o carvacrol, a e pelo menos uma segunda substância terapeuticamente ativa que é um antipaludiano escolhido dentre a mefloquina, o artesunato, a cloroquina e suas misturas. A invenção será melhor compreendida e outras finalidades e vantagens desta última vão aparecer mais claramente na leitura da descrição explicativa que segue.
A composição farmacêutica da invenção compreende como primeira substância terapeuticamente ativa o timol, o eugenol, o carvacrol, o borneol, o carveol, a alfa-ionona, a beta-ionona, os seus derivados e isômeros bem como as suas misturas.
Estas substâncias devem ser puras.
Estes compostos têm propriedades antimicrobianas bem conhecidas em si.
O timol, o eugenol, o carvacrol, o borneol e o carveol, a alfa- ionona, a beta-ionona se encontram em proporções variadas em diferentes extratos de plantas aromáticas, ou seja que podem purificados a partir destas plantas. Contudo, eles podem ser muito simplesmente obtidos por síntese química.
Ora, os inventores agora descobriram que estes compostos têm um efeito de potencialização sobre numerosas substâncias terapeuticamente ativas dentre as quais agentes antiparasíticos conhecidos e já utilizados como medicamento específico desta especialidade.
A segunda substância terapeuticamente ativa compreendida na composição farmacêutica da invenção é então um antiparasítico, que já é conhecido como tal e já utilizado como medicamento específico desta especialidade e cuja atividade é potencializada.
Qualquer agente antiparasítico que será conhecido no futuro poderá ser igualmente utilizado. Exemplos de antiparasíticos conhecidos e já utilizados como medicamento específico desta especialidade que podem ser utilizados na composição farmacêutica da invenção e cujo efeito será potencializado pela primeira substância pura terapeuticamente ativa, pertencem a duas famílias: a família dos antelmínticos e a família dos protozoocidas.
A família dos antelmínticos compreende os cestocidas tais como a niclosamida e o praziquantel, os benzimidazóis tais como o albendazol, o flubendazol, o mebendazol, o tiabendazol, o triclabendazol, e outros antelmínticos tais como o bitionol, a dietillcarbamazina, a ivermectina, o levamisol, o metrifonato, o niclofan, a oxamnínica, a piperazina, o pirantel, o pirvínio.
A família dos protozoocidas compreende a série dos 5-nitro- imidazóis, o metronidazol, o nimorazol, o ornidazol, o secnidazol, o tinidazol, os leishmanocidas, tais como o meglumina antimoniato, o pentamidina isetionato, o estibogluconato de sódio, os tripanosomicidas, tais como o benznidazol, a difluorometilornitina (DFMO), o melarsoprol, o nifurtimox, a suramina sódica, os antipaludianos, tais como a Pamodiaquina, a artemisina, a cloroquina, a doxiciclina, a halofantrina, a mefloquina, a primaquina, o proguanil, a pironaridina, a quinina, o artesunato. Outros protozoocidas são a salinomicina, a ovaquona, a azitromicina, a claritromicina, a clindamicina, o cotrimoxazol, a dapsona, a deidroemetina, a paromomicina, a pirimetamina, a espiramicina, a sulfadiazina, o tenonitrozol, a tilquinol trimetoprima, o trimetrexato. Estes compostos podem ser utilizados sozinhos, ou em combinação um com o outro. Seus derivados se possuem uma atividade antiparasítica são igualmente utilizáveis. Prefere-se muito particularmente a salinomicina, a mefloquina, a cloroquina e o artesunato utilizados em combinação com muito particularmente carvacrol, o eugenol e/ou o timol.
Naturalmente, a composição farmacêutica da invenção não é limitada à utilização dos únicos antiparasíticos citados acima. Com efeito, dado o efeito potencializador exercido pela primeira substância terapeuticamente ativa definida na invenção, outros antiparasíticos conhecidos ou a vir poderão igualmente ser utilizados com sucesso.
A composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser formulada sob uma forma adaptada para uma administração simultânea ou seqüencial das referidas pelo menos primeira e segunda substâncias terapeuticamente ativas.
A forma galênica da composição farmacêutica da invenção será adaptada à sua utilização.
Por exemplo, ela poderá ser utilizada sob forma de solução, suspensão, de tablete ou outras.
As composições para administração parenteral são geralmente soluções ou suspensões estéreis de modo farmaceuticamente aceitáveis que podem eventualmente ser preparadas extemporaneamente no momento do emprego.
Para a preparação de soluções ou de suspensões não aquosas, pode-se utilizar óleos vegetais naturais tais como o azeite, o óleo de gergelim ou o óleo de parafina ou os ésteres orgânicos injetáveis como o oleato de etila. As soluções estéreis aquosas podem ser constituídas de uma solução das substâncias terapeuticamente ativas na água. As soluções aquosas convém para a administração intravenosa na medida em que o pH é convencionalmente ajustado e onde a isotonicidade é realizada, por exemplo por adição de uma quantidade suficiente de cloreto de sódio ou de glicose.
Com efeito, sendo dada a estrutura química dos antiparasíticos, e por outro lado, levando em conta a estrutura química do carveol, carvacrol, timol, eugenol, alfa-ionona, beta-ionona, e borneol, pensa-se, mas sem querer ser vinculado por esta teoria, que o carveol, o carvacrol, o timol, o eugenol, o borneol, a alfa-ionona e a beta-ionona e os seus isômeros, derivados, e misturas, interagem com os antiparasíticos, para formar complexos que têm uma estrutura que difunde mais facilmente nos líquidos fisiológicos do organismo e que difunde mais facilmente no citoplasma células infectadas alvejadas.
Porém, demonstrou-se que quando os diferentes elementos da composição farmacêutica da invenção são misturados na presença de detergentes tais como o Tween ou o Triton ou de dissolventes como o etanol e o DMSO (dimetil sulfóxido), as moléculas ativas da primeira e segunda substância terapeuticamente ativa se associam com as moléculas de detergentes e de dissolventes e não formam complexo de potencialização.
Ora descobriu-se que o complexo de potencialização se forma quando se utiliza uma suspensão aquosa de agar, como meio de dispersão por viscosidade.
Assim, a composição farmacêutica da presente invenção será, de preferência, preparada sem detergente e sem solvente. Por exemplo, será colocada em suspensão aquosa tornada viscosa pelo agar a uma concentração não gelificante, por exemplo de 1 a 5 gramas de agar por litro de suspensão.
A composição farmacêutica da invenção permite tratar das infecções localizadas ou sistêmicas com germes resistentes com doses mais baixas de cada uma das referidas primeira e segunda substâncias terapeuticamente ativas que as doses necessárias para o tratamento das mesmas infecções com germes sensíveis, por uma ou outra destas mesmas ditas primeira e segunda substâncias terapeuticamente ativas sozinhas.
Com efeito, a composição da invenção permite utilizar doses da referida primeira substância terapeuticamente ativa, quando em combinação com a referida segunda substância terapeuticamente ativa, cerca de três a dez vezes inferiores àquelas necessárias quando a referida primeira substância terapeuticamente ativa é utilizada sozinha e doses da referida segunda substância terapeuticamente ativa, quando em combinação com a referida primeira substância terapeuticamente ativa, de 2 a 10 vezes inferiores àquelas necessárias quando a referida segunda substância terapeuticamente ativa é utilizada sozinha.
Isto tem por conseqüência oferecer um tratamento que apresenta as seguintes vantagens:
- eficácia contra os germes sensíveis com doses muito baixas,
- eficácia contra os germes resistentes a um agente terapêutico,
- eficácia contra os germes resistentes a vários agentes
terapêuticos,
- luta contra os fenômenos de reincidência,
- luta contra os fenômenos de seleção de germes resistentes.
Em todos os casos, há uma diminuição notável dos riscos de
toxicidade e/ou surgimento de efeitos secundários indesejáveis bem conhecidos do especialista, graças à potencialização que permite a administração de doses muito baixas.
Além disso, resulta uma diminuição do custo de produção do tratamento dada a pequena quantidade de princípios ativos utilizados.
As composições farmacêuticas da invenção podem se apresentar sob forma de lipossomas ou sob a forma de associação com suportes como as ciclodextrinas ou os polietilenoglicóis.
As composições farmacêuticas da invenção representam um meio simples e eficaz para lutar contra os problemas ligados aos agentes microbianos em geral que são essencialmente a resistência aos agentes terapêuticos e a toxicidade destes últimos gerada pela utilização de altas doses. Com efeito, o carveol, o timol, o eugenol, o borneol, o carvacrol, a alfa e beta-ionona e os seus derivados, misturas e isômeros, são moléculas simples nunca descritas como tendo qualquer toxicidade e a sua adição tendo um efeito potencializador sobre a segunda substância terapeuticamente ativa permite utilizar doses muito mais baixas desta segunda substância terapeuticamente ativa.
O processo de tratamento dos pacientes atingidos por uma infecção parasítica consistirá então, em uma primeira variante, em administrar a estes pacientes a dose determinada pelo médico da composição farmacêutica da invenção que contém as doses apropriadas da referida pelo menos primeira substância terapeuticamente ativa, combinadas às doses apropriadas da referida pelo menos uma segunda substância terapeuticamente ativa, ou seja o antiparasítico apropriado.
Em uma segunda variante, o processo de tratamento dos pacientes atingidos por uma infecção parasítica consistirá em administrar a estes pacientes seqüencialmente a dose determinada pelo médico da referida pelo menos uma primeira substância terapeuticamente ativa, e depois a dose apropriada da referida pelo menos uma segunda substância terapeuticamente ativa, ou seja, o antiparasítico apropriado, ou o inverso.
Para esse efeito, a invenção propõe um kit que contém, pelo menos um primeiro recipiente contendo uma das referidas primeiras substâncias terapeuticamente ativas, e pelo menos um segundo recipiente que contém uma das referidas segundas substâncias terapeuticamente ativas.
Este kit permitirá ao pessoal que cuida preparar por demanda seja uma mistura, de doses apropriadas, da(s) primeira(s) substância terapêutica desejada(s) e antiparasítico(s) desejado(s), para uma administração simultânea, seja administrar seqüencialmente e de maneira separada a dose apropriada da referida pelo menos uma primeira substância terapeuticamente ativa, e depois a dose apropriada da referida pelo menos uma segunda substância terapeuticamente ativa, ou seja o antiparasítico apropriado, ou o inverso.
Entretanto, preferir-se-á utilizar uma mistura para utilização simultânea para permitir ao complexo de potencialização se formar e agir imediatamente a partir da administração ao paciente.
Para melhor compreender a invenção, irá agora descrever a título de exemplos meramente ilustrativos e não limitativos vários modos de emprego.
EXEMPLO 1: ·· Tratamento da coccidiose nos frangos com a salinomicina potencializada pelo carvacrol ou o timol
Estes testes são testes in vivo que consistiam em determinar o ganho de peso, o índice de consumo, a excreção quotidiana de oocistos e o aspecto das matérias fecais nos frangos tratados.
A experiência foi conduzida sobre uma amostra de 200 frangos com a idade de 22 dias (peso 620 g m média) sofrendo de uma coccidiose subclínica proveniente de um grupo de 10000 frangos de grelha. A coccidiose subclinica foi diagnosticada no 20° dia. A excreção de oocistos nos animais da amostra era em média da ordem de 50000 oocistos/g (OPG).
A análise microscópica revelou a existência de duas espécies de Eimeria: Eimeria acervulina e Emeria tenella.
O antiparasítico testado é a salinomicina que faz parte dos agentes antiparasíticos os mais utilizados para este gênero de afecção. Duas composições farmacêuticas antiparasíticas de acordo com a invenção foram fabricadas misturando a salinomicina a diferentes concentrações com o carvacrol ou o timol a uma concentração infra-inibidora de 75 mg/kg de alimento. A atividade antiparasítica foi igualmente testada seja com salinomicina sozinha, seja com o carvacrol sozinho seja com o timol sozinho. A atividade antiparasítica foi medida pela determinação de critérios classicamente empregados neste tipo de afecção que são: o ganho de peso, o índice de consumo, a excreção quotidiana de oócitos e o aspecto das matérias fecais. Estes critérios foram anotados no quinto dia (logo após o fim do tratamento) e no décimo quinto dia (dez dias após o fim do tratamento).
A amostra foi subdividida em 7 lotes de 28 frangos cada um: Lote 1: Animais não infectados e não tratados (testemunhas sãs) peso no 22° dia: 750 g em média.
Lote 2: Animais infectados e não tratados (testemunhas de afecção)
Lote 3: Animais infectados tratados com salinomicina a uma dose de 40
mg/kg de alimento.
Lote 4: Animais infectados tratados com o carvacrol a uma dose de 75 mg/kg de alimento.
Lote 5: Animais infectados tratados com o timol a uma dose de 75 mg/kg de alimento.
Lote 6: Animais infectados tratados com a salinomicina a uma concentração de 40 mg/kg de alimento potencializada pelo carvacrol a uma concentração de 75 mg/kg de alimento.
Lote 7: Animais infectados tratados com a salinomicina a uma concentração de 40 mg/kg de alimento potencializada pelo timol a uma concentração de 75 mg/kg de alimento.
O alimento utilizado é um alimento industrial (acabado) que não contém agente antiparasítico.
Os agentes antiparasíticos utilizados foram misturados com este alimento durante os cinco dias de tratamento. Os animais tinham um acesso livre ao alimento por toda a duração da experiência.
A tabela 1 abaixo dá os resultados do teste que compara a ação das composições de acordo com a invenção em relação à salinomicina sozinha, ao carvacrol sozinho e ao timol sozinho. 13
<table>table see original document page 14</column></row><table> Aparece claramente da tabela 1 que as composições de acordo com a invenção tem uma ação antiparasítica notável sobre as duas cepas de Eimeria estudadas em comparação com a salinomicina sozinha e com o carvacrol sozinho e com o timol sozinho.
Com efeito, a potencialização da salinomicina pelo carvacrol e o timol permite obter in vivo resultados surpreendentes quanto ao aumento elevado da atividade antiparasítica da salinomicina.
Com efeito todos os animais infectados tratados seja com a salinomicina sozinha, seja com o carvacrol sozinho,seja com timol sozinho permanecem diarréicos quinze dias após o fim do tratamento e seu ganho de peso é muito pequeno em relação ao lote de frangos testemunhas não infectados e não tratados.
Em contrapartida, quando os animais foram tratados com as composições da invenção, seu ganho de peso, índice de consumo e aspecto das fezes é equivalente a estes mesmos critérios nas testemunhas não infectadas e não tratadas.
EXEMPLO 2: Ação antipaludiana própria do eugenol e do carvacrol e potencialização do artesunato
Teste in vitro: Determinação da IC50 (concentração capaz de provocar uma inibição de crescimento de 50% do parasita).
A experiência foi conduzida com quatro clones de Plasmodium facliparum agente do paludismo; doença parasítica chamada também Malaria. Estes clones são chamados 3 d7, HB3, Dd2 e 7G8. Estes clones representam modelos de referência de laboratório correntemente utilizados para testar a atiividade antipaludiana das drogas.
O Plasmodium facliparum é cultivado sobre glóbulos vermelhos humanos. O teste é realizado sobre placas de 96 poços nos quais os glóbulos vermelhos parasitads (sincronizados pelo sorbitol) são postos em contato com os diferentes tratamentos durante 72 horas a 37°C em uma estufa em atmosfera controlada (5% CO2, 1% de O2 e 94% N2).0 crescimento do agente patógeno é medido pela determinação da quantidade de seu DNA fluorescente em presença de SybrGreen.
O antiparasítico testado é o artesunato, que faz parte dos agentes antiparasíticos os mais eficazes. Uma composição farmacêutica antiparasítica de acordo com a invenção foi fabricada misturando o artesunato a diferentes concentrações com o carvacrol e o eugenol em concentrações infra-inibidoras respectivas de 0,05 mM e 0,2 mM. Estas concentrações são de duas a seis vezes (conforme o clone) mais baixas que a CI50 do carvacrol sozinho e do eugenol sozinho. Esta composição farmacêutica é denotada Artesunato P eugenol, ou artesunato P carvacrol. A letra P significa potencializado pelo eugenol ou pelo carvacrol.
Em cada caso, a atividade antiparasítica foi testada seja com o artesunato sozinho, seja com o carvacrol sozinho, seja com o eugenol sozinho seja com a composição de acordo com a invenção.
A CI50 é determinada pelo programa HN NonLin VI.o5IBeta software de Harald Noedl baseando-se nos valores obtidos por fluorescência A tabela 2 e a tabela 3 abaixo dão os resultados de testes que
medem a IC50 das diferentes composições Tabela 2
<table>table see original document page 16</column></row><table> Tabela 3
<table>table see original document page 17</column></row><table>
Aparece claramente das tabelas 2 e 3 que o carvacrol e o eugenol possuem uma atividade antipaludiana notável própria deles a concentrações muito baixas.
Aparece também da tabela 2 e da tabela 3 que a composição de acordo com a invenção tem uma ação antipaludiana notável sobre estes clones de sensibilidade variáveis em comparação com o artesunato sozinho ou o carvacrol ou o eugenol sozinhos nas concentrações infra-inibidoras utilizadas neste teste.
Com efeito, constata-se que utilizando uma concentração de 0,05 mM de carvacrol e 0,2 mM de eugenol ou seja concentrações de cerca de 2 a 6 vezes inferiores à CI50 do carvacrol sozinggo ou do eugenol sozinho, a concentração de artesunato permitindo ibter 50% de inibição é praticamente reduzida à metade.
Nota-se que a ação antuipaludiana do artesunato potencializado de acordo com a invenção não é senão duas vezes melhor que aquela do artesunato sozinho neste exemplo porque os quatro clones já são sensíveis ao artesunato sozinho. Apesar disso, a potencialização permitiu dobrar atividade antipaludiana.
EXEMPLO 3: Ação antipaludiana própria do eugenol e potencializaçao da cloroquina
Teste in vitro: Determinação da IC50 (concentração capaz de provocar uma inibição de crescimento de 50% do parasita).
A experiência foi conduzida com os mesmos clones de Plasmodium facliparum que no exemplo 2 (3d7, HB3, Dd2 e 7G8). Os dois primeiros clones (3d7 e HB3) eram sensíveis e os dois outros (Dd2 e 7G8) sendo resistentes à cloroquina.
O antiparasítico testado é a cloroquina que faz parte dos agentes antiparasíticos os mais utilizados. Uma composição farmacêutica antiparasítica de acordo com a invenção foi fabricada misturando a cloroquina a diferentes concentrações com o eugenol em uma concentração infra- inibidora de 0,2 mM duas a seis vezes (conforme os clones) inferior à CI50 do do eugenol sozinho. Esta composição farmacêutica é denotada cloroquina P eugenol. A letra P significa potencializado pelo eugenol.
Em cada caso, a atividade antiparasítica foi testada seja com a cloroquina sozinha, seja com o eugenol sozinho seja com a composição de acordo com a invenção.
O método de determinação das CI50 utilizada é o mesmo do que para o exemplo 2.
A tabela 4 abaixo dá os resultados de testes que medem a IC50 de diferentes composições:
Tabela 4
Clones de Plasmodim falciparum na fase de crescimento Cloroquina IC50 sozinho nM Composição ICso da invenção (cloroquina P- eugenol) (nM cloroquina) Eugenol IC50 sozinho nM Clone 3d7 22,31 13,2 1,25 Clone HB3 37,07 15,3 0,66 Clone Dd2 493,84 12,5 0,66 CIone 7G8 445,17 12,5 0,40
Aparece claramente da tabela 4 que o eugenol possui uma atividade antipaludiana notável própria deles a uma concentração muito baixa.
Aparece também da tabela 4 que a composição de acordo com a invenção tem uma ação antipaludiana notável sobre estes clones de sensibilidade variáveis em comparação com a cloroquina sozinha ou o o eugenol sozinho. Com efeito, constata-se que utilizando uma concentração de 0,2 mM de eugenol ou seja uma concentração de cerca de 2 a 6 vezes inferior à CI50 do eugenol sozinho, a concentração de cloroquina permitindo obter 50% de inibição é praticamente reduzida à metade para os dois clones sensíveis (3d7e HB3) e de quase 20 vezes para os dois clones resistentes (Dd2 e 7G8).
EXEMPLO 4: Ação antipaludiana própria do eugenol e potencializaçao da mefloquina
Teste in vitro: Determinação da IC50 (concentração capaz de provocar uma inibição de crescimento de 50% do parasita).
A experiência foi conduzida com os mesmos clones de Plasmodium facliparum que nos exemplo 2 e 3 (3d7, HB3, Dd2 e 7G8). Os dois primeiros clones (3d7 e HB3) eram sensíveis e os dois outros (Dd2 e 7G8) sendo resistentes à mefloquina.
O antiparasítico testado é a mefloquina que faz parte dos agentes antiparasíticos os mais utilizados. Uma composição farmacêutica antiparasítica de acordo com a invenção foi fabricada misturando a mefloquina a diferentes concentrações com o eugenol em uma concentração infra-inibidora de 0,2 mM duas a seis vezes (conforme os clones) inferior à CI50 do do eugenol sozinho. Esta composição farmacêutica é denotada mefloquina P eugenol. A letra P significa "potencializado pelo eugenol".
Em cada caso, a atividade antiparasítica foi testada seja com a mefloquina sozinha, seja com o eugenol sozinho seja com a composição de acordo com a invenção.
O método de determinação das CI50 utilizada é o mesmo do que para os exemplo 2 e 3.
A tabela 4 abaixo dá os resultados de testes que medem a IC50 de diferentes composições: Tabela 5
<table>table see original document page 20</column></row><table>
Aparece claramente da tabela 5 que o eugenol possui uma atividade antipaludiana notável própria deles a uma concentração bastante baixa.
Aparece também da tabela 5 que a composição de acordo com
a invenção tem uma ação antipaludiana notável sobre estes clones de sensibilidade variáveis em comparação com a mefloquina sozinha ou o o eugenol sozinho.
Com efeito, constata-se que utilizando uma concentração de 0,2 mM de eugenol ou seja uma concentração de cerca de 2 a 6 vezes inferior à CI50 do eugenol sozinho, a concentração de megloquina permitindo obter 50% de inibição é praticamente reduzida de 3 vezes para os dois clones sensíveis (3d7e HB3) e de 5 a 10 vezes para os dois clones resistentes (Dd2 e 7G8).
EXEMPLO 5: Ação antipaludiana própria do carvacrol e potencialização do artesunato Teste in vivo:
Neste teste, a atividade antipaludiana própria do carvacrol da mesma forma que aquela do artesunato potencializado pelo carvacrol foram estudadas in vivo sobre um modelo animaç de malaria cerebral (neuropaludismo). Este modelo de referência para este tipo de infecção é realizado sobre camundongos (CBA/J) infectados por Plasmodium berghei' ANKA, agente do neuroplaudismo.
A infecção e o tratamento são efetuados por via intrperitoneal. Neste modelo, os animais começam a apresentar os primeiros sinais clínicos desde o quarto ou quinto dia (J4 ou J5) após a infecção. Os animais que mostraram estes sinais clínicos morrem nos dois dias que seguem (J6, J7).
O teste comportava 5 lotes de 10 camundongos organizados
como se segue:
Lote 1: Animais testemunhas infectados não tratados
Lote 2: Animais infectados tratados com o carvacrol (60 mg/kg de peso) duas vezes por dia espaçados de 12 horas. Lote 3: Animais infectados tratados com o carvacrol (40 mg por kg de peso) duas vezes por dia espaçados de 12 horas.
Lote 4: Animais infectados tratados com o artesunatol (40 mg por kg de peso) uma vez ao dia.
Lote 5: Animais infectados tratados com o artesunatol (40 mg por kg de peso)
uma vez ao dia e com o carvacrol (40 mg por kg de peso) duas vezes por dia
Os tratamentos começaram no quinto dia após a infecção (J5)
e prosseguiram durante três dias (J5, J6 e J7).
Os resultados são apresentados na tabela 6 a seguir Tabela 6 _
<table>table see original document page 21</column></row><table> *N/A: não aplicável
Aparece claramente da tabela 6 que o carvacrol sozinho, administrado duas vezes por dia na dose de 60 mg por kg de peso do animal é 21
capaz de proteger 80% dos animais tratados. Isto mostra a existência de uma arividade antipaludiana notável do carvacrol sozinho na dose utilizada (120 mg por kg de peso por 24 h).
Um tratamento com o carvacrol duas vezes por dia a 40 mg por kg não dá proteção mas permite prolongar ligeiramente a duração de vida dos animais tratados, o que mostra uma ação terapêutica parcialmente eficaz deste tratamento na dose utilizada (80 mg por kg de peso por 24 h).
O aretsunato sozinho (40 mg por kg de peso por 24 h) não protege também mas prolonga a duração de vida dos animais infectados, o que significa uma atividade terapêutica parcialmente eficaz.
A associação do artesunato (40 mg por kg) uma vez por dia com o carvacrol (40 mg por kg) duas vezes por dia dá uma proteção de 100% dos animais além da duração pela qual o neuropaludismo pode surgir ou seja além de J12.
Aparece claramente destes resultados que o carvacrol sozinho possui uma atividade antipaludiana notável na dose (60 mg por kg duas vezes por dia).
Aparece também claramente destes resultados que a composição de acordo com a invenção tem uma ação antipaludiana notável em comparação com o artesunato sozinho ou o carvacrol sozinho.
Naturalmente, a invenção não é de nenhuma forma limitada aos modos de realização que foram descritos e ilustrados e que so foram dados a titulo de exemplos.
Ao contrário, a invenção compreende todos os squivalentes técnicos dos meios descritos assim como suas combinações se estas forem efetuadas segundo seu espírito.

Claims (21)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende: - pelo menos uma primeira substância terapeuticamente ativa escolhida entre o carveol, o timol, o eugenol, o borneol, o carvacrol, a alfa- ionona, a beta-ionona e os isômeros, derivados e misturas destes, e - pelo menos uma segunda substância terapeuticamente ativa que é um antiparasítico.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1 , caracterizada pelo fato de que o antiparasítico é escolhido dentre os antelmínticos, os protozoocidas e suas misturas.
3. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o antiparasítico é escolhido dentre a salinomicina, o artesunato, a mefloquina, a cloroquina e derivados e misturas destes.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a dita a primeira substância terapeuticamente ativa é escolhida dentre o timol, o eugenol e o carvacrol e os seus isômeros e derivados.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a dita a primeira substância terapeuticamente ativa é o timol ou o carvacrol e o antiparasítico é a salinomicina.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a dita a primeira substância terapeuticamente ativa é escolhida dentre o carvacrol e o eugenol e o antiparasítico é um antipaludiano escolhido dentre a salinomicina, o artesunato, a mefloquina, a cloroquina e o artesunato e as misturas destes últimos.
7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o antiparasítico é o artesunato.
8. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a dita a primeira substância terapeuticamente ativa é o eugenol e o antiparasítico é um agente anti-malária escolhido dentre o artesunato, a mefloquina, a cloroquina e as misturas destes últimos.
9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que as ditas primeira e segunda substâncias terapeuticamente ativas são colocadas em suspensão em uma solução aquosa de agar.
10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que ela não contém qualquer detergente ou solvente.
11. Kit caracterizado pelo fato de que contém; - pelo menos um primeiro recipiente que contém uma primeira substância terapeuticamente ativa escolhida dentre o carveol, o timol, o eugenol, o borneol, o carvacrol, a alfa-ionona, a beta-ionona, e os isômeros e derivados e misturas destes, e - pelo menos um segundo recipiente que contém uma segunda substância terapeuticamente ativa que é um antiparasítico.
12. Kit de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que de que o antiparasítico é escolhido dentre os antelmínticos, os protozoocidas e suas misturas.
13. Kit de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que o antiparasítico é escolhido dentre a salinomicina, o artesunato, a mefloquina, a cloroquina e derivados e misturas destes.
14. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a .13, caracterizado pelo fato de que a dita a primeira substância terapeuticamente ativa é escolhida dentre o timol, o eugenol e o carvacrol e os seus isômeros e derivados.
15.Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 14, caracterizado pelo fato de que a dita a primeira substância terapeuticamente ativa é o timol ou o carvacrol e o antiparasítico é a salinomicina.
16.Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações lia 14, caracterizado pelo fato de que a dita a primeira substância terapeuticamente ativa é escolhida dentre o carvacrol e o eugenol e o antiparasítico é escolhido dentre a salinomicina, o artesunato, a mefloquina, a cloroquina e o artesunato e as misturas destes últimos.
17.Kit de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o antiparasítico é o artesunato.
18.Kit de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a dita a primeira substância terapeuticamente ativa é o eugenol e o antiparasítico é um agente anti-malária escolhido dentre o artesunato, a mefloquina, a cloroquina e as misturas destes últimos.
19.Utilização de uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma afecção causada por um parasita em um paciente.
20.Utilização de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o medicamento é para o tratamento de malária em um paciente.
21.Utilização de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracterizada pelo fato de que as doses administradas são: -entre 10 e 100 mg/kg de peso do paciente/dia da referida primeira substância terapeuticamente ativa, e -entre 20 e 100 mg/kg de peso do paciente/dia da referida segunda substância terapeuticamente ativa.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080113042A1 (en) * 2006-09-05 2008-05-15 Chu Kee Hung Pharmaceutical composition and method for cancer treatment based on combinational use of conventional anticancer agents and geranium oil or compounds thereof
US20080293648A1 (en) * 2007-01-05 2008-11-27 Saha Pharmaceuticals, Inc. Compositions and Methods for Cancer Treatment
WO2010107791A2 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Concert Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinoisoquinoline compounds
AU2010297406B2 (en) 2009-09-24 2013-10-17 Unilever Plc Disinfecting agent comprising eugenol, terpineol and thymol
EA022986B1 (ru) 2010-12-07 2016-04-29 Юнилевер Нв Композиция для ухода за полостью рта
BR112014009479B8 (pt) 2011-11-03 2019-01-29 Unilever Nv composição líquida de limpeza pessoal e método de desinfecção da superfície externa
CN102579449B (zh) * 2012-03-30 2013-08-07 厦门大学 一种可提高肿瘤对紫杉醇敏感性的联合用药
GB201404505D0 (en) 2013-09-06 2014-04-30 Mars Inc Oral anti-parasitic composition
KR20170052626A (ko) 2014-09-05 2017-05-12 심바이오믹스 세러퓨틱스 엘엘씨 세균질증 치료에 사용하기 위한 세크니다졸
US20180078515A1 (en) * 2015-03-20 2018-03-22 Sammy Oyoo OPIYO Use of suramin and arginase inhibitors in malignant neoplasia
CA2988082C (en) 2015-06-01 2020-09-29 Symbiomix Therapeutics, Llc Novel nitroimidazole formulations and uses thereof
CN105147647A (zh) * 2015-08-19 2015-12-16 华南理工大学 右旋龙脑作为抗肿瘤药物增敏剂的应用
MA44286A (fr) 2016-06-02 2019-01-09 Advanced Scient Developements Formulation pharmaceutique de cinéol et d'amoxicilline
BR112019020225A2 (pt) * 2017-03-28 2020-04-22 IRP Health Pty Ltd alcaloides berberina na prevenção e/ou tratamento de doença intestinal
CN112972437B (zh) * 2021-02-19 2022-03-25 沈阳伟嘉生物技术有限公司 一种包含碘硝酚的长效外用制剂及其制备方法和用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3634697A1 (de) * 1986-10-11 1988-04-21 Dentaire Ivoclar Ets Dentalwerkstoff zur bekaempfung von karies und parodontose
DE19509697A1 (de) * 1995-03-08 1996-09-12 Schering Ag Neue Borneole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
CA2224227A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Avmax, Inc. Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds
PL349028A1 (en) * 1998-12-07 2002-07-01 Ecosmart Technologies Cancer treatment composition and method using natural plant essential oils
US6536268B1 (en) * 1999-11-01 2003-03-25 Siemens Vdo Automotive Corporation Utilizing increasing width for identification voltages
DE10007771A1 (de) * 2000-02-14 2001-08-23 Kleine & Steube Entoxin Gmbh Immunmodulatorisch wirksame Zusammensetzungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
AU2791302A (en) * 2000-11-09 2002-05-21 Jorg P Schur Synergistic medicament containing aromatic agents and having an antagonistic, regenerative and/or protagonist decontamination effect
US20040092583A1 (en) * 2001-01-02 2004-05-13 Elizabeth Shanahan-Prendergast Treatment for inhibiting neoplastic lesions
EP1230917A1 (de) * 2001-02-08 2002-08-14 Vectron Therapeutics AG Invasomen zur Therapie von Erkrankungen, ihre Herstellung und Verwendung
WO2003069993A1 (en) * 2002-02-20 2003-08-28 Pharmessen Scientific, Inc. Antimicrobial therapeutic compositions and methods of use
US20030225003A1 (en) * 2002-04-18 2003-12-04 Dusan Ninkov Antimicrobial therapeutic compositions for oral and topical use
CN1744905A (zh) * 2002-12-10 2006-03-08 百敖新纳斯有限公司 局部抗感染制剂
US20040151771A1 (en) * 2003-02-04 2004-08-05 Gin Jerry B. Long-lasting, flavored dosage forms for sustained release of beneficial agents within the mouth
CN100343223C (zh) * 2005-03-07 2007-10-17 常州市智能动物药业有限公司 百里酚或香芹酚的酯类化合物、制备方法及其药物活性组合物

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