CN101175532B - 包含一种抗寄生虫药物和一种选自香芹醇、麝香草酚、丁香酚、樟醇、香芹酚、α-紫罗兰酮或β-紫罗兰酮的活性成分的药物组合物 - Google Patents

包含一种抗寄生虫药物和一种选自香芹醇、麝香草酚、丁香酚、樟醇、香芹酚、α-紫罗兰酮或β-紫罗兰酮的活性成分的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含至少一种第一活性治疗物质，所述第一活性治疗物质选自香芹醇、麝香草酚、丁香酚、樟醇、香芹酚、α-紫罗兰酮、β-紫罗兰酮以及它们的异构体、衍生物和混合物；并且包含至少一种第二活性治疗物质，所述第二活性治疗物质为抗寄生虫药物，特别是抗疟药物。本发明应用于药学领域。

Description

包含一种抗寄生虫药物和一种选自香芹醇、麝香草酚、丁香酚、樟醇、香芹酚、α-紫罗兰酮或β-紫罗兰酮的活性成分的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含两种治疗活性物质，其中一种对另一种发挥增效作用；并且涉及该组合物的用途。
背景技术
已知治疗药物的效果取决于所使用的剂量，在部分耐药的情况下，为了达到预期的效果，有必要增加治疗药物的剂量。剂量增加导致不良反应和急性或慢性毒性的问题，这可能使受治疗患者的病症大大地复杂化。
该部分耐药可能变成完全耐药。在这种情况下，增加剂量不再具有任何有益的治疗效果；而仅仅观察到毒性效应。这种情况下的治疗在于改变治疗药物。
这个事件链本身可重复并且导致的最严重的情形：对多种治疗药物的完全耐药(多药耐药)。
例如，特别是，免疫抑制的患者会越来越难于治疗，而且他们的预期寿命相应地缩短。此外，由于给予高剂量的治疗药物他们的生命质量也受到很大的影响。
发明内容
本发明旨在通过以下的方式来减轻这些问题，主张联合至少两种治疗活性物质，其中一种增强另一种的活性，这不仅可能降低每一种治疗活性物质的剂量，而且可能治疗遭受着由耐药微生物引起的感染的患者。
在这点上，本发明提供了一种药物组合物，其特征在于该药物组合物包含：
至少一种第一治疗活性物质，所述第一治疗活性物质选自由香芹醇、麝香草酚、丁香酚、樟醇、香芹酚、α-紫罗兰酮、β-紫罗兰酮以及它们的异构体、衍生物和混合物组成的组；以及
至少一种第二治疗活性物质，所述第二治疗活性物质是抗寄生虫药物。
所述第一治疗物质可通过化学合成获得或从一个植物来源获得。
优选地，本发明的组合物中的抗寄生虫药物选自由驱虫药、杀原虫药以及它们的混合物组成的组。
更优选地，该抗寄生虫药物选自由沙利诺霉素、氯硝柳胺、吡喹酮或异喹啉、阿苯达唑、氟苯达唑、甲苯达唑、噻苯达唑、三氯苯达唑、硫二氯酚、枸橼酸二乙碳酰胺嗪、伊维菌素、左旋咪唑、美曲磷酯、niclofan、羟氨喹、哌嗪、噻嘧啶、扑蛲灵、甲硝唑、尼莫唑、氯丙硝唑、塞克硝唑、替哨唑、锑酸甲基葡胺、羟乙磺酸戊烷脒、萄萄糖酸锑钠、苄达唑、二氟甲基鸟氨酸(DFMO)、美拉胂醇、硝呋噻氧、苏拉明、阿莫地喹、青蒿素，青蒿酯以及它们的衍生物、氯喹、强力霉素、氯氟菲醇、甲氟喹、伯氨喹、氯胍、咯萘啶、奎宁、阿托伐醌、阿齐霉素、克拉霉素、克林霉素、复方磺胺甲基异噁唑、氨苯砜、去氢依米丁、巴龙霉素、乙胺嘧啶、螺旋霉素、磺胺嘧啶、替诺尼唑、甲羟喹、甲氧苄氨嘧啶、trimethrexate，以及它们的衍生物和混合物组成的组。
一种更加特别优选的抗寄生虫组合物是一种这样的组合物：其中所述第一治疗活性物质是麝香草酚并且该抗寄生虫药物是沙利诺霉素。
另一种更加特别优选的抗寄生虫组合物是一种这样的抗寄生虫组合物：其中所述第一治疗活性物质是香芹酚并且该抗寄生虫药物是沙利诺霉素。
另外一种更加特别优选的组合物是一种这样的抗疟药物组合物：其中所述第一治疗活性物质选自香芹酚和丁香酚并且抗寄生虫药物是一种抗疟药物，该抗疟药物选自甲氟喹、氯喹和青蒿酯以及它们的混合物。
本发明还提供了一种试剂盒，其特征在于该试剂盒包括至少一个第一容器，所述第一容器包含一种第一治疗活性物质，所述第一治疗活性物质选自由香芹醇、麝香草酚、丁香酚、樟醇、香芹酚、α-紫罗兰酮、β-紫罗兰酮以及它们的异构体、衍生物和混合物组成的组，并且包括至少一种第二治疗活性物质，所述第二治疗活性物质是一种抗寄生虫药物。
本发明还提供了一种用于治疗寄生虫引起的感染的方法，其特征在于同时或顺序地给予一个寄生虫感染的患者至少一种第一治疗活性物质，所述第一治疗活性物质选自由香芹醇、麝香草酚、丁香酚、樟醇、香芹酚、α-紫罗兰酮、β-紫罗兰酮以及它们的异构体、衍生物和混合物组成的组；和至少一种第二治疗活性物质，所述第二治疗活性物质是一种抗寄生虫药物。
优选地，在所述方法中，一种同时或顺序地给予一种寄生虫感染的患者在10mg/kg体重/天至100mg/kg体重/天之间的所述第一治疗活性物质以及在20mg/kg体重/天至100mg/kg体重/天之间的第二治疗活性物质，所述第二治疗活性物质是一种抗寄生虫药物。
优选地，在这个方法中，所述第一治疗活性物质选自由香芹酚、丁香酚和麝香草酚组成的组，所述第二治疗活性物质是沙利诺霉素。
本发明还提供一种用于治疗疟疾的方法，其特征在于同时或顺序地给予疟疾患者至少一种选自丁香酚或香芹酚的第一治疗活性物质和至少一种第二治疗活性物质，所述第二治疗活性物质是一种抗疟药物，该抗疟药物选自由甲氟喹、青蒿酯、氯喹以及它们的混合物组成的组。
在以下的解释性说明中，可以更好地理解本发明，本发明其他的目的和优势在下文中会显得更加清楚。
根据本发明的药物组合物包含作为第一治疗活性物质的香芹醇、麝香草酚、丁香酚、樟醇、香芹酚、α-紫罗兰酮、β-紫罗兰酮以及它们的衍生物、异构体和混合物。
所述物质必须是纯的。
所述化合物本身具有熟知的抗微生物的特性。
麝香草酚、丁香酚、香芹酚、樟醇和香芹醇、α-紫罗兰酮和β-紫罗兰酮在不同的芳香族植物提取物中以不同的比例存在，也就是说，它们可以从这些植物中纯化得到。然而，它们也可以相当简单地通过化学合成得到。
事实上，诸位发明人现在已经发现所述化合物对多种治疗活性物质包括已知的抗寄生虫药物具有增效作用，这些抗寄生虫药物已经作为本领域的特效药物使用。
因此，包含在本发明的药物组合物中的第二治疗活性物质是一种抗寄生虫药物，该种抗寄生虫药物同样已经是已知的并且已经作为本领域的特效药物使用，并且它的活性可以被增强。
也可以使用任何其他未来的抗寄生虫药物。
可用于本发明的药物组合物中并且其效果可通过第一纯的治疗活性物质被增强的、且已经作为本领域中特效药物使用的已知的抗寄生虫药物的实例属于两个族系：驱虫药类和杀原虫药类。
该驱虫药族系包括灭绦虫药如氯硝柳胺和吡喹酮；苯并咪唑如阿苯达唑、氟苯达唑、甲苯达唑、噻苯达唑、三氯苯达唑以及其他的驱虫药如硫二氯酚、枸橼酸二乙碳酰胺嗪、伊维菌素、左旋咪唑、美曲膦脂、niclofan、羟氨喹、哌嗪、噻嘧啶、扑蛲灵。
该杀原虫药族系包括5-硝基咪唑系列如甲硝唑、尼莫唑、氯丙硝唑、塞克硝唑、替哨唑；杀利什曼原虫药如锑酸甲基葡胺、羟乙磺酸戊烷脒、葡萄糖酸锑钠；杀锥虫药如苄达唑、二氟甲基鸟氨酸(DMFO)、美拉胂醇、硝呋噻氧、苏拉明；抗疟药如阿莫地喹、青蒿素、氯喹、强力霉素、氯氟菲醇、甲氟喹、伯氨喹、氯胍、咯萘啶、奎宁、青蒿酯。其他杀原虫药是沙利诺霉素、阿托伐醌、阿齐霉素、克拉霉素、克林霉素、复方磺胺甲基异噁唑、氨苯砜、去氢依米丁、巴龙霉素、乙胺嘧啶、螺旋霉素、磺胺嘧啶、替诺尼唑、甲羟喹、甲氧苄氨嘧啶、trimethrexate。
所述化合物可以单独应用或者彼此联合应用。如果它们的衍生物具有抗寄生虫活性，也可以采用它们的衍生物。
特别优选的是沙利诺霉素、甲氟喹、氯喹和青蒿酯更加特别地是与香芹酚、丁香酚和/或麝香草酚联合应用。
当然，根据本发明该的药物组合物不仅限于使用上述的那些抗寄生虫药。
实际上，考虑到本发明中定义的第一治疗活性物质所发挥的增效作用，也可以成功地应用其他已知的或未来的抗寄生虫药。
根据本发明该的药物组合物可以配制成适于同时或顺序给予所述至少第一和第二治疗活性物质。
可以调整本发明的药物组合物的药物剂型以适合于它的使用。
例如，它能够以溶液、悬浮液、片剂或其他形式使用。
用于肠胃外给药的组合物通常是药用无菌溶液或悬浮液，它们在使用前可以任选立即制备。
为了制备非水性的溶液或悬浮液，可能使用天然植物油如橄榄油、芝麻油或者石蜡油或者可注射的有机酯如油酸乙酯。该无菌水性溶液可以由治疗活性物质的水溶液组成。该水性溶液适于静脉给药，至于pH，可恰当地调整pH和/或例如通过加入足量氯化钠或葡萄糖将它们制成等渗的。
事实上，考虑到抗寄生虫药的化学结构，其次考虑到香芹醇、香芹酚、麝香草酚、丁香酚、樟醇、α-紫罗兰酮和β-紫罗兰酮的化学结构，不希望被任何的理论束缚，人们认为香芹醇、香芹酚、麝香草酚、丁香酚、樟醇、α-紫罗兰酮和β-紫罗兰酮以及它们的异构体、衍生物和混合物与抗寄生虫药相互作用以形成复合体，该复合体所具有的一种结构更易于扩散至机体的生理体液中并且更易于扩散至靶感染细胞的胞浆内。
然而，已经显示当本发明的药物组合物的不同组分在去污剂(例如Tween或Triton)或溶剂(例如乙醇或DMSO(二甲基亚砜))存在的情况下混合时，所述第一和第二治疗活性物质的活性分子与去污剂和溶剂的分子联合，但不形成增效复合体。
现在已经发现当琼脂水悬浮液作为通过粘度的分散手段使用时，可形成增效复合体。
因此，本发明的药物组合物优选在无去污剂和无溶剂的情况下制备。例如，通过加入一种非固化浓度(例如，1g至5g琼脂/L悬浮液)的琼脂使之变粘稠而制备水性悬浮液。
本发明的药物组合物能够治疗由耐药微生物引起的局部或全身感染，其中所述第一和第二治疗活性物质中的每一种使用的剂量低于单独使用这些相同的所述第一和第二治疗活性物质中的一种或另一种来治疗由敏感微生物引起的相同感染所需要的剂量。
实际上，本发明的组合物能够使所述第一治疗活性物质当与所述第二治疗活性物质联合使用时所使用的剂量比所述第一治疗活性物质单独应用时所需的剂量低大约三倍；所述第二治疗活性物质当与所述第一治疗活性物质联合使用所使用的剂量比所述第二治疗活性物质单独应用时所需的剂量低大约二到十倍。
结果是提供了具有下列优点的治疗：
对于敏感微生物在非常低的剂量就有效；
对于耐一种治疗药物的微生物有效；
对于耐多种治疗药物的微生物有效；
控制复发现象；
控制耐药微生物选择现象；
在所有这些情况下，本领域的技术人员熟知，由于给予非常低的剂量，毒性和/或不良作用的风险均下降。
此外，由于使用小量的活性物质，降低了治疗的成本。
根据本发明的药物组合物可以为脂质体形式或者与载体例如环糊精或聚乙二醇联合。
本发明的药物组合物是总体上解决与微生物相关的问题的一种简单和有效的方法，该相关的问题主要包括对治疗药物的耐药性以及由于高剂量应用引起的治疗药物的毒性。
事实上，香芹醇、麝香草酚、丁香酚、樟醇、香芹酚、α-紫罗兰酮、β-紫罗兰酮以及它们的衍生物、混合物和异构体是简单分子，还没有人描述过它们具有任何毒性，并且将它们加入到第二治疗活性物质中发挥的增效作用能够使所述第二治疗活性物质使用剂量低得多。
于是，在第一个变体中，用于治疗寄生虫感染患者的方法在于给予该患者本发明的药物组合物一定的剂量，该剂量由医生决定，本发明的药物组合物包含合适剂量的至少一种所述第一治疗活性物质，以及合适剂量的至少一种所述第二治疗活性物质，即合适的抗寄生虫药。
在第二个变体中，用于治疗寄生虫感染的患者的方法在于顺序给予该患者至少一种所述第一治疗活性物质一定的剂量，该剂量由医生决定，随后给予合适剂量的至少一种所述第二治疗活性物质，即合适的抗寄生虫药，反之亦然。
在这点上，本发明提出了一种试剂盒，该试剂盒包含至少一个包含一种所述第一治疗活性物质的第一容器以及至少一个包含一种所述第二治疗活性物质的第二容器。
该试剂盒能够使卫生保健人员按照要求制备用于同时给药的合适剂量的所需第一治疗活性物质以及合适剂量的所需抗寄生虫药的混合物，或者顺序分别给予合适剂量的至少一种所述第一治疗活性物质，随后是合适剂量的至少一种所述第二治疗活性物质，即合适的抗寄生虫药，反之亦然。
然而，为了能够形成增效复合体并在给予患者后立即发挥作用，优选同时使用一种混合物。
在下面描述不同的实施方式的多个实例中，本发明将变得更加清楚，给出实施方式是为了说明的目的而非限制本发明。
具体实施方式
实例1：利用香芹酚或麝香草酚增效沙利诺霉素来治疗鸡的球 虫病
设计这些体内试验以测定受治疗鸡的增重、消耗指数、每日囊合子排出量以及粪便的外观。
本实验的对象为200只22天龄的患亚临床球虫病的鸡(平均重量620g)，这些鸡是从一群10,000肉仔鸡中抽样得到的。亚临床球虫病在第20天诊断。该实验动物中的平均囊合子排出量是50,000个囊合子/g(OPG)。
显微镜检查揭示存在两种艾美球虫(Eimeria)属：堆形艾美球虫(Eimeria acervulina)和禽艾美球虫(Eimeria tenella)。
所使用的抗寄生虫药是沙利诺霉素，它是这种类型感染应用最广泛的抗寄生虫药之一。根据本发明的两种抗寄生虫药物组合物是通过混合不同浓度的沙利诺霉素与75mg/kg饲料的亚抑制浓度的香芹酚或麝香草酚制备的。
检测了单独使用沙利诺霉素或者单独使用香芹酚或单独使用麝香草酚的抗寄生虫活性。抗寄生虫活性根据这种类型感染的常规标准进行测定：增重、消耗指数、每天囊合子排出量以及粪便的外观。在第5天(停止治疗后立即测定)和第15天(停止治疗后10天)测定这些标准。
将样本分成7个组，每组28只鸡：
第1组：未感染、未治疗动物(健康对照)。第22天的平均体重：750g。
第2组：感染、未治疗的动物(感染对照)。
第3组：用剂量为40mg/kg饲料的沙利诺霉素治疗的受感染动物。
第4组：用75mg/kg饲料的香芹酚治疗的受感染动物。
第5组：用75mg/kg饲料的麝香草酚治疗的受感染动物。
第6组：用75mg/kg饲料的香芹酚增效的40mg/kg饲料的沙利诺霉素治疗的受感染动物。
第7组：用75mg/kg饲料的麝香草酚增效的40mg/kg饲料的沙利诺霉素治疗的受感染动物。
所使用的工业(精加工的)饲料不包含任何抗寄生虫药。
在5天的治疗过程中，将使用的抗寄生虫药与这种饲料混合。在整个实验过程中，动物都可以自由地进食饲料。
表1给出了将本发明的组合物的活性与单独使用沙利诺霉素、单独使用香芹酚和单独使用麝香草酚进行比较的检测结果。
表1
增重(克±SD) 消耗指数 囊合子排出量(OPG±SD) 粪便外观
第5天 第15天 第5天 第15天 第5天 第15天 第5天 第15天
第1组未感染、未治疗对照 250±24 1000±70 1.62 1.82 1200±158 1500±115 正常 正常
第2组感染、未治疗对照 168±42 780±97 2.3 3.1 92,000±5500 194,000±7800 腹泻 腹泻
第3组单独使用沙利诺霉素(40mg/kg饲料) 182±28 835±44 2.2 2.9 110,000±6700 164,000±7200 腹泻 腹泻
第4组单独使用香芹酚(75mg/kg饲料) 176±32 812±51 2.4 3 105,000±5900 147,000±4300 腹泻 腹泻
第5组单独使用麝香草酚(75mg/kg饲料) 180±52 840±45 2.45 3.3 98,000±4200 136,000±6500 腹泻 腹泻
第6组沙利诺霉素(SAL-P)40mg/kg+香芹酚75mg/kg 230±33 1120±45 1.65 1.72 7240±650 5400±340 正常 正常
第7组沙利诺霉素(SAL-P)40mg/kg+麝香草酚75mg/kg 220±41 1085±56 1.70 1.78 9300±570 6200±450 正常 正常
表1显示与单独使用沙利诺霉素、单独使用香芹酚或单独使用麝香草酚相比，本发明的组合物对这两种艾美球虫株具有显著的抗寄生虫活性。
事实上，对于沙利诺霉素的抗寄生虫活性有相当大的提高这点上，香芹酚和麝香草酚对沙利诺霉素的增效作用得到了出乎意料的体内结果。
的确，与未感染且未治疗的对照相比，单独使用沙利诺霉素、单独使用香芹酚或单独使用麝香草酚治疗的所有受感染动物除了有一个较小的增重以外，在停止治疗15天后仍然腹泻。
另一方面，当该动物用本发明的组合物进行治疗时，它们的增重、消耗指数和粪便外观与那些未感染未治疗对照动物中观察到的相同。
实例2：丁香酚和香芹酚固有的抗疟作用和青蒿酯的增效作用
体外试验：IC50(寄生虫生长50％被抑制所需的浓度)的测定
本实验是在疟疾病原体镰状疟原虫(Plasmodium falciparum)(一种也称为疟疾的寄生虫病)的4种克隆(命名为3d7、HB3、Dd2和7G8)中进行的。这些克隆是实验室参照模型，通常用来筛查抗疟活性的药物。
镰状疟原虫生长在人的红细胞上。该试验在96孔板中进行，其中受感染的红细胞(用山梨糖醇同步化)在37℃在气体控制(5％CO2、1％O2，、94％N2)的孵箱中接受不同的治疗达72小时。在SybrGreen存在的情况下，通过定量荧光DNA来测定病原体的生长情况。
检测了最有效的抗寄生虫药之一，青蒿酯。通过将不同浓度的青蒿酯与亚抑制浓度的香芹酚或丁香酚(分别为0.05mM和0.2mM)混合来制备根据本发明的抗寄生虫药物组合物。这些浓度比单独使用香芹酚或丁香酚时的IC50低2至6倍(取决于克隆)。根据本发明的这个药物组合物被命名为青蒿酯P丁香酚或青蒿酯P香芹酚，字母P表示利用丁香酚或香芹酚的增效作用。
每一种情况下，检测单独使用青蒿酯或单独使用香芹酚或单独使用丁香酚或者使用本发明的组合物的抗寄生虫活性。
IC50是用Harald Noedl’s HN NonLin V1.051 Beta软件基于荧光值测定的。
表2和3给出了测定不同组合物的IC50值的检测结果。
表2
处于生长期的镰状疟原虫克隆 单独使用青蒿酯的IC50nM 本发明的组合物的IC50(青蒿酯P香芹酚)(nM青蒿酯) 单独使用香芹酚的IC50nM
    克隆3d7     2.14     1.025     0.33
    克隆HB3     2.28     1.15     0.22
    克隆Dd2     2.66     1.25     0.16
    克隆7G8     1.00     0.47     0.11
表3
处于生长期的镰状疟原虫克隆 单独使用青蒿酯的IC50nM 本发明组合物的IC50(青蒿酯P丁香酚)(nM青蒿酯) 单独用丁香酚的IC50nM
    克隆3d7     2.14     1.025     1.25
    克隆HB3     2.28     1.15     0.66
    克隆Dd2     2.66     1.40     0.66
    克隆7G8     1.25     0.50     0.40
表2和表3清楚地表明香芹酚和丁香酚在相当低的浓度下均具有显著的固有抗寄生虫活性。
这些表还表明，与本试验中使用的亚抑制浓度的单独使用青蒿酯、单独使用香芹酚或单独使用丁香酚相比，本发明的组合物对这些不同敏感性的克隆均具有显著的抗疟活性。
事实上，可以看到通过使用0.05mM浓度的香芹酚和0.2mM浓度的丁香酚(香芹酚和丁香酚的浓度较单独使用香芹酚或丁香酚的IC50低大约2-6倍)，使产生50％的抑制所需要的青蒿酯的浓度减少了几乎一半。
应该注意，在本实例中，根据本发明的增效的青蒿酯的抗疟作用仅比单独使用青蒿酯高两倍，因为这4种克隆对单独的青蒿酯已经敏感，尽管如此，增效作用仍然导致抗疟活性的加倍。
实例3：丁香酚的固有抗疟作用和氯喹的增效作用。
体外试验：IC50(寄生虫生长的50％被抑制所需的浓度)的测定
本实验是在与实例2相同的镰状疟原虫克隆(3d7，HB3，Dd2和7G8)中进行的，前两个克隆(3d7和HB3)对氯喹敏感而另外两个(Dd2和7G8)对氯喹耐药。
检测了应用最广泛的抗寄生虫药之一，氯喹。根据本发明的抗寄生虫药物组合物是通过将不同浓度的氯喹与亚抑制浓度的0.2mM的丁香酚混合制备的，这个浓度比单独使用丁香酚的IC50低2至6倍(取决于克隆)。该药物组合物命名为氯喹P丁香酚，字母P表示利用丁香酚的增效作用。
每一种情况下，检测单独使用氯喹或单独使用丁香酚，或者使用本发明的组合物的抗寄生虫活性。
用如实例2中的方法测定IC50。
表4给出了检测不同组合物的IC50值的检测结果。
表4
处于生长期的镰状疟原虫克隆 单独使用氯喹的IC50nM 本发明的组合物的IC50(氯喹P丁香酚)(nM氯喹) 单独使用丁香酚的IC50nM
    克隆3d7     22.31     13.2     1.25
    克隆HB3     37.07     15.3     0.66
    克隆Dd2     493.84     12.5     0.66
    克隆7G8     445.17     12.5     0.40
表4清楚地显示丁香酚在相当低的浓度下就具有显著的固有抗寄生虫活性。
表4还表明与单独使用氯喹或单独使用丁香酚相比，本发明的组合物对这些不同敏感性的克隆均具有显著的抗疟活性。
事实上，可以看到通过使用0.2mM的丁香酚(这个浓度比单独使用丁香酚的IC50低大约2-6倍)，对于两种敏感克隆(3d7和HB3)而言，产生50％抑制的氯喹浓度几乎下降了一半，对于两种耐药克隆(Dd2和7G8)则降低了近20倍。
实例4：丁香酚的固有抗疟作用和甲氟喹的增效作用。
体外试验：IC50(寄生虫的生长50％被抑制所需的浓度)的测定
本实验是用与实例2和3中相同的镰状疟原虫克隆(3d7，HB3，Dd2和7G8)进行的，前两个克隆(3d7和HB3)对甲氟喹敏感而另外两个(Dd2和7G8)对甲氟喹耐受。
检测了应用最广泛的抗寄生虫药之一，甲氟喹。根据本发明的抗寄生虫药物组合物是将不同浓度的甲氟喹与亚抑制浓度的0.2mM(浓度比单独使用丁香酚的IC50低2至6倍(取决于克隆))的丁香酚混合而制备的。根据本发明的药物组合物命名为甲氟喹P丁香酚，字母P表示利用丁香酚的增效作用。
每一种情况下，测定单独使用甲氟喹或单独使用丁香酚，或者使用本发明的组合物的抗寄生虫活性。
用如实例2和3中的方法进行测定IC50。
表5给出了检测不同组合物的IC50值的检测结果。
表5
处于生长期的镰状疟原虫克隆 单独使用甲氟喹的IC50nM 本发明的组合物的IC50(甲氟喹P丁香酚)(nM甲氟喹) 单独使用丁香酚的IC50nM
    克隆3d7     8.83     2.79     1.25
    克隆HB3     8.96     3.48     0.66
    克隆Dd2     33.75     3.6     0.66
    克隆7G8     15.32     2.67     0.40
表5清楚地显示了丁香酚在相当低的浓度下就具有显著的固有抗寄生虫活性。
表5也显示与单独使用甲氟喹或单独使用丁香酚相比，本发明的组合物对这些不同敏感性的克隆都具有显著抗疟活性。
事实上，可以看到通过使用0.2mM的丁香酚(该浓度比单独使用丁香酚的IC50低大约2至6倍)，对两种敏感克隆(3d7和HB3)而言，产生50％抑制的甲氟喹浓度降低了几乎3倍，对两种耐药克隆(Dd2和7G8)则降低了5至10倍。
实例5：丁香酚的固有抗疟作用和青蒿酯的增效作用。
体内试验：
这里，在脑型疟(神经疟)的动物模型中，进行香芹酚的固有抗疟活性以及通过香芹酚增效的青蒿酯的抗疟活性的体内研究。用于这种类型感染的参照模型使用感染了柏格(氏)鼠疟原虫ANKA(Plasmodium berghei ANKA)(一种引起脑型疟的病原体)的CBA/J小鼠。
应用腹腔进入对小鼠进行感染和治疗。
在该模型中，到感染后4或5天(D4或D5)开始出现首次临床体征。表现出这些体征的动物在接下来的两天内死亡(D6和D7)。
试验是在5组每组各10只的小鼠中进行的，具体如下：
第1组：未感染、未治疗对照
第2组：每隔12小时每天两次用香芹酚(60mg/kg体重)治疗的感染小鼠
第3组：每隔12小时每天两次用香芹酚(40mg/kg体重)治疗的感染小鼠
第4组：每天一次用青蒿酯(40mg/kg体重)治疗的感染小鼠
第5组：每天一次用青蒿酯(40mg/kg体重)和每天两次用香芹酚(40mg/kg体重)治疗的感染小鼠。
感染后第5天(D5)开始治疗，持续3天(D5，D6，D7)。
表6示出了该实验的结果。
表6
死亡率(％) 死亡动物的存活时间(天) D12的存活率(％)
第1组(对照) 100  5.5  N/A
第2组(香芹酚120) 20  7.5  80
第3组(香芹酚80) 100  7.5  N/A
第4组(青蒿酯40) 100  7  N/A
第5组(青蒿酯40+香芹酚80) 0  N/A  100
*N/A：不适用的
表6清楚地显示，每天两次以60mg/kg动物体重的剂量单独给予香芹酚可以保护80％的受治疗动物，因此证实以这个剂量(120mg/kg体重/24h)单独使用香芹酚具有显著的抗疟活性。
每天两次以40mg/kg的剂量使用香芹酚进行治疗不能提供任何保护，但轻微地延长了受治疗动物的存活时间，这表明所使用剂量(80mg/kg体重/24h)有部分治疗效果。
单独使用青蒿酯(40mg/kg体重/24h)也不能提供任何保护，但延长了受感染动物的存活时间，从而表明有部分治疗效果。
过了脑型疟的孵育期即过了D12后，每天一次青蒿酯(40mg/kg)与每天两次香芹酚(40mg/kg)联用可保护100％的动物。
这些数据清楚地显示以每天两次以60mg/kg的剂量单独使用香芹酚表现出显著的抗疟活性。
这些数据也清楚地显示与单独使用青蒿酯或单独使用香芹酚相比，本发明的组合物表现出显著的抗疟活性。
当然，本发明决不仅限于本文描述的实施方式，给出这些实施方式仅仅是为了说明的目的而非限制本发明。
相反，本发明包括在本发明的精神下实施的在此所描述的手段的所有技术等同替代以及它们的组合。

Claims (19)

1.一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含：
-至少一种第一治疗活性物质，所述第一治疗活性物质选自由香芹醇、麝香草酚、丁香酚、樟醇、香芹酚、α-紫罗酮、β-紫罗酮以及它们的异构体和混合物组成的组；以及
-至少一种第二治疗活性物质，所述第二治疗活性物质是一种抗寄生虫药物选自由沙利诺霉素、青蒿酯、甲氟喹、氯喹以及它们的混合物组成的组。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述第一治疗活性物质选自由麝香草酚、丁香酚和香芹酚以及它们的异构体和混合物组成的组。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于所述第一治疗活性物质是麝香草酚或香芹酚并且所述抗寄生虫药物是沙利诺霉素。
4.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于所述第一治疗活性物质选自香芹酚和丁香酚并且所述抗寄生虫药物选自由沙利诺霉素、青蒿酯、甲氟喹、氯喹以及它们的混合物组成的组。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于所述抗寄生虫药物是青蒿酯。
6.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于所述第一治疗活性物质是丁香酚并且所述抗寄生虫药物是一种抗疟药，所述抗疟药选自由青蒿酯、甲氟喹、氯喹以及它们的混合物组成的组。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其特征在于所述第一和第二治疗活性物质悬浮在一种琼脂水溶液中。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物不包括任何去污剂或溶剂。
9.一种试剂盒，其特征在于所述试剂盒包括：
至少一个第一容器，所述第一容器容纳有一种第一治疗活性物质，所述第一治疗活性物质选自由香芹醇、麝香草酚、丁香酚、樟醇、香芹酚、α-紫罗酮、β-紫罗酮以及它们的异构体和混合物组成的组；以及
至少一个第二容器，所述第二容器容纳有一种第二治疗活性物质，所述第二治疗活性物质是一种抗寄生虫药物选自由沙利诺霉素、青蒿酯、甲氟喹、氯喹以及它们的混合物组成的组。
10.根据权利要求9所述的试剂盒，其特征在于所述第一治疗活性物质选自由麝香草酚、丁香酚和香芹酚以及它们的异构体和混合物组成的组。
11.根据权利要求10所述的试剂盒，其特征在于所述第一治疗活性物质是麝香草酚或香芹酚并且所述抗寄生虫药物是沙利诺霉素。
12.根据权利要求10所述的试剂盒，其特征在于所述第一治疗活性物质选自香芹酚和丁香酚并且所述抗寄生虫药物选自由沙利诺霉素、青蒿酯、甲氟喹、氯喹以及它们的混合物组成的组。
13.根据权利要求12所述的试剂盒，其特征在于所述抗寄生虫药物是青蒿酯。
14.根据权利要求12所述的试剂盒，其特征在于所述第一治疗活性物质是丁香酚并且所述抗寄生虫药物是一种抗疟药物，所述抗疟药物选自由沙利诺霉素、青蒿酯、甲氟喹、氯喹以及它们的混合物组成的组。
15.权利要求1至6中任一项所述的一种组合物在制备用于治疗患者由寄生虫引起的感染的药物中的应用。
16.根据权利要求15所述的应用，其中所述第一和第二治疗活性物质不包括任何去污剂或溶剂。
17.根据权利要求15所述的应用，其中所述第一和第二治疗活性物质悬浮在一种琼脂水溶液中。
18.根据权利要求15所述的应用，其特征在于所述药物用于治疗患者的疟疾。
19.根据权利要求15所述的应用，其特征在于给予的剂量为：
在10mg/kg体重/天至100mg/kg体重/天之间的所述第一治疗活性物质；以及
在20mg/kg体重/天至100mg/kg体重/天之间的所述第二治疗活性物质。
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