CN109068714A - 用于预防或治疗神经退行性疾病的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于预防、缓解或治疗神经退行性疾病的领域，所述神经退行性疾病特别是痴呆，包括阿尔茨海默氏病，亨廷顿氏病，帕金森氏病，多发性硬化以及肌萎缩性侧索硬化。本发明提供了允许改进对这些疾病的预防、缓解以及治疗的新组合物。更具体来说，本发明提供了一种组合物，所述组合物包含叶黄素以及包含二肽和三肽的蛋白质水解产物。

Description

用于预防或治疗神经退行性疾病的组合物
技术领域
本发明属于预防、缓解以及治疗神经退行性疾病的领域，所述神经退行性疾病特别是痴呆，包括血管形式的痴呆和阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)，亨廷顿氏病(Huntington's Disease)，帕金森氏病(Parkinson's disease)，多发性硬化以及肌萎缩性侧索硬化。本发明提供了允许改进对这些疾病的预防、缓解以及治疗的新组合物。
背景技术
神经退行性变是主要影响人脑中的神经元的一系列重叠病况的术语。这些病况目前是无法治愈的并且导致神经元的结构和/或功能的进行性丧失，这包括这些细胞的死亡。它们是由脑连接衰竭所引起的，所述脑连接是由神经元-神经元接触、神经元-神经胶质接触以及神经胶质-神经胶质接触形成的。神经元是神经系统的结构单元，所述神经系统包括脑和脊髓。神经元不会自我再生或更换，因此当它们受到损伤或死亡时，它们不能由身体更换。神经退行性疾病(ND)会导致运动(共济失调)或心智功能(痴呆)的问题。神经退行性疾病的实例是肌萎缩性侧索硬化(ALS)、帕金森氏病、亨廷顿氏病、以及痴呆，所述痴呆最常被称为阿尔茨海默氏病(AD)。痴呆导致最大的疾病负担，其中阿尔茨海默氏病占约60％-70％的病例。一般来说，患神经退行性疾病的风险随着衰老而增加。
WHO已经估计，在世界范围内有约3500万名AD患者；这些数字预期到2030年将增至两倍并且到2050年将增至三倍(1)，这使得AD成为最常见的神经退行性疾病。此外，神经退行性疾病，如AD对健康、生活质量、以及卫生保健成本的影响表明了找到减缓ND进展的预防性干预的重要性。如果预防认知衰退在AD的情况下是可能的，那么我们将能够降低晚年时未来疾病和伴发的继发性损伤的风险。
神经退行性变的过程具有几个方面，这些方面尚没有被完全了解。这些方面的实例是遗传突变、蛋白质错误折叠、蛋白质降解以及线粒体功能障碍。尽管在过去的几十年中对神经退行性疾病的了解已经取得了显著的进步，但是尚没有完善的治疗和预防措施。
WO2014/187942描述了使用薄荷醇、沉香醇(linalool)和/或冰素(icilin)治疗或预防神经退行性病症。目前，几种药物被销售用于治疗ND。这些药物声称可以帮助延缓或预防症状恶化，但是仅持续有限的时间。此外，它们可以帮助控制一些行为症状。然而，这些药物本身具有各种副作用，如恶心、呕吐、腹泻、肌肉痉挛、疲劳、体重减轻、眩晕、食欲减退、便秘以及头痛。这表明了明显需要可以干预神经退行性变发展的多种机制的治疗。
有许多动物模型可用于研究神经退行性疾病的机制和病因。这些动物模型被广泛用于研究药物治疗和预防神经退行性疾病的功效。最公知的模型之一是挖洞测试(burrowing test)，其中观测小鼠的行为以评估脑损伤或功能障碍以及神经退行性疾病的进展。所述测试似乎特别可用于检测开始功能障碍的早期体征以及用于监测疾病进展[30]。所述模型已经被证实对海马体损伤和神经退行性疾病的进展敏感(2)。在至少一种阿尔茨海默氏病模型中，尤其是在海马体区域中发现的神经病理学变化可以与挖洞表现的显著下降相关(3)。
发明内容
使用神经退行性疾病的小鼠模型，我们发现包含叶黄素(xanthophyll)与包含二肽和三肽的蛋白质水解产物的组合的组合物，优选地水性组合物可以有利地用于治疗、预防或缓解神经退行性疾病。
具体实施方式
本文所述的结果显示包含叶黄素和包含二肽和三肽的蛋白质水解产物的组合物当被给药至测试动物时对挖洞行为提供治疗作用。
如本文所用的术语“叶黄素”涵盖了一种或多种叶黄素并且等同于术语“至少一种叶黄素”。合适的叶黄素的实例是黄体素(lutein)和玉米黄质。
如本文所用的术语“可以”涵盖词语“能够”并且术语“可以是”涵盖词语“是”，这取决于上下文。此外，词语“可以”的存在旨在解释实施或实现本公开的选择方案而不限于此。
如本文所用的术语“包含二肽和三肽的蛋白质水解产物”指的是蛋白质的水解产物，其中所述水解产物包含一定量的由于水解而衍生自蛋白质的二肽和三肽。
如本文所用的术语“水解”指的是其中水分子被添加到物质中的过程。这样的反应优选地在酶存在下进行。
所述组合物显示出LDLr-/-莱顿小鼠的2小时挖洞行为的显著增加，并且发现所述组合物的作用是协同的，即大于单独的叶黄素和水解产物的作用的总和。
有充分的证据表明叶黄素对脑(4)、皮肤(5)、眼睛(6)以及肝脏(7,8)中的炎症过程具有有益的作用。叶黄素可以方便地给药至需要这样的治疗的受试者。
在一个优选的实施方式中，所述叶黄素可以被包含在蛋黄中。当用富含叶黄素的饮食饲喂鸡时，蛋黄含有增加量的这些天然物质，所述天然物质存在于胶束中。然而，可以安全给药的叶黄素的量一方面受到蛋黄中所含的叶黄素的量的限制，并且另一方面受到可以安全给药至受试者的蛋黄的最大量的限制。为了使可以在血流中有效递送的叶黄素的量达到最大，已经采用了策略来使肠道中叶黄素的吸收最大化。
先前已经描述了肠道中的吸收可以通过将含有叶黄素的蛋黄与极性脂质混合而大幅增强(21)。举例来说，某些乳制品是合适的极性脂质或磷脂的良好来源。
蛋黄可以被配制成水性分散体，如乳制品分散体。叶黄素如黄体素和玉米黄质在肠道中的吸收通过这种配制而大幅增强(9,10)。不希望受理论所束缚，认为这种提高的吸收是由于混合物中存在的胶束的形成(11)。
包含乳制品如酪乳和含有黄体素和玉米黄质的蛋黄的水性分散体已经被用于治疗具有年龄相关黄斑变性的早期体征的个体，并且已经对视敏度显示出积极的作用(21)。
含有二肽和三肽的蛋白质水解产物也已经被用于治疗疾病。鲑鱼蛋白质水解产物已经被证实可降低apoE-/-小鼠的主动脉弓中ICAM-1、VCAM-1以及MCP-1的表达(12)。体外研究显示出杏仁蛋白质水解产物调节巨噬细胞中IL-6、IL-1β以及TNF-α的水平的能力(13)。
EP 1685764 A1描述了包含选自卵粘蛋白、溶菌酶以及卵转铁蛋白的蛋白质水解产物的食品用于治疗高血压的用途。
在Zucker糖尿病肥胖大鼠中，每日1克-3克剂量的来自蛋清的溶菌酶的水解产物对炎症标志物显示出作用(14)。还已经显示，来自蛋清的溶菌酶的水解产物减少肾白细胞介素(Il)-1b/Il-13mRNA表达、肾肿瘤坏死因子(TNF)-αmRNA和P22phox蛋白质表达以及肾小球硬化。相同的组合物还减少蛋白尿，并且恢复主动脉内皮依赖性舒张(EDR)。添加到器官浴槽中的吲哚美辛(indomethacin)立即改善了主动脉EDR，这表明了环加氧酶(COX)衍生的收缩性前列腺素在对抗ZDF大鼠中的舒张中的作用。该吲哚美辛效应被来自蛋清的溶菌酶的水解产物减小，并且与肾COX-1/2蛋白质表达降低一致。因此，包含二肽和三肽的蛋白质水解产物被证实具有抗炎作用。到目前为止尚未显示对神经退行性变的作用。
我们现在已经发现包含叶黄素和包含二肽和三肽的蛋白质水解产物的组合物可以有利地用于治疗、缓解或预防神经退行性疾病。
包含二肽和三肽的水解产物优选地通过用水解酶消化蛋白质来获得。所述蛋白质优选地选自溶菌酶、卵粘蛋白以及卵转铁蛋白。水解酶优选地是内肽酶，如丝氨酸蛋白酶。在一个特别有利的实施方式中，所述丝氨酸蛋白酶是枯草杆菌酶(subtilase)，优选地是枯草杆菌蛋白酶(subtilisin)，更优选地是AlcalaseTM。
根据本发明的组合物还可以包含另外的药理活性或营养上有益的化合物，如选自以下各项的化合物：ω-3脂肪酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、尿苷(Uridin)、维生素D、叶酸、维生素E、叶黄素、碘、硒以及锌。在一个实施方式中，根据本发明的组合物是水性组合物。
特别优选的是，二肽和三肽的含量高于根据本发明的组合物的总蛋白质含量的5％。在一个优选的实施方式中，二肽和三肽可以占组合物的总蛋白质含量的至少10％。
甚至更优选的是，组合物，如水性组合物中至少30％，如40％或45％，如至少50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或甚至至少98％的肽具有低于500Da的分子量。该级分含有二肽和三肽。
有许多方法可用于确定食品中的总蛋白质含量。本领域技术人员非常了解这些方法中的每一种的优点和缺点并且能够根据食品的选择来选择适当的方法。仅举例来说，可以使用公知的凯氏定氮法(Kjeldahl method)，使用卵清蛋白作为标准。
根据本发明的组合物可以是即用型溶液，作为可以用于通过稀释获得或制备日剂量的储备液，或它可以是可以用于通过添加流体来获得日剂量的干组合物。所述组合物也可以作为干物质使用并且与食物混合。本领域技术人员非常了解将组合物给予需要所述组合物的受试者的这些方式和其他方式。
二肽和三肽含量也可以表示为占组合物的总蛋白质含量的百分比。根据本发明的组合物的特征因此还可以在于以下特征，包含二肽和三肽的水解产物中至少30％的肽具有小于0.5kD的分子量。
在一个优选的实施方式中，所述组合物包含每公斤组合物至少10克的二肽和三肽，如每公斤组合物至少20克、40克、60克、80克或100克。在另一个优选的实施方式中，所述组合物包含每公斤组合物至少200克、400克、800克、或合计达1000克的二肽和三肽。
用于人类的组合物的合适的日剂量是5克至250克，优选地是10克至200克，如20克至100克，如25克或50克。本领域技术人员非常了解适用于其他受试者如非人类动物的推荐日剂量。
一种日剂量应当优选地含有约至少500mg的二肽和三肽，如至少1000mg、2000mg或5000mg(表1)。
表1：根据本发明的优选组合物
叶黄素可以被包含在水性溶液或非水性溶液中或呈干燥形式。然而，优选的是，叶黄素被包含在水性分散体中。这样的分散体被包含在术语“水性组合物”中并且可以选自脱脂乳、半脱脂乳、酪乳、酪乳级分、发酵乳、酸乳酪、大豆饮料、豆奶、发酵豆奶、果汁、果泥、糖浆、蔬菜汁以及蔬菜泥。优选的是，所述水性分散体是酪乳或酪乳级分。
在一个优选的实施方式中，根据本发明的组合物包含每公斤组合物至少20mg的乳制品极性脂质，如至少40mg/kg、60mg/kg、80mg/kg、或100mg/kg。在一个优选的实施方式中，所述组合物包含每公斤组合物至少200mg的乳制品极性脂质，如300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg或900mg。尽管所述组合物的乳制品极性脂质含量几乎没有任何上限，但是出于实际目的，乳制品极性脂质含量可以保持在低于每公斤组合物10.000mg。
每公斤组合物至少2mg的叶黄素含量是优选的，优选的是，所述组合物包含每公斤至少3mg、4mg、5mg、6mg、8mg、10mg、15mg、20mg、30mg或甚至至少50mg。优选的叶黄素是黄体素和玉米黄质。在另一个优选的实施方式中，所述组合物包含每公斤组合物至少10mg的黄体素，如每公斤12mg、14mg、16mg、18mg或至少20mg，如每公斤25mg、30mg、35mg或至少40mg。
在另一个优选的实施方式中，本发明涉及一种组合物，所述组合物包含每公斤组合物至少1000mg的ω-3脂肪酸，如DHA，如每公斤组合物至少2000mg、3000mg、4000mg、5000mg、6000mg、7000mg、8000mg、9000mg或甚至10000mg或更多。尽管组合物的DHA含量没有最大值，但是出于实际目的，所述组合物可以含有每公斤组合物不超过50000mg的DHA。
ω-3脂肪酸的优选日剂量是约50mg，如100mg，如150mg、200mg、400mg或500mg。
应当指出的是，如本文所用的术语‘酪乳’指的是在乳制品如全脂乳的发酵中获得的乳制品。可以被称作‘合成酪乳’的物质，如酸化的低脂乳或无脂乳的使用是不太优选的，尽管它常常由乳制品制造商标示为酪乳。发酵过程使酪乳富集所期望的极性脂质，所述极性脂质仅以低水平存在于或完全不存在于合成酪乳产品中。一般来说，每升含有至少80mg极性脂质的乳制品如酪乳适用于制造本发明的组合物。优选的是使用具有甚至更高的乳制品极性脂质含量的乳制品，如每升至少100mg，如每升120mg、140mg、180mg、220mg、260mg、300mg、340mg、380mg或甚至至少420mg。
叶黄素优选地选自玉米黄质、黄体素以及内消旋玉米黄质(meso-zeaxanthin)并且可以被包含在蛋黄中。因此，根据本发明的组合物可以包含蛋黄或含有蛋黄的叶黄素组分的蛋黄级分。
特别优选的是，蛋黄和水性分散体以1:2至1:7的重量比存在，特别优选的是1:2至1:3的比率。
如本文所述的组合物还可以呈浓缩、脱水或干燥形式，这可通过将如本文所述的水性组合物脱水而获得。
根据本发明的组合物可以有利地用作食品、用作食品补充剂、或用作用于治疗疾病的药物。更具体来说，它可以用于治疗、预防或缓解神经退行性疾病，例如选自以下的疾病：痴呆，包括阿尔茨海默氏病，亨廷顿氏病，帕金森氏病，多发性硬化，以及肌萎缩性侧索硬化。
实施例
实施例1：产生包含叶黄素的组合物。
由鸡蛋产生包含叶黄素的组合物，所述鸡蛋是通过向鸡饲喂黄体素和玉米黄质并且从由这些鸡产生的鸡蛋收集蛋黄而获得(WO 2009/078716)。这些鸡蛋在本文被称为富集鸡蛋。
用于产生富集鸡蛋的饲料是在动物饲料的法律要求内配制和产生的。黄体素和玉米黄质的使用是依照欧盟法规1831/2003管制的。饲料中黄体素和玉米黄质的剂量不超过动物饲料中80ppm的法定限制。
饲喂富含黄体素和玉米黄质的饲料的家禽产生的富集鸡蛋含有每公斤蛋黄45mg-80mg的黄体素和每公斤蛋黄10mg-30mg的玉米黄质。
还向动物饲喂富含ω-3脂肪酸的饮食；鸡蛋含有每公斤蛋黄约200mg的ω-3脂肪酸，标准偏差是10mg。
实施例2：制造包含叶黄素的水性分散体。
富含叶黄素和DHA的鸡蛋是根据如实施例1中所述的ISO 22000/HACCP认证的质量方案产生的。在ISO 22000:2005认证的设备中的自动化设施中将鸡蛋分离成蛋黄和蛋清。将来自165,000个富集鸡蛋的蛋黄与每升含有80mg极性脂质的5,500升酪乳和170kg糖混合(15分钟，4℃)。将液体在65℃巴氏灭菌3分钟并且冷却到4℃。该组合物在本文被称为NWT-02或NWT-02液体制剂。
为了储存，将组合物干燥成具有4％(±1％)水分含量的粉末并且与自由流动剂(SiO2，Sipernat 22S)混合。
实施例3：制备包含二肽和三肽的蛋白质水解产物。
制备5％(w/v)溶菌酶的水溶液(100％蛋白质含量，比利时巴斯托涅的百乐沃股份公司(Belovo SA,Bastogne,Belgium))并且用3M KOH调节到7.5至8.5的pH值。通过添加Alcalase(Tm)(Novozymes)至按蛋白质计4％的最终浓度来开始水解。在连续搅拌下将溶液在60℃温育总共5小时-6小时。然后通过将温度升高到90℃，持续15分钟来使Alcalase失活。然后将溶液冷却到2℃并且在连续搅拌下储存过夜。
将所得的水解产物溶液经由10μm过滤器过滤并且随后经由1μm过滤器过滤。之后，将滤液在135℃热处理15秒，并且通过NIRO蒸发器以3300升/小时的流速在90℃浓缩成57°白利糖度的干物质(约45％的干物质)。在蒸发之后，将产物喷雾干燥以获得具有非常好的流动特性的粉末，如通过目视观测所证实。
最终产物具有以下特征：白色粉末；良好的溶解性；21％的水解度(15)；以及小于10kDa的最大分子量。肽尺寸分布如下：46％<500Da；23％500Da-1000Da；32％>1000Da。该产物在本文中还称为NWT-03。
实施例4：制备可替选的蛋白质水解产物。
通过四种不同的可商购获得的蛋白酶的混合物(蛋白酶混合物，Newlase F、Promod 278P、Alcalase以及Umamizyme)将卵粘蛋白、卵转铁蛋白、卵清蛋白以及酪蛋白各自单独地水解。
将蛋白质溶解在水中并且根据制造商的说明书与酶混合物一起温育。然后通过将温度升高到90℃，持续15分钟来使酶失活。然后将溶液冷却到2℃并且在连续搅拌下储存过夜。
将水解产物溶液经由10μm过滤器过滤并且随后经由1μm过滤器过滤。之后，将滤液在135℃热处理15秒，并且通过NIRO蒸发器以3300升/小时的流速在90℃浓缩成57°白利糖度的干物质。在蒸发之后，将产物喷雾干燥以获得具有非常好的流动特性的粉末，如通过目视观测所证实。
最终产物具有以下特征：白色粉末；良好的溶解性；24％的水解度；以及小于10kDa的最大分子量。肽尺寸分布如下：98％<500Da；1％500Da-1000Da；1％>1000Da。
实施例5：制备用于小鼠饮食的NWT-02。
将NWT-02作为混合物经由高脂饮食向小鼠饲喂，每公斤高脂饮食包含59g的NWT02，所述高脂饮食含有24％(w/w)猪油脂肪(美国的Research Diets公司，D12541)。这相当于每天每只小鼠摄入0.16g的NWT-02，这等于每天每只小鼠摄入7微克至9微克的黄体素。
实施例6：制备用于小鼠饮食的NWT-03。
将NWT-03作为混合物经由高脂饮食向小鼠饲喂，每公斤高脂饮食包含35.7g的NWT03，所述高脂饮食含有24％(w/w)猪油脂肪(美国的Research Diets公司，D12541)。这相当于每天每只小鼠摄入0.1g的NWT03。
实施例7：制备在小鼠饮食中的NWT-02和NWT-03。
将NWT-02加上NWT-03作为混合物经由高脂饮食向小鼠饲喂，所述高脂饮食包含每公斤高脂饮食59g的NWT02和每公斤高脂饮食35.7g的NWT03，所述高脂饮食含有24％(w/w)猪油脂肪(美国的Research Diets公司，D12541)。这相当于每天每只小鼠摄入0.16g的NWT-02加上0.1g的NWT-03。
实施例8：体内动物实验。
使用48只雄性约12周大的LDLr-/-莱顿小鼠进行研究。如先前所述和所用(16)，向小鼠饲喂含有24％猪油的高脂饮食(HFD)，所述高脂饮食含有或不含如上文所述的NWT-02制品和/或NWT-03制品。从t＝0开始向所有小鼠饲喂HFD直到t＝9周为止。在t＝9周时基于体重和血浆葡萄糖水平将小鼠匹配到4组12只小鼠中。形成的组是：
1)HFD对照组(n＝12)
2)HFD+NWT-02(n＝12)
3)HFD+NWT-03(n＝12)
4)HFD+NWT-02+NWT-03(n＝12)
实施例9：功能测试
在t＝9周和t＝21周时，如下在挖洞测试中测试小鼠(根据Deacon,J VisExp.2012年1月5日；(59):e2607)。
在测试前一周，通过将洞穴管放入家笼中来使小鼠习惯于程序。在两次基线测量(过夜，相隔48小时)之后，进行挖洞测试。将小鼠放入具有容纳200g食物颗粒的洞穴管的笼舍中。在2小时之后将管称重。
确定在处理开始(t＝9周)和结束(t＝21周)时挖洞行为之间的差异。发现用高脂饮食饲喂的小鼠(组1)和用高脂饮食与NWT-02的组合饲喂的小鼠在测试开始和结束时挖出基本上相同量的材料(分别是-2.1克和-2.5克)(图1)。
用含有NWT-03的高脂饮食饲喂的小鼠平均挖出12.7克，而用包含NWT-02和NWT-03这两者的高脂饮食饲喂的小鼠平均挖出25.2克。
结论是NWT-03对认知具有积极的作用并且可以用于治疗神经退行性疾病。该作用由添加NWT-02协同增强。
实施例10：测试等同的NWT03制品
使用如实施例4中所述通过对卵粘蛋白、卵转铁蛋白、卵清蛋白以及酪蛋白进行酶消化所获得的二肽和三肽的替选来源重复如实施例9中所述的功能测试。在挖洞行为中观测到的差异是微不足道的；所测试的所有制品均显示蛋白质水解产物对认知具有积极的作用并且因此可以用于治疗神经退行性疾病。该作用再次由添加NWT-02协同增强。
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Claims (15)

1.一种水性组合物，所述水性组合物包含：
a.至少一种叶黄素，以及
b.包含二肽和三肽的蛋白质水解产物，
所述水性组合物用于治疗、预防或缓解神经退行性疾病，其中所述神经退行性疾病选自痴呆、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏病、多发性硬化以及肌萎缩性侧索硬化，其中所述蛋白质选自溶菌酶、卵粘蛋白、卵转铁蛋白、卵清蛋白以及酪蛋白。
2.权利要求1的供使用的组合物，其中所述水解产物是可通过用酶处理所述蛋白质而获得的。
3.权利要求2的供使用的组合物，其中所述酶是内肽酶。
4.权利要求2的供使用的组合物，其中所述酶选自以下酶：丝氨酸蛋白酶、枯草杆菌酶、枯草杆菌蛋白酶以及AlcalaseTM。
5.权利要求1至4任一项的供使用的组合物，其中所述组合物还包含选自以下各项的药理活性化合物：ω-3脂肪酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、维生素D、尿苷、叶酸、维生素E、碘、硒以及锌。
6.权利要求1至5任一项的供使用的组合物，其中所述二肽和三肽占所述组合物的总蛋白质含量的至少10％。
7.权利要求1至6任一项的供使用的组合物，其中所述二肽和三肽具有小于0.5kD的分子量。
8.权利要求1至7任一项的供使用的组合物，其中所述至少一种叶黄素被包含在水性分散体中。
9.权利要求8的供使用的组合物，其中所述水性分散体选自脱脂乳、半脱脂乳、酪乳、酪乳级分、发酵乳、酸乳酪、大豆饮料、豆奶、发酵豆奶、果汁、果泥、糖浆、蔬菜汁以及蔬菜泥。
10.权利要求9的供使用的组合物，其中所述水性分散体是酪乳或酪乳级分。
11.权利要求1至10任一项的供使用的组合物，其中所述至少一种叶黄素选自玉米黄质、黄体素以及内消旋玉米黄质。
12.权利要求1至11任一项的供使用的组合物，所述组合物还包含蛋黄。
13.权利要求12的供使用的组合物，其中所述蛋黄和所述水性分散体以1:2至1:7，优选地1:2至1:3的重量比存在。
14.权利要求1至13任一项的供使用的组合物，其中所述水性组合物是脱水的。
15.权利要求1至14任一项的供使用的组合物，其中所述水性组合物被包含在食品中。
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