背景技术
带状疱疹(Herpes Zoster)是由水痘带状疱疹病毒引起的急性炎症性皮肤病,其主要特点为簇集水泡,沿一侧周围神经作群集带状分布,常伴有明显神经痛。
人是水痘带状疱疹病毒的唯一宿主,病毒经呼吸道黏膜进入血液形成病毒血症,发生水痘或呈隐性感染,以后病毒可长期潜伏在脊髓后根神经节或者颅神经感觉神经节内。当机体受到某种刺激(如创伤、疲劳、恶性肿瘤或病后虚弱等)导致机体抵抗力下降时,潜伏病毒被激活,沿感觉神经轴索下行到达该神经所支配区域的皮肤内复制产生水疱,同时受累神经发生炎症、坏死,产生神经痛。
临床上常用下列抗病毒药物治疗带状疱疹:
利巴韦林、阿昔洛韦、万乃洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦等。
上述药物的抗病毒机理如下:
阿昔洛韦进入疱疹病毒感染的细胞后,与脱氧核苷竞争病毒胸苷激酶或细胞激酶,药物被磷酸化成活化型阿昔洛韦三磷酸酯,然后通过两种方式抑制病毒复制:①干扰病毒DNA多聚酶,抑制病毒的复制;②在DNA多聚酶作用下,与增长的DNA链结合,引起DNA链的延伸中断。
利巴韦林通过其体外抗病毒活性可被鸟嘌呤核苷和黄嘌呤核苷逆转的结果提示,利巴韦林可能作为这些细胞的代谢类似物而起作用。
万乃洛韦(valaciclovir,VACA)是抗病毒药阿昔洛韦(acyclovir,ACV)的前体药物,本品进入人体后迅速分解为L-缬氨酸和阿昔洛韦。前者在体内参与正常生理生化代谢,后者在被疱疹病毒感染的细胞中,病毒的胸苷激酶使其磷酸化,成为单磷酸化合物,再由细胞激酶磷酸化变成二磷酸和三磷酸化合物。三磷酸化合物是抗病毒的活性物质,可抑制病毒的DNA聚合酶,终止其DNA合成,显示抗病毒效力。由于本品是ACV的氨基酸酯,没有游离羟基提供给磷酸化,因而在未转化为ACV之前,并无抗病毒活性,现已发现,三磷酸阿昔洛韦可抑制乙型肝炎、土拨鼠肝炎和鸭乙型肝炎DNA多聚酶,从而干扰病毒DNA的复制,而体外实验中ACV并不能抑制上述病毒。
伐昔洛韦是一种前药,是阿昔洛韦酯化物,口服生物利用度(约55%)显著高于阿昔洛韦(10-20%)。在体内通过首过效应被酯酶转化为阿昔洛韦,从而起到抗病毒作用。
喷昔洛韦为核苷类抗病毒药,体外对Ⅰ型和Ⅱ型单纯疱疹病毒存抑制作用,在病毒感染细胞中,病毒胸腺嘧啶脱氧核苷激酶将本品磷酸化为喷昔洛韦单磷酸盐,然后细胞激酶将喷昔洛韦单磷酸盐转化为喷昔洛韦三磷酸盐。体外实验表明,喷昔洛韦三磷酸盐与脱氧鸟嘌呤核苷三磷酸盐竞争性抑制单纯疱疹病毒多聚酶,从而选择性抑制单纯疱疹病毒DNA的合成,进而抑制病毒的复制。
总体来说,上述药物在治疗带状疱疹的过程中,发挥药效的机理是直接作用于病毒,通过抑制病毒DNA的复制或作用于与DNA复制相关的酶而显示出抗病毒活性。
病毒可以说是生命体中最简单的成员。特点是繁殖快,变异性强。它的遗传密码或基因组主要集中在核酸链上,只要这种核酸链发生任何变化都会影响它们后代的特性表现。实际上,病毒的基因组在其增殖过程中不是一成不变的,而是时时刻刻都自动地发生突变。
病毒的这种强变异性往往导致现有抗病毒药物专属性不强,直接体现是药物对病毒的杀灭效果并不显著,尤其是长时间大剂量给药,病毒往往产生耐药性,因而临床上病人应用上述药物治疗带状疱疹效果并不显著甚至有恶化的趋势。
引起带状疱疹的病毒又叫水痘-带状疱疹病毒,于儿童初次感染该病毒后引起水痘,恢复后该病毒潜伏在体内,等到成年或老年后,由于自身免疫力低下或有免疫缺陷和免疫抑制,病毒再发而引起带状疱疹。
从带状疱疹发病原因以及药物治疗特点来看,可以发现两点:1、病人免疫力低下容易引起潜伏的带状疱疹病毒发作;2、治疗时由于病毒的强变异性导致现有抗病毒药物单独药物治疗效果并不显著。
单纯采用现有的阿昔洛韦等核苷类抗病毒药物,为了发挥抗病毒效应,就必须使用增大给药剂量。实际情况是,这些核酸类抗带状疱疹的临床每日给药量常常高达数克。如此大的给药剂量容易让病毒产生耐药性,而且往往还会带来与治疗不相关的不良反应。
申请号为200810088692.4、名称为“一种治疗带状疱疹的外用药物及其制备方法”的中国专利涉及含有病毒灵、维生素C和地塞米松的药物组合物。但这种组合物在治疗带状疱疹的效果并不显著,原因在于地塞米松为激素类药物,会抑制患者的免疫力。地塞米松俗称“皮肤鸦片”,该组合物使用初期患者会觉得皮肤明显变好,随着使用时间的延长,不仅会造成依赖,而且可导致皮炎甚至各种疾病。因而这种组合物有着不可避免的使用缺陷。
专利号为ZL02146255.0、名称为“一种治疗带状疱疹的局部给药的药物组合物”的中国专利涉及含有抗病毒药物和局部麻醉剂的药物组合物。由于局麻剂的添加在一定程度上能够麻醉神经,降低患者由于带状疱疹引起的疼痛感觉,但这种药物的添加在杀灭或抑制病毒方面则完全没有作用和效果,在某种程度上,由于疼痛感的降低可能会掩盖病情,让患者疏于用药,不利于患者进一步的治疗。
总体来说,目前无论是核酸类药物还是与其相关的组合物在治疗带状疱疹方面都有些不可避免的缺陷。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。
实施例1 阿比朵尔+阿昔洛韦组合物的治疗带状疱疹效果
(1)试验设计 59例带状疱疹患者均是确诊的住院病人, 其中男性27例,女性32例。年龄从28-69岁。随机分成两组不同的配方含量及临床对照实验组,A组为阿昔洛韦与阿比朵尔组,B组为阿昔洛韦组, 两组的临床资料见表1,两组病例间年龄, 发病期均无显著差异。
表1 两组带状疱疹患者的临床治疗
组别 |
病例数 |
年龄(岁) |
发病期(天) |
A组 |
29 |
45.51±10.46 |
6.10±1.70 |
B组 |
30 |
48.77±12.96 |
5.93±1.46 |
t值 |
|
1.07 |
0.41 |
p值 |
|
>0.05 |
>0.05 |
(2)配方含量及临床对照实验
A组:阿昔洛韦阿比朵尔缓释片,口服,每次四片(粒),内含阿昔洛韦800mg、阿比朵尔300mg,一日2次,共10日。B组:单用阿昔洛韦,口服,一次800mg,一日5次,共10日。
(3)疗效的判定及观察指标%:临床疗效的判定分别依据结痴、疼痛好转及疼痛消失时间等观察指标来确定。
(4)两种方案的治疗效果见表2。
表2 两种方案的治疗效果
组别 |
例数 |
结痂时间(天) |
疼痛好转时间(天) |
疼痛消失时间(天) |
A组 |
29 |
4.29±1.13 |
4.69±1.39 |
6.78±2.69 |
B组 |
30 |
4.82±1.56 |
6.17±1.80 |
8.93±3.98 |
t值 |
|
1.49 |
3.53 |
2.42 |
P值 |
|
>0.05 |
<0.01 |
<0.05 |
从表2的结果可以看出,应用本发明的药物组合物治疗带状疱疹能使病人的结痴时间略早于单用阿昔洛韦组,但并无明显的统计学显著差异。而疼痛好转、疼痛消失时间则明显地短于单用阿昔洛韦组,两组之间差别具有显著性意义。另外,应用药物组合物可以降低阿昔洛韦的给药剂量。
实施例2 阿比朵尔+利巴韦林组合物及其抗带状疱疹效果
(1)试验设计 34例带状疱疹患者均是确诊的住院病人, 其中男性15例,女性19例。年龄从31-76岁。随机分成两组不同的配方含量及临床对照实验组,A组为利巴韦林与阿比朵尔组,B组为利巴韦林组, 两组的临床资料见表3,两组病例间年龄,发病期均无显著差异。
表3 两组带状疱疹患者的临床治疗
组别 |
病例数 |
年龄(岁) |
发病期(天) |
A组 |
17 |
51.48±11.45 |
6.48±2.56 |
B组 |
17 |
53.29±13.13 |
6.94±3.37 |
t值 |
|
0.56 |
0.59 |
p值 |
|
>0.05 |
>0.05 |
(2)配方含量及临床对照实验
A组:口服利巴韦林阿比朵尔组合物片剂,每次二片(粒),内含利巴韦林200mg、阿比朵尔200mg,一日3次,共10日。
B组:单用利巴韦林口服一次300mg,一日3次,共10日。
(3)疗效的判定及观察指标%:临床疗效的判定分别依据结痴、疼痛好转及疼痛消失时间等观察指标来确定。
(4)两种方案的治疗效果见表4。
表4 两种方案的治疗效果
组别 |
例数 |
结痂时间(天) |
疼痛好转时间(天) |
疼痛消失时间(天) |
A组 |
17 |
4.67±2.18 |
4.76±2.39 |
6.82±2.46 |
B组 |
17 |
5.35±2.96 |
6.84±2.97 |
9.37±3.95 |
t值 |
|
0.76 |
2.25 |
2.26 |
P值 |
|
>0.05 |
<0.05 |
<0.05 |
从表4的结果可以看出,应用本发明的药物组合物治疗带状疱疹能使病人的结痴时间略早于单用利巴韦林组,但并无明显的统计学显著差异。而疼痛好转、疼痛消失时间则明显地短于单用利巴韦林组,两组之间差别具有显著性意义。另外,应用药物组合物可以降低利巴韦林的给药剂量。
实施例3 阿比朵尔+万乃洛韦组合物及其抗带状疱疹效果
(1)试验设计 46例带状疱疹患者均是确诊的住院病人, 其中男性20例,女性26例。年龄从30-66岁。随机分成两组不同的配方含量及临床对照实验组,A组为万乃洛韦与阿比朵尔组,B组为万乃洛韦组, 两组的临床资料见表5,两组病例间年龄, 发病期均无显著差异。
表5 两组带状疱疹患者的临床治疗
组别 |
病例数 |
年龄(岁) |
发病期(天) |
A组 |
23 |
39.87±9.33 |
5.32±2.49 |
B组 |
23 |
37.96±9.86 |
5.69±2.88 |
t值 |
|
0.67 |
0.47 |
p值 |
|
>0.05 |
>0.05 |
(2)配方含量及临床对照实验
A组:口服万乃洛韦阿比朵尔组合物胶囊,每次三片(粒),内含万乃洛韦240mg、阿比朵尔300mg,一日2次,共10日。
B组:单用万乃洛韦口服,一次300mg,一日2次,共10日。
(3)疗效的判定及观察指标%:临床疗效的判定分别依据结痴、疼痛好转及疼痛消失时间等观察指标来确定。
(4)两种方案的治疗效果见表6。
表6 两种方案的治疗效果
组别 |
例数 |
结痂时间(天) |
疼痛好转时间(天) |
疼痛消失时间(天) |
A组 |
23 |
4.06±1.36 |
4.38±1.63 |
6.34±2.25 |
B组 |
23 |
4.58±1.77 |
6.42±2.13 |
7.86±2.67 |
t值 |
|
1.12 |
3.65 |
2.09 |
P值 |
|
>0.05 |
<0.01 |
<0.05 |
从表6的结果可以看出,应用本发明的药物组合物治疗带状疱疹能使病人的结痴时间略早于单用万乃洛韦组,但并无明显的统计学显著差异。而疼痛好转、疼痛消失时间则明显地短于单用万乃洛韦组,两组之间差别具有显著性意义。
实施例4 阿比朵尔+伐昔洛韦组合物及其抗带状疱疹效果
(1)试验设计 52例带状疱疹患者均是确诊的住院病人, 其中男性29例,女性23例。年龄从33-68岁。随机分成两组不同的配方含量及临床对照实验组,A组为伐昔洛韦与阿比朵尔组,B组为伐昔洛韦组, 两组的临床资料见表7,两组病例间年龄, 发病期均无显著差异。
表7 两组带状疱疹患者的临床治疗
组别 |
病例数 |
年龄(岁) |
发病期(天) |
A组 |
27 |
42.98±10.63 |
4.69±2.84 |
B组 |
25 |
41.55±9.92 |
5.33±3.12 |
t值 |
|
0.50 |
0.77 |
p值 |
|
>0.05 |
>0.05 |
(2)配方含量及临床对照实验
A组:口服伐昔洛韦阿比朵尔组合物片剂,每次三片(粒),内含伐昔洛韦240mg、阿比朵尔300mg,一日2次,共10日。
B组:单用伐昔洛韦口服,一次300mg,一日2次,共10日。
(3)疗效的判定及观察指标%:临床疗效的判定分别依据结痴、疼痛好转及疼痛消失时间等观察指标来确定。
(4)两种方案的治疗效果见表8。
表8 两种方案的治疗效果
组别 |
例数 |
结痂时间(天) |
疼痛好转时间(天) |
疼痛消失时间(天) |
A组 |
27 |
3.58±1.43 |
4.03±1.46 |
5.68±2.46 |
B组 |
25 |
4.21±1.81 |
5.76±2.02 |
7.36±2.89 |
t值 |
|
1.40 |
3.56 |
2.26 |
P值 |
|
>0.05 |
<0.01 |
<0.05 |
从表8的结果可以看出,应用本发明的药物组合物治疗带状疱疹能使病人的结痴时间略早于单用伐昔洛韦组,但并无明显的统计学显著差异。而疼痛好转、疼痛消失时间则明显地短于单用伐昔洛韦组,两组之间差别具有显著性意义。
实施例5 阿比朵尔+喷昔洛韦组合物及其抗带状疱疹效果
(1)试验设计 55例带状疱疹患者均是确诊的住院病人, 其中男性25例,女性30例。年龄从35-62岁。随机分成两组不同的配方含量及临床对照实验组,A组为喷昔洛韦与阿比朵尔组,B组为喷昔洛韦组, 两组的临床资料见表9,两组病例间年龄, 发病期均无显著差异。
表9 两组带状疱疹患者的临床治疗
组别 |
病例数 |
年龄(岁) |
发病期(天) |
A组 |
27 |
42.98±10.63 |
4.69±2.84 |
B组 |
28 |
41.55±9.92 |
5.33±3.12 |
t值 |
|
0.50 |
0.77 |
p值 |
|
>0.05 |
>0.05 |
(2)配方含量及临床对照实验
A组:口服喷昔洛韦阿比朵尔组合物片剂,每次三片(粒),内含喷昔洛韦240mg、阿比朵尔300mg,一日2次,共10日。
B组:单用喷昔洛韦口服,一次300mg,一日2次,共10日。
(3)疗效的判定及观察指标%:临床疗效的判定分别依据结痴、疼痛好转及疼痛消失时间等观察指标来确定。
(4)两种方案的治疗效果见表10。
表10 两种方案的治疗效果
组别 |
例数 |
结痂时间(天) |
疼痛好转时间(天) |
疼痛消失时间(天) |
A组 |
27 |
3.58±1.43 |
4.03±1.46 |
5.68±2.46 |
B组 |
25 |
4.21±1.81 |
5.76±2.02 |
7.36±2.89 |
t值 |
|
1.40 |
3.56 |
2.26 |
P值 |
|
>0.05 |
<0.01 |
<0.05 |
从表10的结果可以看出,应用本发明的药物组合物治疗带状疱疹能使病人的结痴时间略早于单用喷昔洛韦组,但并无明显的统计学显著差异。而疼痛好转、疼痛消失时间则明显地短于单用喷昔洛韦组,两组之间差别具有显著性意义。
实施例6 阿比朵尔+阿昔洛韦组合物的片剂配方及工艺
阿昔洛韦在胃肠道内吸收差异大而且不完全,平均生物利用度为15 %~30%,口服阿昔洛韦后生物利用度随剂量增加而减少。Lewis等通过实验证实缓慢给药或增加ACV与胃肠道吸收面的接触时间,可以显著增加吸收。另外,为利于病人给药,防止漏服,可将阿昔洛韦和阿比朵尔制成一日口服两次的缓释片。
配方如下(1000片):
阿昔洛韦 |
250g |
盐酸阿比朵尔 |
75g |
乳糖 |
40g |
羟丙甲纤维素(K15) |
35g |
90%乙醇 |
适量 |
硬脂酸镁 |
4g |
制备工艺:
按配方精密称取阿昔洛韦、阿比朵尔、乳糖、羟丙甲纤维素,一起过筛混匀,混合均匀后用90%乙醇溶液为粘合剂制软材,20目筛制粒,50℃烘干2-3小时,然后以18目筛整粒,最后加入硬脂酸镁作为润滑剂混合3-5min,压片。
释放度测定
取阿昔洛韦和阿比朵尔复方缓释片,置转篮中,照释放度测定方法,以pH1. 2 无酶人工胃液900毫升为介质,转速100 r/ min,温度37.0±0.5℃,于规定时间取样5ml,过滤后,经适当稀释,摇匀。2h后迅速将pH1.2无酶人工胃液换成已预热脱气的pH6.8无酶人工肠液,于规定时间取样,同上法操作。采用高效液相色谱法测定所取样品溶液中的阿昔洛韦和阿比朵尔含量。计算出累积释放量,见图1。
实施例7 阿比朵尔+利巴韦林组合物的片剂配方及工艺
研究资料表明,利巴韦林口服后吸收迅速,在60-90分钟内血药浓度可达到峰值。利巴韦林进入体内后,经磷酸化生成具有活性的代谢产物—利巴韦林单磷酸。消除半衰期约为24小时。利巴韦林能滞留于红细胞内。主要由肾脏排泄,仅有少量随粪便排出。
将利巴韦林和阿比朵尔制成一日口服三次的普通片剂。
配方如下(1000片):
利巴韦林 |
100g |
盐酸阿比朵尔 |
100g |
乳糖 |
80g |
微晶纤维素 |
100g |
交联聚维酮 |
5g |
聚维酮k30 |
适量 |
95%乙醇 |
适量 |
硬脂酸镁 |
4g |
制备工艺:
按配方精密称取利巴韦林、阿比朵尔、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮,一起过筛混匀,混合均匀后用聚维酮k30的95%乙醇溶液为粘合剂制软材,20目筛制粒,50℃烘干2小时,然后以18目筛整粒,最后加入硬脂酸镁作为润滑剂混合3-5min,压片。
溶出度的测定
取利巴韦林和阿比朵尔复方片剂,置溶出杯中,以水溶液900ml为溶出介质,按中国药典2010年版规定的溶出度测定法第一法,转速为每分钟100转,依法操作,经5、10、15、30、45min时,取样测定。采用高效液相色谱法测定所取样品溶液中的阿昔洛韦和阿比朵尔含量。计算出溶出度,见图2。
实施例8 阿比朵尔+万乃洛韦组合物的胶囊配方及工艺
万乃洛韦是阿昔洛韦的前体,进入体内水解成阿昔洛韦而抑制病毒。对单纯疱疹病毒I(HSV-I)和单纯疱疹病毒II(HSV-II)的抑制作用强。其作用机制是限制病毒DNA的合成而抑制其复制。
盐酸万乃洛韦口服后被迅速吸收并转化为阿昔洛韦,血中母体阿昔洛韦达峰时间为0.88-1.75 h。口服生物利用度为67±13%,是阿昔洛韦的3-5倍。盐酸万乃洛韦口服吸收后分布广泛,可分布到所有14种组织中,其中胃、小肠、肾、肝、淋巴结和皮肤组织中浓度最高,脑组织的浓度最低。
将万乃洛韦和阿比朵尔制成一日口服二次的普通胶囊。
配方如下(1000片):
盐酸万乃洛韦 |
80g |
盐酸阿比朵尔 |
100g |
乳糖 |
50g |
微晶纤维素 |
50g |
聚维酮k30 |
适量 |
95%乙醇 |
适量 |
硬脂酸镁 |
3g |
制备工艺:
按配方精密称取万乃洛韦、阿比朵尔、乳糖、微晶纤维素,一起过筛混匀,混合均匀后用聚维酮k30的95%乙醇溶液为粘合剂制软材,20目筛制粒,50℃烘干2小时,然后以18目筛整粒,最后加入硬脂酸镁作为润滑剂混合3-5min,灌装胶囊。
溶出度的测定
取万乃洛韦阿比朵尔复方胶囊,以水溶液900ml为溶出介质,按中国药典2010年版规定的溶出度测定法第二法,转速为每分钟100转,依法操作,经5、10、15、30、45min时,取样测定。采用高效液相色谱法测定所取样品溶液中的万乃洛韦和阿比朵尔含量。计算出溶出度,见图3。
实施例9 阿比朵尔+伐昔洛韦组合物的片剂配方及工艺
伐昔洛韦为阿昔洛韦的L-缬氨酸酯,其水溶性较阿昔洛韦提高了150倍,口服吸收更迅速,生物利用度高达67%,是阿昔洛韦的3倍至5倍。它具有能在病毒感染的细胞内,被病毒脱氧核苷胸腺嘧啶激酶和细胞激酶磷酸化成活化型阿昔洛韦三磷酸酯,作为病毒DNA复制的底物与脱氧鸟嘌呤三磷酸酯竞争病毒DNA聚合酶,起到干扰、抑制病毒DNA的合成,从而达到抗病毒的作用。
将伐昔洛韦和阿比朵尔制成一日口服二次的普通片剂。
配方如下(1000片):
盐酸伐昔洛韦 |
80g |
盐酸阿比朵尔 |
100g |
微晶纤维素 |
100g |
交联聚维酮 |
5g |
聚维酮k30 |
适量 |
95%乙醇 |
适量 |
硬脂酸镁 |
3g |
制备工艺:
按配方精密称取伐昔洛韦、阿比朵尔、微晶纤维素、交联聚维酮,一起过筛混匀,混合均匀后用聚维酮k30的95%乙醇溶液为粘合剂制软材,20目筛制粒,50℃烘干2小时,然后以18目筛整粒,最后加入硬脂酸镁作为润滑剂混合3-5min,压片。
溶出度的测定
取伐昔洛韦阿比朵尔复方片剂,以水溶液900ml为溶出介质,按中国药典2010年版规定的溶出度测定法第二法,转速为每分钟100转,依法操作,经5、10、15、30、45min时,取样测定。采用高效液相色谱法测定所取样品溶液中的伐昔洛韦和阿比朵尔含量。计算溶出度,见图4。
实施例10 阿比朵尔+阿昔洛韦组合物的片剂(缓释片)配方及工艺
配方如下(1000片):
阿昔洛韦 |
200g |
盐酸阿比朵尔 |
75g |
乳糖 |
60g |
羟丙甲纤维素(K15) |
35g |
90%乙醇 |
适量 |
硬脂酸镁 |
4g |
制备工艺:
按配方精密称取阿昔洛韦、阿比朵尔、乳糖、羟丙甲纤维素,一起过筛混匀,混合均匀后用90%乙醇溶液为粘合剂制软材,20目筛制粒,50℃烘干2-3小时,然后以18目筛整粒,最后加入硬脂酸镁作为润滑剂混合3-5min,压片。
释放度测定
取阿昔洛韦和阿比朵尔复方缓释片,置转篮中,照释放度测定方法,以pH1. 2 无酶人工胃液900毫升为介质,转速100 r/ min,温度37.0±0.5℃,于规定时间取样5ml,过滤后,经适当稀释,摇匀。2h后迅速将pH1.2无酶人工胃液换成已预热脱气的pH6.8无酶人工肠液,于规定时间取样,同上法操作。采用高效液相色谱法测定所取样品溶液中的阿昔洛韦和阿比朵尔含量,计算出累积释放量,见图5。