CN107921054B - 细胞内atp增强剂 - Google Patents

细胞内atp增强剂 Download PDF

Info

Publication number
CN107921054B
CN107921054B CN201680049519.6A CN201680049519A CN107921054B CN 107921054 B CN107921054 B CN 107921054B CN 201680049519 A CN201680049519 A CN 201680049519A CN 107921054 B CN107921054 B CN 107921054B
Authority
CN
China
Prior art keywords
inosine
febuxostat
atp
uric acid
administration
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201680049519.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107921054A (zh
Inventor
西野武士
镰谷直之
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
StaGen Co Ltd
Original Assignee
StaGen Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by StaGen Co Ltd filed Critical StaGen Co Ltd
Publication of CN107921054A publication Critical patent/CN107921054A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107921054B publication Critical patent/CN107921054B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明要解决的问题是提供具有增加细胞内ATP的效果的物质，和特别地远超过单独使用的肌苷或非布索坦获得的增加效果的强力ATP增强剂。人类或动物的细胞内ATP增强剂，其含有A)和B)的组合：A)黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂、或其药学上可接受的盐；和B)选自肌苷、肌苷酸、次黄嘌呤、和其药学上可接受的盐的任意一种或多种化合物。

Description

细胞内ATP增强剂
技术领域
本发明涉及人类或动物的细胞内ATP增强剂。更具体地，本发明涉及含有以下的组合的人类或动物的细胞内ATP增强剂：A)黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂、或其药学上可接受的盐，和B)选自肌苷、肌苷酸、次黄嘌呤、和其药学上可接受的盐的任何一种或多种化合物。
背景技术
ATP(腺苷三磷酸，下文有时简称为ATP)是储存生物体的能量并且在需要时供给能量的最重要的化合物，并且认为ATP减少与多种疾病的病理状况相关。例如，对于多种类型的遗传性溶血性贫血的原因，认为红细胞中的ATP减少是溶血的机制。实例包括镰状细胞病(非专利文献1)、丙酮酸激酶缺乏症(非专利文献2)、球形红细胞增多症(非专利文献3)、椭圆形红细胞增多症(非专利文献3)、口形红细胞增多症(非专利文献4)、地中海贫血(非专利文献5)等。
此外，提出细胞内ATP减少是由于缺血性心脏病的心肌损伤的机制(非专利文献6)，并且报告慢性稳定性心绞痛的症状由黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂、别嘌呤醇的高剂量给药来抑制(非专利文献7)。作者提出由于别嘌呤醇的ATP的增加对缺血性心脏病具有有利影响(非专利文献7)。
此外，ATP增强疗法可能对于心力衰竭是有效的。美国的心力衰竭患者通常经历心脏移植，并且不是从心力衰竭的发生到死亡的时段、而是从心力衰竭的发生到心脏移植的时段用作心力衰竭的早期进展速度的测量。直至心脏移植的较短时段说明心力衰竭的进展较快。在欧洲和美国，遗传性肌肉AMP脱氨酶(AMPD)缺乏症的频率极高，并且约20％的通常人群具有杂合性缺乏症(heterozygous deficiency)。从研究已知具有肌肉遗传性AMPD缺乏症的人具有从心力衰竭到心脏移植的较长时段(非专利文献8)。还提出AMPD抑制剂改善小鼠的心力衰竭(非专利文献9)。通常，肌肉的ATP由于运动而减少。然而，报告具有遗传性肌肉AMPD缺乏症的人具有运动后不减少、或抑制减少的肌内ATP(非专利文献10)。特别地，由于AMP不转化为IMP(肌苷一磷酸，下文有时简称为IMP)，可防止AMP减少并且ATP减少不发生(图1)。从上述，认为遗传性肌肉AMPD缺乏症较不可能引起心肌细胞(cardiomyocyte)的ATP减少，并且抑制心力衰竭的进展。
可期待以该方式增强ATP改善其中ATP减少与病理状况相关的疾病的病理状况。
虽然报告在由于由肌苷给药增加的ATP而致的肌肉运动的增强作用的发生的预期下，肌苷增强肌肉运动，近来还作出了否定所述肌苷的效果的报告(非专利文献11)。然而，不能证明肌苷的肌肉增强作用的原因可能是因为单独的肌苷不足以完成ATP增强作用。
Nishino等人已发现施用于肌萎缩性侧索硬化症(下文有时简称为ALS)的模型小鼠的黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂例如非布索坦(febuxostat)抑制疾病进展(非专利文献12)。别嘌呤醇不抑制疾病进展。Nishino等人推测由于非布索坦给药的神经细胞的ATP增加抑制疾病进展(非专利文献12)。Nishino等人推测别嘌呤醇没有效果的原因是因为别嘌呤醇消耗PRPP并且相反地抑制ATP合成(非专利文献12)。实际上，报告ALS模型小鼠中Na/K-ATP酶的敲除(knock-down)抑制神经细胞的变性(非专利文献12)。还报告Na/K-ATP酶活性在ALS患者中增加(非专利文献13)。因此，认为减少ATP的Na/K-ATP酶的激活促进ALS的发病或进展，并且抑制ATP减少的Na/K-ATP酶的抑制抑制了ALS的进展。
此外，报告肌苷给药减轻帕金森病(非专利文献14)和多发性硬化(非专利文献15)的症状。两篇文献的作者相信血清尿酸值的减少可与疾病相关。为了通过施用肌苷提高血清尿酸值、和产生治疗作用的目的，进行临床试验。然而，在先前的报告中，效果不足。
已报告由于肌苷的单独给药，细胞内ATP稍微增加。实际上，Ogasawara等人报告当允许在低温下放置20至30天并且ATP减少的红细胞在肌苷的加入后放置1小时时，ATP增加(非专利文献16)，然而，肌苷在人体中通过次黄嘌呤和黄嘌呤快速代谢为尿酸(图1)。因此，单独的肌苷不足以产生足够的ATP增强作用。此外，虽然期望非布索坦的单独给药稍微增强细胞内ATP，单独的非布索坦可为不足的。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Palek J,Liu SC,Liu PA.Crosslinking of the nearestmembrane protein neighbors in ATP depleted,calcium enriched and irreversiblysickled red cells.Prog Clin Biol Res.1978；20:75-91.
非专利文献2：Glader BE.Salicylate-induced injury of pyruvate-kinase-deficient erythrocytes.N Engl J Med.1976Apr 22；294(17):916-8.
非专利文献3：de Jong K,Larkin SK,Eber S,Franck PF,Roelofsen B,KuypersFA.Hereditary spherocytosis and elliptocytosis erythrocytes show a normaltransbilayer phospholipid distribution.Blood.1999Jul 1；94(1):319-25.
非专利文献4：Mentzer WC Jr,Smith WB,Goldstone J,Shohet SB.Hereditarystomatocytosis:membrane and metabolism studies.Blood.1975Nov；46(5):659-69.
非专利文献5：Wiley JS.Increased erythrocyte cation permeability inthalassemia and conditions of marrow stress.J Clin Invest.1981Apr；67(4):917-22.
非专利文献6：Vogt AM,Ackermann C,Yildiz M,Schoels W,Kubler W.Lactateaccumulation rather than ATP depletion predicts ischemic myocardial necrosis:implications for the development of lethal myocardial injury.Biochim BiophysActa.2002Mar 16；1586(2):219-26
非专利文献7：Noman A,Ang DS,Ogston S,Lang CC,Struthers AD.Effect ofhigh-dose allopurinol on exercise in patients with chronic stable angina:arandomised,placebo controlled crossover trial.Lancet.2010Jun 19；375(9732):2161-7.
非专利文献8：Loh E,Rebbeck TR,Mahoney PD,DeNofrio D,Swain JL,HolmesEW.Common variant in AMPD1gene predicts improved clinical outcome in patientswith heart failure.Circulation.1999Mar 23；99(11):1422-5.
非专利文献9：Borkowski T,Slominska EM,Orlewska C,Chlopicki S,Siondalski P,Yacoub MH,Smolenski RT.Protection of mouse heart against hypoxicdamage by AMP deaminase inhibition.Nucleosides Nucleotides NucleicAcids.2010Jun；29(4-6):449-52.
非专利文献10：Norman B,Sabina RL,Jansson E.Regulation of skeletalmuscle ATP catabolism by AMPD1genotype during sprint exercise in asymptomaticsubjects.J Appl Physiol(1985).2001Jul；91(1):258-64.
非专利文献11：McNaughton L,Dalton B,Tarr J.Inosine supplementation hasno effect on aerobic or anaerobic cycling performance.Int J SportNutr.1999Dec；9(4):333-44.
非专利文献12：Yasuko Abe,Shinsuke Kato,Takeshi Nishino.Therapeuticagent for amyotrophic lateral sclerosis.US Patent US 8318792B2,EuropeanPatent EP2050467A1
非专利文献13：Gallardo G,Barowski J,Ravits J,Siddique T,Lingrel JB,Robertson J,Steen H,Bonni A.Anα2-Na/K ATPase/α-adducin complex in astrocytestriggers non-cell autonomous neurodegeneration.Nat Neurosci.2014Dec；17(12):1710-9.
非专利文献14：Parkinson Study Group SURE-PD Investigators,Schwarzschild MA,Ascherio A,Beal MF,Cudkowicz ME,Curhan GC,Hare JM,Hooper DC,Kieburtz KD,Macklin EA,Oakes D,Rudolph A,Shoulson I,Tennis MK,Espay AJ,Gartner M,Hung A,Bwala G,Lenehan R,Encarnacion E,Ainslie M,Castillo R,Togasaki D,Barles G,Friedman JH,Niles L,Carter JH,Murray M,Goetz CG,Jaglin J,Ahmed A,Russell DS,Cotto C,Goudreau JL,Russell D,Parashos SA,Ede P,Saint-Hilaire MH,Thomas CA,James R,Stacy MA,Johnson J,Gauger L,Antonelle deMarcaida J,Thurlow S,Isaacson SH,Carvajal L,Rao J,Cook M,Hope-Porche C,McClurg L,Grasso DL,Logan R,Orme C,Ross T,Brocht AF,Constantinescu R,SharmaS,Venuto C,Weber J,Eaton K.Inosine to increase serum and cerebrospinal fluidurate in Parkinson disease:a randomized clinical trial.JAMA Neurol.2014Feb；71(2):141-50.
非专利文献15：Markowitz CE,Spitsin S,Zimmerman V,Jacobs D,Udupa JK,Hooper DC,Koprowski H.The treatment of multiple sclerosis with inosine.JAltern Complement Med.2009Jun；15(6):619-25.
非专利文献16：Ogasawara N,Goto H,Yamada Y,Nishigaki I,Itoh T,HasegawaI,Park KS.Deficiency of AMP deaminase in erythrocytes.Hum Genet.1987Jan；75(1):15-8.
发明内容
发明要解决的问题
本发明要解决的问题是提供具有增强细胞内ATP的效果的组合物，特别是超过单独的肌苷或非布索坦的增强效果的ATP增强剂。
此外，期望的是提供在施用肌苷从而增强ATP时抑制由肌苷而致的血清尿酸值增加的新的ATP增强剂和ATP增强方法。
用于解决问题的方案
为了解决上述问题，本发明具有以下构成。
<1>含有A)和B)的组合的人类或动物的细胞内ATP增强剂：
A)黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂、或其药学上可接受的盐；和
B)选自肌苷、肌苷酸、次黄嘌呤、和其药学上可接受的盐的任意一种或多种化合物。
<2>根据<1>所述的细胞内ATP增强剂，其中黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂是选自非布索坦、托匹司他(topiroxostat)(FUJIYAKUHIN)、别嘌呤醇、羟基烷烃、卡洛芬(carprofen)、和Y-700(Mitsubishi Tanabe Pharma)的任意一种或多种。
<3>根据<1>或<2>所述的ATP增强剂，其中ATP增强剂为复方药剂(combinationdrug)或试剂盒制剂(kit formulation)的形式。
<4>与肌苷组合用作细胞内ATP增强剂的非布索坦。
<5>医药品，其为含有A)和B)的组合的复方药剂或试剂盒制剂：
A)黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂、或其药学上可接受的盐；和
B)选自肌苷、肌苷酸、次黄嘌呤、和其药学上可接受的盐的任意一种或多种化合物。
本发明还提供以下给药方法。
<6>人类或动物中的细胞内ATP的增强方法，其包括向人类或动物施用A)和B)的步骤：
A)黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂、或其药学上可接受的盐；和
B)选自肌苷、肌苷酸、次黄嘌呤、和其药学上可接受的盐的任意一种或多种化合物。
<7>根据<6>所述的细胞内ATP的增强方法，其中黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂为选自非布索坦、托匹司他(FUJIYAKUHIN)、别嘌呤醇、羟基烷烃、卡洛芬、和Y-700(Mitsubishi Tanabe Pharma)的任意一种或多种。
<8>根据<6>或<7>所述的细胞内ATP的增强方法，其中A)和B)为包含A)和B)的复方药剂。
<9>细胞内ATP的增强方法，其包括向具有溶血性贫血、缺血性心脏病、心力衰竭、肌萎缩性侧索硬化症、帕金森病、或ADSL缺乏症的患者施用A)和B)的步骤：
A)黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂、或其药学上可接受的盐；和
B)选自肌苷、肌苷酸、次黄嘌呤、和其药学上可接受的盐的任意一种或多种化合物。
发明的效果
本发明的A)和B)的组合给药的ATP增强效果使多种疾病(其中ATP的减少形成病理状况的一部分)、此外多种疾病(其中病理状况的进展由ATP的过量供应抑制)的治疗药的提供成为可能：
A)黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂、或其药学上可接受的盐；和
B)选自肌苷、肌苷酸、次黄嘌呤、和其药学上可接受的盐的任意一种或多种化合物。
附图说明
[图1]图1是关于ATP合成的路径的图。
[图2]图2是非布索坦和肌苷的组合给药的方案、和血清尿酸值的转变的图。横轴表示血清尿酸值测量日，纵轴表示血清尿酸值(单位mg/dL)。
[图3]图3是分析肌苷剂量和血清尿酸值之间的关系的回归分析的结果的图。横轴表示肌苷的日剂量(单位g/天)，纵轴表示血清尿酸值(单位mg/dL)，并且图中的方程式是表示回归直线的方程式。在该方程式中，x为肌苷的日剂量，y为血清尿酸值。
[图4]图4是非布索坦或肌苷的单独给药和两种药物的组合使用的方案、和血清尿酸值的转变的图。横轴表示血清尿酸值测量日(例如，20150501表示2015年5月1日)，纵轴表示血清尿酸值(单位mg/dL)。
[图5]图5是比较当非布索坦和肌苷组合使用时和当不服用药物时外周血中多种嘌呤的量的图。嘌呤的量都表达为1L的全血内的摩尔量。非布索坦(40mg)+肌苷(2g)：当非布索坦和肌苷组合使用时的值。无：当不服用药物时的值。
[图6]图6是在给药至A至E组的情况下的血清尿酸值的转变的图。横轴表示测量时段(周)，纵轴表示血清尿酸值(单位mg/dL)。A组：非布索坦20mg，每天2次，14天，B组：肌苷500mg，每天2次，14天，C组：非布索坦20mg+肌苷500mg，每天2次，14天，D组：非布索坦20mg+肌苷1000mg，每天2次，14天，E组：非布索坦30mg，每天2次，14天(以下的图相同)。
[图7]图7是在给药至A至E组的情况下的尿液尿酸浓度/肌酐浓度的转变的图。横轴表示测量时段(周)，纵轴表示尿液尿酸浓度/肌酐浓度(比率)。
[图8]图8是在给药至A至E组的情况下的血液中的ATP和ADP的比较的图。横轴表示测量时段(周)，纵轴表示ATP或ADP浓度(单位μM)。ATP：实线，ADP：虚线。
[图9]图9是在给药至A至E组的情况下血液中的Hx(次黄嘌呤)和X(黄嘌呤)的比较的图。横轴表示测量时段(周)，纵轴表示Hx或X浓度(单位μM)。Hx：实线，X：虚线。
[图10]图10是比较在给药至A至E组的情况下的尿液中的多种嘌呤的浓度(μM)的图。
具体实施方式
本发明的一种活性成分是A)黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂、或其药学上可接受的盐。黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂的实例包括非布索坦、托匹司他(FUJIYAKUHIN)、别嘌呤醇、羟基烷烃、卡洛芬、和Y-700(Mitsubishi Tanabe Pharma)，其中非布索坦是期望的。
本发明的另一活性成分是B)选自肌苷、肌苷酸、次黄嘌呤、和其药学上可接受的盐的任意一种或多种化合物。其中，肌苷是期望的。
本发明的细胞内ATP增强剂指的是本发明的活性成分增加细胞中ATP生成的效果。增加用于意为从稳定状态增加、或抑制减少，或使减少的状态更接近稳定状态。本发明的效果可通过直接测量细胞内ATP浓度以及通过间接测量由ATP的增加诱导的其他代谢途径的产物来确认。
本发明的"含有A)和B)的组合"用于意为组合组分A)和B)从而施用组分来在给药对象的体内施加ATP增强作用的所有形式。因此，这包括将组分A)和B)的复方药剂混合从而形成组合物，或者虽然在不混合的情况下在物理上单独存在、但是在给药时的相同时段内施用共同存在的药物。混合从而形成组合物的组分A)和B)的复方药剂的实例包括混合作为药物制剂的那些。药物制剂的实例包括例如颗粒、粉末、固体制剂、和液体等的口服剂。虽然在物理上单独存在但是在给药时的相同时段内施用的共同存在的药物的实例包括所谓的试剂盒制剂和包装在一个袋中的形式。相同时段不必需意为严格意义上的相同时间，并且本发明的相同时段包括在施加本发明的ATP增强效果的范围内存在间隔的情况。例如，当一种在饭前服用另一种在饭后服用时，这对应于在本发明的相同时段施用的情况。
本发明的剂量对于A)的非布索坦期望地为每日10至80mg/天。所述剂量对于B)的肌苷期望地为0.5至4.0g/天。
就给药方法而言，各剂量可每天一次或每天分开两次以上施用。其中，非布索坦期望地每天两次施用而不是在非布索坦的常规用法中的每天一次。还期望的是肌苷每天两次施用而不是每天一次。因此，肌苷和非布索坦两者较期望地分开每天两次施用。
在复方药剂的情况下，可考虑日剂量和给药方法进行调整，并且非布索坦和肌苷可期望地通过将0.5g、1g、1.5g、或2g的肌苷加入20mg或40mg的非布索坦调整。
本发明的给药对象是人类或动物，并且是在需要ATP增强的条件下的人类或动物。
目标疾病包括强烈表明ATP减少与病理状况的关联的以下疾病，即(1)溶血性贫血、(2)缺血性心脏病、(3)心力衰竭、(4)肌萎缩性侧索硬化症、(5)帕金森病、和(6)ADSL缺乏症。其中，本发明对(2)缺血性心脏病、(3)心力衰竭、和(4)肌萎缩性侧索硬化症特别有效。
本发明的ATP增强剂可在不损害本发明的作用的范围内与其他药物进一步组合。
现将基于实施例具体地说明本发明；然而，本发明不限于此。
实施例
[试验例1]第一给药试验(组合给药)
1.血清尿酸值的测量方法
对于临床化学自动分析装置，使用ARKRAY,Inc.制造的干式临床化学分析测量单元(dry clinical chemistry analysis measuring unit)，血清尿酸值通过使用尿酸酶-过氧化物酶法测量。
2.给药试验
(1)给药对象
人类，年龄67岁，男性，身高180cm，体重77kg
(2)给药方案
给药方案在图2中示出。第一临床试验通过首先以40mg/天施用非布索坦(非布索坦的单独给药)，一段时间后，另外施用肌苷(非布索坦和肌苷的组合给药)，并且从0.5至3g/天逐渐增加肌苷的剂量。同时，在图2的横轴上示出的时机(timing)处收集血液从而测量血清尿酸值。
3.血清尿酸值测量结果
各给药时段的血清尿酸值在图2中示出。根据该结果，由于非布索坦以40mg/天的给药，尿酸值如期望地从8.4mg/dL(2014.07.05)降低至4.7mg/dL(2014.07.12)。随后，作为除非布索坦以外从0.5g/天至3g/天以逐渐增加的方式施用肌苷的结果，肌苷0g、0.5g、1g、2g、和3g的给药时的血清尿酸值分别为4.9(2014.08.23)、5.1(2014.9.01)、5.5(2014.09.06)、6.0(2014.09.11)、和6.4(2014.09.26)mg/dL，并且回归分析揭示血清尿酸值以每1g的肌苷0.51mg/dL的速率增加(图3)。这可从图3中的具有0.51的斜率的回归直线看出。因此，认为当x(肌苷)增加1时，y(血清尿酸值)增加0.51。甚至40mg/天的非布索坦和3g/天的肌苷给药没有引起任何不良事件(adverse event)。
[试验例2]第二给药试验
1.血清尿酸值的测量方法
与试验例1相同。
2.给药试验
(1)给药对象与试验例1相同。
(2)给药方案
给药方案在图4中示出。在从试验例1结束已经过足够的时段后，再次对患者以40mg/天施用非布索坦，并且在3天后测量血清尿酸值。随后，停止非布索坦，一段时间后，开始2g/天的肌苷给药(早餐和晚餐后各以1g施用)，然后2g/天的肌苷和40mg的非布索坦(早餐和晚餐后各以20mg施用)组合使用。在图4的横轴上示出的时间点测量血清尿酸值。
3.血清尿酸值测量结果
各给药时段的血清尿酸值在图4中示出。从40mg/天的非布索坦给药3天后测量的血清尿酸值从给药前的8.2mg/dL(20150501)至给药后的4.8mg/dL(20150515)为减少3.4mg/dL。这几乎与先前试验中的3.7mg/dL的减少相同。
随后，停止非布索坦，并且确认血清尿酸值恢复至几乎与先前的值相同的8.1mg/dL(20150605)和8.3mg/dL(20150703)(图4)。从20150704开始2g/天的肌苷给药(早餐和晚餐后各1g的给药)，并且6天后测量的血清尿酸值极度上升至13.4mg/dL。特别地，因为由于2g/天的肌苷给药，所述值上升5.1mg/dL，所以每1g/天肌苷给药所述值上升2.55mg/dL。随后，作为40mg的非布索坦(早餐和晚餐后各以20mg施用)的组合使用的结果，血清尿酸值为4.4mg/dL(20150717)(图4)。未发生任何不良事件。
[试验例3]第三给药试验
1.分析方法
(1)嘌呤的测量方法。
外周血中的多种嘌呤根据文献(1)测量。简单地，用EDTA收集外周血，与500μL+500μL冰冷8％PCA混合，立刻涡旋5秒，并且以12,000×g在4℃下离心10分钟，上清液在-80℃下保存。样品以收集的状态溶解，并且将40μL的6M KOH中的2M K2CO3加入650μL的溶液从而同时沉淀PCA和中和溶液。在该溶液以12,000×g在4℃下离心10分钟后，将160μL的流动相加入40μL的上清液并且进行HPLC。HPLC的条件还根据以下文献(1)设置。嘌呤的量表示为1L的全血中含有的摩尔量。
文献(1)：Coolen EJ,Arts IC,Swennen EL,Bast A,Stuart MA,DagneliePC.Simultaneous determination of adenosine triphosphate and its metabolitesin human whole blood by RP-HPLC and UV-detection.J Chromatogr B AnalytTechnol Biomed Life Sci.2008Mar 15；864(1-2):43-51。
(2)尿酸的测量方法
与试验例1相同。
2.给药试验
(1)给药对象与试验例1相同。
(2)给药方案
2g/天的肌苷(早餐和晚餐后各以1g施用)和40mg的非布索坦(早餐和晚餐后各以20mg施用)的组合使用，7天后收集血液用于外周血中多种嘌呤的测量(图5的非布索坦(40mg)+肌苷2g)。随后，停止所有药物，7天后收集血液用于外周血中多种嘌呤的测量(图5的无)。
3.试验结果
试验结果在图5中示出。虽然肌苷和非布索坦的组合使用时的尿酸值比不服用药物时高0.54倍，这是合理的值，因为第二给药试验的结果为不服用药物的血清尿酸值为8.2、8.1、和8.3mg/dL，而在2g/天的肌苷(早餐和晚餐后各以1g施用)和40mg的非布索坦(早餐和晚餐后各以20g施用)时的血清尿酸值为4.4mg/dL，因此，得到4.4/8.1＝0.54。因此，2g/天的肌苷和40mg/天的非布索坦的组合使用时的血清尿酸值为不施用药物时的约1/2。
虽然由于药物施用ATP增加1.05倍，这是合理的，因为给药试验对没有识别的ATP降低的正常人进行。正常人具有足够的ATP，并且不需要进一步增强。相比于ATP，IMP的量极小(IMP量为没有药物下ATP量的1/204)，并且由于药物施用增加1.16倍(图5)。因此，肌苷和非布索坦的组合使用导致IMP的稍微增加。如所期望地，最显著增加的嘌呤是次黄嘌呤。次黄嘌呤增加27.3倍(图5)。肌苷和黄嘌呤分别增加1.65倍和5.76倍。虽然肌苷给药为每天2g，肌苷仅稍微增加，这表明消耗肌苷用于增加次黄嘌呤。幸运地，与结石的报告相关的黄嘌呤的增加是有限的。明显地，由于非布索坦，显著抑制尿酸的增加。
该实验对于正常人进行，正常人具有足够的ATP，并且不需要进一步增强。由于肌苷和非布索坦的组合使用，没有产生显著的增加。然而，由于次黄嘌呤显著增加，认为当ATP不足时，补充ATP的回路立刻工作(图1)。
此外，肌苷和非布索坦的组合使用仅导致肌苷和黄嘌呤的稍微增加，并且甚至导致尿酸的减少。仅次黄嘌呤显著增加。黄嘌呤的增加也相对较小，并且是相比于尿酸的量不引起问题的量。这表明肌苷和非布索坦的组合使用具有晶尿症和结石的较低可能性。
4.第一至第三试验结果的讨论
将第二试验的结果与第一试验的结果比较，由于在第一试验中，在40mg/天的非布索坦的存在下血清尿酸值每1g/天的肌苷上升0.51mg/dL，非布索坦抑制由肌苷而致的血清尿酸值的增加至0.51/2.55＝1/4.47。
因此，发现虽然分别地非布索坦具有降低血清尿酸值的作用并且肌苷具有增加血清尿酸值的作用，认为肌苷的血清尿酸增加作用由非布索坦抑制(至1/4.47、或22.4％)。换言之，非布索坦不仅降低血清尿酸值，还显著抑制肌苷的血清尿素增加作用。
非布索坦大幅抑制肌苷的血清尿素增加作用的数据说明，因为非布索坦的作用，由于黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶的抑制，从肌苷获得的次黄嘌呤大幅增加。这由第三试验的结果确认(图5)。认为该增加比肌苷的单独给药大很多。这是因为认为如在血清尿酸值的增加中可见的，由于立刻代谢为尿酸，单独的肌苷给药具有不足的次黄嘌呤增加作用，并且就ATP增强而言也不足。实际上，在第三试验中，肌苷和非布索坦的组合使用导致肌苷的稍微增加。消耗大部分从而增加次黄嘌呤。认为该次黄嘌呤有助于ATP增强。
可能地，这是因为嘌呤核苷磷酸化酶(purine nucleoside phosphorylase，PNP)作用于肌苷，导致立刻转化为次黄嘌呤和1-磷酸核糖(图1)。认为以该方式产生的次黄嘌呤和1-磷酸核糖两者起增强ATP的作用(图1)。此外，认为由于非布索坦强烈抑制黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶，抑制次黄嘌呤至黄嘌呤的分解，并且次黄嘌呤的浓度增加，其进一步作为嘌呤化合物的供应源。这由在非布索坦和肌苷的组合使用时仅次黄嘌呤的增加很大的事实支持(图5)。次黄嘌呤由于HPRT酶与PRPP反应，并且合成IMP(图1)。通过两种反应，IMP转化为AMP，所述AMP转化为ATP。另一方面，认为1-磷酸核糖通过5-磷酸核糖作为PRPP的供应源，并且由于腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT)，PRPP结合至腺嘌呤从而产生AMP，由此进一步增加ATP浓度。还认为PRPP的增加从头合成(de novo)嘌呤合成、并且作为HPRT的底物从而增加IMP的作用也起显著作用。
重要的是当肌苷和非布索坦组合使用时的非布索坦的给药方法。当施用40mg/天的非布索坦和2g/天的肌苷时，在第一和第二试验中，肌苷以1g各在早餐和晚餐后施用。然而，在第一试验中非布索坦在早餐后以40mg施用一次，并且在第二试验中以20mg各在早餐和晚餐后施用两次。前者中血清尿酸值为6.0mg/dL，后者中为4.4mg/dL，导致1.5mg/dL的较大差异。这认为是由于每天两次施用20mg比每天一次施用40mg的非布索坦具有降低血清尿酸值的更强作用。因此，当非布索坦与肌苷组合使用时，期望的是非布索坦与肌苷同样每天两次施用，而不是如在非布索坦的常规使用中的每天一次。
[试验例4]临床试验(组合给药)
虽然给药对象在第一至第三给药试验中相同，在本实验中，扩展试验对象从而确认第一至第三试验结果是正确的。
1.多种测量方法
(1)临床试验
除以下项以外，通过常规方法进行测量。
(2)血清尿酸值
与试验例1相同
(3)尿液尿酸浓度/肌酐浓度
由于尿液尿酸浓度随尿量不同，通过使用经由除以尿液肌酐浓度得到的尿液尿酸/肌酐值评价尿液尿酸量。尿酸值的测量方法与试验例1相同。
(4)血液嘌呤浓度
与试验例3相同。
(5)尿液嘌呤浓度
与试验例3相同。
2.给药试验
(1)给药对象
以下给药试验对16个日本健康成年男性进行，I期中为1个对象，II期中为分为A至E组每组3个对象的15个对象。
(2)给药方案
(2-1)I期
通过对1个对象的20mg的非布索坦和500mg的肌苷每天两次14天的同时给药，确认安全性。
(2)II期
I期结束后，如下对各组的3个对象进行给药：
A组：非布索坦20mg，每天2次，14天；
B组：肌苷500mg，每天2次，14天；
C组：非布索坦20mg+肌苷500mg，每天2次，14天；
D组：非布索坦20mg+肌苷1000mg，每天2次，14天；和
E组：非布索坦30mg，每天2次，14天。
3.结果
3-1.I期
(1)不良事件
(1-1)身体发现(Physical Finding)等
就主观发现(subjective finding)和身体发现而言，对象没有不良事件。
(1-2)临床试验
在第8天AST显示49U/L的异常值(参考值：10至40)，并且在第15天恢复29U/L的参考值。在第8天肌酐显示1.09mg/dL的异常值(参考值：0.61至1.04)，并且在第15天恢复0.98mg/dL的参考值。在第8天血糖水平显示66mg/dL和在第15天显示67mg/dL的异常值(参考值：70至109)。
(2)尿酸值的变化
血清尿酸值在第1天为4.9mg/dL，在第8天为2.5mg/dL，在第15天为2.9mg/dL。服用40mg的非布索坦和1g的肌苷平均导致2.2mg/dL的减少。
3-2.II期
(1)不良事件
(1-1)身体发现
就年龄、身高、体重、BMI、收缩压、舒张压、脉搏率、和体温而言，组之间不存在显著差异。除在1个对象中观察到脉搏率的显著增加以外，在收缩压、舒张压、脉搏率、和体温中未观察到显著改变。
(1-2)试验值的不良事件(排除尿酸值)
对总蛋白质、白蛋白、总胆红素、AST、ALT、AL-P、LD、γ-GT、总胆固醇、中性脂肪、HDL胆固醇、LDL胆固醇测定量、尿酸、尿素氮(urea nitrogen)、肌酐、钠、氯、钾、钙、血糖试验、HbA1c(NGSP)、白细胞数WBC、红细胞数RBC、血红蛋白水平Hb、血细胞比容Ht(hematocritHt)、血小板数PLT、BASO、EOSINO、NEUTRO、LYMPH、和MONO进行测量。
在组的背景下未观察到特定差异。除血清尿酸值以外未识别特定显著改变。
(2)血清尿酸值的变化
图6示出各A至E组的图。在仅施用肌苷的B组中观察到血清尿酸值的显著增加(高达8.1mg/dL)。在A、C至E组中，观察到血清尿酸值的降低。在40mg/天的非布索坦的任何给药实例中血清尿酸值未减少至小于2mg/dL；然而，在施用60mg/天的非布索坦的E组的实例中观察到小于2mg/dL的血清尿酸值。
由于40mg/dL的非布索坦给药，血清尿酸值减少2.53mg/dL(A组)，并且在与非布索坦给药的同时每天施用1g或2g的肌苷的实例中，分别减少2.23mg/dL(C组)和1.47mg/dL(D组)。
由于60mg/dL的非布索坦给药，血清尿酸值减少3.93mg/dL(E组)。由于每天1g的肌苷，血清尿酸值平均上升2.57mg/dL(B组)。关于在非布索坦给药的存在下的肌苷的血清尿酸值增加效果方面检查该结果，在40mg/天的非布索坦的存在下，由于肌苷的1g/天给药，血清尿酸值增加0.3mg/dL，由于肌苷的2g/天给药，血清尿酸值增加1.06mg/dL。如上所述，在没有非布索坦给药下，由于肌苷的1g/天给药，血清尿酸值增加2.57mg/dL，因此，在非布索坦给药的存在下，显著抑制肌苷的血清尿素上升作用。
(3)尿液尿酸浓度/肌酐浓度
各组的尿液尿酸浓度/肌酐浓度从第0周至第2周的改变在图7中示出。由于肌苷给药，仅在B组中尿液尿酸/肌酐显著增加。尿液尿酸/肌酐在全部A和C至G组中减少。尿液尿酸浓度/肌酐浓度的这些改变几乎与血清尿酸值的改变模式相同。
(4)血液嘌呤浓度
各组的血液中的嘌呤的浓度从第0周至第2周的改变在图8至9中示出。
图8示出A至E组中血液ATP/ADP的浓度。ATP浓度在A和B组中未改变，并且C和D组表明ATP的增加。在E组中未观察到特定倾向。因此，虽然由于非布索坦或肌苷的单独给药，未观察到ATP的上升，但在组合使用实例中，特别是在40mg/天的非布索坦和1至2g/天的肌苷的实例中，观察到ATP的上升。未从非布索坦和肌苷的组合使用观察到超过这些量的特定倾向。
图9示出各A至E组的血液中的次黄嘌呤(Hx)和黄嘌呤(X)的浓度。在单独的40mg/天的非布索坦给药的组中(A组)，Hx浓度未改变，而X显著增加。在单独的1g/天的肌苷给药的组中(B组)，Hx或X未改变。虽然还测量血液中的肌苷浓度，在包括肌苷的单独给药的组的任何组中，未观察到肌苷的浓度的上升(A至E组)。从这些结果，认为将肌苷转化为Hx的酶、即嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)的浓度在血液中极高，导致肌苷至Hx的快速分解和Hx至X的进一步分解。在与1至2g/天的肌苷组合使用40mg/天的非布索坦的实例中，在Hx和X两者中识别显著的上升。因此，由于组合使用，观察到未在单独的非布索坦或单独的肌苷下观察到的"血液中的Hx的上升"的作用(图9)。
60mg/天的非布索坦的单独给药实例中，连同X的上升观察到Hx的稍微上升(图9E)。
(5)尿液嘌呤浓度
各组的尿液肌苷、Hx、X、和尿酸的浓度从第0周至第2周的改变在图10中示出。尿液Hx在非布索坦的单独给药实例中显示中度上升，并且在非布索坦和肌苷的组合使用实例中显示显著上升。在肌苷的单独给药实例中，未识别Hx或X的上升。虽然在非布索坦的单独给药实例中X的浓度显著增加，但在非布索坦和肌苷的组合使用实例中浓度进一步显著增加。
尿液X的各组的最大浓度为A组556.0μM、B组61.9μM、C组2023.3μM、D组1474.8μM、和E组867.7μM。因此，在使用40mg的非布索坦与1和2g的肌苷组合的实例中，最大尿液X浓度相比于40mg的非布索坦的单独给药组大3.64和2.65倍。
4.试验例4的讨论
(1)在两周连续服用试验中，非布索坦和肌苷的组合使用在等于或小于40mg/天的非布索坦和2g/天的肌苷的剂量下是安全的。虽然在这些组合使用组中观察到血液中的ATP的增加，未在其他单独给药组中观察到这类改变。
(2)在非布索坦的单独给药中观察到血清尿酸值的显著减少，在肌苷的单独给药中观察到血清尿酸值的显著增加，并且在组合治疗中观察到中度降低。
(3)未在任何组中观察到肌苷的增加，并且认为肌苷由PNP代谢为Hx。
(4)在肌苷的单独施用组中，Hx或X不在血液或尿液中增加，并且认为Hx和X变为尿酸。
(5)在非布索坦的单独给药组中，X中度增加，Hx在血液和尿液两者中轻度至中度增加。
(6)在非布索坦和肌苷的组合使用中，Hx和X在血液和尿液两者中显著增加。认为血液中Hx的增加引起ATP的增加。
(7)从上述临床试验，从肌苷或非布索坦的组合使用识别对于肌苷或非布索坦的单独给药是不可能的药理作用。本发明使得次黄嘌呤和ATP在血液中能够增强，这是先前不存在的新药理作用。
[制剂例]复方药剂的实例
制造每片具有以下成分的用于口服给药的复方药剂(片剂类型)。
非布索坦：20mg
肌苷：0.5g
α淀粉(崩解粘结剂(disintegrating binder))：70mg
硅化的微晶纤维素(填料)：32.656mg
交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)：10mg
硬脂酸镁(润滑剂)：0.8mg
[制剂例]试剂盒制剂的实例
制造具有含有非布索坦的以下A的组分的片剂和具有含有肌苷的以下B的组分的药物，并且置于分开的相同袋中从而防止相互混合，用于调整为1剂。通过在相同盒中包装2剂、即日剂量制造试剂盒制剂。
A.非布索坦片剂
非布索坦：20mg
α淀粉(崩解粘结剂)：70mg
硅化的微晶纤维素(填料)：32.656mg
交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)：10mg
硬脂酸镁(润滑剂)：0.8mg
B.肌苷
肌苷：0.5g
产业上的可利用性
可通过非布索坦和肌苷的组合给药增强细胞内ATP。这是与常规药物不同的新的药理作用。因此，认为本发明对具有作为病理状况的ATP减少的多种疾病有效。
此外，肌苷的尿酸值上升作用由与非布索坦组合使用抑制。因此，对于施用非布索坦用于高尿酸血症(hyperuricemia)的治疗的患者，可在不降低对高尿酸血症的治疗作用下，增加ATP。

Claims (6)

1.一种人类或动物的细胞内ATP增强剂，其含有A)和B)的组合：
A)非布索坦或其药学上可接受的盐；和
B)肌苷或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的ATP增强剂，其中所述ATP增强剂为复方药剂或试剂盒制剂的形式。
3.非布索坦与肌苷组合在制备细胞内ATP增强剂中的用途。
4.一种医药品，其是含有A)和B)的组合的复方药剂或试剂盒制剂：
A)非布索坦或其药学上可接受的盐；
B)肌苷或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1或2所述的细胞内ATP增强剂或权利要求4所述的医药品，其特征在于所述细胞内ATP增强剂或医药品经口服施用。
6.根据权利要求1或2所述的细胞内ATP增强剂或权利要求4所述的医药品，其特征在于所述细胞内ATP增强剂或医药品的施用对象为人类。
CN201680049519.6A 2015-08-26 2016-08-24 细胞内atp增强剂 Active CN107921054B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015166372 2015-08-26
JP2015-166372 2015-08-26
PCT/JP2016/074644 WO2017033963A1 (ja) 2015-08-26 2016-08-24 細胞内ａｔｐ増強剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107921054A CN107921054A (zh) 2018-04-17
CN107921054B true CN107921054B (zh) 2020-12-04

Family

ID=58100417

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680049519.6A Active CN107921054B (zh) 2015-08-26 2016-08-24 细胞内atp增强剂

Country Status (11)

Country Link
US (1) US10682372B2 (zh)
EP (1) EP3342414B1 (zh)
JP (2) JP6153281B1 (zh)
KR (1) KR102600879B1 (zh)
CN (1) CN107921054B (zh)
BR (1) BR112018002648B1 (zh)
CA (1) CA2995052C (zh)
HK (1) HK1246165A1 (zh)
MX (1) MX2018002263A (zh)
RU (1) RU2728722C2 (zh)
WO (1) WO2017033963A1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3054963B1 (fr) * 2016-08-10 2018-09-14 Assistance Publique-Hopitaux De Paris (Ap-Hp) Utilisation d'un inhibiteur de la synthese de novo des purines, dans le traitement du deficit en adenylosuccinate lyase
WO2018092911A1 (ja) * 2016-11-21 2018-05-24 株式会社スタージェン 細胞内ａｔｐ増強剤
JP6937134B2 (ja) 2016-11-21 2021-09-22 株式会社スタージェン 細胞内ａｔｐ増強剤
US20220072022A1 (en) * 2019-01-18 2022-03-10 Stagen Co., Ltd. Anti-aging agent or life-extending agent
WO2020174492A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Celagenex Research (India) Pvt. Ltd. Synergistic bioactive compositions for enhancing cellular energy
JP7333942B2 (ja) 2019-06-07 2023-08-28 株式会社スタージェン 神経変性疾患に対するａｔｐ増強療法の効果を予測する方法
CN110441457A (zh) * 2019-08-02 2019-11-12 深圳市绿航星际太空科技研究院 一种检测尿液中同型半胱氨酸的方法
CN116528840A (zh) * 2020-12-08 2023-08-01 学校法人东日本学园 细胞内atp增强剂
CN118613266A (zh) * 2022-01-13 2024-09-06 根津科学文化合同会社 神经变性疾病的进展延缓和防御剂

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101918377A (zh) * 2007-11-27 2010-12-15 亚德生化公司 新颖化合物和组合物以及使用方法
WO2011022757A1 (en) * 2009-08-24 2011-03-03 Queensland University Of Technology Purine-targeted diagnosis and therapy of wounds
WO2012122532A2 (en) * 2011-03-09 2012-09-13 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of hyperuricemia
CN103249417A (zh) * 2010-10-15 2013-08-14 阿迪亚生命科学公司 用于治疗高尿酸血症及相关疾病的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6440455B1 (en) * 1997-09-02 2002-08-27 Children's Medical Center Corporation Methods for modulating the axonal outgrowth of central nervous system neurons
WO2008010315A1 (fr) 2006-07-19 2008-01-24 Nippon Medical School Foundation Agent thérapeutique destiné à la sclérose latérale amyotrophique
CA2659511A1 (en) * 2006-08-02 2008-02-07 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Anticonvulsive pharmaceutical compositions
CN102106896B (zh) * 2009-12-23 2012-05-30 昆明贝叶傣医药研究所 中药材土千年健在制药中的新应用
AU2011284400B2 (en) 2010-07-30 2013-11-07 Sun Pharmaceutical Industries Limited Improved process for the preparation of febuxostat
CN102994537A (zh) * 2012-11-21 2013-03-27 广东肇庆星湖生物科技股份有限公司 一种嘌呤核苷磷酸化酶基因敲除的大肠杆菌Ecoli-SL26的构建方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101918377A (zh) * 2007-11-27 2010-12-15 亚德生化公司 新颖化合物和组合物以及使用方法
WO2011022757A1 (en) * 2009-08-24 2011-03-03 Queensland University Of Technology Purine-targeted diagnosis and therapy of wounds
CN103249417A (zh) * 2010-10-15 2013-08-14 阿迪亚生命科学公司 用于治疗高尿酸血症及相关疾病的方法
WO2012122532A2 (en) * 2011-03-09 2012-09-13 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of hyperuricemia

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Clinical studies on changes in purine compounds in blood and urine by the simultaneous administration of febuxostat and inosine, or by single administration of each;Kamatani N et al;《Gout Nucl Acid Metab》;20171231;第41卷(第2期);第171-181页 *
Enhanced ATP and GTP synthesis from hypoxanthine or inosine after myocardial ischemia;Eef Harmsen, et al.;《Accelerated Myocarfial Purine Salvage》;19841231;第246卷(第1期);第H37页第1段，第H37-H38页 *
Long-Term Inhibition of Xanthine Oxidase by Febuxostat Does Not Decrease Blood Pressure in Deoxycorticosterone Acetate (DOCA)-Salt Hypertensive Rats;Theodora Szasz et al;《PLOS ONE》;20130205;第8卷(第2期);第1-7页 *
Treatment of two mitochondrial disease patients with a combination of febuxostat and inosine that enhances cellular ATP;Naoyuki Kamatani et al;《Journal of Human Genetics》;20191231;第64卷;第351-353页 *
キサンチン酸化酵素阻害薬;藏城雅文等;《Heart View》;20131231;第17卷(第2期);第185页第1段；第185页第3段 *
菊苣干预高尿酸血症鹌鹑尿酸及相关代谢酶活性研究;黄胜男;《中药新药与临床药理》;20150131;第26卷(第1期);第9-13页 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20180243326A1 (en) 2018-08-30
MX2018002263A (es) 2018-03-23
JP6153281B1 (ja) 2017-06-28
JPWO2017033963A1 (ja) 2017-08-24
BR112018002648A2 (zh) 2018-10-02
CA2995052A1 (en) 2017-03-02
HK1246165A1 (zh) 2018-09-07
KR20180039164A (ko) 2018-04-17
WO2017033963A1 (ja) 2017-03-02
EP3342414B1 (en) 2022-04-06
EP3342414A4 (en) 2019-04-17
EP3342414A1 (en) 2018-07-04
US10682372B2 (en) 2020-06-16
CN107921054A (zh) 2018-04-17
JP2017141308A (ja) 2017-08-17
BR112018002648B1 (pt) 2024-01-09
RU2018110363A3 (zh) 2020-01-29
CA2995052C (en) 2023-08-22
RU2018110363A (ru) 2019-09-26
KR102600879B1 (ko) 2023-11-09
RU2728722C2 (ru) 2020-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107921054B (zh) 细胞内atp增强剂
JP6612370B2 (ja) ポンペ病の処置のための投与計画
WO2018092911A1 (ja) 細胞内ａｔｐ増強剤
JP5032310B2 (ja) 疲労回復のための医薬
JP6990934B2 (ja) 異所性脂肪蓄積治療用ａ３アデノシン受容体リガンド
CN110225767B (zh) 细胞内atp增强剂
JPH07330593A (ja) 疲労改善剤
TW200824676A (en) Cardiovascular drug
US7700576B2 (en) Pharmaceutical composition on basis of reverse transcriptase inhibitor and meldonium
McNeal et al. The role of arginine for treating obese youth
Brodan et al. Ammonia and uric acid formation after rapid intravenous fructose administration to healthy subjects and patients with compensated cirrhosis of the liver
Mittur et al. Pharmacokinetics and Safety of a 1: 1 Mixture of Doxecitine and Doxribtimine: Open-label Phase 1 Single Ascending Dose and Food Effect Studies in Healthy Adults
Bottiglieri S-Adenosylmethionine (SAMe): Preclinical and Clinical Studies in Depression
Pratt Clinical Effects of Amine Oxidase Inhibitors
CA2590104A1 (en) Method of reducing side effects of isoniazid
WO2008144915A1 (en) Improvement of mood, memory and cognitive function with pyridoxal 5&#39;-phosphate

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1246165

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant