BR112018002648B1 - Intensificador da atp intracelular humana ou animal - Google Patents

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Abstract

INTENSIFICADOR DA ATP INTRACELULAR HUMANA OU ANIMAL, FEBUXOSTATE, E, PRODUTO FARMACÊUTICO. A presente invenção aborda o problema de fornecer uma substância que tem um efeito de aumentar ATP em células, particularmente, um agente intensificador da ATP que tem um efeito mais potente do que o efeito de aumentar alcançado por usar inosina ou febuxostate sozinhos. Um agente intensificador da ATP células humanas ou animais compreendendo uma combinação de A) com B): A) um inibidor da xantina oxidase/xantina desidrogenase ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e B) qualquer um ou mais compostos selecionados dentre inosina, ácido inosínico, hipoxantina, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Description

CAMPO TÉCNICO
[0001] A presente invenção refere-se a um intensificador da ATP intracelular humana ou animal. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um intensificador da ATP intracelular humana ou animal compreendendo uma combinação de A) um inibidor da xantina oxidase/xantina desidrogenase ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e B) qualquer um ou mais compostos selecionados dentre inosina, ácido inosínico, hipoxantina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
FUNDAMENTOS
[0002] ATP (adenosina trifosfato, a seguir algumas vezes simplesmente referida como ATP) é o composto mais importante que armazena energia de organismos vivos e fornece energia quando necessário, sendo considerado que a redução da ATP está relacionada com condições patológicas de várias doenças. Por exemplo, com relação às causas de vários tipos de anemia hemolitica hereditária, redução de ATP em eritrócitos é considerada como um mecanismo de hemólise. Exemplos incluem doença falciforme (Documento não patentário 1), deficiência de piruvato cinase (Documento não patentário 2), esferocitose (Documento não patentário 3), eliptocitose (Documento não patentário 3), estomatocitose (Documento não patentário 4), talassemia (Documento não patentário 5), etc.
[0003] Adicionalmente, redução de ATP intracelular é sugerida como sendo um mecanismo de dano miocardíaco devido a doença cardíaca isquêmica (Documento não patentário 6), sendo relatado que sintomas de angina estável crônica foram suprimidos por administração em altas doses de um inibidor da xantina oxidase/xantina desidrogenase, alopurinol (Documento não patentário 7). Os autores sugeriram que um aumento em ATP devido ao alopurinol tinha um efeito favorável sobre a doença cardíaca isquêmica (Documento não patentário 7).
[0004] Além disso, uma terapia de intensificação de ATP deve ser provavelmente eficaz para falha cardíaca. Pacientes com falha cardíaca são com frequência submetidos a transplante de coração nos Estados Unidos e, em vez de um período a partir da ocorrência de falha cardíaca até morte, um período a partir da ocorrência de falha cardíaca até o transplante de coração é usado como uma medição da velocidade do progresso da falha cardíaca. Um período curto até o transplante de coração indica que o progresso de falha cardíaca é rápido. Na Europa e Estados Unidos, a frequência da deficiência de AMP deaminase muscular hereditária (AMPD) é extremamente elevada e cerca de 20% da população em geral apresenta deficiência heterozigótica. É conhecido, a partir de vários estudos, que pessoas com deficiência de AMPD muscular genética apresentam um período mais longo a partir da falha cardíaca até o transplante de coração (Documento não patentário 8). Também é sugerido que um inibidor de AMPD melhora a falha cardíaca em camundongos (Documento não patentário 9). Geralmente, ATP de músculo diminui devido aos exercícios. No entanto, foi registrado que pessoas com deficiência de AMPD muscular hereditária apresentam ATP intramuscular que não diminui, ou é impedida de diminuir, após exercícios (Documento não patentário 10). Especificamente, porque AMP não é convertida em IMP (inosina monofosfato, a seguir algumas vezes simplesmente referida como IMP), redução de AMP pode ser evitada e redução de ATP não ocorre (Figura 1). A partir do acima, é considerado que a deficiência de AMPD muscular genética era menos susceptível de causar a redução de ATP em cardiomiócitos e suprimir o progresso de falha cardíaca.
[0005] Pode ser esperado que intensificação de ATP melhora, assim, as condições patológicas de doenças em que uma diminuição em ATP está relacionada com condições patológicas.
[0006] Embora seja registrado que inosina intensifica o movimento muscular na expectativa de ocorrência de uma ação intensificadora do movimento muscular devido a ATP aumentada por administração de inosina, um relato negando o efeito da mesma também foi apresentado recentemente (Documento não patentário 11). No entanto, é possível que uma causa da incapacidade de provar a ação intensificadora muscular da inosina é porque a inosina sozinha não é suficiente para completar a ação intensificadora de ATP.
[0007] Nishino et al. verificaram que um inibidor da xantina oxidase/xantina desidrogenase como febuxostate administrado a um camundongo de modelo de esclerose lateral amiotrófica (a seguir algumas vezes simplesmente referida como ALS) inibe a progressão da doença (Documento não patentário 12). Alopurinol não inibe a progressão de doença. Nishino et al. especulam que um aumento em ATP de células nervosas devido à administração de febuxostate suprime a progressão de doença (Documento não patentário 12). Nishino et al. especulam que uma razão porque alopurinol não tem um efeito é porque alopurinol consome PRPP e inibe a síntese de ATP ao contrário (Documento não patentário 12). De fato, foi relatado que o knock-down de Na/K-ATPase em camundongo de modelo ALS suprimiu degeneração de células nervosas (Documento não patentário 12). Foi também relatado que atividade de Na/K-ATPase é aumentada em pacientes ALS (Documento não patentário 13). Assim, é considerado que ativação de Na/K-ATPase que reduz ATP promove o início ou progressão de ALS e que supressão de Na/K- ATPase, que suprime a redução de ATP, suprime o progresso de ALS.
[0008] Além disso, é relatado que a administração de inosina alivia os sintomas de mal de Parkinson (Documento não patentário 14) e esclerose múltipla (Documento não patentário 15). Os autores de ambos os documentos acreditam que uma diminuição no valor de ácido úrico sérico poderia estar relacionada com doenças. Experiências clínicas foram conduzidas com o fim de elevar o valor de ácido úrico sérico por administração de inosina e produzir um efeito terapêutico. No entanto, o efeito não é suficiente nos relatos anteriores.
[0009] Foi relatado que ATP intracelular aumenta de alguma forma devido à administração única de inosina. De fato, Ogasawara et al. relataram que ATP aumentou quando eritrócitos foram deixados permanecer em baixa temperatura durante 20 a 30 dias e ATP reduziu quando deixados permanecer durante uma hora após a adição de inosina (Documento não patentário 16). No entanto, inosina é rapidamente metabolizada em corpos humanos através de hipoxantina e xantina em ácido úrico (Figura 1). Assim, inosina sozinha foi insuficiente para produzir a ação intensificadora de ATP suficiente. Adicionalmente, embora administração única de febuxostate seja esperada como intensificando de alguma forma ATP intracelular, ele sozinho pode ser insuficiente.
LISTA DE CITAÇÕES LITERATURA NÃO PATENTÁRIA
[0010] Documento não patentário 1: Palek J, Liu SC, Liu PA. Crosslinking of the nearest membrane protein neighbors in ATP depleted, calcium enriched and irreversibly sickled red cells. Prog Clin Biol Res. 1978; 20:75-91.
[0011] Documento não patentário 2: Glader BE. Salicylate-induced injury of pyruvate-kinase-deficient erythrocytes. N Engl J Med. 22 de abril de 1976; 294(17):916-8.
[0012] Documento não patentário 3: de Jong K, Larkin SK, Eber S, Franck PF, Roelofsen B, Kuypers FA. Hereditary spherocytosis and elliptocytosis erythrocytes show a normal transbilayer phospholipid distribution. Blood. 1 de julho de 1999; 94(1):319-25.
[0013] Documento não patentário 4: Mentzer WC Jr, Smith WB, Goldstone J, Shohet SB. Hereditary stomatocytosis: membrane and metabolism studies. Blood. 1975 Nov; 46(5):659-69.
[0014] Documento não patentário 5: Wiley JS. Increased erythrocyte cation permeability in thalassemia and conditions of marrow stress. J Clin Invest. Abril 1981; 67(4):917-22.
[0015] Documento não patentário 6: Vogt AM, Ackermann C, Yildiz M, Schoels W, Kubler W. Lactate accumulation rather than ATP depletion predicts ischemic myocardial necrosis: implications for the development of lethal myocardial injury. Biochim Biophys Acta. 16 de março de 2002; 1586(2):219-26
[0016] Documento não patentário 7: Noman A, Ang DS, Ogston S, Lang CC, Struthers AD. Effect of high-dose allopurinol on exercise in patients with chronic stable angina: a randomised, placebo controlled crossover trial. Lancet. 19 de junho de 2010; 375(9732):2161-7.
[0017] Documento não patentário 8: Loh E, Rebbeck TR, Mahoney PD, DeNofrio D, Swain JL, Holmes EW. Common variant in AMPD1 gene predicts improved clinical outcome in patients with heart failure. Circulation. 23 de março de 1999; 99(11):1422-5.
[0018] Documento não patentário 9: Borkowski T, Slominska EM, Orlewska C, Chlopicki S, Siondalski P, Yacoub MH, Smolenski RT. Protection of mouse heart against hypoxic damage by AMP deaminase inhibition. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. Junho 2010; 29(4-6):449-52.
[0019] Documento não patentário 10: Norman B, Sabina RL, Jansson E. Regulation of skeletal muscle ATP catabolism by AMPD1 genotype during sprint exercise in asymptomatic subjects. J Appl Physiol (1985). Julho 2001; 91(1):258-64.
[0020] Documento não patentário 11: McNaughton L, Dalton B, Tarr J. Inosine supplementation has no effect on aerobic or anaerobic cycling performance. Int J Sport Nutr. Dezembro 1999; 9(4):333-44.
[0021] Documento não patentário 12: Yasuko Abe, Shinsuke Kato, Takeshi Nishino. Therapeutic agent for amyotrophic lateral sclerosis. Patente US 8318792 B2, Patente europeia EP2050467 A1
[0022] Documento não patentário 13: Gallardo G, Barowski J, Ravits J, Siddique T, Lingrel JB, Robertson J, Steen H, Bonni A. An α2-Na/K ATPase/α- adducin complex in astrocytes triggers non-cell autonomous neurodegeneration. Nat Neurosci. Dezembro 2014; 17(12):1710-9.
[0023] Documento não patentário 14: Parkinson Study Group SURE-PD Investigators, Schwarzschild MA, Ascherio A, Beal MF, Cudkowicz ME, Curhan GC, Hare JM, Hooper DC, Kieburtz KD, Macklin EA, Oakes D, Rudolph A, Shoulson I, Tennis MK, Espay AJ, Gartner M, Hung A, Bwala G, Lenehan R, Encarnacion E, Ainslie M, Castillo R, Togasaki D, Barles G, Friedman JH, Niles L, Carter JH, Murray M, Goetz CG, Jaglin J, Ahmed A, Russell DS, Cotto C, Goudreau JL, Russell D, Parashos SA, Ede P, Saint-Hilaire MH, Thomas CA, James R, Stacy MA, Johnson J, Gauger L, Antonelle de Marcaida J, Thurlow S, Isaacson SH, Carvajal L, Rao J, Cook M, Hope-Porche C, McClurg L, Grasso DL, Logan R, Orme C, Ross T, Brocht AF, Constantinescu R, Sharma S, Venuto C, Weber J, Eaton K. Inosine to increase serum and cerebrospinal fluid urate in Parkinson disease: a randomized clinical trial. JAMA Neurol. Fevereiro 2014; 71(2):141-50.
[0024] Documento não patentário 15: Markowitz CE, Spitsin S, Zimmerman V, Jacobs D, Udupa JK, Hooper DC, Koprowski H. The treatment of multiple sclerosis with inosine. J Altern Complement Med. Junho 2009; 15(6):619-25.
[0025] Documento não patentário 16: Ogasawara N, Goto H, Yamada Y, Nishigaki I, Itoh T, Hasegawa I, Park KS. Deficiency of AMP deaminase in erythrocytes. Hum Genet. Janeiro 1987; 75(1):15-8.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO PROBLEMA TÉCNICO
[0026] Um problema a ser resolvido pela presente invenção consiste em fornecer uma composição tendo um efeito de intensificar ATP intracelular e, particularmente, um intensificador de ATP que ultrapassa os efeitos intensificadores de inosina ou febuxostate sozinhos.
[0027] Além disso, é desejável fornecer um intensificador de ATP e um método de intensificação de ATP que suprime um aumento no valor de ácido úrico sérico devido à inosina quando inosina é administrada para intensificar ATP.
SOLUÇÃO PARA O PROBLEMA
[0028] Para resolver os problemas descritos acima, a presente invenção apresenta as seguintes configurações.
[0029] <1> Um intensificador da ATP intracelular humana ou animal compreendendo uma combinação de A) e B): A) um inibidor da xantina oxidase/xantina desidrogenase ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e B) qualquer um ou mais compostos selecionados dentre inosina, ácido inosínico, hipoxantina, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0030] <2> O intensificador de ATP intracelular de acordo com <1>, em que o inibidor da xantina oxidase/xantina desidrogenase é qualquer um ou mais selecionados dentre febuxostate, topiroxostat (FUJIYAKUHIN), alopurinol, hidroxialcano, carprofeno, e Y-700 (Mitsubishi Tanabe Pharma).
[0031] <3> O intensificador de ATP de acordo com <1> ou <2>, em que o intensificador de ATP está na forma de um fármaco de combinação ou uma formulação de kit.
[0032] <4> Febuxostate usado em combinação com inosina como um intensificador de ATP intracelular.
[0033] <5> Um produto farmacêutico que é um fármaco de combinação ou uma formulação de kit compreendendo uma combinação de A) e B): A) um inibidor da xantina oxidase/xantina desidrogenase ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e B) qualquer um ou mais compostos selecionados dentre inosina, ácido inosínico, hipoxantina, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0034] A presente invenção também prevê os seguintes métodos de administração.
[0035] <6> Um método de intensificar ATP intracelular em humano ou animal, compreendendo a etapa de administrar a um humano ou um animal A) e B): A) um inibidor da xantina oxidase/xantina desidrogenase ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e B) qualquer um ou mais compostos selecionados dentre inosina, ácido inosínico, hipoxantina, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0036] <7> O método de intensificar ATP intracelular de acordo com <6>, em que o inibidor da xantina oxidase/xantina desidrogenase é qualquer um ou mais selecionados dentre febuxostate, topiroxostat (FUJIYAKUHIN), alopurinol, hidroxialcano, carprofeno, e Y-700 (Mitsubishi Tanabe Pharma).
[0037] <8> O método de intensificar ATP intracelular de acordo com <6> ou <7>, em que A) e B) são um fármaco de combinação incluindo A) e B).
[0038] <9> Um método de intensificar ATP intracelular compreendendo a etapa de administrar A) e B) a um paciente com anemia hemolitica, doença cardíaca isquêmica, falha cardíaca, esclerose lateral amiotrófica, mal de Parkinson, ou deficiência de ADSL: A) um inibidor da xantina oxidase/xantina desidrogenase ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e B) qualquer um ou mais compostos selecionados dentre inosina, ácido inosínico, hipoxantina, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO
[0039] O efeito intensificador de ATP da administração combinada de A) e B) da presente invenção permite a provisão de um fármaco para tratar várias doenças em que a redução de ATP forma uma porção de condições patológicas, ainda mais várias doenças em que progressão das condições patológicas é suprimida por administração excessiva de ATP: A) um inibidor da xantina oxidase/xantina desidrogenase ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e B) qualquer um ou mais compostos selecionados dentre inosina, ácido inosínico, hipoxantina, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0040] Figura 1 é um diagrama de uma via relacionada com a síntese de ATP.
[0041] Figura 2 é um gráfico de um esquema de administração combinada de febuxostate e inosina, e transição de valor de ácido úrico sérico. O eixo horizontal indica uma data da medição do valor de ácido úrico sérico e o eixo vertical indica o valor de ácido úrico sérico (em mg/dL).
[0042] Figura 3 é um gráfico do resultado da análise de regressão analisando uma relação entre uma dosagem de inosina e um valor de ácido úrico sérico. O eixo horizontal indica uma dosagem diária (em g/dia) de inosina, o eixo vertical indica o valor de ácido úrico sérico (em mg/dL), e a equação na figura é a equação expressando uma linha de regressão. Nesta equação, x é a dosagem diária de inosina e y é o valor de ácido úrico sérico.
[0043] Figura 4 é um gráfico de um esquema de administração única de febuxostate ou inosina e uso combinado de ambos os fármacos, e transição de valor de ácido úrico sérico. O eixo horizontal indica uma data da medição do valor de ácido úrico sérico (por exemplo, 20150501 representa 1o. de maio de 2015), e o eixo vertical indica o valor de ácido úrico sérico (em mg/dL).
[0044] Figura 5 é um diagrama comparando quantidades de várias purinas em sangue periférico quando febuxostate e inosina são usados em combinação e quando nenhum fármaco é ingerido. As quantidades e purinas são todas expressas como uma quantidade molar em 1 L de sangue total. Febuxostate (40 mg) + inosina (2 g): Valores quando febuxostate e inosina são usados em combinação. Sem: Valores quando nenhum fármaco é ingerido.
[0045] Figura 6 é um gráfico de transição de valores de ácido úrico sérico no caso de administração a Grupos A a E. O eixo horizontal indica um período de medição (semana), e o eixo vertical indica o valor de ácido úrico sérico (em mg/dL). Grupo A: Febuxostate 20 mg duas vezes por dia durante 14 dias, Grupo B: inosina 500 mg duas vezes por dia durante 14 dias, Grupo C: Febuxostate 20 mg + inosina 500 mg duas vezes por dia durante 14 dias, Grupo D: Febuxostate 20 mg + inosina 1000 mg duas vezes por dia durante 14 dias, Grupo E: febuxostate 30 mg duas vezes por dia durante 14 dias (o mesmo se aplica às figuras seguintes).
[0046] Figura 7 é um gráfico de transição de concentração de ácido úrico urinário/concentração de creatinina no caso de administração a Grupos A a E. O eixo horizontal indica um período de medição (semana), e o eixo vertical indica uma concentração de ácido úrico urinário/concentração de creatinina (razão).
[0047] Figura 8 é um gráfico de comparação de ATP e ADP em sangue no caso de administração a Grupos A a E. O eixo horizontal indica um período de medição (semana), e o eixo vertical indica a concentração de ATP ou ADP (em μM). ATP: Linha contínua, ADP: Linha quebrada.
[0048] Figura 9 é um gráfico de comparação de Hx (hipoxantina) e X (xantina) em sangue no caso de administração a Grupos A a E. O eixo horizontal indica um período de medição (semana), e o eixo vertical indica a concentração de Hx ou X (em μM). Hx: Linha contínua, X: Linha pontilhada.
[0049] Figura 10 é um diagrama comparando concentrações (μM) de várias purinas na urina no caso de administração a Grupos A a E.
DESCRIÇÃO DE MODALIDADES
[0050] Um ingrediente ativo da presente invenção é A) um inibidor da xantina oxidase/xantina desidrogenase ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Exemplos do inibidor da xantina oxidase/xantina desidrogenase incluem febuxostate, topiroxostat (FUJIYAKUHIN), alopurinol, hidroxialcano, carprofeno e Y-700 (Mitsubishi Tanabe Pharma), dentre os quais febuxostate é desejável.
[0051] Outro ingrediente ativo da presente invenção é B) qualquer um ou mais compostos selecionados dentre inosina, ácido inosínico, hipoxantina, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Dentre os mesmos, inosina é desejável.
[0052] O intensificador de ATP intracelular da presente invenção refere-se a um efeito que os ingredientes ativos da presente invenção aumentam geração de ATP nas células. O aumento é usado para significar ou aumento, ou supressão de diminuição, de um estado estável, ou levar a um estado reduzido mais próximo do estado estável. O efeito da presente invenção pode ser confirmado medindo diretamente a concentração de ATP intracelular, assim como medindo indiretamente um produto de outra via metabólica induzida por um aumento em ATP.
[0053] "Compreender uma combinação de A) e B)" da presente invenção é usado para significar todas as formas em que os componentes A) e B) são combinados, de modo que os componentes são administrados para exercer uma ação intensificadora de ATP no corpo de um indivíduo sob administração. Assim, isto inclui ou um fármaco de combinação dos componentes A) e B) misturados para formar uma composição, ou fármacos apresentados juntos para serem administrados no mesmo período no momento da administração embora fisicamente presentes separadamente sem serem misturados. Exemplos do fármaco de combinação dos componentes A) e B) misturados para formar uma composição incluem os misturados como uma formulação do fármaco. Exemplos de formulação de fármaco incluem agentes orais tais como grânulos, pós, formulações sólidas, e líquidos. Exemplos dos fármacos apresentados juntos para serem administrados no mesmo período no momento da administração embora fisicamente presentes separadamente incluem uma assim chamada formulação de kit e uma forma que é embalada em uma bolsa. O mesmo período não significa necessariamente o mesmo momento em um sentido estrito, e o mesmo período da presente invenção inclui o caso em um intervalo existe dentro de uma faixa em que o efeito intensificador de ATP da presente invenção é exercido. Por exemplo, quando um é ingerido antes da refeição e o outro é ingerido após a refeição, isto corresponde ao caso de administrar no mesmo período da presente invenção.
[0054] A dosagem da presente invenção é desejavelmente 10 a 80 mg/dia por dia para febuxostate de A). A dosagem é desejavelmente 0,5 a 4,0 g/dia para inosina de B).
[0055] Com relação aos métodos de administração, cada uma das dosagens pode ser administrada uma vez por dia, ou dividida duas ou mais vezes por dia. Entre as mesmas, febuxostate é desejavelmente administrado duas vezes por dia em vez de uma vez por dia, como em um uso convencional de febuxostate. Também é desejável que inosina seja administrada duas vezes por dia em vez de uma vez por dia. Assim, tanto inosina como febuxostate são mais desejavelmente divididos e administrados duas vezes por dia.
[0056] No caso de um fármaco de combinação, ajuste pode ser feito em consideração de uma dosagem diária e método de administração, e febuxostate e inosina podem ser desejavelmente ajustados por adição de 0,5 g, 1 g, 1,5 g, ou 2 g de inosina a 20 mg ou 40 mg de febuxostate.
[0057] O indivíduo de administração da presente invenção é um humano ou um animal e é um humano ou um animal em condições requerendo intensificação de ATP.
[0058] Doenças alvo incluem as seguintes doenças em que uma relação de redução de ATP para condições patológicas é fortemente sugerida, isto é, (1) anemia hemolitica, (2) doença cardíaca isquêmica, (3) falha cardíaca, (4) esclerose lateral amiotrófica, (5) mal de Parkinson, e (6) deficiência de ADSL. Entre as mesmas, a presente invenção é particularmente eficaz para (2) doença cardíaca isquêmica, (3) falha cardíaca, e (4) esclerose lateral amiotrófica.
[0059] O intensificador de ATP da presente invenção pode ser ainda combinado com outros remédios dentro de uma faixa que não afete a ação da presente invenção.
[0060] A presente invenção será agora especificamente descrita com base nos exemplos; no entanto, a presente invenção não é limitada aos mesmos.
EXEMPLOS [Exemplo de Teste 1] Primeiro Teste de Administração (Administração Combinada) 1. Método de Medição de Valor de Ácido Úrico Sérico
[0061] Para um analisador automático de produtos químicos clínicos, uma unidade de medição de análise de produtos químicos clínicos em pó, fabricada por ARKRAY, Inc. foi usada, e o valor de ácido úrico sérico foi medido por uso do método uricase-peroxidase.
2. Teste de Administração (1) Indivíduo de Administração Humano, idade 67, sexo masculino, altura 180 cm, peso 77 kg (2) Esquema de Administração
[0062] O esquema de administração é mostrado em Figura 2, Um primeiro teste clínico foi conduzido primeiro administrando febuxostate a 40 mg/dia (administração única de febuxostate), após um tempo, adicionalmente administrando inosina (administração combinada de febuxostate e inosina), e gradualmente aumentando a dosagem de inosina de 0,5 a 3 g/dia. No intervalo, sangue foi coletado no momento mostrado no eixo horizontal de Figura 2 para medir o valor de ácido úrico sérico.
3. Resultado de Medição do Valor de Ácido Úrico Sérico
[0063] O valor de ácido úrico sérico de cada um dos períodos de administração é mostrado em Figura 2, De acordo com este resultado, o valor de ácido úrico diminuiu de 8,4 mg/dL (2014.07.05 - 5 de julho de 2014 ) a 4,7 mg/dL (2014.07.12 - 12 de julho de 2014) como esperado, devido à administração de febuxostate a 40 mg/dia. Subsequentemente, como um resultado de administração de inosina em um modo aumentando gradualmente de 0,5 g/dia a 3 g/dia além de febuxostate, os valores de ácido úrico sérico no momento de administração de 0 g, 0,5 g, 1 g, 2 g, e 3 g de inosina foram 4,9 (2014.08.23 -23 de agosto de 2014), 5,1 (2014.9.01 - 1o. de setembro de 2014), 5,5 (2014.09.06 - 6 de setembro de 2014), 6,0 (2014.09.11 - 11 de setembro de 2014), e 6,4 (2014.09.26 - 26 de setembro de 2014) mg/dL, respectivamente, e análise de regressão revelou que o valor de ácido úrico sérico aumentou na taxa de 0,51 mg/dL por 1 g de inosina (Figura 3). Isto pode ser visto a partir da linha de regressão em Figura 3 tendo o declive de 0,51. Assim, é considerado que quando x (inosina) aumenta por 1, y (valor de ácido úrico sérico) aumenta por 0,51. Mesmo a administração de 40 mg/dia de febuxostate e 3 g/dia de inosina não causaram nenhum evento adverso de todo.
[Exemplo de Teste 2] Segundo Teste de Administração 1. Método de Medição de Balor de Ácido Úrico Sérico
[0064] Mesmo como no Exemplo de Teste 1.
2. Teste de Administração
[0065] (1) O indivíduo e administração foi o mesmo que no Exemplo de Teste 1.
(2) Esquema de Administração
[0066] O Esquema de Administração é mostrado em Figura 4. Após um período suficiente ter decorrido a partir da conclusão do Exemplo de Teste 1, febuxostate foi administrado novamente a 40 mg/dia para o paciente, e o valor de ácido úrico sérico foi medido três dias depois. Subsequentemente, febuxostate foi descontinuado e, após um tempo, administração de 2 g/dia de inosina foi iniciada (administrada a 1 g cada após café-da-manhã e jantar) e foi seguida por uso combinado de 2 g/dia de inosina e 40 mg de febuxostate (administrados a 20 mg cada após café-da-manhã e jantar). O valor de ácido úrico sérico foi medido em pontos de tempo mostrados no eixo horizontal de Figura 4.
3. Resultado de Medição do Valor de Ácido Úrico Sérico
[0067] O valor de ácido úrico sérico de cada um dos períodos de administração é mostrado em Figura 4. O valor de ácido úrico sérico medido após três dias a partir da administração de 40 mg/dia de febuxostate foi reduzido por 3,4 mg/dL a partir de 8,2 mg/dL (20150501 - 1o. de maio de 2015) antes da administração a 4,8 mg/dL (20150515 - 15 de maio de 2015) após a administração. Isto é quase o mesmo que uma redução de 3,7 mg/dL no teste anterior.
[0068] Subsequentemente, febuxostate foi descontinuado, e foi confirmado que o valor de ácido úrico sérico retornou a 8,1 mg/dL (20150605 - 5 de junho de 2015) e 8,3 mg/dL (20150703 - 3 de julho de 2015), que eram quase iguais que o valor anterior (Figura 4). Administração de 2 g/dia de inosina (administração de 1 g cada após café-da-manhã e jantar) foi iniciada a partir de 20150704 (4 de julho de 2015) e o valor de ácido úrico sérico medido seis dias depois foi extremamente elevado a 13,4 mg/dL. Especificamente, porque o valor foi elevado por 5,1 mg/dL devido à administração de 2 g/dia de inosina, o valor foi elevado por 2,55 mg/dL por 1 g/dia administração de inosina. Subsequentemente, como um resultado de uso combinado com 40 mg de febuxostate (administrado a 20 mg cada após café-da- manhã e jantar), o valor de ácido úrico sérico foi 4,4 mg/dL (20150717 - 17 de julho 2015) (Figura 4). Um evento adverso não ocorreu de modo algum.
[Exemplo de Teste 3] Terceiro Teste de Administração 1. Método de Análise (1) Método de Medição de Purinas
[0069] Várias purinas em sangue periférico foram medidas de acordo com Referência (1). Brevemente, sangue periférico foi coletado com EDTA, misturado com 500 μL + 500 μL de PCA a 8% resfriado com gelo, imediatamente submetido a vórtice durante cinco segundos, e centrifugado 12,000xg durante 10 minutos a 4 °C, e o sobrenadante foi armazenado a -80 °C. A amostra foi dissolvida em um estado agrupado, e 40 μL de 2M K2CO3 em 6 M KOH foram adicionados a 650 μL da solução para precipitar PCA e neutralizar a solução ao mesmo tempo. Após, esta solução foi centrifugada a 12,000xg durante 10 minutos a 4°C, 160 μL da fase móvel foram adicionados a 40 μL de sobrenadante e aplicados a HPLC. As condições de HPLC foram também fixadas de acordo com Referência (1) abaixo. As quantidades de purinas são expressadas em quantidade molar contidas em 1 L de sangue total.
[0070] Referência (1): Coolen EJ, Arts IC, Swennen EL, Bast A, Stuart MA, Dagnelie PC. Simultaneous determination of adenosine triphosphate and its metabolites in human whole sangue by RP-HPLC and UV-detection. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. - 15 de março de 2008; 864(1-2):43-51.
(2) Método de Medição de Ácido Úrico
[0071] Mesmo como Exemplo de Teste 1.
2. Teste de Administração
[0072] (1) O indivíduo de administração foi o mesmo que no Exemplo de Teste 1.
(2) Esquema de Administração
[0073] O uso combinado de 2 g/dia de inosina (administrada a 1 g cada após café-da-manhã e jantar) e 40 mg de febuxostate (administrado a 20 mg cada após café-da-manhã e jantar), sangue foi coletado sete dias depois para medição de várias purinas em sangue periférico (febuxostate (40 mg) + inosina 2 g de Figura 5). Subsequentemente, todos os fármacos foram descontinuados, e sangue foi coletado sete dias depois para medição de várias purinas no sangue periférico (nenhum de Figura 5).
3. Resultados de Teste
[0074] Os resultados de teste são mostrados em Figura 5. Embora o valor de ácido úrico no momento de uso combinado de inosina e febuxostate seja de 0,54 vez maior do que quando no fármaco foi ingerido, este é um valor razoável porque o resultado do segundo teste de administração, o valor de ácido úrico sérico sem ingerir o fármaco foi 8,2, 8,1, e 8,3 mg/dL, enquanto o valor de ácido úrico sérico foi 4,4 mg/dL na vez de 2 g/dia de inosina (administrada a 1 g cada após café-da- manhã e jantar) e 40 mg de febuxostate (administrado a 20 g cada após café-da- manhã e jantar), assim, 4,4/8,1=0,54 é obtido. Assim, o valor de ácido úrico sérico na vez de uso combinado de 2 g/dia de inosina e 40 mg/dia de febuxostate é cerca de 1/2 do obtido quando nenhum fármaco é administrado.
[0075] Embora ATP tenha aumentado 1,05 vez devido à administração de fármaco, isto é razoável porque o experimento de administração foi conduzido em uma pessoa normal sem diminuição em ATP reconhecida. Uma pessoa normal apresenta suficiente ATP e não precisa de outra intensificação. IMP é extremamente baixa em quantidade como comparada com ATP (quantidade de IMP é 1/204 de quantidade de ATP na ausência de fármaco) e é aumentada 1,16 vezes devido à administração do fármaco (Figura 5). Assim, o uso combinado de inosina e febuxostate resulta em um aumento leve em IMP. A purina a mais significativamente aumentada é hipoxantina, como esperado. Hipoxantina foi aumentada 27,3 vezes (Figura 5). Inosina e xantina foram aumentadas 1,65 vezes e 5,76 vezes, respectivamente. Embora com administração de inosina a 2 g por dia, inosina foi somente levemente aumentada, o que indica que inosina foi consumida por aumento de hipoxantina. Felizmente, um aumento de xantina, que foi associado com um relato de cálculo renal, é limitado. Obviamente, um aumento em ácido úrico é significativamente suprimido devido a febuxostate.
[0076] Este experimento foi conduzido para uma pessoa normal, e a pessoa normal tem suficiente ATP e não precisa de outra intensificação. Nenhum aumento significante foi gerado devido ao uso combinado de inosina e febuxostate. No entanto, porque hipoxantina foi significativamente aumentada, é considerado que quando ATP é insuficiente, o circuito para reabastecimento de ATP imediatamente trabalha (Figura 1).
[0077] Além disso, o uso combinado de inosina e febuxostate resultou em aumentos apenas leves em inosina e xantina e mesmo causou uma diminuição em ácido úrico. Somente hipoxantina foi significativamente aumentada. O aumento em xantina foi também relativamente pequeno, sendo uma quantidade que não causou problemas, como comparada com a quantidade de ácido úrico. Isto indica que o uso combinado de inosina e febuxostate apresenta uma baixa possibilidade de cristalúria e cálculo renal.
4. Discussão sobre o primeiro e terceiro resultados de teste
[0078] Comparando os resultados do segundo teste com os resultados do primeiro teste, porque o valor de ácido úrico sérico foi elevado por 0,51 mg/dL por 1 g/dia de inosina administrada na presença de 40 mg/dia de febuxostate no primeiro teste, febuxostate suprimiu o aumento no valor de ácido úrico sérico devido a inosina a 0,51/2,55=1/4,47.
[0079] Assim, foi verificado que embora febuxostate tenha as ações de abaixar e inosina tenha as ações de aumentar, respectivamente, o valor de ácido úrico sérico, a ação de aumentar ácido úrico sérico de inosina é consideravelmente suprimida (a 1/4,47, ou 22,4%) por febuxostate. Em outras palavras, febuxostate não somente abaixa o valor de ácido úrico sérico mas também suprime consideravelmente a ação de aumentar ácido úrico sérico de inosina.
[0080] Os dados que febuxostate amplamente suprimiu a ação de aumentar ácido úrico sérico de inosina sugerem que, devido à ação de febuxostate, hipoxantina adquirida a partir de inosina é amplamente aumentada devido à supressão de xantina oxidase/xantina desidrogenase. Isto foi confirmado pelo resultado do terceiro teste (Figura 5). Este aumento é considerado para ser muito maior do que a administração única de inosina. Isto é porque é considerado que, como pode ser visto no aumento do valor de ácido úrico sérico, a administração de inosina sozinha tem uma de ação de aumento hipoxantina insuficiente devido a ser imediatamente metabolizado em ácido úrico e é também insuficiente em termos de intensificação de ATP. De fato, no terceiro teste, o uso combinado de inosina e febuxostate resultou em um leve aumento em inosina. Uma porção grande foi consumida para aumentar hipoxantina. É considerado que esta hipoxantina contribui para a intensificação de ATP.
[0081] Provavelmente, isto é, porque a purina nucleosídeo fosforilase (PNP) atua sobre inosina, resultando em imediata conversão em hipoxantina e ribose-1- fosfato (Figura 1). É considerado que tanto hipoxantina como ribose-1-fosfato geradas deste modo desempenham um papel na intensificação de ATP (Figura 1). Além disso, é considerado que porque febuxostate fortemente suprime xantina oxidase/xantina desidrogenase, a decomposição de hipoxantina em xantina é suprimida e a concentração de hipoxantina é aumentada, o que ainda atua como uma fonte de alimentação de compostos de purina. Isto é sustentado pelo fato de que apenas o aumento de hipoxantina foi muito elevado no momento de uso combinado de febuxostate e inosina (Figura 5). HIpoxantina reage com PRPP devido à enzima HPRT e sintetiza IMP (Figura 1). Através de duas reações, IMP se torna AMP, que se torna ATP. Por outro lado, é considerado que ribose-1-fosfato atua como uma fonte de alimentação de PRPP através de ribose-5-fosfato e que PRPP se liga a adenina devido à ação de adenina fosforibosiltransferase (APRT) para gerar AMP, assim ainda aumentando a concentração de AMP. É também pensado que as ações de PRPP aumentando a síntese de purina de novo e servindo como um substrato de HPRT para aumentar IMP também desempenham um papel significante.
[0082] O aspecto importante inclui o método de administração de febuxostate quando inosina e febuxostate são usados em combinação. Quando 40 mg/dia de febuxostate e 2 g/dia de inosina foram administrados, inosina foi administrada a 1 g cada após café-da-manhã e jantar em ambos o primeiro e segundo testes. No entanto, febuxostate foi administrado uma vez a 40 mg após o café-da-manhã no primeiro teste e foi administrado duas vezes a 20 mg cada após café-da-manhã e jantar no segundo teste. O valor de ácido úrico sérico foi 6,0 mg/dL no anterior e 4,4 mg/dL no posterior, resultando em uma grande diferença de1,5 mg/dL. Isto é pensado como sendo devido à administração de 20 mg duas vezes por dia ter um efeito mais forte de diminuir o valor de ácido úrico sérico do que a administração de 40 mg de febuxostate uma vez por dia. Assim, quando febuxostate é usado em combinação com inosina, é desejável administrar febuxostate duas vezes por dia como inosina, em vez de uma vez por dia como no uso convencional de febuxostate.
[Exemplo de Teste 4] Teste clínico (Administração Combinada)
[0083] Embora o indivíduo administrado tenha sido o mesmo no primeiro e terceiro testes de administração, no presente teste, os indivíduos de teste foram expandidos para confirmar que os primeiro e terceiro resultados de teste estão corretos.
1 . Vários Métodos de Medição (1) Exame clínico
[0084] Medição foi realizada por métodos convencionais exceto os seguintes itens.
(2) Valor de Ácido Úrico Sérico
[0085] Mesmo que no Exemplo de Teste 1.
(3) Concentração de ácido úrico urinário/concentração de creatinina
[0086] Porque a concentração de ácido úrico urinário varia com volume de urina, uma quantidade de ácido úrico urinário foi avaliada usando um valor de ácido úrico urinário/creatinina adquirido por divisão da concentração de creatinina urinária. O método de medição do valor de ácido úrico foi o mesmo que no Exemplo de Teste 1.
(4) Concentração de Purina no Sangue
[0087] Mesma que no Exemplo de Teste 3.
(5) Concentração de Purina Urinária
[0088] Mesma que no Exemplo de Teste 3.
2 .Teste de Administração (1) Indivíduos de Teste
[0089] O seguinte teste de administração foi conduzido com 16 adultos japoneses saudáveis do sexo masculino, um indivíduo em Fase I e 15 indivíduos que foram divididos em Grupos de A a E para cada um dos grupos de 3 indivíduos em fase II.
(2) Esquema de Administração (2-1) Fase I
[0090] Segurança foi confirmada por administração simultânea de 20 mg de febuxostate e 500 mg de inosina duas vezes por dia durante 14 dias em um indivíduo.
2. ) Fase II
[0091] Após o final de Fase I, administração foi realizada em três indivíduos de cada um dos grupos como a seguir: Grupo A: febuxostate 20 mg duas vezes por dia durante 14 dias; Grupo B: inosina 500 mg duas vezes por dia durante 14 dias; Grupo C: febuxostate 20 mg + inosina 500 mg duas vezes por dia durante 14 dias; Grupo D: febuxostate 20 mg + inosina 1000 mg duas vezes por dia durante 14 dias; e Grupo E: febuxostate 30 mg duas vezes por dia durante 14 dias.
3. Resultados 3-1. Fase I (1) Eventos Adversos (1-1) Resultados Físicos, etc.
[0092] Os indivíduos não apresentaram eventos adversos em termos de verificações subjetivas e resultados físicos.
(1-2) Exame clínico
[0093] AST mostrou um valor anormal de 49 U/L (valor de referência: 10 a 40) em Dia 8 e retornou a um valor de referência de 29 U/L em Dia 15. A creatinina mostrou um valor anormal de 1,09 mg/dL (Valor de Referência: 0,61 a 1,04) em Dia 8 e retornou a um valor de referência de 0,98 mg/dL em Dia 15. O nível de glicose no sangue mostrou um valor anormal de 66 mg/dL em Dia 8 e 67 mg/dL em Dia 15 (valor de referência: 70 a 109).
(2) Mudança em valor de ácido úrico
[0094] O valor de ácido úrico sérico foi 4,9 mg/dL em Dia 1, 2,5 mg/dL em Dia 8, e 2,9 mg/dL em Dia 15. Ingerindo 40 mg de febuxostate e 1 g de inosina resultou em uma redução de 2,2 mg/dL em média.
3-2. Fase II (3) Eventos Adversos (1-1) Resultados Físicos
[0095] Nenhuma diferença significante existia entre grupos em termos de idade, altura, peso, BMI, pressão sanguínea sistólica, pressão sanguínea diastólica, batimento cardíaco, e temperatura corporal. Nenhuma mudança significante foi vista em pressão sanguínea sistólica, pressão sanguínea diastólica, batimento cardíaco, e temperatura corporal, exceto um aumento significante no batimento cardíaco observado em um indivíduo.
(1-2) Eventos Adversos de Valores de Teste (excluindo valor de ácido úrico)
[0096] Medição foi realizada em proteína total, albumina, bilirubina total, AST, ALT, AL-P, LD, Y—GT, colesterol total, gordura neutra, colesterol HDL, colesterol LDL, para determinar quantidade de ácido úrico, ureia nitrogênio, creatinina, sódio, cloreto, potássio, cálcio, testar glicose no sangue, HbA1c (NGSP), contagem de células sanguíneas brancas WBC, contagem de células sanguíneas vermelhas RBC, nível de hemoglobina Hb, hematócritos Ht, contagem de plaquetas PLT, BASO, EOSINO, NEUTRO, LYMPH e MONO.
[0097] Nenhuma diferença particular foi observada nos antecedentes dos grupos. Nenhuma mudança significante particular foi reconhecida exceto o valor de ácido úrico sérico.
(4) Mudança em Valor de Ácido Úrico Sérico
[0098] Figura 6 mostra gráficos de grupos respectivos A a E. Um aumento significante em valor de ácido úrico sérico foi observado em Grupo B ao qual somente inosina foi administrada (até 8,1 mg/dL). Em Grupos A, C a E, uma diminuição no valor de ácido úrico sérico foi observada. O valor de ácido úrico sérico não foi reduzido a menos do que 2 mg/dL em qualquer um dos exemplos de administração de 40 mg/dia de febuxostate; no entanto, o valor de ácido úrico sérico menor do que 2 mg/dL foi observado no exemplo de Grupo E ao qual 60 mg/dia de febuxostate foram administrados.
[0099] O valor de ácido úrico sérico foi reduzido por 2,53 mg/dL devido à administração de 40 mg/dL de febuxostate (Grupo A), e foi reduzido por 2,23 mg/dL (Grupo C) e 1,47 mg/dL (Grupo D) nos exemplos de administração de 1 g ou 2g por dia de inosina, respectivamente, no mesmo momento da administração de febuxostate.
[00100] O valor de ácido úrico sérico foi reduzido por 3,93 mg/dL devido à administração de 60 mg/dL de febuxostate (Grupo E). O valor de ácido úrico sérico foi elevado por 2,57 mg/dL em média devido a 1 g por dia de inosina (Grupo B). Examinando este resultado em termos do efeito de aumento do valor de ácido úrico sérico de inosina na presença de administração de febuxostate, o valor de ácido úrico sérico foi aumentado por 0,3 mg/dL devido a 1 g/dia administração de inosina, e foi aumentada por 1,06 mg/dL devido a 2 g/dia administração de inosina, na presença de 40 mg/dia de febuxostate. Como descrito acima, o valor de ácido úrico sérico foi aumentado por 2,57 mg/dL devido a 1 g/dia administração de inosina sem administração de febuxostate e, assim, a ação de elevação de ácido úrico sérico de inosina é consideravelmente suprimida na presença de administração de febuxostate.
(5) Concentração de Ácido Úrico Urinário/Concentração de Creatinina
[00101] Mudanças em concentração de ácido úrico urinário/concentração de creatinina dos grupos respectivos de Semana 0 a Semana 2 são mostradas em Figura 7. O ácido úrico urinário/creatinina foi significativamente aumentado somente em Grupo B devido à administração de inosina. O ácido úrico urinário/creatinina foi reduzido em todos os Grupos A e C a G. Estas mudanças na concentração de ácido úrico urinário/concentração de creatinina foram quase iguais que o padrão de mudança do valor de ácido úrico sérico.
(6) Concentração de Purina no Sangue
[00102] Mudanças em concentrações de purinas em sangue dos grupos respectivos de Semana 0 a Semana 2 são mostradas em Figuras 8 e 9.
[00103] Figura 8 mostra a concentração de sangue ATP/ADP em Grupos A a E. a concentração de ATP não mudou em Grupos A e B, e um aumento em ATP foi sugerido em Grupos C e D. Nenhuma tendência determinada foi observada em Grupo E. Assim, embora nenhum aumento em ATP tenha sido observado devido à administração única de febuxostate ou inosina, um aumento em ATP foi observado nos exemplos de uso combinado, especialmente nos exemplos de 40 mg/dia de febuxostate e 1 a 2 g/dia de inosina. Nenhuma tendência determinada foi observada a partir do uso combinado de febuxostate e inosina excedendo estas quantidades.
[00104] Figura 9 mostra as concentrações de hipoxantina (Hx) e xantina (X) em sangue para cada um dos Grupos A a E. No grupo de administração de 40 mg/dia de febuxostate apenas (Grupo A), a concentração de Hx foi inalterada, enquanto X foi significativamente aumentado. No grupo de administração de 1 g/dia de inosina apenas (Grupo B), nem Hx nem X mudaram. Embora a concentração de inosina em sangue tenha sido também medida, nenhum aumento na concentração de inosina foi observado em qualquer um dos grupos incluindo os grupos de administração única de inosina (Grupos A a E). A partir destes resultados, é considerado que a concentração da enzima convertendo inosina em Hx, isto é, purina nucleosídeo fosforilase (PNP), é extremamente elevada em sangue, resultando em uma decomposição rápida de inosina em Hx e outra decomposição de Hx em X. Nos exemplos de uso de 40 mg/dia de febuxostate em combinação com 1 a 2 g/dia de inosina, um aumento significante foi reconhecido em ambos Hx e X. Assim, o efeito de "aumento em Hx em sangue" não observado com febuxostate apenas ou inosina apenas foi observado devido ao uso combinado (Figura 9).
[00105] No exemplo de administração única de 60 mg/dia de febuxostate, um leve aumento em Hx foi observado junto com um aumento em X (Figura 9E).
(7) Concentração de Purina Urinária
[00106] Mudanças em concentrações de inosina, Hx, X, e ácido úrico urinário de grupos respectivos de Semana 0 a Semana 2 são mostradas em Figura 10. O Hx urinário mostrou um aumento moderado no exemplo de administração única de febuxostate e mostrou um aumento significante no exemplo de uso combinado de febuxostate e inosina. No exemplo de administração única de inosina, nenhum aumento em Hx ou X, foi reconhecido. Embora a concentração de X tenha significativamente aumentado também no exemplo de administração única de febuxostate, a concentração foi ainda significativamente aumentada no exemplo de uso combinado de febuxostate e inosina.
[00107] As concentrações máximas de X urinário nos grupos respectivos foram 556,0 μM em Grupo A, 61,9 μM em Grupo B, 2023,3 μM em Grupo C, 1474,8 μM em Grupo D, e 867,7 μM em Grupo E. Assim, nos exemplos de uso de 40 mg de febuxostate em combinação com 1 e 2 g de inosina, as concentrações máximas de X urinário foram 3,64 e 2,65 vezes maiores como comparado com o grupo de administração única de 40 mg de febuxostate.
4. Discussão para Exemplo de Teste 4
[00108] (1) O uso combinado de febuxostate e inosina foi seguro em uma dosagem igual a ou menor do que 40 mg/dia de febuxostate e 2 g/dia de inosina no teste de dosagem contínua de duas semanas. Embora um aumento em ATP em sangue ter sido observado nestes grupos de uso combinado, tal mudança não foi observada nos outros grupos de administração única.
[00109] (2) Uma diminuição significante no valor de ácido úrico sérico foi observada na administração única de febuxostate, um aumento significante no valor de ácido úrico sérico foi observado na administração única de inosina, e uma redução moderada foi observada na terapia combinada.
[00110] (3) Nenhum aumento em inosina foi observado em qualquer grupo e foi considerado que inosina foi metabolizada em Hx por PNP.
[00111] (4) No grupo de administração única de inosina, Hx ou X não aumentaram em sangue ou urina, e foi considerado que Hx e X foram mudados para ácido úrico.
[00112] (5) No grupo de administração única de febuxostate, X moderadamente aumentou e Hx aumentou em um grau leve a moderado em ambos sangue e urina.
[00113] (6) No uso combinado de febuxostate e inosina, Hx e X significativamente aumentaram em ambos sangue e urina. É considerado que um aumento em Hx em sangue causa um aumento em ATP.
[00114] (7) A partir do teste clínico descrito acima, a ação farmacológica, que era impossível para administração única de inosina ou febuxostate, foi reconhecida a partir do uso combinado dos mesmos. A presente invenção permite a intensificação de hipoxantina e ATP em sangue, o que é uma nova ação farmacológica que não existia anteriormente.
[Exemplo de Formulação] Exemplo de Fármaco de Combinação
[00115] Um fármaco de combinação (tipo comprimido) para administração oral foi fabricado, tendo os seguintes teores por comprimido. Febuxostate: 20 mg Inosina: 0,5 g Amido Alfa (aglutinante desintegrante): 70 mg Celulose microcristalina silicifitada (carga): 32,656 mg Croscarmelose sódica (desintegrante): 10 mg Estearato de magnésio (lubrificante): 0,8 mg
[Exemplo de Formulação] Exemplo de Formulação de Kit
[00116] Comprimidos tendo a composição A abaixo contendo febuxostate e um remédio tendo a composição de B abaixo contendo inosina foram fabricados e colocados no mesmo saco, mas separados para evitar a mistura de um com cada outro para ajuste em uma dose. Uma formulação de kit foi fabricada por embalagem de duas doses, isto é, uma dosagem diária, dos mesmos na mesma caixa. A. Comprimidos de Febuxostate Febuxostate: 20 mg Amido Alfa (aglutinante desintegrante): 70 mg Celulose microcristalina silicifitada (carga): 32,656 mg Croscarmelose sódica (desintegrante): 10 mg Estearato de magnésio (lubrificante): 0,8 mg B. Inosina Inosina: 0,5 g
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
[00117] ATP intracelular foi capaz de ser intensificada pela administração combinada de febuxostate e inosina. Esta é uma nova ação farmacológica diferente de fármacos convencionais. Assim, a presente invenção é considerada como sendo eficaz para várias doenças tendo redução de ATP como uma condição patológica.
[00118] Adicionalmente, a ação de elevação do valor de ácido úrico de inosina foi suprimida pelo uso combinado com febuxostate. Assim, para pacientes aos quais febuxostate é administrado para tratamento de hiperuricemia, ATP pode ser aumentada sem diminuição do efeito terapêutico sobre hiperuricemia.

Claims (2)

1. Intensificador da ATP intracelular humana ou animal, caracterizado pelo fato de compreender uma combinação de A) e B): A) febuxostate ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e B) qualquer um ou mais compostos selecionados dentre inosina, ácido inosínico, hipoxantina, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Intensificador da ATP de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o intensificador da ATP está na forma de um fármaco de combinação ou uma formulação de kit.
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