JPWO2017033963A1 - 細胞内ａｔｐ増強剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、細胞内のATPを増加させる効果を有する物質、そのうちでもイノシン単独、またはフェブキソスタット単独による増加効果を遥かに凌ぐような強力なATP増加剤の提供を課題とする。以下のA)およびB)を組み合わせてなる、ヒトまたは動物の細胞内ATP増加剤。A）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩B）イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチンおよびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか1以上の化合物

Description

本発明は、ヒトまたは動物の細胞内ATP増強剤に関する。さらに詳しくは、A）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、B)イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチンおよびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか1以上の化合物と、を組み合わせてなるヒトまたは動物の細胞内ATP増強剤に関する。
ATP（adenosine triphosphate、以下単にATPということがある）は生物のエネルギーを蓄え、必要なときに供給する最も重要な化合物であり、ATP減少は様々な疾患の病態に関連していると考えられている。例えば、各種の遺伝性溶血性貧血の原因として、赤血球内のATP減少が溶血のメカニズムであると考えられている。例えば、鎌形赤血球症 (非特許文献1)、ピルベートキナーゼ欠損症(非特許文献2)、球状赤血球症(非特許文献3)、楕円赤血球症(非特許文献3)、口唇状赤血球症(非特許文献4) 、サラセミア(非特許文献5)などである。
また、虚血性心疾患による心筋障害のメカニズムとして細胞内ATP低下が示唆されており(非特許文献6)、キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害薬であるアロプリノールの高用量投与により慢性安定性狭心症の症状が抑えられたと報告されている(非特許文献7)。著者他は、アロプリノールがATPを増加させたことにより虚血性心疾患に良好な影響があったと示唆している(非特許文献7)。
更に、ATP増強療法は心不全に効果がある可能性が高い。米国では心不全患者にしばしば心臓移植が行われており、心不全の発生から死亡に至る期間ではなく、心不全の発生から心臓移植に至る期間が心不全進行の早さの目安になる。心臓移植に至る期間が短いことは心不全の進行が早いことを示す。欧米では遺伝性筋AMP deaminase (AMPD)欠損症の頻度が極めて高く、約20%の一般人がヘテロ接合体欠損症である。研究により筋肉の遺伝的AMPD欠損者は、心不全発生から心臓移植に至る期間が長いことが知られている (非特許文献8)。また、AMPD阻害薬によりマウスの心不全が改善することが示唆されている（非特許文献9）。一般に運動をすると筋肉のATPは減少する。しかし、遺伝性筋AMPD欠損者は運動後も筋肉内ATPが減少しない、あるいは減少が抑制されていると報告されている（非特許文献10）。即ち、AMPがIMP（inosine monophosphate、以下単にIMPということがある）に変換されないためAMP減少が防止でき、ATP減少も起きないのである（図1）。これより考えると、遺伝的筋AMPD欠損症では心筋細胞のATP減少が起きにくく心不全の進行が抑えられたと考えられる。
このようにATPを増強することにより、ATP低下が病態に関係する疾患の病態を改善することが期待できる。
また、イノシン投与によりATP増加により筋肉運動の増強作用が起きることを期待し、イノシンが筋肉運動を増強するという報告があるが、最近はその効果を否定する報告もある(非特許文献11)。しかし、イノシンによる筋運動増強作用が証明されない原因は、イノシンのみではATP増強作用が不完全なためである可能性がある。
西野他は筋萎縮性側索硬化症（以下、単にALSということがある）モデルマウスにフェブキソスタットなどのキサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害薬を投与し、疾患進行を抑制することを見出している（非特許文献12)。アロプリノールは疾患進行を抑制しなかった。西野他はフェブキソスタットの投与により神経細胞のATPが増加することが疾患進行を抑制させると推測している (非特許文献12)。アロプリノールに効果が無い理由はPRPPを消費し、ATP合成をむしろ抑制するからと推測している（非特許文献12)。実際に、ALSモデルマウスのNa/K-ATPaseをknock-downすることにより神経細胞の変性が抑制されると報告されている（非特許文献12)。またALS患者ではNa/K-ATPase活性が更新していると報告されている（非特許文献13)。即ち、ATPを減少させるNa/K-ATPaseの活性化がALSの発症あるいは進行を促進し、ATP減少を抑えるNa/K-ATPaseの抑制がALSの進行を抑えると考えられる。
更に、イノシン投与によりパーキンソン病 (非特許文献14)、多発性硬化症 (非特許文献15)の症状が軽減するという報告がある。著者他はいずれも血清尿酸値の低下が疾患に関係しているのではないかと考えている。イノシンを投与することにより血清尿酸値を上昇させ、治療効果を発揮することを目的として臨床試験を行っている。しかし、これまでの報告では効果は十分ではない。
イノシンの単独投与によっても細胞内ATPは多少増加すると報告されている。実際に、Ogasawara他は20-30日低温で放置し、ATPが低下した赤血球にイノシンを加え1時間放置した後、ATPが上昇したことを報告している（非特許文献16)。しかし、ヒト体内ではイノシンはヒポキサンチン、キサンチンを経て尿酸へと速やかに代謝される（図1）。従ってイノシンだけで十分なATP増強作用を発揮するには不十分であった。また、フェブキソスタットの単独投与でも多少の細胞内ATPの増強は期待できるが、これだけでは不十分の可能性がある。
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本発明は、細胞内のATPを増強させる効果を有する組成物、そのうちでもイノシン単独、またはフェブキソスタット単独による増強効果を凌ぐようなATP増強剤の提供を課題とする。
さらには、ATPを増強するためにイノシンを投与する際に、イノシンによる血清尿酸値の増加を抑えた新たなATP増強剤の提供、ATP増強方法の提供が望まれていた。
本発明は、上記課題を解決するためのものであって、以下の構成を有する。
＜１＞以下のＡ）およびＢ）を組み合わせてなる、ヒトまたは動物の細胞内ＡＴＰ増強剤。
A）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩
B）イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチンおよびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか1以上の化合物
＜２＞キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤が、フェブキソスタット、トピロキソスタット（富士薬品）、アロプリノール、ヒドロキシアルカン、カルプロフェンおよびY−７００（田辺三菱製薬）から選ばれるいずれか1以上である＜１＞に記載の細胞内ＡＴＰ増強剤。
＜３＞合剤またはキット剤の形態である、＜１＞又は＜２＞に記載のＡＴＰ増強剤。
＜４＞細胞内ＡＴＰ増強剤として、イノシンと組み合わせて使用される、フェブキソスタット。
＜５＞以下のＡ）およびＢ）を組み合わせてなる合剤またはキット剤である医薬品。
A）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩
B）イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチンおよびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか1以上の化合物

また、本発明は以下の投与方法も提供する。
＜６＞以下のＡ）およびＢ）をヒトまたは動物に投与する工程を含む、当該ヒトまたは動物の細胞内ＡＴＰ増強方法。
Ａ）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩
Ｂ）イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチンおよびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか1以上の化合物
＜７＞キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤が、フェブキソスタット、トピロキソスタット（富士薬品）、アロプリノール、ヒドロキシアルカン、カルプロフェンおよびY−７００（田辺三菱製薬）から選ばれるいずれか1以上である＜６＞に記載の細胞内ＡＴＰ増強方法。
＜８＞Ａ）およびＢ）がＡ）およびＢ）を含む合剤である＜６＞または＜７＞に記載の細胞内ＡＴＰ増強方法。
＜９＞以下のＡ）およびＢ）を溶血性貧血、虚血性心疾患、心不全、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病またはＡＤＳＬ欠損症の患者に投与する工程を含む、細胞内ＡＴＰ増強方法。
Ａ）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩
Ｂ）イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチンおよびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか1以上の化合物
本発明の以下の、A)およびB)の併用投与によるATP増強効果により、ATP減少が病態の一部を形成する様々な疾患、更にはATPの過剰供給により病態の進行が抑制される様々な疾患の治療薬を提供することが可能である。
A）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩
B)イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチンおよびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか1以上の化合物
ＡＴＰ合成に関する経路を示す図である。 フェブキソスタットとイノシンの併用投与のスケジュールと血清尿酸値の推移を示すグラフである。横軸は血清尿酸値測定日、縦軸は血清尿酸値（単位ｍｇ／ｄＬ）を示す。 イノシンの投与量と血清尿酸値の関係を分析した回帰分析結果を示すグラフである。横軸はイノシンの一日投与量（単位ｇ／日）、縦軸は血清尿酸値（単位ｍｇ／ｄＬ）を示し、図の中の式は回帰直線を示す式である。このｘはイノシンの一日投与量、ｙは血清尿酸値を示す。 フェブキソスタットまたはイノシンの単独投与、および両薬剤の併用のスケジュールと血清尿酸値の推移を示すグラフである。横軸は血清尿酸値測定日（例えば、20150501は2015年5月1日を示す）、縦軸は血清尿酸値（単位ｍｇ／ｄＬ）を示す。 フェブキソスタットとイノシン併用時と薬物を服用していない時の末梢血中の各種プリン体の量を比較した図である。プリン体の量はすべて全血１Ｌ内のモル量で表した。フェブキソスタット（４０ｍｇ）＋イノシン（２ｇ）：フェブキソスタットとイノシン併用時の値である。Ｎｏｎｅ：薬物を服用していない時の値である。 Ａ〜Ｅ群の投与を行った場合の血清尿酸値の推移を示すグラフである。横軸は測定期間（週）、縦軸は血清尿酸値（単位ｍｇ／ｄＬ）を示す。Ａ群：フェブキソスタット２０ｍｇ、１日２回、１４日間，Ｂ群：イノシン５００ｍｇ、１日２回、１４日間，Ｃ群：フェブキソスタット２０ｍｇ＋イノシン５００ｍｇ、１日２回、１４日間，Ｄ群：フェブキソスタット２０ｍｇ＋イノシン１０００ｍｇ、１日２回、１４日間，Ｅ群：フェブキソスタット３０ｍｇ、１日２回、１４日間（以下の図でも同様） Ａ〜Ｅ群の投与を行った場合の尿中尿酸濃度／クレアチニン濃度の推移を示すグラフである。横軸は測定期間（週）、縦軸は尿中尿酸濃度／クレアチニン濃度（比）を示す。 Ａ〜Ｅ群の投与を行った場合の血液中ＡＴＰ及びＡＤＰの比較を示すグラフである。横軸は測定期間（週）、縦軸はＡＴＰまたはＡＤＰ濃度（単位μＭ）を示す。ＡＴＰ：実線、ＡＤＰ：破線。 Ａ〜Ｅ群の投与を行った場合の血液中中Ｈｘ（ヒポキサンチン）、Ｘ（キサンチン）の比較を示すグラフである。横軸は測定期間（週）、縦軸はＨｘまたはＸ濃度（単位μＭ）を示す。Ｈｘ：実線、Ｘ：破線。 Ａ〜Ｅ群の投与を行った場合の尿中の各種プリン体の濃度（μＭ）を比較した図である。
本発明の１つの有効成分は、A）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩である。キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤としては、フェブキソスタット、トピロキソスタット（富士薬品）、アロプリノール、ヒドロキシアルカン、カルプロフェンおよびY-700（田辺三菱製薬）が挙げられ、このうちでもフェブキソスタットが望ましい。
本発明のもう１つの有効成分は、B)イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチンおよびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか1以上の化合物である。このうちでもイノシンが望ましい。
本発明の細胞内ATP増強剤とは、本発明の有効成分が細胞内でATPの生成を増加させる効果をいう。増加には、定常からの増加、または減少を抑制すること、あるいは減少した状態から定常に近づけること、のいずれをも含む意味で用いられる。本発明の効果の確認は、細胞内ATP濃度の直接の測定の他、ATP増加によってもたらされる他の代謝経路の産物の測定によって間接的に測定することもできる。
本発明の「A)およびB)を組み合わせてなる」とは、A)の成分とB)の成分が投与対象の体内でATP増強作用を発揮するように投与されうるように組み合わされた態様をすべて含む意味で用いられる。したがって、A)の成分とB)の成分が混合されて組成物を形成している合剤、あるいは混合されることなく、物理的に別々に存在するが、投与される際に同時期に投与されるようにまとめられて存在する薬剤の両者を含む。A)の成分とB)の成分が混合されて組成物を形成している合剤の例としては、混合されて製剤化されたものが挙げられる。製剤化の例としては、顆粒、粉体、固形剤、液体などの経口剤が挙げられる。物理的に別々に存在するが、投与される際に同時期に投与されるようにまとめられて存在する薬剤としては、いわゆるキット剤や、１つの袋に取りまとめられる形態が挙げられる。同時期とは、必ずしも厳密な意味での同時を意味せず、本発明のATP増強作用効果が発揮される範囲で間隔を置く場合も本発明の同時期に含むものとする。例えば、一方を食前、一方を食後に飲むような場合は本発明の同時期に投与される場合に相当する。
本発明の投与量は、A)のフェブキソスタットは、１日10 〜80 mg／日が望ましい。B)のイノシンは、0.5 〜4.0 g／日が望ましい。
投与法は、上記投与量をそれぞれ1日1回または2回以上に分けて投与することが可能である。このうちでも、フエブキソスタットは、従来のフェブキソスタットの用法のように１日１回投与ではなく、１日２回の投与を行うことが望ましい。また、イノシンも1日1回よりも2回の投与が望ましい。したがって、イノシン、フェブキソスタットともに1日2回にわけて投与することがさらに望ましい。
合剤とする場合は、1日の投与量、投与方法を考慮して調整すればよく、フェブキソスタットとイノシンを、フェブキソスタット 20 mg、または40 mgにイノシン 0.5 g、 1 g、1.5 g、または2 gを加えたものなどが望ましい。
本発明の投与対象は、ヒトまたは動物であり、ATPの増強が必要な状態にあるヒト又は動物である。
対象疾患としては、ATP減少が病態に関連していることが強く示唆される、以下の疾患
（１）溶血性貧血（２）虚血性心疾患（３）心不全（４）筋萎縮性側索硬化症（５）パーキンソン病（６）ADSL欠損症が挙げられる。このうちでも特に、（２）虚血性心疾患（３）心不全（４）筋萎縮性側索硬化症に効果的である。
本発明のATP増強剤は、本発明の作用を損なわない範囲で他の医薬とさらに組み合わせることも可能である。
以下、本発明を実施例をもとに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
〔試験例１〕第一回目の投与試験(併用投与)
１．血清尿酸値の測定方法
臨床化学自動分析装置はアークレイ株式会社製の乾式臨床化学分析測定ユニットを用い、血清尿酸値の測定はウリカーゼーペルオキシダーゼ法を用いた。
２．投与試験
（１）投与対象
ヒト年齢67歳、男、身長180 cm、体重77 kg
（２）投与スケジュール
投与スケジュールを図2に示す。まず、フェブキソスタットを40 mg/日投与し（フェブキソスタット単独投与）、しばらく後に、それに加えイノシンを投与し（フェブキソスタットとイノシンの併用投与）、イノシンの投与量を0.5 - 3 g/日に漸増する第一回目の臨床試験を行った。この間、図2の横軸に示すタイミングで採血し、血清尿酸値を測定した。
３．血清尿酸値測定結果
各投与時期の血清尿酸値を図2に示す。これによればフェブキソスタット 40 mg/日の投与により期待通り尿酸値は8.4 mg/dL（2014.07.05）より4.7 mg/dL（2014.07.12）に低下した。その後、フェブキソスタットに加えイノシンを0.5 g/日から3 g/日まで漸増的に投与した結果、イノシン 0 g、0.5 g、1 g、2 g、3 g投与時の血清尿酸値は4.9（2014.08.23）, 5.1（2014.9.01）, 5.5（2014.09.06）, 6.0（2014.09.11）, 6.4（2014.09.26） mg/dLであり、回帰分析によりイノシン 1 gあたり、0.51 mg/dLの割合で血清尿酸値が増加したことがわかった（図3）。これは図3の回帰直線の傾きが0.51となっていることからわかる。即ちx（イノシン）が1増えると、y（血清尿酸値）は0.51増えると考えられる。フェブキソスタット40 mg/日、イノシン 3g/日投与によっても有害事象は全く起きなかった。
〔試験例２〕第二回目の投与試験
１．血清尿酸値の測定方法
試験例１と同じ
２．投与試験
（１）投与対象は試験例１と同じ
（２）投与スケジュール
投与スケジュールを図4に示す。試験例１を終えた患者に、十分な期間を隔てた後、再びフェブキソスタット 40 mg/日を投与し、3日後に血清尿酸値を測定した。その後フェブキソスタットを中止し、しばらくしてから次にイノシン 2 g/日投与（朝、夕食後1 g投与）を開始し、その後にイノシン2 g/日とフェブキソスタット 40 mg（朝、夕食後 20 mg投与）を併用した。図4の横軸に記した時点で血清尿酸値を測定した。
３．血清尿酸値測定結果
各投与時期の血清尿酸値を図4に示す。フェブキソスタット 40 mg/日を投与し、3日後に測定した血清尿酸値は、投与前の8.2 mg/dL（20150501）から投与後の4.8 mg/dL（20150515）と3.4 mg/dL低下していた。これは前回の試験の3.7 mg/dL低下とほぼ同じである。
その後、フェブキソスタットを中止し、血清尿酸値が8.1 mg/dL（20150605）、8.3mg/dL（20150703）と以前とほぼ同じ値に復したことを確認した（図4）。20150704より、イノシン 2 g/日投与（朝、夕食後1 g投与）を開始し、6日後に測定した血清尿酸値は、13.4 mg/dLと極めて上昇していた。即ち、イノシン 2 g/日投与により5.1 mg/dL上昇していたので、イノシン 1 g/日投与あたり2.55 mg/dL上昇したことになる。その後、フェブキソスタット40 mg（朝、夕食後 20 mg投与）を併用した結果、血清尿酸値は4.4mg/dL（20150717）であった（図4）。 有害事象は全く起きなかった。
〔試験例３〕第三回目の投与試験
１．分析方法
（１）プリン体の測定方法
末梢血中の各種プリン体の測定は、文献（1）によった。簡単に述べると、末梢血をEDTA採血し、500 μL + 500 μL ice cold 8% PCAと混合し、直ちに5秒 Vortex 12,000x gで4℃で10分間遠心、上清を-80度で保存した。サンプルが集まった状態で、溶解し、溶解液650 μL に40 μLの2 M K2CO3in 6 M KOHを加え、PCAの沈殿と中性化を同時に行った。これを、12,000 x gで摂氏4度で10分間遠心後、上清40μL に移動相160 μLを加えHPLCにかけた。HPLCの条件も下記文献（1）によった。プリン体の量は全血1L中に含まれるモル量で表した。
文献（１）Coolen EJ, Arts IC, Swennen EL, Bast A, Stuart MA, Dagnelie PC. Simultaneous determination of adenosine triphosphate and its metabolites in human whole blood by RP-HPLC and UV-detection. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2008 Mar 15;864(1-2):43-51.
（２）尿酸の測定方法
試験例１と同じ。
２．投与試験
（１）投与対象は試験例１と同じ
（２）投与スケジュール
イノシン2 g/日（朝、夕食後 1 g投与）、フェブキソスタット40 mg（朝、夕食後 20 mg投与）を併用した7日後に、末梢血中の各種プリン体測定のための採血を行った（図5のfebuxostat (40 mg) + イノシン 2 g）。引き続き、すべての薬剤を中止し、7日後に、末梢血中の各種プリン体測定のための採血を行った（図5のnone）。
３．試験結果
試験結果を図５に示す。尿酸値はイノシン、フェブキソスタット併用時において、薬物服用なしの時の0.54倍となっているが、これは第二回目の投与試験の成績で、薬物服用なしの血清尿酸値が8.2, 8.1, 8.3 mg/dLであり、イノシン2 g/日（朝、夕食後 1 g投与）、フェブキソスタット40 mg（朝、夕食後 20 mg投与）時の血清尿酸値が4.4 mg/dLであったことから4.4 / 8.1 = 0.54であり妥当な値である。つまり、イノシン2 g/日、フェブキソスタット 40 mg/日、併用時の血清尿酸値は、薬物を投与しない時の1/2程度である。
ATPは薬物投与により1.05倍に増加しているが、これは正常者でありATP低下が見られないヒトの投与実験なので妥当である。正常人においてはATPは十分にあり、それ以上増強する必要はない。IMPはATPに比較すると極めて少量であり（薬物なしの状態でIMP量はATP量の1/204）、薬物投与により1.16倍となっている（図5）。即ち、イノシンとフェブキソスタット併用によるIMPの増加はわずかである。最も増加が著しいプリン体は予想通りヒポキサンチンである。これは27.3倍に増加している（図5）。イノシンは1.65倍に、キサンチンは5.76倍に増加している。イノシンを一日2 g投与したにも関わらず、イノシンは僅かしか増加せず、ヒポキサンチンの増加に費やされていることがわかる。また、幸いな事に結石の報告の有るキサンチンの増加は限られた量である。当然のことながら、フェブキソスタットのため尿酸の増加は著しく抑制されている。
今回の実験は正常人で行ったものであり、正常人においてはATPは十分にあり、それ以上増強する必要はない。イノシンとフェブキソスタットの併用により大きな増加はなかった。しかし、ヒポキサンチンの増加が著しいためATPが不足した状態では直ちにそれを補給する回路が働くと考えられる（図1）。
更にイノシンとフェブキソスタットの併用により、イノシンやキサンチンはわずかしか増加せず、尿酸はむしろ低下した。ヒポキサンチンのみが大幅に増加した。キサンチンの増加も比較的少なく、尿酸の量に比較すると問題ない量である。これは、イノシンとフェブキソスタットの併用により結晶尿や結石の可能性が低いことを示している。
４．第1〜第３回目の試験結果の考察
第２回目の試験の結果を第１回目の試験の結果と比べると、第１回目の試験では40 mg/日のフェブキソスタットの存在下でイノシン 1 g/日投与あたり血清尿酸値は0.51 mg/dL上昇したので、フェブキソスタットはイノシンによる血清尿酸値の増加を0.51/2.55 = 1/4.47に抑えたことになる。
すなわち、フェブキソスタットは血清尿酸値を低下させ、イノシンは増加させる作用があるが、イノシンの血清尿酸増加作用はフェブキソスタットにより大幅に（1/4.47、即ち22.4%に）抑制されることがわかった。換言すれば、フェブキソスタットは血清尿酸値を下げるだけでなく、イノシンによる血清尿酸増加作用を大幅に抑制する。
フェブキソスタットがイノシンによる血清尿酸値増加作用を大幅に抑制するというデータは、フェブキソスタットの作用により、イノシンから得られたヒポキサンチンがキサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼの抑制により大幅に増加していることを示唆する。これは第3回目の試験の結果（図5）により確認された。この増加はイノシン単独投与より大幅に大きいと考えられる。なぜならイノシン単独の投与では血清尿酸値の増加に見られるように、直ちに尿酸まで代謝されヒポキサンチンの増加作用が不十分であり、ATP増強も不十分であると考えられるからである。実際に第３回目の試験では、イノシンとフェブキソスタットの併用によりイノシンの増加は僅かであった。多くがヒポキサンチンの増加に費やされていた。そのヒポキサンチンがATP増強に貢献すると考えられる。
おそらく、イノシンにpurine nucleoside phosphorylase (PNP)が作用し、ただちにヒポキサンチンとribose-1-phosphateに変換されるためと思われる（図1）。ここで生じたヒポキサンチンとribose-1-phosphateの両方がATPを増強させる役割を果たしていると考えられる（図1）。しかも、フェブキソスタットがキサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼを強く抑制するためヒポキサンチンのキサンチンへの分解が抑制されヒポキサンチン濃度が高まり、これが更にプリン化合物の供給源として働くためと考えられる。これはフェブキソスタットとイノシンの併用時に、ヒポキサンチンの増加のみが著しかったことにより裏付けられる（図5）。ヒポキサンチンはHPRT酵素によりPRPPと反応しIMPを合成する（図1）。IMPは二つの反応によりAMPとなり、これはATPとなる。一方、ribose-1-phosphateはribose-5-phosphateを通じてPRPPの供給源となり、adenine phosphoribosyltransferase (APRT)の作用によりadenineと結合しAMPを生じ、更にATPの濃度を高めると考えられる。またPRPPがde novo プリン合成を増やす作用、HPRTの基質となりIMPを増加させる作用も大きいと思われる。
また、重要な事はイノシンとフェブキソスタットの併用を行う場合のフェブキソスタットの投与法である。フェブキソスタット40 mg/日、イノシン 2 g/日投与の場合、第一回目、第二回目の試験ともにイノシンは一回1 gで朝夕食後の投与であった。しかし、フェブキソスタットは第一回目の試験では40 mgを一回、朝食後投与であったが、第二回目の試験では20 mgを二回、朝夕食後投与であった。そして、前者では血清尿酸値が6.0 mg/dL、後者では4.4 mg/dLであり、1.5 mg/dLの大きな違いがあった。これはフェブキソスタットの40 mg一日一回の投与より、20 mg一日二回の投与の方が血清尿酸値の低下作用が強いことによると思われる。これより、フェブキソスタットをイノシンと併用する場合、従来のフェブキソスタットの用法のように一日一回投与ではなく、イノシンと同様に一日二回の投与を行うことが望ましい。
〔試験例４〕臨床試験（併用投与）
前記第１回目〜第３回目の投与試験は、その投与対象が同一対象であったが、本試験では投与対象の範囲を広げで臨床レベルの試験を行い、第１回目〜第３回目の試験結果が正しいことを確認した。
１．各種測定方法
（１）臨床検査
下記項目以外は定法により測定した。
（２）血清尿酸値
試験例１に同じ
（３）尿中尿酸濃度／クレアチニン濃度
尿中尿酸濃度は尿量により変化するため、尿中クレアチニン濃度で除した、尿中尿酸／クレアチニンの値を用い、尿中尿酸量を評価した。尿酸値の測定方法は試験例１と同じ。
（４）血液中プリン体濃度
試験例３と同じ
（５）尿中プリン体濃度
試験例３と同じ。
２．投与試験
（１）投与対象
日本人の健康成人男性１６名を、Ｉ期は１名、第ＩＩ期は１５名をＡ群〜Ｅ群に各群３名ずつに分けて下記投与試験を行った。
（２）投与スケジュール
（２−１）第Ｉ期
１名に対し、フェブキソスタット２０ｍｇとイノシン５００ｍｇ、１日２回の同時投与を１４日間行い、安全性を確認した。
（２）第ＩＩ期
第Ｉ期終了後、下記に示す内容で、各群３名に投与を行った。
Ａ群 フェブキソスタット２０ｍｇ、１日２回、１４日間
Ｂ群 イノシン５００ｍｇ、１日２回、１４日間
Ｃ群 フェブキソスタット２０ｍｇ＋イノシン５００ｍｇ、１日２回、１４日間
Ｄ群 フェブキソスタット２０ｍｇ＋イノシン１０００ｍｇ、１日２回、１４日間
Ｅ群 フェブキソスタット３０ｍｇ、１日２回、１４日間
３．結果
３−１．第Ｉ期
（１） 有害事象
（１−１）身体所見等
被検者は自覚所見、および身体所見で有害事象はなかった。
（１−２）臨床検査
８日目のＡＳＴが４９Ｕ／Ｌ（基準値１０〜４０）と異常値を示したが、１５日目に２９Ｕ／Ｌと基準値に復した。８日目のクレアチニンが１．０９ｍｇ／ｄＬ（基準値０．６１〜１．０４）と異常値を示したが、１５日目に０．９８ｍｇ／ｄＬと基準値に復した。８日目の血糖値が６６ｍｇ／ｄＬ、１５日目が６７ｍｇ／ｄＬ（基準値７０〜１０９）と異常値を示した。
（２）尿酸値の変化
血清尿酸値は、１日目４．９ｍｇ／ｄＬ、８日目２．５ｍｇ／ｄＬ、１５日目２．９ｍｇ／ｄＬであった。フェブキソスタット４０ｍｇ、イノシン１ｇの服用により、平均２．２ｍｇ／ｄＬ低下したことになる。
３−２．第ＩＩ期
（１）有害事象
（１−１）身体所見
年齢、身長、体重、ＢＭＩ、最高血圧、最低血圧、脈拍、体温に群間の著明な差はなかった。最高血圧、最低血圧、脈拍、体温も、被検者１名において脈拍数の著明な増加が見られた以外は、著明な変化は見られなかった。
（１−２）各検査値の有害事象（尿酸値を除く）
総蛋白、アルブミン、総ビリルビン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＡＬ−Ｐ、ＬＤ、γ−ＧＴ、総コレステロ−ル、中性脂肪、ＨＤＬコレステロ-ル、LDLコレステロール定量、尿酸、尿素窒素、クレアチニン、ナトリウム、クロ−ル、カリウム、カルシウム、血糖検査、ＨｂＡ１ｃ(NGSP)、白血球数 ＷＢＣ、赤血球数 ＲＢＣ、血色素量 Ｈｂ、ヘマトクリツト Ｈｔ、血小板数 ＰＬＴ、ＢＡＳＯ、ＥＯＳＩＮＯ、ＮＥＵＴＲＯ、ＬＹＭＰＨ、ＭＯＮＯについて測定した。
特に各群の背景に差は見られなかった。また、血清尿酸値以外は特に著明な変化は認められなかった。
（２）血清尿酸値の変化
図６にＡ〜Ｅの群ごとのグラフを示す。イノシンのみを投与したＢ群では血清尿酸値の著増が見られた（最高８．１ｍｇ／ｄＬ）。Ａ、Ｃ〜Ｅ群では血清尿酸値の低下が見られた。フェブキソスタット４０ｍｇ／日投与例では血清尿酸値が２ｍｇ／ｄＬ未満に低下した例は無かったが、フェブキソスタット６０ｍｇ／日投与群であるＥ群では血清尿酸値が２ｍｇ／ｄＬ未満になる例が見られた。
フェブキソスタット４０ｍｇ／ｄＬの投与により、血清尿酸値は２．５３ｍｇ／ｄＬ低下したが（Ａ群）、同時にイノシンを１日１ｇ投与した例では２．２３ｍｇ／ｄＬ低下（Ｃ群）、１日２ ｇ投与した例では１．４７ｍｇ／ｄＬ低下（Ｄ群）した。
フェブキソスタット６０ｍｇ／ｄＬの投与により、血清尿酸値は３．９３ｍｇ／ｄＬ低下した（Ｅ群）。一日１ｇのイノシンにより血清尿酸値は平均２．５７ｍｇ／ｄＬ上昇した（Ｂ群）。これをフェブキソスタット投与下におけるイノシンの血清尿酸値増加効果から検討すると、フェブキソスタット４０ｍｇ／日の下ではイノシン１ｇ／日投与により血清尿酸値は０．３ｍｇ／ｄＬ、２ｇ／日投与により血清尿酸値は１．０６ｍｇ／ｄＬ増加したことになる。前述のように、フェブキソスタット非投与下では１ｇ／日のイノシン投与により血清尿酸値は２．５７ｍｇ／ｄＬ増加したのでフェブキソスタット投与下ではイノシンによる血清尿酸上昇作用が大幅に抑制されることになる。
（３）尿中尿酸濃度／クレアチニン濃度
各群ごとの尿中尿酸濃度／クレアチニン濃度の第０週から第２週までの変化を図７に示した。尿中尿酸／クレアチニンはＢ群のみがイノシン投与により著明に増加した。Ａ、Ｃ−Ｇ群はすべて尿中尿酸／クレアチニンが低下した。これらの尿中尿酸濃度／クレアチニン濃度の変化は、血清尿酸値の変化のパターンとほぼ同じであった。
（４）血液中プリン体濃度
各群ごとの血液中のプリン体の濃度の第０週から第２週までの変化を図８〜９に示した。
図８はＡ〜Ｅ群ごとの血液中ＡＴＰ／ＡＤＰの濃度を示す。Ａ、Ｂ群はＡＴＰ濃度は変化なし、Ｃ、Ｄ群ではＡＴＰが上昇した事を示唆している。Ｅ群は一定の傾向が見られない。即ち、フェブキソスタット、イノシン単独投与ではＡＴＰの上昇は見られないが、併用例、特にフェブキソスタット４０ｍｇ／日、イノシン１〜２ｇ／日の例ではＡＴＰの上昇が見られた。それらの量を超えたフェブキソスタット、イノシンの併用では一定の傾向が見られなかった。
図９はＡ〜Ｅ群ごとの血液中ヒポキサンチン（Ｈｘ）とキサンチン（Ｘ）の濃度を示す。フェブキソスタット４０ｍｇ／日のみの投与群（Ａ群）ではＨｘ濃度は不変であるが、Ｘは著明に増加した。イノシン１ｇ／日のみの投与群（Ｂ群）ではＨｘ、Ｘともに不変であった。なお、血液中イノシン濃度も測定したが、イノシン単独投与群を含め、イノシンの濃度の上昇は見られなかった（Ａ−Ｅ群）。これはイノシンをＨｘに変換する酵素、Ｐｕｒｉｎｅ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｓｅ（ＰＮＰ）の濃度が血液中で極めて高く、イノシンは速やかにＨｘに分解され、更にはＨｘ、Ｘへと分解されると考えられる。フェブキソスタット４０ｍｇ／日にイノシンを１〜２ｇ／日併用した例ではＨｘとＸの両方の著明な上昇が認められた。即ち、フェブキソスタット単独でもイノシン単独でも見られなかった「血液中のＨｘの上昇」という効果が併用により見られた（図９）。
フェブキソスタット６０ｍｇ／日の単独投与例ではＸの上昇とともにＨｘの軽微な上昇が見られた（図９Ｅ）。
（５）尿中プリン体濃度
各群ごとの尿中イノシン、Ｈｘ、Ｘ、尿酸の濃度の第０週から第２週までの変化を図１０に示す。尿中Ｈｘはフェブキソスタット単独投与例では中程度の上昇を示すが、フェブキソスタットとイノシンの併用例では著明な上昇を示した。イノシン単独使用例ではＨｘとＸの上昇は認められなかった。Ｘの濃度はフェブキソスタットの単独投与例でも著明に上昇したが、フェブキソスタットとイノシンの併用例では更に著明に上昇した。
尿中Ｘの各群での最大の濃度は、Ａ群５５６．０、Ｂ群６１．９、Ｃ群２０２３．３、Ｄ群１４７４．８、Ｅ群８６７．７μＭであった。即ち、フェブキソスタット４０ｍｇとイノシン１、２ｇを併用した例では、フェブキソスタット４０ｍｇ単独投与群に比較して最大尿中Ｘ濃度が３．６４、２．６５倍であった。
４．試験例４の考察
（１）フェブキソスタットとイノシンの併用は、２週間連続服用試験において、フェブキソスタット４０ｍｇ／日、イノシン２ｇ／日以下の用量で安全であった。また、これらの併用群で血液中ＡＴＰの増加が見られたが、それ以外の単独投与群ではそのような変化は観察されなかった。
（２）フェブキソスタット単独投与では血清尿酸値の著減、イノシンの単独投与では血清尿酸値の著増が見られ、併用療法では中程度の低下が見られた。
（３）どの群でもイノシンの増加は見られず、ＰＮＰによりＨｘに代謝されたと考えられた。
（４）イノシンの単独投与群では血液中も尿中もＨｘもＸも増加せず、尿酸に変化したと考えられた。
（５）フェブキソスタット単独投与群ではＸが中程度増加したが、Ｈｘは血液中、尿中を含め軽度−中程度増加した。
（６）フェブキソスタットとイノシンの併用ではＨｘ、Ｘが血液中、尿中ともに著明に増加した。血液中のＨｘの増加がＡＴＰの増加の原因であると考えられる。
（７）上記臨床試験により、イノシン、フェブキソスタットの単独投与では不可能な薬理作用がこれらの併用により認められた。本発明は、これまでには存在しなかった新規の薬理作用である血液中ヒポキサンチンとＡＴＰの増強を可能にするものである。
〔製剤例〕合剤の例
１錠あたり下記を含む経口投与用の合剤(錠剤タイプ)を製造した。
フェブキソスタット ２０ ｍｇ
イノシン ０.５ ｇ
アルファ化デンプン（崩壊バンダー） ７０ ｍｇ
ケイ化微結晶セルロース（充填剤） ３２.６５６ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤） １０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） ０.８ ｍｇ
〔製剤例〕キット剤の例
フェブキソスタットを含む下記Ａ．の組成の錠剤とイノシンを含む下記Ｂの組成の医薬を製造し、それぞれ混ざらないように区切った同一袋に入れ、１回分を調整した。これを２回分すなわち１日分を同一の箱に梱包しキット剤を製造した。
Ａ．フェブキソスタット錠
フェブキソスタット ２０ ｍｇ
アルファ化デンプン（崩壊バンダー） ７０ ｍｇ
ケイ化微結晶セルロース（充填剤） ３２.６５６ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤） １０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） ０.８ ｍｇ
Ｂ．イノシン
イノシン ０．５ｇ
フェブキソスタットとイノシンの併用投与により細胞内ＡＴＰの増強が可能であった。これは、これまでの薬剤に無い、新たな薬理作用である。したがって、様々なＡＴＰ減少を病態とする疾患に効果があると考えられる。
また、イノシンが有する尿酸値上昇作用が、フェブキソスタットとの併用により抑制された。したがって、高尿酸血症の治療のためにフェブキソスタットを投与する患者に対して、高尿酸血症の治療効果を減じることなく、ＡＴＰの増加をすることができる。

Claims (5)

  1. 以下のA)およびB)を組み合わせてなる、ヒトまたは動物の細胞内ATP増強剤。
    A）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩
    B）イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチンおよびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか1以上の化合物
  2. キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤が、フェブキソスタット、トピロキソスタット（富士薬品）、アロプリノール、ヒドロキシアルカン、カルプロフェンおよびY-700（田辺三菱製薬）から選ばれるいずれか1以上である請求項１に記載の細胞内ATP増強剤。
  3. 合剤またはキット剤の形態である、請求項１又は２に記載のATP増強剤。
  4. 細胞内ATP増強剤として、イノシンと組み合わせて使用される、フェブキソスタット。
  5. 以下のA)およびB)を組み合わせてなる合剤またはキット剤である医薬品。
    A）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩
    B）イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチンおよびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか1以上の化合物
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