CN102106896B - 中药材土千年健在制药中的新应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及中药领域。本发明的目的在于提供中药材土千年健在制药中的新应用。本发明涉及土千年健在制备治疗或预防痛风药物中的应用。本发明涉及土千年健在制备治疗或预防高尿酸血症药物中的应用。本发明涉及土千年健在制备预防或治疗缺血再灌注损伤药物中的应用。本发明涉及土千年健在制备预防或治疗动脉粥样硬化药物中的应用。本发明提供了土千年健在制药领域中新的用途。所述土千年健在用于制备治疗或预防痛风、高尿酸血症、缺血再灌注损伤、动脉粥样硬化药物时，可以是单独使用，也可以是与其他传统清热利湿、健脾补肾中药配伍组成复方制剂。
Description
技术领域
本发明涉及中药领域。本发明涉及一种中药材的新用途。
背景技术
尿酸是人体中嘌呤代谢的最终产物，高尿酸血症系尿酸排泄减少或/和体内尿酸生成过多所引起的一组疾病。肾功能不全、肾血流量、肾小球滤过率降低和肾小管排泄功能障碍等均可导致尿酸排泄减少；而磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRPP)和黄嘌呤氧化酶活性升高、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)和葡萄糖-6-磷酸酶活性降低等可引起尿酸合成增加[陈颖，李长贵，苗志敏。原发性高尿酸血症发病机制的研究进展。国际遗传学杂志，2006，29(1)：59-61，65]，其中，黄嘌呤氧化酶是嘌呤合成代谢中最重要的限速酶，目前临床上应用的减少(抑制)尿酸生成的药物只有黄嘌呤氧化酶抑制剂。血浆中尿酸浓度，男性大于420μmol/L(7mg/dl)、女性大于357μmol/L(6mg/dl)时，即为高尿酸血症。高尿酸血症能损伤内皮细胞，促进血小板聚集，诱发血栓形成、动脉粥样硬化等心血管疾病。血尿酸浓度过高，易析出结晶沉积，特别是在温度较低的远侧端肢体和酸度较高的组织(如运动后的肌肉、关节腔等)，尿酸盐结晶易侵犯部位是关节的滑囊膜和关节软骨、肾脏和皮下软组织，从而引起痛风、尿酸性肾病、尿路结石或Lesch-Nyhan综合症等[毛玉山综述，洪中立，周丽诺审校。无症状高尿酸血症的研究进展。现代实用医学。2005，17(3)：188-189，148]。目前，黄嘌呤氧化酶抑制剂是预防或治疗高尿酸血症和痛风、尿酸性肾病等疾病的重要药物之一，但已批准上场的药物只有别嘌醇和非布索坦(febuxostat，商品名Uloric)。
同时，在缺血-再灌注过程中，缺血时，一方面由于ATP减少，膜泵功能障碍，黄嘌呤脱氢酶大量转变为黄嘌呤氧化酶；另一方面ATP不能用来释放能量，并依次降解为ADP、AMP和次黄嘌呤，故在缺血组织内次黄嘌呤大量堆积。再灌注时，大量分子氧随血液进入缺血组织，黄嘌呤氧化酶在催化次黄嘌呤转变为黄嘌呤并进而生成尿酸的反应中，都以分子氧为电子接受体，产生大量的氧自由基，从而造成再灌注损伤。黄嘌呤氧化酶抑制剂对于这种再灌注损伤有着潜在的预防和治疗作用，并已经有临床研究证实这种预防和治疗作用[Berry CE，HareJM.Xanthine oxidoreductase and cardiovascular disease：molecular mechanisms andpathophysiological implications[J].J Physiol，2004，555：589-606。朱深银，周远大，杜冠华。黄嘌呤氧化还原酶抑制剂研究进展。中国临床药理学与治疗学，2006，11(10)：1081-1086]。
平滑肌细胞(SMC)是动脉粥样硬化(AS)斑块中的主要细胞，它的增殖在AS形成过程中具有十分重要的意义。XOD能明显促进动脉粥样硬化斑块中平滑肌细胞的增殖；氧自由基也可以促进血管SMC增殖进而诱发AS[黎莉，陈科力，方继德.中草药来源的黄嘌呤氧化酶抑制剂的研究进展.中药材，2006，29(12)：1386-1389]。另有研究表明，在病变血管中，内皮结合的黄嘌呤氧化还原酶活性升高两倍以上，与内皮介导的血管舒张呈负相关，粥样斑块中检测到黄嘌呤氧化还原酶，斑块中尿酸浓度升高5～6倍，说明粥样硬化中血管XOR活性上调[朱深银，周远大，杜冠华。黄嘌呤氧化还原酶抑制剂研究进展。中国临床药理学与治疗学，2006，11(10)：1081-1086]。黄嘌呤氧化酶抑制剂通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，减少活性氧的生成，抑制氧化应激，降低血尿酸水平，改善血管内皮舒张功能，从而具有预防或治疗动脉粥样硬化的作用。黄嘌呤氧化酶抑制剂还可通过调节血脂等作用，减轻高脂血症所致的主动脉粥样硬化。
中药材土千年健为云南地方习用药材，原植物为乌鸦果Vaccinium fragile Franch.，在植物学文献中，《云南植物志》将乌鸦果归于越桔科，《中国植物志》将乌鸦果归于杜鹃花科，包括乌鸦果(原变种)var.fragile和大叶乌鸦果(变种)var.mekongense。《中药大辞典》(第二版，南京中医药大学编著，上海科学技术出版社，上海，2006，第131页)记载，土千年健味酸，性温。具有祛风寒湿，活血舒筋，消肿止痛的功能。主治风寒湿痹，手足顽麻，半身不遂，跌打损伤，牙痛，痄腮。目前，尚没有关于土千年健药理作用、化学成分等方面的研究报道。
目前，无论是化学药物还是中成药，都还没有安全性、有效性都令人满意的预防或治疗上述疾病的药物。化学药物黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌醇是治疗高尿酸血症和痛风的一线药物，但它存在有比较多且比较严重的毒副作用，如重型皮疹(可致死)，较强的肝肾毒性，急性肝坏死及急性间质性肾炎，骨髓毒性及神经毒性反应等。别嘌醇在心力衰竭、缺血-再灌注损伤等疾病的预防或治疗中也取得了一些结果，但尚不令人满意。
发明内容
本发明的目的在于提供中药材土千年健在制药中的新应用。
本发明涉及土千年健在制备治疗或预防痛风药物中的应用。
本发明涉及土千年健在制备治疗或预防高尿酸血症药物中的应用。
本发明涉及土千年健在制备预防或治疗缺血再灌注损伤药物中的应用。
本发明涉及土千年健在制备预防或治疗动脉粥样硬化药物中的应用。
本发明所述的土千年健为植物乌鸦果Vaccinium fragile Franch.的干燥根。可以是土千年健的原生药粉；也可以是提取物或提取物的纯化物，具体地说，所述的土千年健提取物是完全提取物或水提取物或有机溶剂的提取物；更进一步的，所述的土千年健有机溶剂提取物是醇提取物；所述的土千年健提取物的纯化物是土千年健提取物经萃取或柱层析去除杂质后的纯化物。
所述的土千年健的原生药粉，可以按以下方法制备：
取土千年健原药材，除去杂质，粉碎成60～200目的细粉；或粉碎成微粉至超微粉(200～1200目，直径≤75μm)。优选的是粉碎成过100目筛的细粉，或粉碎成过600目筛的超微粉。
所述的土千年健的完全提取物，可以按以下方法制备：
取土千年健原药材，除去杂质，破碎成颗粒至粗粉，加有机溶剂提取1～2次，再加水提取1～2次，合并提取液，浓缩、干燥，制成浸膏粉。
所述的土千年健的水提取物，可以按以下方法制备：
取土千年健原药材，除去杂质，破碎成颗粒至粗粉，加水提取1～3次，合并提取液，浓缩、干燥，制成浸膏粉。
所述的土千年健的有机溶剂提取物，可以按以下方法制备：
取土千年健原药材，除去杂质，破碎成颗粒至粗粉，加有机溶剂提取1～3次，提取液浓缩、干燥，制成浸膏粉。上述有机溶剂可以是一定浓度的乙醇、甲醇、正丁醇等大生产上和药物上可接受的有机溶剂，优选的是乙醇。
所述的土千年健提取物的纯化物，可以按以下方法制备：
取上述土千年健的完全提取物或水提取物或有机溶剂提取物加水制成水溶液，或直接取它们的提取液浓缩并除去有机溶剂后的水溶液，通过大孔树脂柱，分别用水与适宜浓度的乙醇洗脱，洗脱液浓缩、干燥，得纯化物。上述大孔树脂可以是广谱型或专用型大孔树脂，如D101树脂等。
以上所述的提取，可以采用现代技术中大生产上和药物上可接受的各种提取方法进行提取，如浸渍提取、渗漉提取、回流提取、微波辅助提取、超声提取、超临界提取等；提取液浓缩，可以采用常压浓缩、也可以采用减压浓缩等；浓缩液干燥，可以采用热风干燥、真空减压干燥、微波(真空)干燥、喷雾干燥等大生产上和药物上可接受的各种干燥方式。
本发明提供了土千年健在制药领域中新的用途。所述土千年健在用于制备治疗或预防痛风、高尿酸血症、缺血再灌注损伤、动脉粥样硬化药物时，可以是单独使用，也可以是与其他传统清热利湿、健脾补肾中药配伍组成复方制剂。按照上述适宜的方法，制成细粉、微粉或超微粉以及各种提取物。以上所得的土千年健或含土千年健的中药复方的细粉、微粉或超微粉、各种提取物，直接制成散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂等临床上可接受的剂型；或加入药学上可接受的适宜的载体或辅助性成分(辅料)，制成丸剂、颗粒剂、口服液、胶囊剂、片剂、糖浆剂、注射剂等临床上可接受的剂型。
药效学试验：
1、土千年健体外抑制黄嘌呤氧化酶活性试验
黄嘌呤氧化酶活性测定参考文献(李忠琴，许小平，王武。反相高效液相色谱法测定Arthrobacter sp.黄嘌呤氧化酶活性。分析试验室，2007，26(8)：41-44.和尤忠义，王凤君。高效液相色谱测定人体液和组织中的尿酸、黄嘌呤和次黄嘌呤。色谱，1989，7(2)：95-96)的方法进行，具体步骤是：0.66μmol的黄嘌呤底物溶液，加入不同量的供试品溶液(或阳性对照别嘌醇溶液，或缓冲液_阴性对照)，加入0.05U黄嘌呤氧化酶溶液，反应液总体积1ml，37℃反应20min。照高效液相色谱法，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-20mmol/L K2HPO4缓冲液(H3PO4调pH至7.5)(1∶99)为流动相；检测波长290nm，测定生成的尿酸的量，按下式计算样品对黄嘌呤氧化酶活性的抑制率。
以反应液中供试品终浓度为横坐标，抑制率为纵坐标，绘制抑制曲线，得出半数抑制剂量(IC50，mg·ml-1)。
测定结果：见表1。结果表明，土千年健各部位在体外均具有显著的抑制黄嘌呤氧化酶活性的作用，以IC50与日服剂量之比值比较，土千年健与经典黄嘌呤氧化酶抑制剂药物别嘌醇基本处于同一数量级水平。
表1 土千年健体外对黄嘌呤氧化酶活性的抑制作用
2、土千年健对氧嗪酸钾盐致小鼠高尿酸血症的影响
方法：取25～28g雄性昆明种小鼠随机分组，各组按剂量灌胃给药5天，对照组灌服等容量纯水20ml/kg体重。末次给药后30min，除正常对照组注射等量生理盐水外，其余各组动物按300mg/kg剂量腹腔注射氧嗪酸钾盐0.1ml/10g.bw。造型后2h动物内眦取血，3000r/min离心10min，按试剂盒方法(磷乌酸还原法)测定各组小鼠血尿酸水平。
结果：见表2。结果表明，与正常对照组相比，模型组动物血清尿酸水平显著升高，表明高尿酸血症模型成功；土千年健两样品高、低剂量组，均能明显降低氧嗪酸钾盐致高尿酸血症小鼠的血清尿酸水平，与模型对照组相比差异显著；阳性对照别嘌醇片亦具有明显降低血尿酸作用。
表2 土千年健对氧嗪酸钾盐致小鼠高尿酸血症的影响
与正常组相比，ΔΔP＜0.05；与模型组相比，*/**P＜0.05/0.01
3、土千年健对酵母致小鼠高尿酸血症的影响
方法：取20～22g雄性昆明种小鼠随机分组，各组动物每日上午按剂量灌胃给药，下午除正常对照外，模型各组均按15g/kg灌胃给予酵母浸膏20ml/kg，连续14天。动物末次造模后禁食过夜，次日上午给药后30min，内眦取血，3000r/min离心10min，按试剂盒方法(磷乌酸还原法)测定各组小鼠血尿酸水平。
结果：见表3。结果表明，与正常对照组相比，模型组动物血清尿酸水平显著升高，表明高尿酸血症模型成功；土千年健两样品高、低剂量组，均能不同程度降低酵母致高尿酸血症小鼠的血清尿酸水平，其中以土千年健原生药粉两剂量组和土千年健醇提取物高剂量组为明显，与模型对照组相比差异显著；阳性对照别嘌醇片亦具有明显降低血尿酸作用。
表3 土千年健对酵母致小鼠高尿酸血症的影响
与正常组相比，ΔΔP＜0.01；与模型组相比，*/**P＜0.05/0.01
4、土千年健对小鼠尿酸性足肿胀的影响
方法：取20～22g雄性昆明种小鼠随机分组，各组动物每日按剂量灌胃给药1次，连续3天。末次给药后30min，于小鼠左足趾向踝关节方向皮下注射尿酸钠混悬液0.05ml/只(20μg/只)，致炎5h后脱颈椎处死动物，利剪于踝关节处取下双足称重，以两足重量之差作为肿胀度。
结果：见表4。结果表明，土千年健两样品高、低剂量组，均能明显抑制尿酸致小鼠的足肿胀，与模型对照组相比差异显著；阳性对照吲哚美辛具有更显著的抑制作用，抑制率60.34％。
表4 土千年健对小鼠尿酸性足肿胀的影响
与正常组相比，ΔP＜0.05；与模型组相比，*/**P＜0.05/0.01
5、土千年健对脑缺血再灌注小鼠脑组织脂质过氧化的影响
方法：取26～29g雄性昆明小鼠随机分组，各组动物每日按剂量灌胃给药1次，连续7天，假手术组及模型组给予等量纯水。末次给药前禁食10h，末次给药后1h麻醉小鼠，仰位固定，分离双侧颈总动脉，除假手术组外，其余模型动物用动脉夹夹闭10min、再灌注10min，如此反复三次后迅速断头，冰浴条件下取前脑称重，用0.2mol/L磷酸盐缓冲液按1∶10匀浆，3000rpm离心10min，取上清液按硫代巴比妥酸(TAB)法测定脑组织中MDA含量，并按试剂盒方法测定SOD及总蛋白含量。
结果：见表5。与假手术组相比，模型组动物脑组织中MDA含量显著升高、SOD活力显著下降，表明缺血再灌注造成小鼠脑组织脂质过氧化损伤；土千年健两样品高、低剂量组，均能不同程度降低模型小鼠脑组织中的MDA含量、提高SOD活力，提示土千年健可通过抑制黄嘌呤氧化酶活性、增加脑组织中SOD活性，提高对自由基的清除能力，对脑缺血再灌注脑损伤可能具有保护作用。
表5 土千年健脑缺血再灌注小鼠脑组织脂质过氧化的影响(x±SD)
与正常组相比，ΔP＜0.05；与模型组相比，*/**P＜0.05/0.01
6、土千年健对鹌鹑动脉粥样硬化的影响
方法：市售雄性鹌鹑实验室常规饲养观察一周后，取健康者84只，体重90～110g，随机分为7组，每组12只。各组动物每日按剂量灌胃给药一次，连续8周。称体重1次/周，据此调整给药量和饲料量。每日按15％体重量给予饲料，除空白对照组喂正常饲料外，其余各组均以高脂饲料喂养。给药8周后禁食12小时，颈动脉取血，分离血清，按试剂盒方法测定血清TC、TG、LDL-C、HDL-C。动物处死后取主动脉，观察AS斑块侵蚀程度，分为5个等级：0级(内膜光滑，无斑块存在)；1级(内膜光滑，有少许斑块)；2级(内膜稍厚，斑块侵蚀区域小于50％)；3级(内膜粗糙、增厚，斑块涉及面积大于50％)；4级(内膜变厚、变硬，大部份区域散在斑块)。结果见表6。
结果：见表6。结果表明，模型组动物经8周高脂饲料喂养与正常对照组相比，血清TC及LDL-C显著增高，11只动物主动脉均有不同程度粥样硬化斑块形成，表明本实验造型成功；各给药组(包括阳性对照组)均对血清TC、LDL-C及AS病变分值有不同程度降低作用，提示土千年健具有明显降血脂作用，并能减轻高脂血症所致的主动脉粥样硬化。
表6 土千年健对鹌鹑实验性动脉粥样硬化的影响
与正常对照相比，ΔΔP＜0.01；与模型相比，*/**P＜0.05/0.01
上述实验结果表明，土千年健在体外对黄嘌呤氧化酶活性具有明显抑制作用；灌胃给药能明显降低氧嗪酸钾盐或酵母所致高尿酸血症模型小鼠的血尿酸水平，明显抑制小鼠的尿酸性足钟胀，明显减轻脑缺血再灌注小鼠脑组织的脂质过氧化损伤，对高脂饲料所致鹌鹑的高脂血症和主动脉粥样硬化有保护作用。提示，土千年健可用于预防或治疗痛风、高尿酸血症、缺血性再灌注损伤、动脉粥样硬化等疾病。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。
实施例1：土千年健原生药粉的制备和土千年健丸的制备
取土千年健800g，净制，按常规方法粉碎成细粉，过100目筛，混匀，即得土千年健原生药粉。取土千年健原生药粉，每100g粉末用炼蜜30～40g，合坨、制丸，包装，制成丸剂，规格为每丸含原生药5g，即得土千年健丸。
【用法用量】口服。每天2～3次，每次1～2丸。
实施例2：土千年健超微粉的制备和土千年健颗粒的制备
取土千年健500g，净制，粉碎成超微粉，过600目筛，混匀，即得土千年健超微粉。取土千年健超微粉，每100g粉末加蔗糖粉100g，混匀，制成颗粒剂(混悬颗粒)，规格为每袋含原生药5g，即得土千年健颗粒。
【用法用量】口服。每天2～3次，每次1～2袋。
实施例3：土千年健完全提取物的制备和土千年健浓缩水丸的制备
取土千年健2000g，净制，破碎成不规则颗粒(直径小于0.4cm)至粗粉，加90％乙醇16000ml回流提取1次，提取液滤过；药渣再加50％乙醇16000ml回流提取1次，提取液滤过；药渣再加水16000ml回流提取1次，提取液滤过；合并提取液，减压浓缩至相对密度约为1.2(60℃)的清膏，75℃真空减压干燥，粉碎，混匀，即得土千年健完全提取物。取土千年健完全提取物，以水为黏合剂制成浓缩水丸，即得土千年健浓缩水丸。
【用法用量】口服。每天2～3次，每次1～3g。
实施例4：土千年健水提取物的制备和土千年健胶囊的制备
取土千年健2000g，净制，破碎成不规则颗粒(直径小于0.4cm)至粗粉，分别加水16000ml回流提取2次，每次2小时，提取液滤过，减压浓缩至相对密度约为1.2(60℃)的清膏，75℃真空减压干燥，粉碎，混匀，即得土千年健水提取物。取土千年健水提取物，制成颗粒，装入胶囊，制成1000粒，即得土千年健胶囊。
【用法用量】口服。每天2～3次，每次2～5粒。
实施例5：土千年健醇提取物的制备和土千年健片的制备
取土千年健2000g，破碎成不规则颗粒(直径小于0.4cm)至粗粉，分别加60％乙醇16000ml回流提取2次，每次2小时，提取液滤过，减压浓缩粉碎，混匀，即得土千年健醇提取物。取土千年健醇提取物，加入适量微晶纤维素，制成颗粒，压片，制成1000片，即得土千年健片。
【用法用量】口服。每天2～3次，每次2～5片。
实施例6：土千年健提取物的纯化物的制备和土千年健冻干粉针的制备
取土千年健2000g，破碎成不规则颗粒(直径小于0.4cm)至粗粉，分别加60％乙醇16000mL回流提取2次，每次2小时，提取液滤过，减压浓缩除去乙醇，浓缩液用水稀释至8000mL，通过D101大孔树脂柱，用纯化水洗涤至洗涤液色浅澄清，再用60％乙醇洗脱至洗脱液无色，洗脱液减压浓缩至相对密度约为1.2(60℃)的清膏，75℃真空减压干燥，粉碎，混匀，即得土千年健提取物的纯化物。取土千年健提取物的纯化物，制成水溶液，加入甘露醇，无菌过滤，冷冻干燥，制成冻干粉针剂，规格为每支装600mg。
【用法用量】肌内注射或静脉滴注。每天2～3次，每次1～2支。
实施例7：土千年健复方提取物的制备和复方土千年健胶囊的制备
取土千年健1200g和白术600g，破碎成不规则颗粒(直径小于0.4cm)至粗粉，分别加60％乙醇14500ml回流提取2次，每次2小时，提取液滤过，减压浓缩至相对密度约为1.2(60℃)的清膏，75℃真空减压干燥，粉碎，混匀，即得土千年健复方提取物。取土千年健复方提取物，制成颗粒，装入胶囊，制成1000粒，即得复方土千年健胶囊。
【用法用量】口服。每天2～3次，每次3～5粒。
Claims (4)
1.土千年健作为唯一原料药在制备治疗或预防痛风药物中的应用。
2.土千年健作为唯一原料药在制备治疗或预防高尿酸血症药物中的应用。
3.土千年健作为唯一原料药在制备预防或治疗缺血再灌注损伤药物中的应用。
4.土千年健作为唯一原料药在制备预防或治疗动脉粥样硬化药物中的应用。
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